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• Denis LAMIABLE• MCU/PH
• Laboratoire de Pharmacologie et [email protected] ; : 0326787530
• Enseignement portant sur :– Pharmacocinétique– Glucocorticoïdes et AINS– Analgésiques– Psychotropes– (Antibiotiques)
DROGUESDROGUES
ET CERVEAUET CERVEAU
- L ’homme a des comportements qui mettent en cause le système de récompense.
- Un comportement qui engendre une sensation de plaisir provoque un phénomène de renforcement positif qui conduit à la répétition de ce comportement.
- Ces comportements peuvent être naturels ou artificiels.
-MangerManger
-BoireBoire
-Se reproduireSe reproduire
- Les comportements naturels comme boire, manger, se reproduire, procurent du plaisir.
- Ce plaisir entraîne un phénomène de renforcement positif qui conduit à leur répétition.
- Ces comportements sont naturels et indispensables à la survie de l ’espèce.
- La zone responsable de ce phénomène: le système de récompense.
(aire tegmentale-ventrale)
(NAC)
Shankar J. Chinta (2005)
L ’exploration du système de récompense a été expérimentalement réalisée chez le rat. Les rats sont entraînés à appuyer sur un levier qui va déclencher un stimuli électrique via une électrode placée dans différents endroits du cerveau.
Exploration du système de récompense: le test d’auto-stimulation chez le rat
- La stimulation électrique d’une zone du système de récompense provoque la répétition de cette auto-stimulation car il y a activation du système et il se produit un phénomène de renforcement positif.
- Le rôle de la dopamine est majeur dans ces phénomènes. On met en évidence une augmentation de sa sécrétion dans le système de récompense après une stimulation procurant un renforcement positif.
-Si les voies dopaminergiques sont détruites, le phénomène disparaît.
• La propagation du signal le long de l’axone est réalisé par le potentiel d’action (signal électrique)
• Le passage d’un neurone à l’autre se fait au niveau de la synapse par un signal chimique
synapse
axone
dendrites
(aire tegmentale-ventrale)
(NAC)
(neurone dopaminergique)
Les neurones du système de récompense sont des neurones dopaminergiques
Les structures cérébrales impliquées dans le comportement addictif
AMIGDALEMémoire émotionnelle
VTA
NAC
CORTEX PFDLAttention - Fonctions exécutives
Mémoire à court terme
HIPPOCAMPEMémoire des événements
CORTEX OF CORTEX PFDM
CORTEX CA
PFDM : préfrontal dorsomédian ; OF : orbitofrontal ; PFDL : préfrontal dorsolatéral ; CA : cingulaire antérieur
ThalamusetMoelle épinière
Système de récompense
NAC
VTA
CORTEX PREFRONTAL
Une synapse au niveau du VTA : trois types de neuromédiateurs
Neurone dopaminergique pré-synaptique
Neurone dopaminergique post-synaptique
Neurone gabaérgique
Morphiniqueendogène
- L’auto-administration d’héroïne dans le NAC agit comme un renforceur positif, l ’animal va répéter le geste car il en ressent du plaisir.
- Cette injection s ’accompagne d ’une augmentation de la sécrétion de dopamine qui va activer le système de récompense.
-Un état dans lequel un organisme ne répond Un état dans lequel un organisme ne répond plus à l’action d’une substance (drogue ou plus à l’action d’une substance (drogue ou médicament)médicament)
-Une dose plus importante est nécessaire Une dose plus importante est nécessaire pour retrouver le même effetpour retrouver le même effet
La morphine est toxicomanogène et provoque:
• Tolérance: nécessité d ’augmenter les doses pour maintenir l’effet.
- Ce phénomène concerne l’analgésie, l’euphorie, la dépression respiratoire mais pas la constipation, ni l ’effet myotique.
- Les mécanismes impliqués dans l'apparition de la tolérance sont multiples et se situent au niveau sub-cellulaire.
- Le développement d’un état de tolérance n’est pas parallèle à l’instauration d’une toxicomanie, même si de nombreuses drogues toxicomanogènes induisent un état de tolérance.
