DESCRIPCION DEL PROYECTO DE INVESTIGACION TITULO DEL PROYECTO Estudio fase I de escalada de dosis en hipofraccionamiento con radioterapia estereotaxica extracraneal (SBRT) en cáncer de próstata (CP) de riesgo bajo e intermedio. RESUMEN Introducción: La radiobiología de CP favorece el hipofraccionamiento, la SBRT mejora la precisión lo que es útil para reducir el número de sesiones, sin empeorar la toxicidad. Diseñamos un fase I de escalada de dosis en hipofraccionamiento para determinar la dosis limitante de toxicidad (DLT). Objetivos: Identificar el nivel de la DLT en hipofraccionamiento, empleando SBRT. Material y métodos: Se incluirán pacientes con CP de riesgo bajo e intermedio (Analógos LHRH por 6 meses en éstos). La dosis por fracción se incrementarán en 0.5 Gy en cohortes de 10 pacientes desde 63 Gy en 21 fracciones de 3 Gy (nivel de dosis [ND] 1). Los ND 2 y 3 serán hasta 56 Gy /16 fracciones y 52 Gy/13 fracciones, respectivamente. Previo al tratamiento se colocará un marcador en la próstata. El tratamiento será con IMRT y en un Acelerador Lineal Novalis que incluye una mesa robótica 6D, sistema de verificación de imagen de rayos X para localizar el marcador y un sistema de infrarrojos que detecta las esferas de referencia. Se evaluará la toxicidad aguda y crónica por los criterios de la RTOG. La DLT será > a la Grado 3 por la RTOG. Discusión: Los resultados de un estudio que utiliza 60 Gy en 20 fracciones con imagen guiada, demostraron bajas tasas de toxicidad rectal y vesical. Otros estudios también reportan resultados similares. Conclusiones: El hipofraccionamiento con SBRT parece ser factible, seguro y bien tolerado. Una vez alcanzada la DLT será recomendable realizar un estudio Fase II para evaluar la eficacia.

Hipótesis de trabajo En el tratamiento de pacientes diagnosticados de CP riesgo bajo e intermedio, la precisión alcanzada con la SBRT (nuevo sistema de verificación de imagen con Exactrac) permite disminuir el margen del volumen de planificación (PTV: Planning Target Volumen) y aumentar la dosis por fracción en la próstata y por tanto la dosis biológica equvalente (>85 Gy), sin aumentar de manera importante la tasa de complicaciones agudas y tardías observadas con el fraccionamiento estándar.

METODOLOGIA Metodología: Pacientes y métodos 1- Selección de pacientes Criterios de inclusión Se incluirán en el estudio pacientes con diagnostico anatomopatológico confirmado de adenocarcinoma de próstata, clasificados según la categoría NCCN como de bajo riesgo (T1c-T2a; con niveles de PSA pretratamiento ≤ 10 ng/ml, Gleason 6) y de riesgo intermedio (T2b-T2c; o con niveles de PSA pretratamiento 10-20 ng/ml o Gleason 7) con riesgo de afectación ganglionar pélvica según fórmula Roach1 < 15% y con esperanza de vida ≥ 10 años. Los pacientes serán tratados en el Servicio de Oncología Radioterápica del Hospital Universitario Madrid Sanchinarro, entre el 1 de Agosto de 2011 y el 1 de Agosto de 2012 o hasta completar un total de 30 pacientes en relación a los niveles de dosis establecidos para determinar la dosis limitante de toxicidad. Los pacientes serán previamente evaluados mediante historia clínica completa, exploración física (incluyendo examen digital), hemograma, creatinina y pruebas de función hepática. Para la estadificación se realizará tacto rectal, biopsia prostática, CT abdomino-pélvico, radiografía simple de tórax aplicándose los criterios de la AJCC. (Apéndice I) El diagnostico anatomopatológico se realizará mediante biopsia próstatica transrectal, mínimo por sextante. El estudio deberá ser aprobado por el Comité de Ética de nuestro Centro como un estudio fase I (Sanchinarro /Próstata #1/2011) Los pacientes serán informados del diagnostico, pronóstico, alternativas terapéuticas, así como de los posibles beneficios y efectos secundarios adversos del tratamiento propuesto. Todos firmarán previamente el consentimiento. Criterios de exclusión 1-.Pacientes con afectación ganglionar y/o a distancia. 2-.Pacientes previamente irradiados sobre la región pélvica. 3-.Pacientes con contraindicación absoluta y/o relativa por patologías médico-quirúrgicas o manipulaciones previas en la próstata (resección transuretral), en los que no se pueda colocar el marcador prostático (Visicoil ®), realizar el posicionamiento y/o verificación del tratamiento, o con secuelas importantes urinarias derivadas de tratamientos previos en la próstata que limiten valorar la tolerancia al tratamiento por enmascaramiento de los síntomas.

