Den Krebs verstehen. Highlights der CIO-Forschung

Understanding Cancer.Key approaches of CIO research

CIO Köln Bonn as „Center for Integrated Oncology“ is a joint cancer center of the University Hospitals

Cologne and Bonn. Both hospitals belong to the largest institutions of their kind in Germany with a

catchment area of more than seven million people. Since 2007 all clinics and institutes of both sites are

acting jointly as CIO in the fields of tumor research, diagnosis and coherent treatment. Since 2008 the

CIO Köln Bonn was repeatedly awarded as Comprehensive Cancer Center by the Germany Cancer Aid

(Deutsche Krebshilfe).

Das „Centrum für Integrierte Onkologie Köln Bonn“ ist das gemeinsame Krebszentrum der Unikliniken

Köln und Bonn – zwei der größten universitären Kliniken in Deutschland mit einem Einzugsgebiet von

über sieben Millionen Menschen. Unter dem Dach des CIO arbeiten seit 2007 alle Kliniken und Institute

beider Häuser zusammen, die sich mit der Erforschung, Diagnose und Behandlung von Tumorerkrankun-

gen befassen. Das CIO Köln Bonn wurde seit 2008 wiederholt als „Onkologisches Spitzenzentrum“ von

der Deutschen Krebshilfe ausgezeichnet.

Welcome to CIO Köln BonnWillkommen im CIO Köln Bonn

Prof. Dr. Michael Hallek Vorstandsvorsitzender CIO KölnChairman of the Board of Directors CIO Köln

Prof. Dr. Walther KuhnVorstandsvorsitzender CIO BonnChairman of the Board of Directors CIO Bonn

Prof. Dr. Jürgen Wolf Ärztlicher Leiter CIO KölnMedical Director CIO Köln

Prof. Dr. Ingo Schmidt-Wolf Ärztlicher Leiter CIO BonnMedical Director CIO Bonn

3

Vor gut zehn Jahren haben wir in Köln

beschlossen, durch mehr gelebte In-

terdisziplinarität die Versorgung der

Krebspatienten in der Region deutlich

zu verbessern. Dieser Gedanke führte

konsequenterweise schnell zu einer

Kooperation mit der Uniklinik Bonn

und heute arbeiten beide Standorte

insbesondere beim Thema Forschung

und Leitlinienentwicklung (SOPs) eng

zusammen.

Ich möchte mich deshalb an dieser

Stelle bei allen bedanken, die diesen

Erfolg möglich gemacht haben, expli-

zit auch bei der Deutschen Krebshil-

fe, die durch die finanzielle Förderung

des CIO Köln Bonn als onkologisches

Spitzenzentrum den Aufbau der not-

wendigen Strukturen und Abläufe

grundlegend unterstützt hat.

Exzellenz initiieren

It is now ten years that we decided

to improve the medical care of cancer

patients in our region significantly. To

achieve this goal we focused on the

availability of interdisciplinary cancer

services of the highest quality. Hence

this idea quickly led us to a coopera-

tion with the University Hospital of

Bonn and today Cologne and Bonn

are closely interlinked particularly in

the fields of research and the devel-

opment of Standard Operating Pro-

cedures (SOPs).

Therefore I’d like to take this opportu-

nity and express my sincere gratitude

to all who made this idea become

a great success story. Especially the

financial support of the “Deutsche

Krebshilfe” for the CIO Köln Bonn as

Comprehensive Cancer Center has

promoted the implementation of

necessary structures and procedures

fundamentally.

With this booklet we’d like to provide

a short insight into our main current

research activities. We address them

in terms of:

Advanced fields of research

research activities that can be

claimed as outstanding – also on

international level

Emerging fields of research

research activities that may take

some more time but are very prom-

ising for the future

Mit dieser Broschüre möchten wir Ih-

nen einen kurzen Einblick in unsere

wichtigsten aktuellen Forschungsakti-

vitäten geben. Wir haben diese unter

zwei Aspekten zusammengefasst:

Forschungsschwerpunkte

Darunter verstehen wir Forschungs-

aktivitäten, die – auch im internatio-

nalen Maßstab – als wissenschaftlich

herausragend bezeichnet werden

können.

Neue Forschungsfelder

Hierunter stellen wir Ihnen einige

Aktivitäten vor, die vielleicht noch

etwas Zeit brauchen, von denen wir

uns in Zukunft aber wichtige neue

Impulse erwarten.

Initiating excellence

Viele unserer Forschungsprojekte sind

eng mit dem Ansatz der „personali-

sierten Medizin“ verknüpft. Aufgrund

der spektakulären Ergebnisse zum Bei-

spiel in der Therapie des Bronchialkar-

zinoms, haben wir uns das Ziel gesetzt,

bis 2015 alle Krebspatienten im CIO

routinemäßig auf therapeutisch rele-

vante genomische Veränderungen zu

untersuchen.

Viel Spaß bei der Lektüre.

Prof. Dr. Michael HallekDirektor / Director CIO Köln Bonn

Many of our research projects are

closely connected to the approach of

“personalized medicine”. Due to the

exciting results e.g. in the therapy of

lung cancer we set ourselves the target

to establish standard testing of all our

cancer patients on therapeutically rel-

evant genomic modifications by 2015.

Enjoy reading.

4 5

Prof. Dr.Michael Hallek

Inhalt Contents

Forschungsschwerpunkte im CIO Köln Bonn Advanced fields of research

Entwicklung zielgerichteter Therapien für die CLL

Development of targeted CLL therapies

Prof. Dr. Michael HallekDirektor der Klinik I für Innere Medizin, CIO KölnDirector of the Dept. I of Internal Medicine

Prof. Dr. Christian Reinhardt Leiter der KFO-286, CIO KölnScientific coordinator of the CRU-286

12

Neue zielgerichtete Ansätze für die Therapie des Hodgkin Lymphoms

Novel targeted strategies for the treatment of Hodgkin Lymphoma

Prof. Dr. Andreas Engert Leiter der GHSG, CIO KölnGHSG chairman

Dr. Bastian von TresckowStudienarzt der GHSG, CIO KölnGHSG trial physician

14

Personalisierte Therapie beim Lungenkrebs: Erfolg durch translationale Vernetzung

Personalized therapy of lung cancer: Success by translational crosslinking

Prof. Dr. Reinhard Büttner Direktor des Instituts für Pathologie, CIO KölnChair Department of Pathology

Prof. Dr. Roman Thomas Leiter der Abteilung Translationale Genomik an der Universität zu Köln, CIO KölnHead Department of Translational Genomics, University of Cologne

Prof. Dr. Jürgen Wolf Ärztlicher Leiter CIO Köln, Leiter Lungenkrebs-Studiengruppe Köln Medical Director CIO Köln, Chair Lung Cancer Group Cologne

16

6 7

Inhalt Contents

Zielgerichtete Immunintervention beim Melanom

Directing innate immunity against melanoma

Prof. Dr. Gunther Hartmann Direktor des Instituts für Klinische Chemie und Klinische Pharmakologie, CIO Bonn Director Institute of Clinical Chemistry and Clinical Pharmacology

Prof. Dr. Dr. Cornelia MauchLeiterin der Arbeitsgruppe Dermato-Onkologie der Klinik für Dermatologie, CIO Köln Group leader Dermatooncology, Department of Dermatology

Prof. Dr. Thomas Tüting Leiter der Arbeitsgruppe Dermato-Onkologie der Klinik für Dermatologie, CIO Bonn Group leader Dermatooncology, Department of Dermatology

18

Familiärer Brust- und Eierstockkrebs: Forschung für die personalisierte Prävention

Hereditary breast- and ovarian cancer: Research for a personalized prevention

Prof. Dr. Rita K. Schmutzler Direktorin des Zentrums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs, CIO Köln Director of the Center of Familial Breast and Ovarian Cancer

20

Molekulare und multimodale Bildgebung

Molecular and multimodal Imaging

Prof. Dr. Alexander DrzezgaDirektor der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, CIO KölnDirector Department of Nuclear Medicine

Prof. Dr. Markus EsslerDirektor der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, CIO BonnDirector Department of Nuclear Medicine

22

24

Translationale Therapieforschung beim Pankreaskarzinom

Pancreatic cancer translational research

PD Dr. Georg FeldmannMedizinische Klinik 3, CIO BonnMedical Department 3

26

Translationale Prostatapathologie

Translational prostate Pathology

Prof. Dr. Glen Kristiansen Direktor des Instituts für Pathologie, CIO BonnChairman Institute for Pathology

28

Neue Therapieansätze beim Ovarialkarzinom

New therapeutic approaches in ovarian cancer

Prof. Dr. Walther Kuhn Geschäftsführender Direktor der Universitätsfrauenklinik, CIO BonnChairman of the Center of Obstetrics and Gynecology

30

Neue Forschungsfelder im CIO Köln BonnEmerging fields of research

8 9

Prof. Dr. Reinhard Büttner Direktor des Instituts für Pathologie, Chair Department of Pathology CIO Köln

