3~g. 26, Heir 37/38 GI)NTtt:EI~, S~.r~,)~m Der Bleigehatt im Btu~ und Liquor eerebrospinalis. 595 1. Oktober 1948

Die Kenntnis der normalen h~,modynamisehen Gr6gen in den versehiedenen A1tersklassen ist Vor- bedingung flit die Beurteilung der im pathologisehen Kreislaufgesehehen eintretenden regulatorisehen Vor- ggnge (vgl. W~ZLV, g-B6e~R *, BO~:T~).

Zusammen/assung. Die in einer Untersuehungs- reihe bei Kindern yon 2--14 Jahren mit der sphygmo. graphisehen Me'ghode unter Benutzung der Formel yon B6GEI~- WEZLER ermittelten h~modynamisehen KreislaufgrSBen :

Herzschlagvolumen, Herzminutenvolumen, Frequenz, systoliseher, diastolisoher und mitt-lerer Blutdruek, Puls- wellengeschwindigkeit in der Aorga, Elastizit/itskoeffi- zient des arterielten Windkessels, peripherer Gesamt. widerstand, Druekarbeit je Herzsehlag und Herzleistung

warden in tgrweiterung frfiherer Befunde mitgeteilt und die hgmodynamlsehen Zusammenh/~nge erSrtert.

In den einzelnen Altersklassen werden die Durch. sehnittswer~be der h~modynamisehen Gr6gen ange- geben ffir Kinder, die in KSrpergr6ge und Gewicht den yon v. PIRQUET aufgestellten Normalzahlen ent- sprechen.

Auf die weitgehende []Ibereinstimmung der mit- geteilten HMV-Werte mi t den naeh der Aeetylen- methode bestimmten Gr6gen einer Untersuehungs- reihe yon NYL~g Wird besonders hingewiesen.

Literatur. 1 G x o L ~ , A. u. H. Biw~ANN: Sehlag- volumen und Zeitvolumen des gesunden und kranken Menschen. Dresden u. Leipzig 1935. ~ ~ Bos~, W.: tfJin. Wschr. 1948,107. 3 BOLT, W. u. W. K ~ t ~ : Z.Kreisl.forseh. 36, 374 (1914). - - e W~ZmER, K. u. A. B6~E~: Erg. Physiol. 41, 292 (1939). ~ ~ I~[~LL~R, T~r. : Diss. K61n 1948. - - e Memo, A.: Diss. K61n 1948. --7 W~ZLE~, K. u. A. B6o]m: Z. Kreis].- forseh. 28, 39L 759 (1935). - - B6oE~, A. n. K. WEZLEg: Z. Kreisl.forsch. ~8, 566 (1936). - - SWEzLE~, K. u. A. B6olm: Erg. Physiol. 41, 292 (1939). - - 9 W~ZL~R, K. : Z; Altersforseh. 3, 199 (1942); 4, 1 (1942). - - XOBo~T, W. u. H.L~w~: Z. G3m/ik. 1948. --nN:¢~I~, G.: Z. klin.Med. 118, 58g (1931) - - Skand. Physiol. (D.) 66, 97 (1933). ~ _4eta reed. seand. (Schwd.), Suppl. 69 (1935). ~ i~ WALR~, E. : Zbl. inn. Med. 58, 97 (1937). - - i~ LINDH_41~D, J. : Skand. Arch. Physiol. (D.) 35, 117 (1918). - - xa KATZ~ieBER~: Nach J. B~OCK Bio- logisehe Daten flit den Kinderarzt, Bd. I. Berlin 1932. - - i~ D]~B~, K. : Med. Kiln. 1941, Nr 48, 1199. ~ i~ LVDWlG, It. : Z. exper. Med. 99, 352 (1936). - - Sehweiz. reed. Wsehr. 1935 II. ~ l~ HILLOCK, Pro: Arch. int. Med. (Am.) 54, 770 (1934).