2- Programa de tratamiento La fase I del estudio será determinar la dosis límite de toxicidad (DLT) del esquema de hipofraccionamiento. La dosis de la IMRT por fracción serán incrementadas progresivamente hasta alcanzar los 4 Gy por fracción comenzado por 3 Gy por sesión 2. Se realizará el cálculo de la dosis equivalente al fraccionamiento estándar de 2 Gy por fracción, utilizando el modelo lineal cuadrático y considerando el α/β de la próstata 1.5 3 . En todos los niveles de dosis se buscará alcanzar la dosis equivalente al fraccionamiento estándar de 78 Gy y a su BED correspondiente de 182, y al del esquema de 70 Gy en 28 sesiones a 2.5 Gy por fracción (es decir, el equivalente a 2 Gy de 80Gy y BED de 186) 4 . Se incluirán un total de 30 pacientes que a su vez serán divididos en 3 subgrupos de 10 pacientes cada grupo. Todos los grupos serán tratados con radioterapia estereotaxica (SBRT, stereotactic body radiation therapy) y radioterpia de intensidad modulada (IMRT,intensity modulated radiotherapy), divididos cada grupo por el fraccionamiento, que según la escalada de dosis por fracción y de acuerdo a la tolerancia, serán como se describe a continuación: Grupo I o nivel de dosis 1 (ND1): Dosis total de 63 Gy en 21 fracciones a 3 Gy/día, 5 días por semana, la dosis equivalente al fraccionamiento estándar será de 81 Gy. BED al tumor 180 y BED recto 126. Grupo II o nivel de dosis 2 (ND2): Dosis total de 56 Gy en 16 fracciones a 3.5 Gy/día, 5 días por semana, la dosis equivalente al fraccionamiento estándar será de 80 Gy. BED al tumor 186 y BED recto 121. Grupo III o nivel de dosis 3 (ND3): Dosis total de 52 Gy en 13 fracciones a 4 Gy/día, 5 días por semana, la dosis equivalente al fraccionamiento estándar será de 81.7 Gy. BED al tumor 190 y BED recto 121.

2.1 Procedimiento de radioterapia externa En nuestro Centro disponemos de un Acelerador Lineal NOVALIS que nos permite realizar tratamientos de Radioterapia Estereotáxica Extracraneal. Al inicio de los tratamientos, el Servicio de Radiofísica de nuestro Centro, ha realizado las pruebas del estado de referencia inicial del acelerador Novalis y del sistema ExacTrac ®. De forma previa a la simulación del tratamiento se procederá (por parte de los Investigadores) a la colocación de un marcador interno (Visicoil ® hilo de oro de 0,75x30mm) en el interior de la próstata, guiado por ecografía transrectal. Para ello, el paciente acudirá al quirófano de nuestro Servicio. Realizará el día anterior la preparación rectal correspondiente y la enfermera colocará la sonda vesical. El procedimiento se realizará en posición de litotomía. No sería necesaria la administración de ningún tipo de anestesia raquídea y/o epidural, ni local, excepto sedación administrada por parte del Servicio de Anestesiología. SIMULACION Posteriormente se realizará el CT de planificación (se emplea un Somaton Sensation Open de Siemens) con el paciente en posición de decúbito supino, utilizando unas esferas fiduciales sobre la pelvis del paciente. El scaner se realizará con contraste intravesical (cortes cada 3mm) y con el recto vacío, se extenderá desde la vértebra lumbar 2 hasta por debajo del periné. La esferas serán detectadas en el Acelerador Novalis mediante un sistema de infrarrojos, que permitirán colocar automáticamente al paciente en la posición del isocentro del tratamiento. Las imágenes del CT serán transferidas al sistema de planificación para realizar la IMRT. Se utilizará el sistema de planificación inversa iPlan RT dose de BrainLAB.