Hoffnungsträger „Personalisierte Medizin“ – unser AnsatzChallenge „personalized medicine“ – our approach

Prof. Dr. Michael HallekDirektor der Klinik I für Innere Medizin, Director of the Dept. I of Internal MedicineCIO Köln

Prof. Dr. Jürgen Wolf Ärztlicher Leiter CIO Köln, Leiter Lungenkrebs-Studiengruppe Köln Medical Director CIO Köln, Chair Lung Cancer Group Cologne

Inhalt Contents

Prof. Dr. Peter MallmannDirektor der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, CIO KölnChairman of the Department of Gynaecology and Obstetrics

Co-Autoren / Co-Authors:Dr. Mignon-Denise Keyver-Paik, CIO BonnDr. Kirsten Kübler, CIO BonnDr. Michael Mallmann, CIO Bonn

30

Maligne Hirntumoren: Schritte in Richtung personalisierter Therapie

Malignant brain tumors: Steps to personalized therapy

Prof. Dr. Roland GoldbrunnerDirektor Zentrum für Neurochirurgie, CIO KölnDirector Center for Neurosurgery

Prof. Dr. Ulrich HerrlingerLeiter Klinische Neuroonkologie, CIO BonnHead Division of Clinical Neurooncology

Prof. Dr. Matthias SimonKlinik für Neurochirurgie, CIO BonnDepartment for Neurosurgery

Co-Autoren / Co-Authors:PD Dr. Norbert Galldiks, CIO KölnPD Dr. Martin Glas, CIO BonnPD Dr. Maximilian Ruge, CIO Köln Dr. Pantelis Stavrinou, CIO Köln

32

Anti-(lymph)angiogene Therapie bei malignen Tumoren des Auges

Anti-(lymph)angiogenic therapies for malignant tumors of the eye

Prof. Dr. Claus Cursiefen Geschäftsführender DirektorZentrum für Augenheilkunde, CIO KölnChairman Department of Ophthalmology

PD Dr. Ludwig M. HeindlOberarzt am Zentrum für Augenheilkunde, CIO KölnSenior Physician Department of Ophthalmology

34

Moderne quantitative und funktionelle Bildgebung

Modern quantitative and functional imaging

Prof. Dr. David Maintz Direktor Institut und Poliklinik für Radiologische Diagnostik, CIO KölnDirector radiologic diagnostics

Dr. Thorsten PersigehlInstitut und Poliklinik für Radiologische Diagnostik, CIO KölnRadiologic diagnostics

36

Radionuklidtherapie der Tumorerkrankungen

Cancer Radionuclide Therapy

PD Dr. Samer EzziddinKlinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, CIO BonnDepartment of Nuclear Medicine

Prof. Dr. Matthias Schmidt Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, CIO KölnDepartment of Nuclear Medicine

Co-Autor / Co-Author:Prof. Dr. Alexander Drzezga, CIO Köln

38

Palliativmedizin Luftnot und Schmerzen lindern

Palliative Care Relieving pain and dyspnoea

Prof. Lukas RadbruchLehrstuhl für Palliativmedizin, CIO Bonnchair of palliative medicine

Prof. Raymond VoltzLehrstuhl für Palliativmedizin, CIO Kölnchair of palliative medicine

40

Wissenschaftlicher BeiratScientific Advisory Board

42

CIO Köln Bonn in ZahlenCIO Köln Bonn – facts and figures

44

ImpressumImprint

46

10 11

Die chronisch lymphatische Leukämie

(CLL) ist die häufigste Leukämie des

Erwachsenenalters. Die CLL ist durch

heterogene klinische Verlaufsformen

gekennzeichnet. Obwohl sich die Be-

handlungsmöglichkeiten für die CLL

in den letzten Jahren ständig verbes-

sert haben, so bleibt die CLL letztlich

doch eine weitestgehend unheilbare

Erkrankung.

Unser translationaler Ansatz

Eine zentrale Eigenschaft der CLL ist

ihre enorme genomische Instabilität,

die das Resultat von Mutationen in

zwei gut charakterisierten Genen ist,

nämlich ATM und TP53. CLL Patien-

ten mit ATM oder TP53 Mutationen

sind resistent gegen Chemotherapie.

Überdies zeigt die CLL eine charakte-

ristische Abhängigkeit vom Tumormik-

romilieu. Mit unserem Team aus mehr

als 40 Wissenschaftlern identifizieren

wir molekulare Abhängigkeiten von

CLL Zellen, um diese in zielgerichte-

Entwicklung zielgerichteter Therapien für die CLL

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is

the most common leukemia of adults

in the Western world and is extraor-

dinarily heterogeneous in its clinical

course. Although treatment of CLL

could be significantly improved by the

introduction of modern immunochem-

otherapies, therapeutic challenges re-

main as the disease is still not acces-

sible for feasible curative approaches.

Our translational approach

One of the hallmark features of CLL is

its extraordinary genomic instability,

which is the result of well-character-

ized mutations in two genes: ATM and

TP53. Intriguingly, CLLs with mutant

ATM or TP53 display resistance against

frontline chemotherapeutic drugs. Fur-

thermore, disease progression as mini-

mal residual disease greatly depends

on the tumor microenvironment. With

our team of more than 40 scientists,

we analyze specific dependencies of

CLL cells and aim to transfer these

essential factors of pathogenesis into

novel therapeutic approaches. Our

innovative therapeutic concepts will

target both DNA-damage pathways

and the tumor microenvironment. Our

te Therapien zu übertragen. Unsere

neuen Therapieansätze werden so-

wohl dysregulierte Mechanismen der

genomischen Stabilität, als auch das

Tumormikromilieu zum Ziel haben. Un-

sere translationalen Aktivitäten sind

durch verschiedene klinische Studien

widergespiegelt, in die wir CLL Patien-

ten basiert auf den individuellen Muta-

tionen in ihren CLL Zellen einschließen.

Development of targeted CLL therapies

translational activities are mirrored by

numerous clinical trials, into which we

include patients based on the genetic

makeup of their CLL.

12 13

Prof. Dr. Christian Reinhardt

Prof. Dr. Michael Hallek

Publications

1. N Engl J Med, 2014 Jan 8: Obinutuzumab plus Chlorambucil in Patients with CLL and Coexisting Conditions

2. N Engl J Med, 2014 Jan 22: Idelalisib and Rituximab in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia

3. Cell, 2014 Jan 30; 156(3): 590-602: Sensitizing protective tumor microenvironments to antibody-mediated therapy

The Kinase DNA-PK has been identified recently by the team of Prof. Reinhardt as target molecule for the perso-nalized therapy of ATM mutated CLL.

Die Kinase DNA-PK wurde kürzlich von dem Team um Prof. Reinhardt als Zielmolekül für die personalisierte Therapie von ATM-mutierter CLL identifiziert.

Neue zielgerichtete Ansätze für die Therapie des Hodgkin Lymphoms

Novel targeted strategies for the treatment of Hodgkin Lymphoma

Hodgkin Lymphoma (HL) is one of the

most frequent cancers in young adults.

Most patients with HL can be cured

with modern combined chemo- and

radiotherapy. However, patients suf-

fer from the acute and long-term side

effects of these systemic therapies.

Therefore, more targeted therapies

and a treatment intensity tailored ac-

cording to the risk profile of the indi-

vidual patient are needed.

Our therapeutic approach

To allow for a more individualized

treatment, current German Hodgkin

Study Group (GHSG) trials for early

stages evaluate positron emission

tomography (PET) as predictive tool

for the regulation of treatment in-

tensity. In randomized phase III trials,

PET is performed after chemotherapy

and in PET negative patients radio-

therapy is omitted to reduce unnec-

essary toxicity. In advanced stages of

the disease, a novel combination of

chemotherapy and the first targeted

substance in HL – brentuximab vedo-

tin – is currently evaluated in a phase II

clinical trial: “Targeted BEACOPP”. The

most toxic substances of the current

standard chemotherapy for advanced

HL are replaced by this highly active

substance to maintain the high cure

rates while reducing the toxicities.

Das Hodgkin Lymphom (HL) ist eine

der häufigsten Krebserkrankungen

junger Erwachsener. Die meisten HL-

Patienten können durch kombinierte

Chemo- und Strahlentherapie geheilt

werden. Patienten leiden allerdings an

den Akut- und Langzeitnebenwirkun-

gen dieser Therapien. Es werden daher

gezieltere Therapien und eine Thera-

pieintensität, die an das individuelle

Risikoprofil des Patienten angepasst

ist, benötigt.

Unser therapeutischer Ansatz

Um die Therapie besser zu individu-

alisieren, setzen die Studien der Ger-

man Hodgkin Study Group (GHSG)

die Positronen-Emissions-Tomogra-

phie (PET) als prädiktives Werkzeug

zur Steuerung der Therapieintensität

ein. In randomisierten Phase III-Studien

wird das PET nach der Chemotherapie

durchgeführt, um bei PET negativen

Patienten mittels Verzicht auf Bestrah-

lung unnötige Toxizität zu vermeiden.

