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Detoxikation und Antidote

DGPT/GT KursKlinische Toxikologie 2015

Göttingen

Martin EbbeckeGiftinformationszentrum-Nord

Vergiftungen

Sokrates gest. 399 v. Chr.

Kleopatra VII. gest. 30 v. Chr.

Vergiftungen heute

Am 11. September 1978 starb im Londoner St. Jame`s Hospital der Exil-Bulgare, Dissident und Journalist Georgi Markov.Drei Tage davor wurde ihm mittels eines präparierten Regenschirms eine kleine, mit Ricin gefüllte, Platin/Iridium Hohlkugel in den rechten Schenkel gestoßen.

Der jetzige Präsident der Ukraine, Wiktor Juschtschenko, wurde im September 2004 mit einer Dioxinvergiftung stationär behandelt, nachdem er sich tags zuvor mit dem Chef der ukrainischen Staatssicherheit zu einem Abendessen getroffen hatte.

Der 43 jährige russische Ex-AgentAlexander Litwinenko wurde am 01.11.2006Polonium 210 vergiftet und starb am 23.11.2006 an Multiorganversagen.

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Giftentfernung

• Primäre Giftentfernung

Die Resorption einer Noxe soll verhindert werden.

• Sekundäre GiftentfernungDie Elimination einer bereits resorbierten Noxe soll beschleunigt werden

Giftentfernung

• Primäre Giftentfernung • Magenspülung• Ipecacuanha- Sirup• Kohle• (chirurgische Giftentfernung)

• sekundäre Giftentfernung• Dialyse• Hämoperfusion• wiederholte Kohlegabe • alkalische Diurese• (forcierte Diurese)

primäre Giftentfernung

Magenspülungmögliche Komplikationen:Perforation von Magen oder Speiseröhre,Herzrhythmusstörungen durch Vagusreizung,Aspiration von Mageninhalt.

Indikation:Magenspülung bis 1h nach Ingestion einer potentiell lebensbedrohlichen Dosis

Ein Gerücht ?

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Die Ursprünge

Positionspapier der AACT und EAPCCT von 1997:Die Magenspülung sollte nicht erwogen werden solange keine lebensbedrohliche Menge eines Gifts aufgenommen wurde und die Prozedur innerhalb 60 Minuten nach Ingestion durchgeführt werden kann.

Weitere Positionspapiere: 2004 und 2013

Magenspülung

Magenspülung

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Magenspülung

Position Statements 2004 und 2013:

Keine klinische Studie konnte bisher zeigen, das eine Magenspülung die Schwere einer Vergiftung, die Krankheitsdauer oder den Ausgang einer Vergiftung positiv beeinflussen kann, auch wenn sie innerhalb 60 Minuten nach Ingestion durchgeführt wurde.

Die Durchführung einer Magenspülung kann mit zahlreichen lebensbedrohlichen Komplikationen verbunden sein.

In den seltenen Situationen in denen eine Magenspülung angemessen sein könnte, sollte der behandelnde Arzt erwägen ob die alleinige Kohlegabe und unterstützende Therapie die Magenspülung nicht ersetzen könnte.

Magenspülung

Im Konsensuspapier 2013 wird explizit betont, dass die ohnehin sehr seltene Magenspülung nur von

sachverständigen Personen

durchgeführt werden sollte.

Magenspülung

In Magenspülung erfahrene und sachverständige Personen sind rar

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Magenspülung

Indikation zur Magenspülung:

Es gibt keine definierte Indikation zu Magenspülung !

Eine Magenspülung kann mehr schaden als helfen.

Die alleinige Kohlegabe ist ungefährlicher als eine Magenspülung, deren Überlegenheit gegenüber Kohle nicht erwiesen ist.

Wenn doch eine Magenspülung durchgeführt werden sollte, muss sie von erfahrenem Personal durchgeführt werden, welches häufig nicht verfügbar ist.

primäre Giftentfernung

Ipecacuanha-SirupBrechwurz aus SüdamerikaDie beiden Hauptalkaloide sind das Emetin und das Cephaelin.Vorteile:kein unangenehmer Geschmackleitet Erbrechen recht zuverlässig einNachteile:nicht bei zu erwartender ZNS-Symptomatikeinzusetzenverzögert die nachfolgende Kohlegabe.Kontraindikationen:Säuren- oder Laugenverätzungen, schäumende Substanzen, org. Lösemittel, Säuglinge unter 9 Monaten.