CONTORNEO En cada una de las imágenes de CT se definirán los volúmenes de tratamiento. Estos volúmenes incluirán el PTV próstata (PTV o volumen blanco planificado) que corresponde al volumen que contiene la próstata (CTV próstata) con un margen de seguridad asimétrico, como se describe a continuación: márgenes laterales de 8mm, anterior de 5mm y márgenes posterior de 3mm. Otros volúmenes con relación al PTV próstata: - PTV-PER: PTV-Próstata (PTV-P) excluyendo la parte del recto que se solapa con la próstata. - PTV-PIR: parte del PTV-P que inserta con el recto. - PTV-45: corresponde a 1/2 (+/-) 1/3 externo del recto. - PTV-PEV: PTV-P excluyendo la parte de la vejiga que solapa con el PTV-próstata. - PTV-PIV parte del PTV-P que inserta con la vejiga. Órganos de riesgos (OAR´s): Vejiga, recto (incluyendo en ambos órganos toda la pared visible por el CT), bulbo del pene, cabeza femoral derecha e izquierda. PRESPCRIPCION DE DOSIS La dosis por fracción será como se mencionó previamente al inicio de 3Gy/día, que serán prescritas al isocentro o punto de normalización y se irán incrementando progresivamente en 0.5 Gy. Se utilizarán fotones de 6 MV generados en un Acelerador Lineal Novalis que dispone de un colimador con micromultiláminas (3mm), colimación dinámica, tamaño de campo máximo de 10 x 10 cm, con modulación de la intensidad del haz y tratamiento en condiciones estereotáxicas con esferas fiduciales. 2.2. Dosimetría global del protocolo Como se mencionó previamente, para valorar la dosis total se ha calculado la dosis equivalente al fraccionamiento estándar teniendo en cuenta el modelo lineal cuadrático (LQ) 5, es decir, la dosis por fracción y la dosis total de acuerdo al número total de sesiones. Se asume un cociente α / β para el tejido prostático de 1.5, la mínima dosis prevista para el PTV prostático será por lo menos de 78-80 Gy, independientemente del esquema de hipofraccionamiento Con respecto a los OAR las dosis de tolerancia rectal, vesical, de las cabezas femorales y bulbo del pene, asumiendo un cociente α / β para los tejidos de 3, y para los efectos tardíos deberán ser menores a las restricciones que se detallarán en el apartado de variables dosimétricas. 3- Criterios de evaluación 3.1 Valoración de la toxicidad Se analizará la toxicidad aguda y crónica, empleando los criterios de la RTOG 6 (Ver apéndice II) . Se define la toxicidad aguda como aquella objetivada durante el tratamiento o dentro de los tres primeros meses después de la finalización del mismo (<90 días); y toxicidad tardía como aquella que se desarrolle a partir de los tres meses de concluir el tratamiento (> 90 días).

La recolección de los datos se realizará en la consulta de revisión que se realizará con la periodicidad establecida por el investigador principal, y siguiendo los criterios de evaluación establecidos. Es decir la aguda, semanalmente durante el tratamiento, y posteriormente al mes de finalizarlo. Y a los 3 meses de haber finalizado el tratamiento (que se incluiría para aguda). Se evaluará en las revisiones de seguimiento a los 6, 12, 18 meses ( que corresponderá a la crónica) . Y sucesivamente cada 6 meses. Dado que la duración del estudio es de un año, para aquellos pacientes incluídos en los últimos dos meses el seguimiento no será posible evaluar la toxicidad correspondiente a la mayor a 90 días. 4- Metodología estadística En todos los pacientes del estudio serán analizadas las variables clínicas, terapéuticas y dosimétricas citadas a continuación. 4.1 Variables clínicas Las variables clínicas estudiadas serán edad, estadio tumoral (según la clasificación TNM de la AJCC, Apéndice I), niveles de PSA, Gleason Score, porcentaje de biopsias positivas. 4.2 Variables terapéuticas Las variables terapéuticas que se estudiarán son : - Dosis de radioterapia: total, cumplimiento de las restricciones dosimétricas para los OAR. - Cumplimiento del tratamiento en cuanto al número de sesiones establecidas. - Respuesta al programa terapéutico completo. 4.3 Variables dosimétricas Se obtendrán los datos dosimétricos a partir de los Histogramas Dosis Volumen del volumen tumoral correspondiente a la próstata (PTV próstata) y el de los órganos a riesgo. Mediante la utilización del modelo lineal cuadrático se realizó el cálculo dosimétrico del programa terapéutico completo (DBE): -Dosimetría del tumor y de los volúmenes blancos de planificación :

Dosis del PTV próstata:

1- % del PTV que recibe > del 95% de la dosis de prescripción. 2- % del PTV que recibe > del 110% de la dosis de prescripción. 3- % del PTV que recibe entre el 95%-110% de la dosis de prescripción. 4- Dosis máxima. 5- Dosis mínima. 6- Volumen del PTV próstata.