In fortgeschrittenen Stadien wird eine

neue Kombination aus Chemothera-

pie und der ersten gezielten Substanz

für das HL – Brentuximab vedotin – in

einer Phase II-Studie evaluiert: „Tar-

geted BEACOPP“. Die schädlichsten

Substanzen aus der aktuellen Stan-

dardtherapie werden durch diese

Substanz ersetzt, um die Heilungsra-

ten beizubehalten, aber die Toxizität

zu reduzieren.

14 15

Prof. Dr. Andreas Engert

Dr. Bastian von Tresckow

Publications

1. Lancet, 2012 May 12;379(9828):1791-9: Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial

2. J Clin Oncol, 2012 Mar 20;30(9):907-13: Dose-intensification in early unfavorable Hodgkin’s lym-phoma: final analysis of the German hodgkin study group HD14 trial

3. Lancet Oncol, 2013 Sep 14;10:943-52: Effect of initial treatment strategy on survival of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a systematic review and network meta-analysis

Brentuximab vedotin ADCMonomethyl auristatin E (MMAE), potent antimicrotubule agentProtease-cleavable linkerAnti-CD30 monoclonal antibody

Apoptosis

G2/M cell cycle arrest

ADC binds to CD30

MMAE disruptsmicrotubule network

ADC–CD30 complex traffics to lysosome

MMAE is released

Brentuximab-Vedotin (SGN-35)

Brentuximab vedotin selectively binds to CD30 and is internalized by the malignant cell. This leads to targeted release of the antimicrotubule agent.

Brentuximab vedotin bindet selektiv an CD30 und wird von der Krebszelle internalisiert. Dies führt zur gezielten Freisetzung des Mikrotubuli-Giftes.

Lungenkrebs ist die häufigste Krebsto-

desursache weltweit. Der unselektio-

nierte Einsatz von Chemotherapie und

neueren zielgerichteten Medikamen-

ten ist wenig effektiv. Erst die gezielte

Behandlung von molekular definierten

Subgruppen ermöglicht eine länger

anhaltende Tumorkontrolle.

Unser translationaler Ansatz

Durch eine enge Vernetzung von

Grundlagenforschung, molekularer

Diagnostik und klinischer Studien-

plattform entwickeln wir neue perso-

nalisierte Therapiestrategien. Aktuel-

le Erfolge beinhalten die Entdeckung

therapeutisch angehbarer genetischer

Veränderungen, so genannter Treiber-

mutationen, beim Plattenepithelkar-

zinom, die genomische Kartierung

des kleinzelligen Bronchialkarzinoms

sowie die Entwicklung neuer Verfah-

ren zur simultanen Diagnose mehrerer

Treibermutationen. Das Studienpro-

gramm der Lung Cancer Group Co-

logne ermöglicht es, jedem Patienten

mit einer Treibermutation einen per-

sonalisierten Therapieansatz anzubie-

Personalisierte Therapie beim Lungenkrebs: Erfolg durch translationale Vernetzung

Lung cancer is the most frequent cause

of cancer death worldwide. Chemo-

therapy as well as targeted drugs are

of limited efficacy in unselected pa-

tients. Only the targeted treatment of

molecularly defined subgroups ena-

bles efficient tumor control.

Our translational approach

A close interaction of basic science,

molecular diagnostics and clinical trial

platform allows us to develop new

personalized treatment approaches.

Current achievements include the

discovery of therapeutically amend-

able driver mutations in squamous

cell cancer, the genomic analysis of

small cell lung cancer and the devel-

opment of new methods for simulta-

neous diagnostics of numerous driver

mutations. The clinical trial program

of the Lung Cancer Group Cologne

enables us, to offer each patient with

a driver mutation at least one person-

alized treatment approach. With the

Network Genomic Medicine we have

established one of the world´s larg-

est lung cancer genotyping platforms

ten. Mit dem Netzwerk Genomische

Medizin haben wir in einer engen Zu-

sammenarbeit mit Krankenhäusern

und niedergelassenen Fachärzten in

Nordrhein-Westfalen eine der weltweit

größten Genotypisierungsplattformen

für Lungenkrebs aufgebaut und füh-

ren aktuell bei über 3.500 Patienten

jährlich eine umfassende molekulare

Diagnostik durch.

Personalized therapy of lung cancer: Success by translational crosslinking

in a tight collaboration with hospitals

and private practices in North-Rhine

Westphalia and offer comprehensive

molecular diagnostics to more than

3,500 patients yearly.

16 17

Prof. Dr. Jürgen Wolf

Prof. Dr. Reinhard Büttner

Prof. Dr. Roman Thomas

Publications

1. Sci Transl. Med 5, 209ra153 (2013): The Clinical Lung Cancer Genome Project (CLCGP) and Network Genomic Medicine (NGM), A genomics-based clas-sification of human lung tumors

2. Journal of Clinical Oncology, Vol 15, No 15, May 2013, doi:10.1200/jco.2012.45.9867: Lessons Learned From Lung Cancer Genomics: The Emerging Concept of Individualized Diagnostics and Treatment

3. Nature Genetics, Vol 44, No 10, October 2012. doi: 10.1038/ng.2396: Integrative genome analyses identify key somatic driver mutations of small-cell lung cancer

Therapeutically amendable driver mutations in lung cancer and personalized trials of LCGC.

Therapeutisch angehbare Treibermutationen beim Lungen-krebs und personalisiertes Studienprogramm der LCGC.

EGFRmut ph I (FIM) 3rdgen EGFR-TKI (T790M)MET ampl, mut ph I MET-inhibitorALKtransl ph I (FIM) LDK378 (Alk-inhibitor)

KRASmut ph II selumetinib (MEK-inhibitor) + docetaxel

BRAFmut V600 ph II: vemurafenib (BRAF-inhibitor)

BRAFmut inact.ph II: dasatinib

DDR2mut

HER2amp / mut ph II: AUY922 (hsp90-inh.) + trastuzumabROStransl Crizotinib (MET-/ALK-/ROS-inhibitor)FGFR1amp ph I (FIM): BGJ398 (FGFR-TKI)P53wildtype ph I (FIM): CGM097 (p53/HDM2inh)

unknown

KRAS

EGFR

ALK BRAF PIK3CA

HER2 MET RET ROS

EGFRmut ph I (FIM) 3rdgen EGFR-TKI (T790M)

MET ampl, mut ph I MET-inhibitor

ALKtransl ph I (FIM) LDK378 (Alk-inhbitor)

KRASmut ph II selumetinib (MEK-inhibitor) + docetaxel

BRAFmut V600 ph II: vemurafenib (BRAF-inhibitor)

BRAFmut inact. ph II: dasatinib

DDR2mut

HER2amp / mut ph II: AUY922 (hsp90-inh.) + trastuzumab

ROStransl Crizotinib (MET-/ALK-/ROS-inhibitor)

FGFR1amp ph I (FIM): BGJ398 (FGFR-TKI)

P53wildtype ph I (FIM): CGM097 (p53/HDM2inh) unknown

FGFR1amp

PTENmut

PTENloss

PIK3CAmut

KRASmut DDR2mut

Adenocarcinoma

Sqamous cell carcinoma

unknown

KRAS

EGFR

ALK BRAF PIK3CA

HER2 MET RET ROS

EGFRmut ph I (FIM) 3rdgen EGFR-TKI (T790M)

MET ampl, mut ph I MET-inhibitor

ALKtransl ph I (FIM) LDK378 (Alk-inhbitor)

KRASmut ph II selumetinib (MEK-inhibitor) + docetaxel

BRAFmut V600 ph II: vemurafenib (BRAF-inhibitor)

BRAFmut inact. ph II: dasatinib

DDR2mut

HER2amp / mut ph II: AUY922 (hsp90-inh.) + trastuzumab

ROStransl Crizotinib (MET-/ALK-/ROS-inhibitor)

FGFR1amp ph I (FIM): BGJ398 (FGFR-TKI)

P53wildtype ph I (FIM): CGM097 (p53/HDM2inh) unknown

FGFR1amp

PTENmut

PTENloss

PIK3CAmut

KRASmut DDR2mut

Adenocarcinoma

Sqamous cell carcinoma Sqamous cell carcinomaAdenocarcinoma

Das maligne Melanom hat die schlech-

teste Prognose aller Hauttumore. In

Deutschland entwickeln etwa 15.000

Menschen pro Jahr ein Melanom und

2.000 Menschen versterben daran.

Melanome sind besonders gefährlich,

da sie früh metastasieren. In den ver-

gangenen Jahren wurden eine Reihe

von neuen Therapien entwickelt, die

bestimmte Signalwege im Melanom

unterbrechen (z. B. BRAF, NRAS oder

CKIT) oder die Effektivität von immu-

nologischen Abwehrmechanismen

verstärken (z. B. Antikörper gegen

CTLA-4, PD-1) und damit das Fort-

schreiten der Erkrankung verzögern.