DER BLEIGEHALT IM BLUT UND LIQUOR CEREBROSPINALIS BEI EXPERIMENTELLER BLEIVERGIFTUNG.

Von G i i N ~ , ~ S~AVB]~, Landesheilsti~tte Hofheim (T.)

In unserer Mitteilung fiber den mikroanalytisehen Bleinachweis in KSrloerflfissigkeiten 3 haben Mr uns naeh methodischen Er6rterungen im wesentliehen mit dem Normalgehalt an Blei und mit den Zahlen. werten bei den Zust/~nden der Bleiaufnahme und der BMvergiftung im Blur, Stuhl und Urku beschiiftigt. Es wurde nur kurz anf Tierversuehe hingewiesen, die die Frage des lJ'bertrittes yon Ble i i n den Liquor eerebr0spinalis behandeln. Da die Versuehsprotokolle und des ~anuskr ip t dureh Kriegseinwirkung ver- niehtet wurden, konnte bisher fiber die Result~te aus diesen Versuehsreihen nicht beriehtet werden. Da jetzt wenigstens ein Teil der Ergebnisse aufgefunden, diese trotz einiger Lfieken noeh vollst/~ndig genug sind, um SehtuBfolgerungen zu erlauben, k6nnen sie verspi~tet in Erg/~nzung zu unseren frfiheren Fest- stellungen ver6ffentlicht werden.

Es liegen noch die Teilergebnisse yon Bleibestim, mungen an 3 Versuehstieren (Hammeln) vor, yon denen jeder Versueh sieh fiber me]~rere Monate er- streckte. Die Bereehtigung der Mitteilung der Er- gebfiisse yon nur 3 Versuehstieren liegt unter anderem neben der Eindeutigkeit der Befunde bei zahlreiehen Einzelbestimmungen in der Tatsaehe, dab es in ab- sehbarer Zeit nieht m6glich sein wird, derartige Ver- suehe an GroBtieren zu wiederholen bzw. zu erg~nzen.

Die Fragestellungen, die den Tierexperimenten zugrunde lagen, waren 1, bei welchem Blutbleispiegel grit~; Blei in den Liquor eerebrospin~lis fiber ? 2. Be- steh~ im Laufe einer l~ngeren Versuehsreihe eine ParaJlelita.t zwiselhen Blur- und Liquorhleiwerten ~. 3. Kann der Liquo~_'bleiwert den des Blutes fiber- steigen ? 4. Finden sieh besonders hohe Liquorblei. werte zum Zeitpunkt des_ Auftretens ~on AusfglIen am Zentralner~zensystem ?

Um geniigend Liquor ffir die Analyse zu :erhalten, muBge ein- §~6Beres Versuehsgier gew/~hlt v~erden;

wobei die Entseheidung anf den Hummel fiel, (lessen Blur und somit auch Liquor normalerweise blei- frei is~.

Der Bleinaehweis im Vollblut und Liquor eerebrospina]is ~alrde mi~tels der mikro~malytischen Methode nach SCI!t3fIDT- W ~ i l : e t L modifizier~ nach Mi~LL]~t~ mud NECKE, dllreh- ~ef/ikrt. Die Verl/iBlichkeit dieser elektrolytisehen Methode

aben wit friiher nachgewiesen 4.

Naeh mehrmaliger Entnahme yon Blur und Li- quor mit Analyse auf Bleigehalt warden die Tiere mit Bleiacetat in steigenden Dosen gefiittert. Die HShe der Anfangsdosen und ihrer Steigerung ist nieht mehr festzusteUen, spielt aueh ffir die Auswertung keine wesentliehe Rolle. Jedenfalls warden zuerst kleine Dosen gegeben und je naeh dem Verhalten des Blei.- spiegels im Blu~ und Liquor sehneller oder langsamer gesteigert. Zwei der Tiere sind unter den Ersehei- nungen der Bleivergiftung, eines durch Narkose- fiberdosierung gestorben. Des Blur wurde ctureh Punktion der Jugutarvene, der Liquor dureh Sub- oeeipita.lpunk~ion, jedesmal in Evipannarkose, ent- nommen. Ich danke an dieser Stelle der Firma Knoll A.G., Ludwigshafen a. Rh. flit des Zurver- ffigungstellen der Versuchstiere und Herrn Dr. tI . BI~oK, Mannheim, fiir seine wertvolte Hilfe bei der Durchffihrung der Versuchsreihen und der Analysen.

