Upload
bedros
View
61
Download
1
Embed Size (px)
DESCRIPTION
De (Moleculaire)biologie van Maligne Lymfomen Blok oncologie, April 2012. Prof. Dr. Steven Pals, afdeling Pathlogie AMC [email protected]. What happens if one plays with knives?. What happens if a B cell plays with knives?. genomic instability: RAG, AID. Malignancy: - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
De (Moleculaire)biologie van Maligne De (Moleculaire)biologie van Maligne LymfomenLymfomen
Blok oncologie, April 2012
Prof. Dr. Steven Pals,afdeling Pathlogie [email protected]
What happens if one plays with knives?
What happens if a B cell plays with knives?
genomic instability: RAG, AID
Malignancy:Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)
non-Hodgkin Lymphoma, Multiple Myeloma
Maligne lymfomenMaligne lymfomen
Kwaadaardige tegenhangers van lymfocyten
De (Moleculaire)biologie van Maligne LymfomenDe (Moleculaire)biologie van Maligne Lymfomen
B- en T lymfocyten zijn de enige cellen in het lichaam die met hun DNA “rommelen”
= Uniek!!!
Waarom?
T en B cel receptor diversificatieT en B cel receptor diversificatie
• nodig voor een breed immunologisch repertoire
• ~ 109 verschillende B cel receptoren
• diameter celkern:
B cel ontwikkelingB cel ontwikkeling
stam cel plasma cel
ligand?
pro-B pre-B imm. B centroblast centrocyte plasma celmemory B
antigeen !
mature B
beenmerg milt/lymfklier kiemcentrum bloed, lymfklier, beenmerg
B cel ontwikkelingB cel ontwikkeling
plasma cell
DiversiteitHoge affiniteit
Centroblast Proliferation/expansion
Centrocyte selection:
Survival or apoptosis
CB
CC
CC
CC
FDC
CC
Naïve B
TH
APC
CXCL13
Antigeen-specific B cel differentiatie in het KiemcentrumAntigeen-specific B cel differentiatie in het Kiemcentrum =germinal center=germinal center
T cell area
B
plasma cell Memory B
class-switch recombination
somatic hypermutation
CBCB
CB
CB
CB
CB
CBCB
FDC
FDC
FDC TH
antigeen
Cμ Cδ Cγ Cγ Cα
Cγ CγCμ Cδ Cα
Modificatie van het Ig locus gedurende B-cel differentiatieModificatie van het Ig locus gedurende B-cel differentiatie
VDJ recombinationRAG1, RAG2
V D J
Chr. 14Chromosome
14
Beenmerg
Cμ Cδ Cγ Cγ Cα
Cγ CγCμ Cδ Cα
Cγ Cγ CαCμ Cδ
Modificatie van het Ig locus gedurende B-cel differentiatieModificatie van het Ig locus gedurende B-cel differentiatie
VDJ recombinationRAG1, RAG2
Somatic hypermutationAID
Beenmerg
kiemcentrum
Cμ Cδ Cγ Cγ Cα
Cγ CγCμ Cδ Cα
Cγ Cγ CαCμ Cδ
Cγ Cα
Modificatie van het Ig locus gedurende B-cel differentiatieModificatie van het Ig locus gedurende B-cel differentiatie
VDJ recombinationRAG1, RAG2
Somatic hypermutationAID
Class switch recombinationAID
kiemcentrum
kiemcentrum
Beenmerg
B-lymfomagenesisB-lymfomagenesis
i) dubbelstrengs-DNA breuken gedurende • VDJ-r RAG• SHM AID• CSR AID
ii) aberrante SHM activiteit BCL-6, PIM-1, RHO/TTF,C-MYC, etc
AID
translocaties
punt mutaties
Cμ Cδ Cγ Cγ Cα
Cγ CγCμ Cδ Cα
Modificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesisModificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesis
VDJ recombinatieV D J
Cμ Cδ Cγ Cγ Cα
Cγ CγCμ Cδ Cα
Modificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesisModificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesis
VDJ recombinatieMantel cel lymfoom, FL
BCL-1, BCL-2
Cμ Cδ Cγ Cγ Cα
Cγ CγCμ Cδ Cα
Cγ Cγ CαCμ Cδ
Modificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesisModificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesis
VDJ recombinatie
Somatische hypermutatie
Cμ Cδ Cγ Cγ Cα
Cγ CγCμ Cδ Cα
Cγ Cγ CαCμ CδC-MYC, BCL-6
Modificatie van het locus en B-lymphomagenesisModificatie van het locus en B-lymphomagenesis
VDJ recombinatie
Somatische hypermutatieBurkitt, DLBCL
Cμ Cδ Cγ Cγ Cα
Cγ CγCμ Cδ Cα
Cγ Cγ CαCμ Cδ
Cγ Cα
Modificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesisModificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesis
VDJ recombinatie
Somatische hypermutatie
Class switch recombinatie
Cμ Cδ Cγ Cγ Cα
Cγ CγCμ Cδ Cα
Cγ Cγ CαCμ Cδ
Modificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesisModificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesis
VDJ recombinatie
Somatische hypermutatie
Class switch recombinatieBurkitt, DLBCL, FL, MZL, MM
Cγ CαC-MYC, BCL-6, BCL-10, MALT-1, FOXP1, FGFR-3, c-MAF, Cyclin D1/D3
B-lymfomagenesisB-lymfomagenesis
• Het Kiemcentrum is de belangrijkste plaats van tumor initiatie en/of progressie voor de meeste B-cel lymfomen.