Unser translationaler Ansatz

Prof. G. Hartmann, Prof. C. Mauch

and Prof. T. Tüting untersuchen Me-

chanismen der Tumorinvasion und

Tumormetastasierung sowie die Ak-

tivierung der angeborenen und der

erworbenen Immunantwort gegen

Melanomzellen. Prof. Hartmann ent-

wickelt neue therapeutische Ansätze,

bei denen definierte Oligonukleotide

Rezeptoren des angeborenen Immun-

Zielgerichtete Immunintervention beim Melanom

Malignant melanoma is the most fatal

form of skin cancer. In Germany, ap-

proximately 15,000 people develop

melanoma annually and 2,000 people

die of it every year. Its particular malig-

nancy is based on the fact that small

tumours tend to metastasize early via

the lymphatic vessels and the blood

stream. In the last years new therapies

for melanoma have been developed

targeting specific genetic mutations in

tumor cells (e.g. BRAF, NRAS or CKIT)

and mechanisms how tumor-specif-

ic cytotoxic immune responses are

regulated (e.g. CTLA-4, PD-1) which

brought new hope for patients with

progressive disease.

Our translational approach

Prof. G. Hartmann, Prof. C. Mauch and

Prof. T. Tüting investigate mechanisms

involved in tumor invasion and metas-

tasis as well as processes governing

the activation of innate and adaptive

immunity against melanoma cells. Spe-

cifically, Prof. Hartmann targets innate

immune sensing receptors expressed

in melanoma cells, such as RIG-I, and

develops synthetic oligonucleotides

selectively targeting these receptors.

systems nicht nur in Immun- sondern

auch in Tumorzellen selbst aktivieren,

insbesondere den Rezeptor RIG-I. Auf

diese Weise können Tumorzellen in

den Zelltod getrieben werden. Ge-

meinsam planen die Gruppen, diesen

Ansatz in Kombination mit anderen

neuen Therapieverfahren in translatio-

nalen Forschungsansätzen in die Klinik

zu bringen.

Directing innate immunity against melanoma

Besides exploring the biology of ma-

lignant melanoma the groups aim to

experimentally develop novel combi-

nation therapy protocols which can

be translated from basic science into

clinical trials.

18 19

Prof. Dr. Gunther Hartmann

Prof. Dr. Thomas Tüting

Prof. Dr. Cornelia Mauch

Publications

1. Nature, 2014 507: 109-13: Ultraviolet-radiation-induced inflammation promotes angiotropism and metastasis in melanoma

2. Cancer Discov, 2014: Immune-cell poor melanomas benefit from PD-1 blockade after targeted type I IFN activation

3. Nature, 2012 490, 412-6: Melanomas resist T-cell therapy through inflammation-induced reversible dedifferentiation

Activation of RIG-I results in selective tumor cell death and the induction of an anti-tumor response in immune cells.

Die Aktivierung von RIG-I führt in Tumorzellen zum Zelltod, während in Immunzellen eine Immunantwort gegen den Tumor induziert wird.

Das Kölner Zentrum für familiären

Brust- und Eierstockkrebs bietet gene-

tische Beratung und Unterstützung für

Frauen mit einem erhöhten familiären

Risiko für Brust- und Eierstockkrebs,

einschließlich interdisziplinäre Konsul-

tation und präventive Maßnahmen.

Trotz der Fortschritte im Verständnis

der erblichen Grundlagen des fami-

liären Brust- und Eierstockkrebses

können heute bekannte erbliche Fak-

toren wie z. B. Veränderungen in den

BRCA1/2 Genen nur einen Teil aller

familiären Fälle erklären. Neuere Daten

deuten darauf hin, dass zusätzliche ge-

netische und nicht-genetische Kompo-

nenten multifaktoriell zur Erkrankung

beitragen und das Erkrankungsrisi-

ko in Gegenwart einer pathogenen

BRCA1/2 Genmutation modulieren

können.

Unser Ziel ist es, die vielfältige Archi-

tektur des Brust- und Eierstockkrebses

weiter aufzuschlüsseln, neue Risiko-

faktoren und deren Interaktionen zu

identifizieren und dieses Wissen für

Patientinnen durch eine personalisierte

Familiärer Brust- und Eierstockkrebs: Forschung für die personalisierte Prävention

The Cologne Center of Familial Breast

and Ovarian Cancer provides genetic

counselling and support for women

with an increased familial risk for

breast and ovarian cancer, including

interdisciplinary consultation and ad-

equate preventive measures. Despite

the progress achieved in understand-

ing the genetic basis of familial breast

and ovarian cancer, known genetic

risk factors such as alterations in the

BRCA1/2 genes explain only part of

all familial cases. Recent data suggest

that additional genetic and non-genet-

ic risk factors contribute to the mul-

tifactorial disease and also modulate

disease risk in the presence of a clearly

pathogenic BRCA1/2 gene mutation.

Due to the multifaceted architecture

of breast and ovarian cancer, our vi-

sion is to identify and validate novel

genetic and non-genetic risk factors

and their interactions, followed by the

implementation of both into personal-

ised risk prediction and cancer preven-

tion programmes. To reach these goals

we are closely cooperating with inter-

Risiko-Prädiktion und Krebsprävention

nutzbar zu machen. Um diese Ziele zu

erreichen arbeiten wir eng mit inter-

nationalen Studiengruppen zusam-

men und koordinieren das Deutsche

Konsortium für familiären Brust- und

Eierstockkrebs, das durch die Identifi-

zierung neuer Risikogene internatio-

nale Aufmerksamkeit erzielen konnte.

Hereditary breast- and ovarian cancer: Research for a personalized prevention

national study groups and coordinate

the German Consortium for Heredi-

tary Breast- and Ovarian Cancer, which

raised international attention due to

the identification of new disease and

disease-modifying genes.

20 21

PD Dr. Kerstin Rhiem

Prof. Dr. Rita K. Schmutzler

PD Dr. rer. nat. Eric Hahnen

Dr. rer. nat. Barbara Wappenschmidt

Publications

1. Nat. Genet., 2013 Apr; 45(4):371-84: Multiple inde-pendent variants at the TERT locus are associated with telomere length and risks of breast and ovarian cancer

2. Nat. Genet., 2013 Apr; 45(4):353-61: Large-scale genotyping identifies 41 new loci associated with breast cancer risk

3. Nat. Genet., 2013 Apr; 45(4):392-8: Genome-wide association studies identify four ER negative-specific breast cancer risk loci

Interaction partners and function of BRCA1 and BRCA2. Mutations in genes such as ATM, CHK2, NBN also increase breast cancer risk (Meindl et al., 2013).

Interaktionspartner/Funktion von BRCA1 und BRCA2. Neben BRCA1/2 erhöhen auch Mutationen z. B. in ATM, CHK2, NBN das Brustkrebsrisiko (Meindl et al., 2013).

A) VOR Therapie /Before therapy B) NACH Therapie/After therapy

Vitales Tumorgewebe

Vital tumor

Kein vitales Tumorgewebe No vital tumor

Die nicht nicht-invasiven Möglich-

keiten der molekularen Bildgebung

und der sogenannten Hybrid-Bildge-

bung erlauben eine immer präzisere

und individuell maßgeschneiderte

Diagnostik.

Der Begriff der molekularen Bild-

gebung bezieht sich auf die Mög-

lichkeit krankhafte Veränderun-

gen im Körper bereits in kleinster

(molekularer) Form nachweisen

zu können. Dies gelingt mit der

Positronen-Emissions-Tomographie

(PET), die durch entsprechende

Spürsubstanzen („Tracer“) eine

äußerst hohe Empfindlichkeit zum

Nachweis von bösartig veränderten

Zellen aufweist. In den modernen

„Hybrid“ PET/CT-Scannern wird die

PET kombiniert mit der Computer-

tomographie (CT) in einem Gerät

durchgeführt. So wird bei größt-

möglichem Patientenkomfort eine

exakte anatomische Zuordnung (CT)

der empfindlich erfassten Tumor-

suspekten Veränderungen (PET)

möglich.

Molekulare und multimodale Bildgebung

The non-invasive methods of molecu-

lar and „hybrid“-imaging facilitate a

more precise and individually tailored

diagnosis.

Molecular imaging refers to the possi-

bility to measure pathological changes

in the body in smallest (molecular)

magnitude. This became possible with

Positron Emission Tomography (PET),

which has a paramount sensitivity with

regard to the detection of malignant

tissue. In modern hybrid PET/CT-scan-

ners, PET is technically combined with

conventional computer tomography

(CT) in one instrument. This allows an

anatomically exact allocation (CT) of

tumor-suspicious findings (PET) at high

patient comfort.

Within CIO research on PET/CT is per-

formed in manifold ways:

1. Staging of the extent of disease at

the time of first diagnosis.

2. Re-staging to exclude/verify recur-

rence of a tumor.

3. Therapy-monitoring to select an in-

dividually tailored therapy, to meas-

Im CIO findet Forschung zum Thema

PET/CT in vielerlei Hinsicht statt:

1. Bestimmung der Ausdehnung der Er-

krankung bei Erstdiagnose (Staging).