Wie schon erwghnt, ist des Blur und der Liquor cerebrospinalis normalerweise bei dem gewi~hlten Ver- suchstier, dem Hummel, bleifrei. Dementsprechend wurde bei den Analysen vor Beginn der Bleiverffitte. rung in ke inem Full P b gefunden.

Naeh 4--5t/~gigen Gaben yon Pb-Aeetat _per os lieg sich ein Blu tbleigehMt yon 1 × 8 nnd 2 × 10 ?- % naehweisen; wobei der Liquoi noeh bleifrei blieb: Be i 2 Versuchstieren stieg tier Pb~Spiegel innerhalb _~on 4 ~z~. 4{/~ Wpehen yon. 0 ~- % auf" werte_zwisehen 20und 30 ~,%.an; be[ e i n e ~ Tier gehon' inrmrh~lb yon

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596 O v ~ r a S ~ A v ~ : Der Bleigehalt im Blu~ und Liquor cerebrospin~lis. KIinisehe Wochenschrift

12 Tagen auf 20 y-%. Ob dieses verschieden Sehnelle Ansteigen auf untersehiedliche Dosierung zuriiekzu- fiihren ist, auf wechselade Pb.Aufnahme mit ent- spreehender Ausscheidung durch den Stuhl oder auf verschieden schnelle Deponierung des Pb ~us dem str6menden Blu~ heraus, l~Bt sich nieht mehr fest- stellen, da hierfiir die Unterlagen aus den Versuehs- protokollen fehlen. Einheitlieh ist jedoch, dab bei

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0 Abb. 1. P.Q.=Permeabi l i f~quot ien~ der Blut-Liquorschranke.

allen 3 Versuehstieren bei dieser HShe des Pb-Spiegels zwisehen 20 und 30 y- % erstmalig Pb im Liquor cere- brospinalis naehzuweisen war, und zwar in %%rten

g~ m~2

¢0 8/a/~/e[ ,, g~qu~ ~

Abb. 2. P.Q.=Permeabilittitsquotient der Blut-Llquorschranke.

zwischen 6 und 9 7-%. Wir kSnnen jedoeh diese Zahlen nicht als ~bsolut auffassen, sondern nur ~ts Tatsache des Auftretens yon Pb in der Riickenmarks-

o Abb. 3. P.Q.=Permeabilitti~squotien~ der Blut-Liquorschranke.

flfissigkeit werten. ])as liegt daran, d~B selbst ein solch groBes Tier wie der Hammel nieht fiber genfigend Liquor verfiigt ~ obwohl bei jeder Punkt ioa his zum O-Druek abgelassen wurde - - , dab die Analyse in 100 em a durchgeffihrt werden konnte, wie dies im Blur unter Doppelbestimmungm6glieh war. Es muBten des- halb die Liquorbleiwerte dutch Multiplikation je nach Menge der erhaltenen Fliissigkeit gefunden werden, wobei, wie wir an anderer Stelle ~ ausffihrten, bei wenigen Kubikzentimetern nicht d i e genfigende Ge- nauigkeit:bei tier angewandten Bestlmmungsmethode

erwartet werden kann. Es ist also auch unter Berfiek- siehtigung letzterer Einschr/~nkung festzustellen, dab bei den 3 Versuchstieren "erstmalig Pb im Liquor cerebrospinalis bei einem Blutbleispiegel yon 20 his 30 ~- % nachzuweisen war.