Tolérance et analgésie: thalamus et moelle épinière
Système de récompense : VTA et NAC
Les zones du cerveau intervenant dans le développement de la tolérance à la morphine (thalamus et moelle épinière) sont identiques à celles intervenant dans les voies de la douleur et différentes de celles impliquées dans le système de récompense.
-État dans lequel un organisme ne fonctionne État dans lequel un organisme ne fonctionne plus normalement qu’en présence de la plus normalement qu’en présence de la substance (drogue ou médicament)substance (drogue ou médicament)
-Est caractérisée en absence de la substance Est caractérisée en absence de la substance par un syndrome de sevragepar un syndrome de sevrage
La morphine est toxicomanogène et à ce titre elle peut provoquer:
• Dépendance : la dépendance physique est une adaptation neuronale à la présence de morphiniques. La dépendance est caractérisée en cas d’absence de la drogue ou du médicament par l’apparition d’un dysfonctionnement physiologique :
le syndrome de sevrage
- Le syndrome de sevrage à la morphine ou à l'héroïne correspond pour partie à l'absence de morphine ou d'héroïne au niveau de leurs récepteurs du thalamus et du tronc cérébral.
- Le syndrome de sevrage disparaît si on réintroduit la drogue dans l’organisme.
Dépendance : thalamus et bulbe
Système de récompense : VTA et NAC
Le développement de la dépendance à l ’héroïne concerne des structures différentes (thalamus et bulbe) que celles impliquées dans le système de récompense. Le syndrome de sevrage apparaît lorsque ces zones ne sont plus imprégnées de la drogue.
État dans lequel un organisme réagit de façon État dans lequel un organisme réagit de façon compulsivecompulsive
-Le comportement est renforcéLe comportement est renforcé
-Perte de contrôlePerte de contrôle
La morphine est toxicomanogène et à ce titre elle peut provoquer:
•Assuétude (addiction): - Elle correspond au comportement compulsif d'un
organisme, même face à des conséquences négatives. Pour une drogue, il y a perte du contrôle de la consommation de cette drogue.
- Cet état résulte d'une perturbation du système de récompense.
- Il existe des assuétudes naturelles : nourriture, eau, se reproduire. Leur pratique procure du plaisir et facilite notre comportement à les répéter (renforcement positif).
- Chez le toxicomane l'appétence pour la drogue devient prépondérante sur les assuétudes naturelles.
- La dépendance n’est pas parallèle à l’assuétude car les régions du cerveau concernées sont différentes.
dépendance: thalamus et bulbeAssuétude: système de récompense
assuétude Une personne peut être dépendante sans pour autant devenir toxicomane car les régions du cerveau concernée sont différentes. C ’est le cas des patients cancéreux en phase terminale. Le traitement analgésique à base de morphiniques qu ’ils reçoivent peut les rendre dépendants mais il n ’y a jamais assuétude.
Historiquement les toxicomanes ont consommés la cocaïne en la sniffant (chlorhydrate de cocaïne).
Sous forme de base (crack) elle peut être fumée car la volatilisation de la drogue à haute température ne la détruit pas, contrairement au chlorhydrate qui l’est après ingestion. Fumée, la cocaïne atteint le cerveau plus rapidement que si elle est sniffée.
Plus une drogue à pouvoir addictif (toxicomanogène) atteint rapidement le cerveau, plus elle va devenir une drogue d ’abus.
Système de récompense
Noyau caudé
Récepteurdopaminergique
dopamine
Système de recaptage
de la dopamine
Système de recaptagede la dopamine bloqué par la cocaïne
Comme la morphine, la cocaïne active le système de récompense,…
Comme la morphine, son potentiel addictif est mis en évidence par des tests d’auto-administration chez l’animal, mais…..
…à la différence de la morphine, les structures responsables de la dépendance et de l ’assuétude sont identiques, elles se situent au niveau du système de récompense.