Cephaelis ipecacuanha

primäre Giftentfernung

Kohle

Carbo medicinalis entsteht aus Pflanzenkohle,die durch heißes Kohlendioxyd oder Luft „aktiviert“ wird. Hierdurch wird die Oberfläche der Kohlepartikel so porös, dass eine Oberfläche von 1000-1500 m² pro Gramm Kohle resultiert. In den Poren werden Teichen passender Größe schnell und stabil adsorbiert.

Die Behandlung von Aconitin-, Belladonna-, Opium und anderer Vergiftungen mit medizinischer Kohle ist im 19. Jahrhundert Gegenstand vieler Untersuchungen. Ihre Wirkung schon viele hunderte Jahre bekannt

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primäre Giftentfernung

Kohle

Indikationen:innerhalb der ersten Stundebei potenziell lebensbedrohlichen Dosennur bei erhaltenen Schutzreflexen; (cave: Aspiration)

Dosis: 0,5 – 1 g/kg Körpergewicht

Kohle bindet nicht oder schlecht:Säuren, Laugen,Alkohole (auch Glykole),Schwermetalle, einige Pestizide wie DDT

primäre Giftentfernung

Kohle

Wer hat`s erfunden?

primäre Giftentfernung

Als Geophagie wird das Fressen von Lehm bei vielen pflanzenfressenden Vögeln in Südamerika bezeichnet. Zoologen erklären das Verhalten durch die Adsorption von toxischen Alkaloiden aus Nahrungspflanzen an den Lehm. Dies schützt die Vögel vor Resorption größerer Mengen dieser Gifte.

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primäre Giftentfernung

Chirurgische Giftentfernung

Indikation bei so genannten Body Packern, bei denen ein mit Drogen (meist Kokain) gefülltes Behältnis im Darm rupturiert.

Giftentfernung

• Primäre Giftentfernung

Die Resorption einer Noxe soll verhindert werden.

• Sekundäre Giftentfernung

Die Elimination einer bereits resorbierten Noxe soll beschleunigt werden

Sekundäre Giftentfernung

Aufnahme

IngestionInhalation perkutan

Verteilung

Intrazellulär Extrazellulär PPB KompartimenteVerteilungs-volumen

Biotransformation

Metabolismus Konjugation

Ausscheidung

RenalBiliärFaecesPulmo

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Verteilungsvolumen

VD = Dosis(mg/kg) / Plasmakonzentration(mg/l)

Angereichert im Gehirn(0,4% der Dosis sind im Blutkreislauf)

15,0Imipramin

in der gesamten Körperflüssigkeit

0,6Ethanol

VerteilungVerteilungs-volumen (l/kg)

Substanz

sekundäre Giftentfernung

technische Verfahren:

HämodialyseHämoperfusionMARSPlasmaseparationBlutaustauschtransfusion

konservative Verfahren:wiederholte Kohlegabealkalische Diurese(forcierte Diurese)

sekundäre Giftentfernung

wiederholte Kohlegabe

Unterbrechung des enterohepatischenKreislaufs

enterohepatischer Kreislauf

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Kontraindikationen

fehlende Schutzreflexe

Intestinaltrakt nicht durchgängig

Komplikationen

Verstopfung

mechanischer Ileus

Aspiration

wiederholte Kohlegabe

Resultat:

Die wiederholte Kohlegabe sollte nur erwogen werden wenn lebensbedrohliche Dosen von

Carbamazepin, Dapson, Phenobarbital, Chinin oder Theophyllin

eingenommen wurden

wiederholte Kohlegabe

Urin Alkalisierung

Zellmembranen sind sehr durchlässig für Substanzen, die fettlöslich sind und nicht ionisiert vorliegen

Eine saure Substanz, wie z.B. ASS ist in einer alkalischen Umgebung mehr ionisiert und passiert somit schlechter die Zellen des proximalen Tubulus und wird weniger reabsorbiert. Die renale Ausscheidung ist also erhöht

Ziel ist die Unterbrechung der tubulären Reabsorption

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Urin Alkalisierung

Urine Alkalisierung

Alkalische Diurese

Forcierte Diurese

Urin-Alkalisierung ist die Anhebung des Urin ph auf Werte von 7,5 –8 durch Natriumbikarbonatgabeum die Ausscheidung bestimmter Gifte zu beschleunigen.

Urin-Alkalisierung plus forcirte Diurese.