W i r sind uns darfiber klar, dub das wiederholte Ablassen der gesamten Liquormenge ein nicht be- langloser Eingriff ist und sieh auf die Funktion der Blut-Liquorsehranke auswirken kann bzw. nach SPE~A~SXY ,,konstellationsi~ndernd" ist. Es wird bei Bespreehung der Versuchsergebnisse noeh einiges dariiber zu sagen sein.

Die Frage nach dem Verhalten des Blur- und Liquorbleispiegels im Laufe der zunehmenden experi- mentellen Bleiaufnahme und der Bleivergiftung beim Hammel ist am besten und kfirzesten dureh kurven- m/~Bige Darstellung der Ergebnisreihen zu beant- worten.

Unsere Feststellungen aus den kurvenm/~Big wiedergegebenen Zahlenwerten sind zun/~ehst die, dab eine gewisse Parallelit/~t zwischen Blur. und Liquorbleiwerten besteht, dab jedoch mit st/~rkerem Ansteigen des Blutbleis das Liquorblei relativ erheb- lieh zurfiekbleibt, l~icht einmal unter 31 Bestim- mungen ni~hert sich der Liquorbleiwert dem ira Blute oder iibersteigt ihn gar, wie F. S C ~ D T und W. BASSE mit der Dithizonmethode bei Bleivergiftung am Menschen festgestellt haben.

Der Tod an Bleivergiftung trit~ beim Hammel, dessen Blu~ normalerweise bleifrei ist, sehon bei ziemlich niedrigen Werten ein. Bei Erreichung der h6chsten Liquorbleiwerte sind bei allen drei Tieren gleichzeitig die ersten L/~hmungs- erscheinungen eingetreten. Die ersten Intoxikationsersehei- nungen iiberhaupt machen sich bei Blutbleiwerten in einer HShe bemerkbar, bei der auch bei l~ngerem Bestehenbleiben der Tod dutch Bleivergiftung eintritt. Es ist in diesem Zu- sammenh~ng zu erw&hnen, da]] das yon uns gew/~hlte Ver- suchstier die ersten Krankheitserscheinungen nicht yon seiten des Intestinaltractus etwa in Fdrm yon FreBunlust, Erbrechen und Stuhlver/inderungen, sondern am Nerven- system zeigte. In der zeitlichen Reihenfolge waren festzu- stellen: schlaffe L~hmung zun~chst der hinteren, dann der vorderen Extremit~ten, dfinne Stfihle, FreBunlust, allgemeine sehlaffe Parese, tonisehe Streckkr~mpfe. Dieses Verhalten entspricht dem, was wir yore klinischen Bild der Pb- Intoxik~tion beim l~Ienschen aus eigenen Beobachtungen und Untersuchungen wissen ~. Von den Colonspasmen der ypisehen Bleikolik als Ausdruck neurogener K~ampfzust~nde er glatten Muskulatur abgesehen, treten mit Sieherheit auf

eine Pb-.Aufnahme und Pb-Intoxlkation zu beziehende Magen-Darmerscheinungen gegenfiber den iibrigen Ver- giftungszeichen stark in den Hintergrund.

Im Einklang mit frfiheren Feststellungen fanden wir bei den drei daraufhin analysierten Gehirnen keine Spur yon Blei, w/~hrend in der Knoehensubstanz der RShrenknoehen sieh einmal 8030 ~-%, das andere Mal 28!0 y-% nachweisen lieBen. Beide Tiere waren an der Pb-Intoxikation unter tonischen crampi ad finemgekommen. Eine einmaligeAnalyse der ausgebluteten Leber stellte den immerhin beachtliehen Pb- Gehalt yon 60 y. % fest und zwar bei dem Versuchstier, dessen Pb-SpiegeI im Blur nicht fiber 49 y- % angestiegen war.