-Dosimetría de los órganos a riesgo: Vejiga, Recto, Bulbo, Cabeza femoral derecha e izquierda Criterios de restricción: en cada una de las restricciones se realizará el cálculo equivalente de acuerdo al fraccionamiento utilizado y al número de sesiones.

RECTO: V75 <10% V70<20% V40<45% V30<75% Dmáx 76,8 Gy VEJIGA: V75<20% V70<25% V60<30% V20<50% Dmáx 79,8 Gy

CABEZAS FEMORALES: V55 < 10% BULBO DEL PENE: Dosis máxima < 52Gy. 4.4 Cálculo del seguimiento; El seguimiento de cada paciente de la serie se calculará como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento y la fecha de finalización del estudio en los pacientes fallecidos, o la fecha del último control en los pacientes vivos. Una vez finalizado los tratamientos los pacientes tendrán un seguimiento como se describe a continuación: la primera revisión al mes, luego a los 3 meses y posteriormente cada 6 meses hasta los primeros 5 años. A partir de los 5 años, y de acuerdo a la evolución del paciente se realizará una revisión incluyendo un PSA cada 6 meses. Cada revisión incluirá la exploración física con tacto rectal, interrogatorio para cumplimentar los datos referentes a la toxicidad aguda y/o crónica según corresponda además de la determinación de los niveles de PSA (aunque no sea el objetivo de este estudio). 4.5 Análisis estadístico Se realizará estadística descriptiva para todas las variables, tanto cualitativas como cuantitativas. En las variables cualitativas, los resultados se presentarán en forma de recuentos absolutos y porcentajes. Así mismo, se realizará un análisis uni-multivariente de las variables para determinar cuales de éstas pueden predecir la aparición de la toxicidad gastrointestinal y genitourinaria aguda grado 2 , 3 o mayor. Se empleará el programa Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versiones 15.0 y 15.0 para Windoms (SPSS Inc, Chicago IL).

Apéndice I Clasificación TNM de AJCC

APENDICE II Tabla de toxicidad aguda por Radioterapia (RTOG) 6

* GU: Genitourianario ; GI Gastrointestinal Tabla de toxicidad crónica por Radioterapia (RTOG) 6

* GU: Genitourianario ; GI Gastrointestinal

Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5

GU*

No cambio Aumento Aumento de la frecuencia Nicturia cada hora Hematuria de la frecuencia menos que cada hora o + frecuente que requiere el doble pretto Disuria, Espasmo vesical transfusión Muerte Disuria urgencia Espasmos vesicales requiere narcótico Obstrucción No requiere anestésico Hematuria con aguda de orina Local o medicación o sin coagulo no por coágulo sino por necrosis

Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5

GI*

No cambios Incremento en la frecuencia Diarrea requiere Diarrea requiere Obstrucción aguda de las deposiciones no parasimpaticolítico soporte parenteral o subaguda. Fístula requiere medicacion distención abdnominal Perforación Tenesmo que requiere Muerte descompresión Rectorragia que requiere transfusión. Dolor abdominal

Grado 0 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 Grado 5

GI*

Ninguna Diarrea leve Diarrea moderada Obstrucción Necrosis Perforación Menos de 5 deposición /día Mas de 5 deposiciones diaria Sangrado requiere Fístula Muerte Molestias rectales Excesiva mucosidad rectal cirugía Sangrado intermitente

GU*

Ninguna Atrofia epitelial leve Disuria moderada Disuria severa Necrosis/Contractura Telangiectasia menor Telangiectasia generalizada Telangiectasia severa Vesical(<100ml) Hematuria microscópica Hematuria macro intermitente Hematuria frecuente Cistitis Muerte hemorrágica severa

CALENDARIO DEL ESTUDIO 1) Reclutamiento de pacientes:

Desde 1 de agosto de 2011 al 31 de agosto de 2012 . 2) Evaluación de la toxicidad aguda:

Desde la primera semana de tratamiento hasta el día 90.

Incluye evaluación y recolección de los datos según la escala de la RTOG semanalmente, al mes y a los 3, 6, 12 y 18 meses (en los que sea posible).

Fecha límite de recolección de datos para evaluar toxicidad 31 de septiembre de 2012.

3) Análisis de datos:

Desde 1 de Octubre al 30 de Noviembre de 2012. 4) Redacción del informe final ( incluyendo revisión) :

Desde 1 de Diciembre de 2012 al 10 de Enero de 2013. 5) Realización de correcciones:

Del 10 de enero al 20 de enero del 2013. 6) Entrega del informe final: 31 de Enero de 2013.

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