Diabetes Mellitus Tanı ve Tedavisinde Güncel Durumichastaliklaridergisi.org/managete/fu_folder/2011... · Diabetes Mellitus Tanı ve Tedavisinde Güncel Durum Up to Date on Diagnosis

181

DERLEME

ÖZET

Diabetes mellitus insülin eksikliği ya da etkisindeki defektler nedeniyle organizmanın karbonhidrat, yağ ve proteinlerden yeterince yarar-lanamadığı, sürekli tıbbi bakım gerektiren, kronik metabolizma hastalığıdır. Tüm dünyadaki gibi ülkemizde de giderek artan prevalansınyol açtığı yüksek maliyet ve akut ya da kronik dönemde oluşturduğu komplikasyonları nedeniyle iyi tedavi edilmelidir. Tedavide amaç, güniçerisinde glisemik kontrolün sağlanması , akut komplikasyon gelişme riskinin azaltılması, mikro ve makrovasküler komplikasyonların ön-lenmesi, eşlik eden diğer sorunların düzeltilmesi ve böylelikle diyabetlide yaşam kalitesinin düzeltilmesidir. Bu makalede diyabetin tanımı,tanı kriterleri ve tedavi ilkeleri güncel bilgiler ışığında özetlenmiştir.

Anahtar Kelimeler: Hiperglisemi, tip 1 diyabet, tip 2 diyabet, oral antidiyabetik ilaçlar, insülin

SUMMARY

Diabetes mellitus is a chronic illness that requires continuing medical care and ongoing patient self-management education and sup-port to prevent acute complications and to reduce the risk of long-term complications. Prevalence of diabetes is growing in our countrysimilar like in all over the world. Diabetes mellitus affects more than 6.5 million people in Turkey and is a chronic condition heavily inf-luenced by patient self-management and follow-up with a variety of health care providers. Providers need to have a basic understan-ding of potential benefits of specific solutions for their patients and best clinical practice and integrate with their practice flow. You canfind some update information’s about diagnosis and treatment of diabetes mellitus in this article.

Key Words: Hyperglycemia, type 1 diabetes, type 2 diabetes, oral anti-diabetic therapy, insulin therapy

Diabetes Mellitus Tanı ve Tedavisinde Güncel Durum

Up to Date on Diagnosis and Treatment ofDiabetes Mellitus

Prof. Dr. Nevin DİNÇÇAĞ

İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, İstanbul

Yaz›flma Adresi: Prof. Dr. Nevin DİNÇÇAĞ

İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, 34093 Fatih/Çapa, İSTANBULE-posta: [email protected]

İÇ HASTALIKLARI Dergisi 2011; 18: 181-223

Diabetes mellitus (diyabet), insülin eksikliği ya da et-kisindeki defektler nedeniyle organizmanın karbon-hidrat, yağ ve proteinlerden yeterince yararlanamadı-ğı, sürekli tıbbi bakım gerektiren, kronik metaboliz-ma hastalığıdır. Görülme sıklığının artışı önemlidir;artan prevalansın yol açtığı yüksek maliyet ve akutya da kronik dönemde oluşturduğu komplikasyonlarınedeniyle iyi tedavi edilmelidir. Tedavide amaç; güniçerisinde glisemik kontrolün sağlanması, akutkomplikasyon gelişim riskinin azaltılması, mikrovas-küler ve makrovasküler kronik komplikasyonların ön-lenmesi, eşlik eden diğer sorunların düzeltilmesi veböylelikle diyabetlide yaşam kalitesinin yükseltilme-sidir. İyi tedavi edebilmenin ön şartı hastalığı doğrutanıma ve sınıflandırmadır. Bu makalede diyabetintanımı, tanı kriterleri ve tedavi ilkeleri güncel bilgilerışığında özetlenecektir.

I. D‹YABET‹N TANIMLAMASI ve TANINMASI

Son 10 yılda diyabet tanı ve sınıflamasında glukozmetabolizmasındaki diğer bozuklukları da kapsaya-cak şekilde değişiklikler yapılmıştır. Önce 1997 yılın-da Amerikan Diyabet Birliği (ADA) yeni tanı ve sınıfla-ma kriterleri yayınlamış, ardından 1999 yılında Dün-ya Sağlık Örgütü (DSÖ) yayınlanan tanı kriterlerini kü-çük revizyonlarla kabul etmiştir. 2003 yılında ADA,bozulmuş açlık glisemisi (IFG) tanımını ekleyerek di-yabet tanımında revizyona gitmiştir. DSÖ ve Ulusla-rarası Diyabet Federasyonu (IDF) ise 2006 yılındakiraporlarında 1999 kriterlerinin korunmasını benim-

serken; ADA ve Avrupa Diyabet Çalışma Birliği(EASD) 2007 yılındaki son konsensus raporunda2003 yılındaki düzenlemenin değişmemesi gerektiği-ni savunmaktadır. Günümüzde diyabet tanımlamasıiçin geçerli olan bu düzenlemedir (Tablo 1).