Als Ergebnis unserer Blur- und Liquoranalysen yon Blei ist folgendes festzustellen:

1. Es ist eine gewisse Paralleliti~t zwisehen dem Blur- und Liquorbleispiegel vorhanden.

2. Auch bei hSheren Bleikonzentrationen im Blut, ein Zustand, in dem die Liquorbleikonzentration zuriiekbleibt, erh~lt sich die Gleiehsinnigkeit im An. stieg und Abfallen des Bleigehaltes.

3. Ann~herung oder ~'bersteigerung des Liquor. bleispiegels an den des Btutes konnten nicht gefunden werden, sii~d aueh :in Parallele :zu i!em ~llgemeinen

Ig. 26, He~t 87/~S Gii~a~ff~ S~n~AUB~: Der Bleigehalt im Blur und Liquor cerebrospinalis. 597 1. Oktober 1948

VerhaIten anderer Substanzen in den Kbrperfliissig- keiten, z. ]3. der molekular gelbsten kbrpereigenen Stoffe nach eigenen Untersuehiangen nicht zu er- warren ~. Immerhin w/~re ein underes Verhalf~n bei kbrperfremden Stoffen, wie es das Blei im Blur und Liquor ffir den Hammel darstellt, mbghch, wenn es dureh Anvzesenheit des Bleies oder durch Eintritt einer Bleiintoxikation zu einer J~nderung der Perme- abilit/~t der ]31ut-Liquorschranke kommen wfirde. Sicheres wissen wit fiber einen solchen ~v%rgang bisher nur bei krankhaften entziindhchen Zust~nden (Menin- gitis, Encephalitis, Malaria).

~Veitere Ergebnisse unserer Versuchsanordnung besch~ftigen sich mit der eben angeschnittenen :Frage, indem wir bei zweien der Versuchstiere gleichzeitig die Priifung der Permeabilit~t mittels der Brom- methode nach ~. K. WA~TE~ durehffihrten. Es er- gaben sich folgende Zahlen:

Tier I . . . {

TierlI . . . {

Permeabilit~ts- Pb im Blur quotient y-%

5,80 3,60 3,27 3,42

~12,0 8,8

5,49 3,68 3,46 3,40

] Pb im Liquor

y-%

vet der Ffitterung 27 9 28 8 48 i2

ti0 22 95 ~3

vor der Fiitterung 28 ~2 35 14 3~ 16

Es hegen also die vor Beginn der Bleiffitterung, bei normalem Tier erhobenen Permeabilit~tsquo- tienten in beiden :FMlen nahe beieinander. ~Iit beginnender Bleiaufnahme und noeh zu den Zeit- punkten der ersten neurologisehen Ausfallserschei- nungen (Parese der hinteren Extremit~ten) sinken die Quotienten leieht ab, wobei es ctahingestellt bleiben toni3, ob die Zahlen eine verwertbare Er- niedrigung der Quotienten und damit eine vermehrte Durehl~ssigkeit der Blut-Liquorschranke zu bedeuten haben, da die normale Breite des Quotienten beim ttammel ~ nur aus einer grbl~eren Zahl yon Bestim- mungen bei mehreren Tieren festzulegen - - nieht be- kannt ist. Immerhin ist eine vermehrte Durehli~ssig- keit mbglieh und als Ausdruck einer zentralnervbsen L~sion denkbar. Bemerkenswert jedoeh auf jecIen ~Fall ist das Verhalten des Permeabihti~tsquotienten bei Versuehstier I, bei dem gleichzeitig mit einem sonst nicht erreichten Anstieg des Bleispiegels im Blute auf 110~-% bei 22~-% im Liquor der Perme- abilit/~tsquotient auf 12,0 sich erhbht, also eine nicht unerhebhche VermincIerung der Permeabiht/~t an- zeigt. Aueh bei dem Blutbleispiegel yon 95 y- % mit Liquorbleispiegel yon 13 ~-% ist der Permeabilit~ts- quotient noeh mit 8,8 wesentheh fiber dem Ausgangs- weft und fiber dem bei diesem Tier niedrigsten Permeabihti~tsquotienten yon 3,27.