2. Nachweis/Ausschluss von erneut auf-

tretendem Tumorgewebe (Re-Staging).

3. Auswahl einer individualisiert maß-

geschneiderten Tumortherapie und

frühzeitige Kontrolle des Anspre-

chens mit der Möglichkeit das The-

rapieregime anzupassen.

4. Entwicklung neuer PET-Tracer.

Molecular and multimodal Imaging

ure therapy response and to change

the therapy regime, if necessary.

4. Development of novel PET-tracers.

22 23

Prof. Dr. Alexander Drzezga

Prof. Dr. Markus Essler

Publication

1. Lancet, 2012; May; 379(9828):1791-9: Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin’s lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial

PET/CT in Hodgkin lymphoma, before and after chemo-therapy. Good therapy response is obvious on the basis of the decrease in activity of the mediastinal lymph node packages.

PET/CT beim Hodgkin-Lymphom vor und nach Chemothe-rapie. Das gute Therapieansprechen ist an der Abnahme der Stoffwechselaktivität der mediastinalen Lymphkno-tenpakete ablesbar.

Hodgkin-Lymphom / Lymphoma

B) NACH Therapie / After therapyA) VOR Therapie / Before therapy

Prof. Dr. Michael Hallek

Prof. Dr. Jürgen Wolf

Prof. Dr. Reinhard Büttner

Das zunehmende Verständnis der

molekularen Grundlagen von Krebs

ermöglicht für immer mehr Patienten

eine spezifisch auf die genetischen

Eigenschaften ihres Tumors zuge-

schnittene, sogenannte personalisierte

Therapie. Aktuelle Herausforderungen

beinhalten die Entdeckung neuer mo-

lekularer Zielstrukturen (Treibermutati-

onen), die Entwicklung einer leistungs-

fähigen molekularen Diagnostik, die

schnelle klinische Überprüfung neuer

Ansätze und die Implementierung die-

ser high-tech Medizin in die klinische

Routineversorgung.

Unser Ansatz:

Im CIO arbeiten wissenschaftliche

und klinische Arbeitsgruppen Hand

in Hand. Der Aufbau einer translati-

onalen Plattform für frühe klinische

Studien ermöglicht die schnelle Über-

prüfung neuer Therapieansätze am Pa-

tienten. Der Aufbau einer molekularen

Hoffnungsträger „Personalisierte Medizin“ Unser Ansatz

Our increasing understanding of the

molecular mechanisms underlying

cancer enables new personalized

therapies, specifically tailored to the

genetic characteristics of individual

tumors. Current challenges are the

discovery of new molecular target

structures (driver mutations), the de-

velopment of powerful molecular di-

agnostics, the rapid clinical evaluation

of new therapies and the implementa-

tion of such a high-tech medicine into

clinical routine.

Our approach:

Within CIO basic science and clinical

groups are working closely together.

Challenge „personalized medicine“ Our approach

The development of a translational

platform for early clinical trials ena-

bles rapid evaluation of new thera-

peutic approaches in patients. The

development of molecular multiplex-

diagnostics, based on next generation

sequencing technologies, allows us to

analyse tumor samples of currently

19,000 patients yearly for the pres-

ence of driver mutations. By 2015 we

want to offer these genotyping pro-

gram to all cancer patients within the

CIO Köln Bonn. Moreover, outreach

structures like the Network Genomic

Medicine established initially for lung

cancer will be developed for further

cancers including melanoma, gastro-

Multiplex-Diagnostik auf der Basis der

Next Generation Sequencing Techno-

logie ermöglicht schon jetzt die Unter-

suchung der Tumorproben von über

19.000 Patienten jährlich auf das Vor-

handensein von Treibermutationen.

Bis 2015 soll diese Untersuchung al-

len Krebspatienten im CIO Köln Bonn

angeboten werden. Parallel hierzu

bauen wir das zunächst für Lungen-

krebspatienten entwickelte Netzwerk

Genomische Medizin sukzessive für

weitere Tumorerkrankungen (aktuell

Melanom, gastrointestinale Tumoren)

auf, um auch den Patienten im Ein-

zugsbereich des CIO Köln Bonn den

Zugang zu innovativen Therapien zu

ermöglichen.

intestinal cancer and breast cancer to

give patients in the catchment area of

the CIO Köln Bonn access to innovative

therapies.

24 25

Publication

1. Journal of Clinical Oncology, Vol 15, No 15, May 2013, doi:10.1200/jco.2012.45.9867 Lessons Learned From Lung Cancer Genomics: The Emerging Concept of Individualized Diagnostics and Treatment

PD Dr. Georg Feldmann

Duktale Adenokarzinome des Pankre-

as („Bauchspeicheldrüsenkrebs“) stel-

len die vierthäufigste krebsbedingte

Todesursache in der westlichen Welt

dar. In der überwiegenden Mehrzahl

der Fälle wird die Erkrankung in fort-

geschrittenen Stadien diagnostiziert,

die eine operative Resektion in kurati-

ver Intention nicht mehr zulassen. Die

in diesen Fällen verbleibenden palli-

ativen Therapiemöglichkeiten sind

nur begrenzt wirksam, so dass die

Entwicklung neuer Therapieansätze

wünschenswert ist.

Im Rahmen unserer Arbeiten verwen-

den wir klinisch relevante transgene

sowie Xenograft-Mausmodellsysteme,

welche die wichtigsten Charakteristi-

ka humaner Pankreaskarzinome mög-

lichst realistisch widerspiegeln sollen,

um molekular definierte therapeuti-

Translationale Therapieforschung beim Pankreaskarzinom

Pancreatic cancer is one of the most

dismal of human malignancies and

represents the forth most common

cause of cancer-related mortality in the

Western World. Therapeutic options

for the majority of advanced, non-re-

sectable cases of pancreatic cancer are

limited and hence novel therapeutic

strategies are urgently required.

As part of this project we aim to em-

ploy genetically engineered as well

as personal low-passage xenograft

models that faithfully recapitulate key

clinical features and genetic variety of

human pancreatic cancers in order to

identify novel molecular targets for

therapeutic intervention and perform

preclinical drug testing studies.

This research platform will help to

guide our clinical efforts in picking the

best possible treatment modality for

each individual patient in the future

and hopefully also lead to the initiation

of clinical trials of novel therapeutic

agents.

sche Angriffsziele zu identifizieren und

so neue therapeutisch wirksame Subs-

tanzen zu entwickeln und präklinisch

zu testen.

Auf diese Weise wird eine Forschungs-

plattform aufgebaut, mit deren Hilfe

zukünftig die für individuelle Patienten

jeweils am besten geeignete Thera-

piestrategie gefunden und ihre Wirk-

samkeit im Rahmen klinischer Studien

getestet werden soll.

Pancreatic cancer translational research

26 27

Publications

1. Clin Cancer Res., 2013 Mar 1; 19(5):1139-46: Per-sonalized chemotherapy profiling using cancer cell lines from selectable mice

2. J Biol Chem., 2012 Nov 30; 287(49):40924-37: The NAD+-dependent histone deacetylase SIRT6 promotes cytokine production and migration in pancreatic can-cer cells by regulating Ca2+ responses

3. Neoplasia, 2011 Oct;13(10):923-30: Ectopic over-expression of Sonic Hedgehog (Shh) induces stromal expansion and metaplasia in the adult murine pancreas

Genetically engineered syngenic as well as xenograft mouse models of pancreatic cancer are generated and used for target discovery and preclinical evaluation of novel treatment regimens. (reproduced from Tentler J et al., Nat. Rev. Clin. Oncol. 2012)

Transgene und Xenograft-Mausmodelle humaner Pankre-askarzinome werden generiert und zur Identifikation neuer therapeutischer Angriffsziele verwendet. (modifiziert aus Tentler J et al., Nat. Rev. Clin. Oncol. 2012)

Prof. Dr. Glen Kristiansen

Das Prostatakarzinom ist der häufigs-

te maligne Tumor des Mannes in der

westlichen Welt. Bis heute beruht die

Planung der Therapie auf klinischen

und histologischen Parametern, ins-

besondere dem Gleason Score; die

zugrundeliegende molekulare Biolo-

gie ist noch unverstanden. Die zwei

wesentlichen klinischen Probleme

sind a) die zuverlässige Erkennung

insignifikanter Karzinome in frühen

Erkrankungsstadien (denen eine The-

rapie erspart werden kann) und b) die

erfolgreiche Behandlung hormonre-

fraktärer Karzinome.

Unsere Arbeit konzentriert sich auf die

Entdeckung a) diagnostischer, prog-

nostischer und prädiktiver Biomarker

für frühe Stadien, b) therapeutischer

Ziele für späte Stadien, und c) von

Markern zur Verlaufskontrolle.

Translationale Prostatapathologie

Prostate cancer is the most common

malignant tumor of men in the west-

ern world. Till now, therapy planning

rests mainly on clinical and histological

parameters, particularly the Gleason

score, and the underlying molecular

biology is only insufficienly under-

stood. The two leading clinical prob-

lems are a) the reliable identification of

insignificant carcinoma in early stages

(that might be spared treatment), and,

b) successful treatment of castrate re-

sistant tumors in late stages.