Ceci est en relation avec une caractéristique de la cocaïne qui est de pouvoir réactiver les états d ’assuétude même en son absence. La réactivation peut se réaliser à la simple vue d ’un objet lié à la vie du toxicomane ou lié à la drogue elle même (seringue, sachet…).
Modification de l’expression génique dans la toxicomanie
Plus d’une centaines de protéines des régions cérébrales concernées par la toxicomanie subissent des anomalies de toutes sortes. Parmi toutes ces protéines, le cas des facteurs de transcription est particulièrement intéressant car leur fonction cellulaire est de contrôler la transcription des gènes en ARN messagers.
Deux facteurs de transcription ont été plus spécifiquement étudiés dans le cadre de la dépendance : CREB (cyclic AMP response element binding protein) et DFosB.
(neurone dopaminergique)
Les neurones du système de récompense sont des neurones dopaminergiques
Chao et Nestler, 2004
La production de la protéine CREB entraine une synthèse de dynorphine. Par rétrocontrôle celle-ci freine le circuit de récompense et produit une aversion sous-jacente à la réduction de l’effet hédoniste et à la dysphorie observée lors de toxicomanie chronique.
L’accumulation de ΔFosB conduit à la synthèse dans un 2ème temps de protéines amplifiant de l’impact de drogues sur le circuit de renforcement, d’où une motivation plus forte pour la consommation de drogue. DFosB régulerait l’expression de différents gènes sous-jacent à un comportement compulsif.
Traitement des conduites addictives
• Deux faits remarquables des substances addictives :
- La nature compulsive des comportements qu’elles provoquent
- Leur potentiel à entraîner des rechutes.
Traitement des conduites addictives
- Le sevrage- Les traitements pharmacologiques- Les psychothérapies
Dans un futur proche???- L’approche dopaminergique
Les traitements Pharmacologiques de l’addiction
Mode d’actionEffets pharmacologiques
Produitsindication
Blocage du système de récompense
Antagonistes opiacés
Naltrexone (Revia®)Naltrexone (Nalorex®)
Alcoolopiacés
Agoniste GABA /Antagoniste NMDA
Acamprosate (Aotal®)
Alcool
Maintien d’une activité minimale du système de récompense
Agonistes opiacésMéthadoneBuprénorphine(Subutex®)
OpiacésOpiacés
Agonistes dopaminergiques
Bromocriptine (Parlodel®)Bupropion (Zyban®)
Alcool°Tabac
Agonistes sérotoninergiques
IRSS (Prozac®)Lithium
Alcool°Alcool°
Agonistes nicotiniques
Nicotine Tabac
° ces produits n’ont pas l’AMM pour ces indications
Nature, 400, 1999, 371-375.
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Model d’action de l’agoniste partiel BP897 au niveau d’une synapse dopaminergique du NAC
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D3DA
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DATerminaison pré-synaptique
1- mode de fonctionnement normal
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Model d’action de l’agoniste partiel BP897 au niveau d’une synapse dopaminergique du NAC
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DADATerminaison présynaptique
2- mode de fonctionnement après consommation
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Model d’action de l’agoniste partiel BP897 au niveau d’une synapse dopaminergique du NAC
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Terminaison présynaptique
3- mode de fonctionnement durant un état de manque
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BP
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Terminaison présynaptique
4- mode de fonctionnement sous BP897 après une prise
Model d’action de l’agoniste partiel BP897 au niveau d’une synapse dopaminergique du NAC
D3BP
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BP
BP
BP
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Terminaison présynaptique
5- mode de fonctionnement sous BP897 en état de manque
Model d’action de l’agoniste partiel BP897 au niveau d’une synapse dopaminergique du NAC
temps
Sti
mula
tion d
u r
éce
pte
ur
D3
(% n
orm
al)
100%
manque
flash
Le BP897 temporise la stimulation du récepteur D3 par la cocaïne ou un stimuli associé à la cocaïne, ce qui diminue l’assuétude durant les périodes de manque.
Arrêt cocaïne Stimuli associé à la cocaïne
Avec BP897
Sans BP897