Wenn fiberhaupt aus diesem nur einmaligen Priffungsergebnis ein SehluB gezoger, werden daft, dann kann es nur der sein, dab mit Hoehsehnellen des Bleigehaltes im Blute eine Abdiehtung der Blut- Liquorschranke in ~orm einer biologischen Abwehr-

reaktion eintritt. Bekanntheh kbnnen wir die Zu- sammensetzung des Liquor eerebrospinalis nach einem chemisch-physikalisehen Gesetz weder als :Filtrat des Blutinhaltes noeh ~ts Diatysat naeh der Do~A~c-Regel erkl~ren, sondern mfissen eine lebendige selektive T~tigkeit der Schrankenfunktion annehmen. Eine Abdichtung als Schutz ffir eine ~bersehwemmung bestimmter Teile des Zentralnervensystems wfirde das auff~llige, weite Zuriiekbleiben des Liqu0rblei- spiegels gegenfiber dem im Blute erkli~ren kbnnen.

Es ist nur noch die :Frage zu erbrtern, ob, wie bereits vordem karz erwi~hnt, die Tatsache des haufigen Totalablassens des Liquor cerebrospinalis einen EinfluB auf unsere Versuchsergebnisse hat. Dabei ist jedoch ,con vornherein einzuschr/~nken, dab ein Ablassen auf 2ffulldruck nicht der Liquortot~l- extraktion gleichkommt.

X~renn aueh schliissige Beweise fiir eine wesentliche Ersehfitterung des Zentralnervensystems und damit auch der Schrankenfunktion zwischen Blur und Liquor ats Folge dieser Eingriffe fehten, so ist doeh eine Stbrung wohl m5glich. Diese w/ire dann aber im Sinne der Liquorpumpe naeh A. D. S~A~CSKY als Durehhreehung der Bht-Liquorsehranke bzw. deren erh5hte Permeabilit/~t anzunehmen. Ein sol- cher Vorgang wiirde im Einklang mit der yon uns festgestellten teichten tterabsetzung des Perme- abititi~tsquotienten stehen. Keinesfalls aber resultiert daraus eine Erkl/~rungsmbgliehkeit fiir das Ansteigen des Permeabilit/itsquotienten bei Fortschreiten der Pb-Intoxikation, das wit, wie bereits ausgeffihrt, im Sinne einer Abwehrt~tigkeit der Blut-~quorschranke deuten mbchten.

Zusammen/assun, g. Es werden die Analysenergeb- rdsse der Bleispiegel im Blur und Liquor cerebrospinalis bei expcrimenteller Bleivergiftung an 3 Versuchs- tieren {Hammeln) mitgeteilt. Blut- und LiquorbIei zeigen dabei eine gewisse Gleiehsinnigkeit. Der Blei- spiegel des Liquor eerebrospinalis bleibt jedoch hinter dem des Blutes um so st/~rker zuriiek, je hbher dieser im Laufe der Pb-Intoxikation ansteigt. In keinem Falle, auch nicht im Zustand schwerer klinischer Vergfftungss~maptome, iibersteigt das Liquorblei den Blutbleigehalt. Analysen der Hirne zweier unter den Erscheinungen der Bleivergiftung (Streck- kr/~mpfe) gestorbener Tiere ergab keinen Pb-Gehalt dieser Organe, w/~hrend die Knochensubstanz sehr viel, die Leber m/il~ig Blei enthielt. Der Perme- abilit/~squotient der Blut-Liquorschranke zeigte ein leichtes Absinken, das mbglicherweise noch im Bereleh des normalen Permeabilit/~tsquotienten tiegt. Bei hohem und starkem Anstieg des Blutbleies in einem :Fall wies der Permeabilit/~tsquotient eine starke Erhbhung, also eine Durchl/~ssigkeitsverminde. rung der Blutliquorsehranke auf. Es wird der Versuch einer Erkli~rung dieses Verhaltens gemaeht.

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