Erhöhte renaleAusscheidung durch Flüssigkeitsgabe (>3l/24h)

Komplikationen, Kontraindikationen

Urin Alkalisierung Alkalische Diurese

Forcierte Diurese

Komplikationen

Alkalose, Hypokaliämia, Tetanie, Hypokalzämie

Kontraindikationen

Niereninsuffizienz,KHK

< > Komplikationen

Lungenödem, Elektrolytsörungen

Kontraindikationen

Niereninsuffizienz Myocardinsuffizienz

Indikationen

Urin Alkalisierung Alkalische Diurese Forcierte DiureseIndikationen:

mittelschwere Salizylatintoxikation

(Phenobarbital)

Keine Indikation bei akuten Intoxikationen

Keine Indikation bei akuten Intoxikationen

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sekundäre Giftentfernung

technische Verfahren:

HämodialyseHämoperfusionMARSPlasmaseparationBlutaustauschtransfusion

konservative Verfahren:wiederholte Kohlegabealkalische Diurese(forcierte Diurese)

Sek. Giftentfernung, techn. Verfahren

HaemodialysePassive Diffusion durch eine semipermeable Membran

Haemodialyse

Eigenschaften eines Toxins zur erfolgreichen Dialysebehandlung

Hohe Wasserlöslichkeit

Kleine Molekülgröße

Geringe Plasmaproteinbindung

Kleines Verteilungsvolumen (<1l/kg)

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Haemodialyse

Indikationen:

Salicylate: schwere Symptomatik, nicht konservativ behandelbar, hohe Salizylatspiegel

Lithium: Koma, Krampfanfälle, Ateminsuffizienz, hohe Lithiumspiegel

Methanol: Metabolische Azidose, Sehstörungen, hohe Methanolspiegel

Antidot: 4-methyl-pyrazole (Fomepizole)Ethylenglycol: Metabolische Azidose, Nierenversagen

hohe GlycolspiegelAntidot: 4-methyl-pyrazole (Fomepizole)

(Metformin): Behandlung der Lactatazidose

Sekundäre Giftentfernung

Hämoperfusion

Patientenblut wird durch eine Aktivkohle oder Polystyrenkartusche geleitet

Hämoperfusion

Eigenschaften eines Toxins zur erfolgreichen Behandlung durch Hämoperfusion

Geringe Proteinbindung

Lipophil

Niedriges Verteilungsvolumen (<1l/kg)

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Hämoperfusion

mögliche Indikationen:

Phenobarbital

Theophylin

Carbamazepin

Wiederholte Kohlegabe scheint gleiche Effizienz zu haben

Sekundäre Giftentfernung

Zusammenfassung

Extrakorporal

Wiederholte KohlegabeUnterbrechung des entrerohepatischenKreislaufs

Urine AlkalisierungAlkalische DiureseForcierte Diurese

Erhöhung der renalenAusscheidung

MethodeZielorganPrinzip

HämoperfusionAdsorption an Kohle o.ä.

HämodialyseOsmose durch Membran

Prinzip Methode

Intracorporal

Antidote

Mithridates VI (* 132 v. Chr.; † 63 v. Chr) König von Pontos entwickelte im 1. Jahrhundert v. Chr. eine Gegengiftrezeptur, das so genannte Mithridatum um sich vor möglichen Giftanschlägen zu schützen. Die so erworbene Immunität führte angeblich dazu, dass der 66 v. Chr. versuchte Giftselbstmord misslang.

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Antidote

Wirkprinzipien moderner Antidote:

Bindung an Gifte

Eingriff in ihren Stoffwechsel

Interaktion mit dem möglichen Rezeptor

Antidote

Bindung an Gifte: Beispiele:

Chelatbildner

Antikörper

Kalzium bei Fluoriden

Antidote

Chelatbildner

DMPSDimercaptopropan-1-sulfonsäure

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Chelatbildner

DMPS

Indikationen:Vergiftungen durchQuecksilberArsenBleiAntimonChrom(Cobald, Nickel, Silber, Kupfer)

Wirkungsmechanismus:

Renale Elimination des Metall/DMPS-Komplexes

UEW:

Verarmung an Mineralstoffen. Besonders: Zink und Kupfer

Chelatbildner

andere Chelatbildner

Deferoxamin - Eisen

D-Penicillamin - Kupfer

Eisen(lll)hexacyanoferrat(ll) - Thallium

Antikörper

Antikörper sind gegen verschiedenste Gifte verfügbar.

Meist sind es aus Pferden oder Schafen gewonnene Seren, die das Risiko einer anaphylaktischenReaktion oder der Serumkrankheit bergen.

Zur besseren Verträglichkeit werden mittlerweile Fab-Fragmenteeingesetzt.