Consequently, our work focuses on

the identification a) of diagnostic,

prognostic and predictive biomarkers

for early stages, b) therapeutic targets

for late stage disease, and c) mark-

ers for monitoring therapy response.

In recent years, we have extensively

profiled prostate cancer on various

biological levels (mRNA, epigenetics/

microRNA, proteome, metabolome)

and have made seminal contributions

in the field. Our expertise in genitou-

rinary histopathology, which is among

the leading in europe, is beneficial to

several large clinical trials including

Wir haben in den letzten Jahren um-

fangreiche Prostatakarzinomprofile

auf verschiedenen Ebenen (mRNA,

Epigenetik/microRNA, Proteom, Me-

tabolom) erstellt und hier ganz we-

sentliche Beiträge geleistet. Unsere Ex-

pertise in Urogenitaler Pathologie, die

zu den führenden in Europa gehört,

leistet wichtige Beiträge zu mehreren

großen klinischen Studien (einschließ-

lich PREFERE und PROBASE) und dient

als verlässliche Basis für die weiterfüh-

rende molekulare Forschung.

Translational prostate pathology

the PREFERE and the PROBASE trial

and serves as a robust basis for further

molecular research.

28 29

Publication

1. Histopathology, 2012 Jan; 60(1):125-41: Diagnos-tic and prognostic molecular biomarkers for prostate cancer

Workflow of reference pathology in the PREFERE trialAblauf der Referenzpathologie in der PREFERE-Studie

1  

RANDOMISATION

Überprüft Selektionskriterien und vervollständigt die Diagnostik, veranlasst ggf. Re-Biopsie

Kriterien nicht erfüllt

Teilnahme nicht möglich

Erklärung des Ablaufs,Aushändigung derStudienunterlagen

Stratifikation- Zentrum- Gleason Score < 7 vs. 7a- Alter < 65 vs. 65-70 vs. > 70 J.- PSA < 6 ng/ml vs. > 6 ng/ml

Studientherapie

Prüfzentrum

Aufklärung

Teilnahme nicht möglich

Kriterien erfüllt

Kriterien nicht erfüllt

SchriftlicheEinwilligungserklärung

Präferenzentscheidung

Kriterien erfüllt

Referenzpathologie

!    Berlin        M.  Dietel    !    Bonn        G.  Kris0ansen  

       (Koordinator)  !    Dresden        G.  Bare5on  !    Erlangen        A.  Hartmann  !    Rostock        A.  Erbersdobler  

Ablauf  PZ  

Das Ovarialkarzinom besitzt unter

Tumoren des weiblichen Genitaltrakts

die höchste Mortalitätsrate und ist das

fünfthäufigste zum Tode führende

Malignom der Frau. Um die Progno-

se zu verbessern, ist die Etablierung

neuer Therapien unabdingbar.

Basierend auf der hohen Immuno-

genität des Ovarialkarzinoms ist eine

Immuntherapie sinnvoll. Wir unter-

suchen ein Konzept, welches eine

Virusinfektion imitiert und somit anti-

virale Mechanismen zur Verstärkung

der Immunantwort nutzt. Wir zeigten,

dass die Stimulation der angeborenen

Immunität über die Induktion einer

immunogenen Tumorzellapoptose

zur Immunverstärkung und Überwin-

dung immunsuppressiver Mechanis-

men führt.

Trotz der hohen Ansprechrate auf

die Primärtherapie kommt es in der

überwiegenden Mehrzahl aller Fälle

zu Rezidiven. Aufgrund fehlender

Daten führten wir eine Phase I-Studie

mit Cisplatin als hypertherme intrape-

Neue Therapieansätze beim Ovarialkarzinom: Von der Immuntherapie zur HIPEC

Ovarian cancer is the most fatal cancer

of the female genital tract, and the fifth

most lethal type of cancer in women.

Since new treatments are needed to

improve survival we evaluate innovative

therapies either based on immunologic

mechanisms or new routes of chemo-

therapeutic application.

Immunotherapy plays an important

role since ovarian cancer has a high

immunogenic potential, which can be

harnessed for therapy. Our approach

is using nucleic acid agonists, which

mimics a viral infection in cancer cells.

We thereby exploit the highly effec-

tive anti-viral mechanisms of innate

immunity, consequently inducing

an immunogenic form of tumor cell

death, enhancing proinflammatory

mechanisms and overcoming anti-

inflammatory effects.

One of the main obstacles in ovar-

ian cancer is the failure of the initial

therapy to prevent relapse. Since a

local administration of chemothera-

py is rational to achieve higher drug

concentrations, and hyperthermia is

known to cause direct cytotoxicity, we

conducted a phase I trial of Cisplatin

ritoneale Chemoperfusion (HIPEC) bei

Patienten mit platinsensiblem Rezidiv

durch. Hintergrund ist, dass eine

lokale Applikation höhere Wirkstoff-

konzentrationen erreicht, während

die Hyperthermie tumorizid wirkt. Wir

zeigten, daß dies sicher und machbar

ist. Basierend auf diesen in Kürze

publizierten Daten ist eine Multicen-

terstudie zum adjuvanten Einsatz in

Vorbereitung.

New therapeutic approaches in ovarian cancer: From immunotherapy to HIPEC

administered as hyperthermic intra-

peritoneal chemoperfusion (HIPEC)

in patients with recurrent cancer,

and showed, the method is safe and

feasible. Based on these soon to be

published results a multicentre study

in the adjuvant setting is underway.

30 31

Prof. Dr. Peter Mallmann

Prof. Dr. Walther Kuhn

Publications

1. Int J Cancer, 2014 (accepted): Hyperthermic intra-peritoneal chemoperfusion for patients with recurrent ovarian cancer

2. BMC Cancer, 2012;12: 600: Mucin-1 and its rela-tion to grade, stage and survival in ovarian carcinoma patients

3. Eur J Immunol, 2011 Oct;41(10):3028-39: Immuno-genic cell death of human ovarian cancer cells induced by cytosolic poly(I:C) leads to myeloid cell maturation and activates NK cells

Characterization of ovarian cancer cells. Expression of epithelial antigen and tumor-associated antigen FRα visualized by immunocytochemistry (600x).

Epithelial antigen FRα

Charakterisierung von Ovarialkarzinomzellen. Expression von epithelial antigen und des Tumorantigens FRα (Im-munzytochemie, 600x).

Eine effektivere Behandlung von

malignen primären Hirntumoren

und Hirnmetastasen ist das große

Ziel des Netzwerk Neuroonkologie

im CIO. Wir sind hier schon sehr

erfolgreich und leiteen die deutsch-

landweit größten molekular (nach

MGMT-Status) definierten Studien

zur Primärtherapie von Patienten

mit Glioblastom (CeTeG- und Glari-

us-Studie). Diese Studien haben das

Potential, die Standardtherapie für

Glioblastompatienten neu zu defi-

nieren. Für Patienten mit Hirnmeta-

stasen werden wir die Rolle lokaler

Therapien wie Chirurgie, Brachythe-

rapie und Cyber Knife-Radiochirurgie

im multimodalen Therapiekonzept

untersuchen.

Alle Studien zu primären Hirntumo-

ren und Hirnmetastasen im Netz-

werk Neuroonkologie umfassen ein

umfangreiches translationales Pro-

gramm, welche vor allem auf mole-

kulare und bildgebende Parameter

wie MRT und PET abzielen.

Maligne Hirntumoren: Schritte in Richtung personalisierter Therapie

The improvement of therapeutic op-

tions for malignant primary brain tu-

mors and CNS metastases is the main

task for the neurooncology network at

the CIO. Our group has already been

successful in this regard by leading

the concurrent key randomized trials

(Glarius and CeTeG) for newly diag-

nosed glioblastoma (GBM) patients

with the potential to redefine the

standard treatment of GBM accord-

ing to the MGMT methylation status.

For patients with brain metastases,

we will address the role of local treat-

ments like surgery, brachytherapy and

cyberknife radiosurgery within a mul-

timodal concept. Future trials for all

kinds of brain malignancies include a

strong translational program focusing

on molecular and imaging parameters

like MRI and PET.

Beyond defining new therapies, these

approaches will also help to better

understand the underlying genetic

processes leading to primary brain

tumors and CMS metastases and to

better define the response of these

tumors to therapy.

Wir wollen mit unserem Programm

nicht nur neue, personalisierte, Be-

handlungsansätze definieren, son-

dern auch die zugrundeliegende

genetischen Prozesse, die zur Entste-

hung von Hirntumoren und Hirnme-

tastasen führen oder das Ansprechen

auf Behandlungen bedingen, besser

verstehen.