Danger!!
Chromosomale translocaties in B-NHLChromosomale translocaties in B-NHL
Bende et al. Leukemia 21:18-29, 2007 MCL, mantel cel lymfoom; FL, folliculair lymfoom; MZBCL, marginale zone B cel lymfoom; DLBCL, diffuus grootcellig B cel lymfoom; BL, Burkitt lymfoom; MM, multipel myeloom.
Maligne lymfomenMaligne lymfomen
Kwaadaardige tegenhangers van lymfocyten
Maligne Lymfomen -Klinische Maligne Lymfomen -Klinische PresentatiePresentatie
• vergroting van lymfklieren, milt, thymus, MALT, ect.
• ‘B symptomen’ (alg. malaise, koorts, gewichtsverlies)
• gevoeligheid voor infecties
Maligne Lymfomen
• Hodgkin lymfomen
• non-Hodgkin lymfomen
WHO World Health Organization
5 subtypes
>40 subtypes
non-Hodgkin lymfomennon-Hodgkin lymfomendiversiteitdiversiteit
Diversiteit van non-Hodgkin lymfomen is een reflexie van de complexiteit van het proces van lymfocyt differentiatie
non-Hodgkin lymfomennon-Hodgkin lymfomendiversiteitdiversiteit
• kliniek
– leeftijd
– localisatie
– prognose
– verspreiding
• tumor biologie
– mol. genetica
– immunofenotype
– histopathologie
non-Hodgkin lymfomennon-Hodgkin lymfomenclassificatie (I)classificatie (I)
Indelen volgens reproduceerbare criteria
doelstellingen:
• ordening
• prognose voorspelling
• behandelingscategorien
• definieeren ziekte entiteiten
non-Hodgkin lymfomenclassificatie (II)
Ideale classificatie verbind:
•moleculair genetisch defect
•fenotype
•klinisch beeld
Ziekte entiteit Behandeling
non-Hodgkin lymfomenclassificatie (III)
WHO classificatie 2008 gebaseerd op:
• lymfocyt subtype (B, T, of NK cel)
• stadium maturatie (arrest)
-voorloper cel
-rijpe cel (mantel-, marginale zone-, kiemcentrum, plasmacel)
• lokalisatie (nodaal,MALT, thymus, milt, huid e.a.)
• genetica
B cel ontwikkelingB cel ontwikkeling
stam cel plasma celpro-B pre-B imm. B centroblast centrocyte plasma celmemory Bmature B
beenmerg milt/lymfklier kiemcentrum bloed, lymfklier, beenmerg
•B-ALL/LBL •Multipel Myeloom
•Mantelcel l. •Folliculaire l.•Burkitt l.•DLBCL
•Marginale Z.l. •DLBCL•CLL
Hodgkin
Translocatie?
Fluorescence in situ hybridization (FISH)
# 8
# 14# 2# 22
breakpoint
normal breakpoint
Segregation assay # 8
c-MYC
IgHIgKIgL
Burkitt lymfoom
HE CD20
CD10Ki67
Pathologisch onderzoek bij lymfadenopathie
•morfologisch onderzoek
•immunofenotypering
•moleculaire diagnostiek
Burkitt’s lymphoma
Celdeling
•Zeer snelle groei
•vnl. kinderen
•ileocoecaal hoek
•t(8,14) deregulatie c-MYC
END