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Fluoride und Kalzium

Ca2Fluoride

Flusssäure

Flusspat

Antidote

Eingriff in den Stoffwechsel

Acetylcystein

4-DMAP

Hydroxocobalamin

Acetylcystein bei Paracetamolvergiftungen

HN

OH

CH3

O

N

O

CH3

O

HN

OH

O

S-Glutathion

HN

OH

O

Leber-Protein

Paracetamol(Acetaminophen)

N-Acetyl-4-benzochinonimin

OHHS

O

NH

C

CH3

O

Actetylcystein

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Blausäurevergiftung

Quellen: Industrielle MetallverarbeitungCyanogene Glycoside: Amygdalin aus BittermandelnBrandgase aus Bränden mit stickstoffhaltigem Materialu.v.a.m.

Toxikokinetik: Schnelle pulmonale Aufnahme und Resorption von Cyanwasserstofflangsame Lösung und Resorption aus Cyaniden im Magen:

KCN + H2O HCN + K+ + OH-

Blausäurevergiftung

Toxikodynamik

Hochaffine Bindung von Cyanid (CN-) an 3 wertiges Eisen (Fe3+) der Cytochromoxidase.

Dadurch Blockierung der mitochondrialen Atmungskette.

Besonders schnelle Wirkung im Stammhirnbereich.

Blausäurevergiftung

Klinische Symptome:

Atemnot, HyperpnoeÜbelkeitKrampfanfälleBewußtseinseinschränkung Koma, Ateminsuffizienzmetabolische Azidose

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Blausäurevergiftung

Therapie 1

4-Dimethylaminophenol (4-DMAP): Bildung von Methämoglobin (ca. 30%)

Häm Methäm

Umverteilung des CN- an Met-HbReaktivierung der Atmungskette

Blausäurevergiftung

Therapie 2:

Hydroxocobalamin (OH-Vit. B12)Bildung des untoxischen Cyanocobalamins

Therapie 3: Natriumthiosulfat (Na2S2O3):Schwefeldonator zur Sulfatierungder Cyanide

Förderung der körpereigenen CN—Entgiftung:CN- + „S“ SCN-

Antidote

Wirkprinzipien moderner Antidote:

Interaktion mit dem möglichen Rezeptor

Beispiele: Vergiftungen durchOrganophosphate,Benzodiazepine

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Vergiftungen durch Organophosphate

Synonyme:organische PhosphorsäureesterAlkylphosphate NO2O

PSO

O

Parathion (E 605)

Toxikokinetik:-Gute Resorption über Schleimhäute-Rasche Verteilung auf alle Gewebe und Organe

Toxikodynamik:Irreversible Blockierung der AcetylcholinesteraseÜberflutung mit Acetylcholin an

muskarinischen Synapsen (vegetativ)nicotinischen Synapsen (vegetativ und motorisch)

Vergiftungen durch Organophosphate

ParasympatikusNeurotransmitter: Acetylcholin

Sympatikus

Weite Pupillen

Trockenheit von Schleimhäuten, Lunge, Magen-Darm-Trakt

Herz- und Atemfrequenz ist erhöht

Bronchien werden weit

Enge Pupillen

Sekretion von Schleimhäuten, Lunge, Magen-Darm-Trakt

Herz- und Atemfrequenz geht zurück

Bronchien werden eng

Vergiftungen durch Organophosphate

Antidot: Atropin

Atropin ist das Racemat aus D- und L-Hyoscyamin

Atropin verdrängt kompetetiv das Acetylcholin an den Rezeptoren.

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Benzodiazepine

Wirkung

sedierend

hypnotisch

angst- / spannungslösend

antikonvulsiv

muskelrelaxierend

Therapie-Indikation

Beruhigungsmittel: „mother‘s little helper“

Schlafstörungen

Angsterkrankungen

akute Krampfanfälle

Muskelverspannungen

Diazepam

Cave!

Die Einnahme therapeutischer Dosen kann schon ab 10-14 Tagen zu psychischer und physischer Abhängigkeit führen.

low dose dependency

Benzodiazepine

WW mit der alpha-Untereinheit des GABAA-Rezeptors

Kompetetive Interaktion mit der Benzodiazepin-Bindungsstelle des GABA Rezeptors

Flumazenil

Opiate / Opioide

Dextromethorphan

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Opiate / Opioide

Antidot: Naloxon

cave: sofort einsetzende Entzugssymptomatik möglich

Danke für die Aufmerksamkeit