Malignant brain tumors: Steps to personalized therapy

32 33

Prof. Dr. Roland Goldbrunner

Prof. Dr. Matthias Simon

Prof. Dr. Ulrich Herrlinger

Publications

1. Nat Genet, 2009; 41: 899-904 Genome-wide associ-ation study identifies five susceptibility loci for glioma

2. Neurosurgery, 2011; 68:1209-18: Stereotactic 125iodine brachytherapy for the treatment of singular brain metastases: closing a gap?

3. J Clin Oncol, 2011; 29:134-41: Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001 study

Uveale Melanome, konjunktivale

Melanome und konjunktivale Karzi-

nome zählen zu den häufigsten und

bösartigsten Tumoren des Auges. Eine

wirksame Therapie zur Prävention oder

Therapie des metastasierten Uvea- und

Bindehautmalignoms ist derzeit nicht

bekannt.

Unser translationaler Ansatz

Die Ausbildung neuer aus bereits

bestehenden Lymph- und Blutgefä-

ßen (Lymph- und Hämangiogenese)

gilt als ein entscheidender Risiko-

faktor für die Metastasierung und

Mortalität nicht-okulärer Neoplasien.

In Vorarbeiten konnten wir erstmals

das Vorhandensein einer tumor-

assoziierten Lymphangiogenese auch

bei malignen Tumoren der Augenober-

fläche zeigen. Diese Tumor-induzierten

Lymphgefäße korrelieren signifikant

mit der lokalen und systemischen

lymphogenen Metastasierung, dem

Rezidivrisiko und der Mortalität.

Anti-(lymph)angiogene Therapie bei malignen Tumoren des Auges

Uveal melanomas, conjunctival

melanomas, and conjunctival carci-

nomas are the most common and

frequently lethal malignancies of the

eye. Currently, there is no effective

therapy for prevention or treatment

of uveal and conjunctival tumor

metastases.

Our translational approach

The outgrowth of new from preex-

isting lymphatic and blood vessels

(lymph- and hemangiogenesis) is

considered as a decisive risk factor

for metastasis and mortality of non-

ocular neoplasms. Recently, we could

demonstrate the presence of tumor-

associated lymphangiogenesis in

ocular surface malignancies, to our

knowledge for the first time. These

tumor-induced lymphatic vessels

were significantly associated with an

increased risk of local and systemic

lymphatic spread, local recurrence

and tumor-related death.

Our vision includes the transla-

tional implementation of novel

non-invasive risk scores as well as

Unser translationales Ziel umfasst

die Etablierung neuer nicht-invasiver

klinischer Risikoscores als auch neu-

er adjuvanter anti(lymph)angiogener

Therapien in der klinischen Versorgung

von malignen Tumoren des Auges,

um Rezidiv-, Metastasierungs- und

Mortalitätsrisiko dieser Patienten zu

verringern.

Anti-(lymph)angiogenic therapies for malignant tumors of the eye

novel adjuvant anti(lymph)angiogen-

ic therapies in the clinical workup of

malignant ocular tumors in order to

reduce the risk of local recurrence,

lymphatic spread, hematogenous

metastasis, and tumor-related death

in these patients.

34 35

PD Dr. Ludwig M. Heindl

Prof. Dr. Claus Cursiefen

Publications

1. Prog Retin Eye Res, 2013 May; 34:89-124: Novel anti(lymph)angiogenic treatment strategies for corneal and ocular surface diseases

2. J Exp Med, 2011 May 9; 208(5): 1083-92: Throm-bospondin 1 inhibits inflammatory lymphangiogenesis by CD36 ligation on monocytes

3. Ophthalmology, 2011 Dec; 118(12): 2351-60: Prog-nostic significance of tumor-associated lymphangi-ogenesis in malignant melanomas of the conjunctiva

Conjunctival melanoma: Clinical (left) and histologic findings (middle) with immunohistochemical detection of tumor-associated lymphatic vessels.

Malignes Melanom der Bindehaut: Klinisches (links) und histologisches Bild (Mitte) mit immunhistochemischer Darstellung tumorassoziierter Lymphgefäße.

Die Computertomographie (CT) und

Magnetresonanz-Tomographie (MRT)

erlauben meist eine hochaufgelöste

Darstellung von Tumoren und eine

Bestimmung des Therapieansprechens

von klassischen Chemotherapien an

Hand der Größenänderung. Neue

zielgerichtete molekulare Therapeuti-

ka führen jedoch oftmals lediglich zu

einer Veränderung in der Tumorphy-

siologie, wie der Tumordurchblutung,

ohne messbare Größenänderung.

Unsere Motivation ist die Entwick-

lung und Erforschung von modernen

quantitativen und funktionellen Bild-

gebungsmethoden, die eine sichere

Bestimmung der Tumorperfusion, der

Tumorgefäßpermeabilität und des

Tumorgefäßdurchmessers ermögli-

chen. Durch die hervorragende Ver-

knüpfung von Forschung und Klinik

im Institut für Radiologie können

diese modernen Techniken direkt in

klinische Untersuchungsprotokolle

transferiert werden und im Patien-

ten zur verbesserten Tumorcharakte-

risierung (Staging) und frühzeitigen

Moderne quantitative und funktionelle Bildgebung

Computed Tomography (CT) and

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

are main-stays in oncological imaging

with respect to tumor detection, char-

acterization, and treatment monitor-

ing. Novel target-specific drugs induce

predominantly changes in tumor vas-

culature and physiology which are not

necessarily reflected in conventional

size regression measurements. Hence,

there is a strong need for non-invasive

biomarkers which allow for an assess-

ment of tumor vascular functionality.

Hence, our motivation focuses on the

development and evaluation of mod-

ern quantitative and functional imag-

ing methods for non-invasive determi-

nation of tumor perfusion, microvessel

permeability, and mean vessel size.

Our institutional platform allows for

a direct translation of these modern

imaging techniques into clinical study

protocols. Among others, dynamic

contrast-enhanced MRI (DCE-MRI) is a

very promising, non-ionizing imaging

method which allows early response

monitoring of novel molecular agents

already a few days after treatment

initiation.

Evaluierung des Therapieansprechens

(Response) angewendet werden. Die

dynamische Kontrastmittel-gestützte

MRT (DCE-MRT) stellt hierbei eine sehr

vielversprechende Technik dar, die ide-

alerweise eine Response-Beurteilung

bereits in den ersten Tagen nach The-

rapieinitiierung erlaubt.

Modern Quantitative and Functional Imaging

36 37

Prof. Dr. David Maintz

Dr. Thorsten Persigehl

Publications

1. Mol Imaging, 2013 Oct; 12(7): 1-11: Vessel Size Imaging (VSI) by Robust Magnetic Resonance (MR) Relaxometry: MR-VSI of Solid Tumors in Correlation with Immunohistology and Intravital Microscopy

2. Angiogenesis, 2014 Jan; 17(1): 235-46: Non-invasive monitoring of tumor-vessel infarction by retargeted truncated tissue factor tTF-NGR using multi-modal imaging

DCE-MRI of a lung cancer demonstrating a clear reduction of the tumor perfusion as early as 1 week after novel molecular therapy.

DCE-MRT eines Bronchial-Karzinoms, dass bereits 1 Woche nach zielgerichteter molekularer Therapie eine deutliche Reduktion der Tumorperfusion zeigt.

A)  VOR Therapie/Before therapy B) NACH Therapie/After therapy

Vitales Tumorgewebe

Vital tumor tissue

Kein vitales Tumorgewebe No vital tumor

tissue

Radionuklidtherapie [PRRT] beim neuroendokrinen Pankreas-Tumor Radionuclide therapy in a neuroendocrine tumor of the pancreas

Die Radionuklidtherapie erlaubt die

Therapie bösartiger Erkrankungen

mit Hilfe von speziell radioaktiv mar-

kierten Substanzen, die Ihren Weg

gezielt ins Tumorgewebe finden, das

gesunde Gewebe dabei aber weitest-

gehend aussparen. Anders als bei der

Strahlentherapie, erfolgt die Behand-

lung hierbei nicht von außen sondern

direkt im Tumor durch die Anreiche-

rung der Therapeutika. Dadurch sind

die Radionuklidtherapieverfahren sehr

effektiv und zugleich überwiegend gut

verträglich. Der stationäre Aufenthalt

findet im CIO Köln Bonn in komfortab-

len Therapiestationen statt und kann

im Regelfall 48 Stunden nach der The-

rapie wieder beendet werden.

Neben der langjährig etablierten Ra-

dioiodtherapie der Schilddrüsenkrebs-

erkrankungen werden im CIO Köln/

Bonn auch neuere Radionuklidthera-

pieverfahren erforscht, z. B.:

1. Die Peptidrezeptor-Radionuklidthe-

rapie (PRRT) der neuroendokrinen

Tumoren (NET). Bei diesem Ver-

fahren binden die therapeutischen

Radionuklidtherapie der Tumorerkrankungen

Radionuclide therapy is a targeted mo-

lecular therapy used in cancer therapy.

Radioactively labelled substances find

their specific way into malignant cells

while mostly sparing benign tissue. In

contrast to external beam radiation,

radiolabelled substances accumu-

late directly in the tumor. As a con-

sequence radionuclide therapies are

quite efficient and usually well toler-

ated. Radionuclide therapies require a

special ward: comfortable bedrooms

are available within the CIO Cologne /

Bonn. Usually, discharge is possible 48

hours after the intravenous infusion of

the radiolabelled substance.

In addition to established molecular

therapies such as radioiodine therapy

in thyroid cancer, the CIO Köln Bonn

performs research on innovative radio-

nuclide therapy options such as:

1. Peptide receptor radionuclide

therapy of neuroendocrine tumors

(NET). This therapy directly targets

somatostatin receptors expressed at

the cell surface of neuroendocrine

tumors.

2. Selective internal radiotherapy

(SIRT) describes the injection of

Substanzen gezielt an Oberflächen-

Bindungsstellen (Somatostatinre-

zeptoren) auf den NET-Tumorzellen.

2. Die selektive interne Radiothera-

pie (SIRT) basiert auf der Injektion

kleiner radioaktiver Partikel (Mik-

rosphären), die sich selektiv in Le-

bertumorgewebe anreichern. So ist

eine effektive und gut verträgliche

Therapie von Lebertumoren und

Lebermetastasen möglich.

Cancer Radionuclide Therapy

radiolabelled microspheres which

selectively accumulate in malignant

tumor tissue within the liver, aim-

ing for an effective and mostly well

tolerated therapy of primary liver

tumors and liver metastases.

Publication

1. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2014 Feb 7: Out-come of peptide receptor radionuclide therapy with 177Lu-octreotate in advanced grade 1/2 pancreatic neuroendocrine tumours

38 39

PD Dr. Samer Ezziddin

Prof. Dr. Matthias Schmidt

Distinct tumor-regression as a result of PRRT in a patient with a pancreatic NET Physiological uptake in kidneys, bladder and spleen.

Darstellung der deutlichen Tumorregredienz nach einer PRRT bei einem Pankreas-NET-Patienten. Physiologisch ist die kräftige Speicherung in den Nieren und der Blase und der Milz.

Radionuklidtherapie [PRRT] beim neuroendokrinen Pankreas-TumorRadionuclide therapy in a neuroendocrine tumor of the pancreas

B) NACH Therapie / After therapyA) VOR Therapie / Before therapy

PalliativmedizinLuftnot und Schmerzen lindern

Palliative CareRelieving pain and dyspnoea

Pain and dyspnoea are among the

most frequent and burdensome symp-

toms of cancer patients. Treatment is

based on clinical experience, and only

a small percentage of patients is re-

fractory to symptomatic treatment.

However, there is a lack of knowledge

in non-specialist settings.

The palliative medicine departments

in Cologne and Bonn are performing

studies on pain and dyspnea manage-

ment, including a clinical study com-

paring different opioids for the relief

of dyspnoea, clinical surveys on break-

through pain and electromechanical

stimulation in chemotherapy-related

neuropathy.

Evidence produced in surveys, clini-

cal trials and systematic reviews has

been integrated in Standard Opera-

tion Procedures in the hospitals and in

national palliative care guidelines, such

as national guidelines for the German

Cancer Society and the German Medi-

cal Board.

Schmerzen und Luftnot gehören zu

den häufigsten und belastendsten

Symptomen bei Tumorerkrankungen.

Die Behandlung beruht auf klinischer

Erfahrung und nur wenige Patienten

scheinen therapierefraktär zu sein.

Außerhalb der spezialisierten Ein-

richtungen sind die Kenntnisse in der

Symptomkontrolle jedoch oft unzu-

reichend.

Die Kliniken für Palliativmedizin in

Bonn und Köln führen Studien zur

Therapie dieser Symptome durch,

unter anderem eine klinische Studie

zum Vergleich von verschiedenen

Opioiden zur Linderung von Luftnot,

Umfragen zu Durchbruchschmerzen

und die Wirkung von elektromechani-

scher Stimulation bei Chemotherapie-

induzierter Neuropathie.

Die Evidenz aus den Studien, Umfra-

gen und Übersichtsarbeiten wurde

in die klinischen Standards der

Krankenhäuser sowie in nationale

Leitlinien integriert.

Der Wissenstransfer zu den nichtspe-

zialisierten Einrichtungen und Be-

handlern erfordert jedoch nachhaltige

Implementationsmaßnahmen. Hierzu

werden Studien sowohl auf der natio-

nalen Ebene (z. B. als geplante Phase-II

Studie zur frühen Integration der Pal-

liativversorgung bei Glioblastom) wie

auch auf der internationalen Ebene in

mehreren EU-geförderten Kollaborati-

ven durchgeführt.

Transfer of knowledge to the non-

specialist setting requires structured

implementation, and implementation

studies are performed both on nation-

al level (for example with a planned

clinical phase II study on early integra-

tion of palliative care for glioblastoma)

as well as on an international level in

several EU-funded collaboratives.

40 41

Prof. Dr. Lukas Radbruch

Prof. Dr. Raymond Voltz

Publications

1. Palliat Med, 2013;27(6):524-32: Episodes of breathlessness: Types and patterns - a qualitative study exploring experiences of patients with advanced diseases

2. Curr Opin Oncol, 2013;25(4):342-52: Early palliative care for patients with advanced cancer: how to make it work?

3. Journal of Pain and Symptom Management, 2012 (43); 593-605: Validation of the Symptom and Problem Checklist of the German Hospice and Pallia-tive Care Evaluation (HOPE)

The Scientific Advisory Board is a council of highly distinguished experts from several countries. It is counselling the CIO since

its foundation in various strategic and scientific concerns. In 2013 the emphasis was placed on the scientific development of

the center by identifying the most promising research approaches. This booklet provides a quick overview of the outcome.

Der wissenschaftliche Beirat steht dem CIO seit seiner Gründung in allen wichtigen strategischen und wissenschaftlichen

Fragen zur Seite. 2013 lag der Arbeitsschwerpunkt auf der wissenschaftlichen Ausrichtung des Zentrums: Das CIO

beriet sich mit dem hochkarätigen, international besetzten Gremium über die vielversprechendsten Forschungsansätze

und ihre weitere Entwicklung. Einen kurzen Einblick in die Ergebnisse gibt diese Broschüre.

Scientific Advisory Board (SAB)Wissenschaftlicher Beirat

Members / Mitglieder

Participants at the SAB meeting 2013 in Cologne.Teilnehmer am SAB-Meeting 2013 in Köln.

William M. BurnsVerwaltungsrat / Board of AdministrationF. Hoffmann-La Roche LtdSchweiz / Switzerland

Prof. Dr. Nancy E. DavidsonDirektorin / DirectorUniversity of Pittsburgh Cancer InstituteUSA

Prof. Dr. James GriffinDirektor / ChairDana Faber Cancer InstituteUSA

Prof. Dr. Adriaan LammertsmaDirektor / Head Department of Nuclear Medicine & PET Research at VU University Medical Center, AmsterdamNiederlande / Netherlands

Ralf RambachVorstandsvorsitzender / CEO Bundesverband Deutsche Lymphom- und LeukämiehilfeDeutschland / Germany

Prof. Dr. Rafael RosellDirektor / HeadMedical Oncology DepartmentHospital Universitari Quirón Dexeus BarcelonaSpanien / Spain

Prof. Dr. Jean-Charles Soria Medical Oncology Paris University XIFrankreich / France

Dr. Christoph StraubVorstandsvorsitzender / CEOBarmer GEKDeutschland / Germany

Prof. Dr. Herbert WaldmannDirektor / DirectorAbteilung Chemische BiologieMax-Planck-Institut für Molekulare PhysiologieDeutschland / Germany

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Joint study platform with more than 200 oncological clinical trials / year.

29 interdisciplinary oncological project groups (IOPs).

Gemeinsame Studienplattformen mit über 200 onkologischen Studien im Jahr.

29 Interdisziplinäre Onkologische Projektgruppen (IOPs).

CIO Köln Bonn Facts and figures

CIO Köln Bonn in Zahlen

Cologne / Köln Campus university hospitalCampus der Uniklinik

Bonn Campus university hospitalCampus der Uniklinik

CIO Köln

24 Kliniken24 hospitals

13 Institute13 institutes

2012: 16.000 Krebspatienten 16,000 cancer patients

CIO Bonn

24 Kliniken24 hospitals

11 Institute11 institutes

2012: 11.000 Krebspatienten 11,000 cancer patients

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Impressum Imprint

Universitätsklinikum Köln Centrum für Integrierte Onkologie Kerpener Straße 62 50937 Köln www.uk-koeln.de

Universitätsklinikum Bonn Centrum für Integrierte Onkologie Sigmund-Freud-Straße 25 53105 Bonnwww.ukb.uni-bonn.de

www.cio-koeln-bonn.de

Gestaltung, DesignMedizinFotoKöln, Uniklinik Köln

Fotografie, PhotographyMedizinFotoKöln, Uniklinik KölnUniversitätsklinikum Bonn (S. 23, 33, 37, 43)

Druck, PrintDruckerei der Uniklinik Köln

© Februar 2014

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