Tablo 1’den anlaşılacağı üzere diyabet tanısındadört yöntem geçerlidir. Çok ağır semptomların oldu-ğu durumlar dışında tanının ertesi gün bir başkayöntemle doğrulanması gerekir. Tanıda duyarlılığı veözgüllüğü daha yüksek olan 75 g glukoz ile oral glu-koz tolerans testi (OGTT) yapılmasıdır; ancak buyöntemin aynı kişide bile günden güne değişkenliği-nin yüksek olması, yoğun emek ve maliyet gerektir-mesi kullanımını güçleştirmektedir. Buna karşın aç-lık glisemisinin daha kolay uygulanabilmesi ve ucuzolması pratikte kullanımını artırmaktadır. Tanı kriter-lerinde esas alınan, venöz plazmada glukoz oksidazyöntemiyle yapılan ölçüm değerleridir. Klinikte ya dahastaların ev ölçümlerinde kullandıkları tam kan,kapiller kan ve serum örneklerinde glisemi değerle-ri Tablo 2’de belirtilen formüllerde gösterildiği gibibiraz daha düşüktür. Ancak, son yıllarda kapillerkan ölçümü yapan cihazların plazma glukoz düzeyle-rine göre kalibre edilerek kullanılması benimsen-mektedir.

HbA1C (A1C)’nin standardizasyonundaki sorunlar vetanı eşiğindeki belirsizlik nedeniyle uzun yıllardır tanıamaçlı kullanılması önerilmemekteydi. Ancak ADA,EASD, IDF ve Uluslararası Kimyacılar Federasyonu

Diabetes Mellitus Tanı ve Tedavisinde Güncel DurumUp to Date on Diagnosis and Treatment of Diabetes Mellitus


Aşikar DM İzole IFG** İzole IGT IFG + IGT DM riski yüksek

APG ≥ 126 mg/dL 100-125 mg/dL < 100 mg/dL 100-125 mg/dL -(≥ 8 saat açlıkta)

OGTT 2. st. PG ≥ 200 mg/dL < 140 mg/dL 140-199 mg/dL 140-199 mg/dL -(75 g glukoz ile)

Rastgele PG ≥ 200 mg/dL + Diyabet semptomları - - - -

A1C*** ≥ %6.5 (≥ 48 mmol/mol) - - - %5.7-6.4

(39-46 mmol/mol)

* Glisemi venöz plazmada glukoz oksidaz yöntemiyle mg/dL olarak ölçülür. ** 2006 yılı DSÖ/IDF raporunda normal APG kesim noktasının 110 mg/dL ve IFG: 110-125 mg/dL olarak korunması benimsenmiştir.

*** Standardize yöntemlerle ölçülmelidir. DM: Diabetes mellitus, APG: Açlık plazma glukozu, 2. st PG: İkinci saat tokluk plazma glukozu, OGTT: Oral glukoz tolerans testi, A1C:Glikozillenmiş hemoglobin A1c, IFG: Bozulmuş açlık glukozu (Impaired Fasting Glucose), IGT: Bozulmuş glukoz toleransı (Impaired Glu-cose Tolerance), DSÖ: Dünya Sağlık Örgütü, IDF: Uluslararası Diyabet Federasyonu.

Tablo 1. Diabetes mellitus ve glukoz metabolizmasının diğer bozukluklarında tanı kriterleri*

(IFCC) temsilcilerinin oluşturduğu bir komitenin 2008yılından beri yaptıkları bir dizi çalışma sonrasında,uluslararası standardizasyon kurallarını sağlamak ko-şuluyla diyabet tanısı için kesim noktasını %6.5 (48mmol/mol) olarak belirlemişler ve A1C değerinin >%6.5, açlık plazma glukozu değerinin > 126 mg/dLolduğu durumların diyabet olarak kabul edilmesini veA1C değerinin standart OGT’ye alternatif bir tanı yön-temi olarak benimsenmesini önermişlerdir. Bu öneri,A1C ölçümünün henüz her merkezde standardizasyo-na uygunluğunun sağlanamadığı düşünülürse, ülke-miz koşullarında şimdilik geçerli değildir.

Tablo 1’de belirtilen IFG ve bozulmuş glukoz toleran-sı (IGT), önceki yıllarda “latent diyabet”, “şimik diya-bet”, “sınırda diyabet” olarak adlandırılmıştı. Bugün“prediyabet” olarak kabul edilen bu tanımlamalar, di-yabet ve kardiyovasküler hastalık gelişiminde önemlirisk faktörleridir. Günümüzde “izole IFG”, “izole IGT”ve “kombine IFG + IGT” kavramları kabul görmekte-dir. Tanımlamalar Tablo 1’den de anlaşıldığı gibi “izo-le IFG” açlık plazma glukozunun 100-125 mg/dL veikinci saat plazma glukozunun < 140 mg/dL; “izoleIGT” ise açlık plazma glukozu < 100 mg/dL ve ikincisaat plazma glukozunun 140-199 mg/dL olması du-rumudur. Kombine IFG + IGT durumu glukoz metabo-lizmasının daha ileri düzeyde bozukluğunu ifade eder.Bu durumda hem açlık plazma glukozu 100-125mg/dL, hem de ikinci saat plazma glukozu 140-199mg/dL düzeyindedir.

Özetle ülkemizde diyabet tan›s›nda, Türkiye Endok-rinoloji ve Metabolizma Hastal›klar› Derne¤i(TEMD) taraf›ndan önerilen yaklafl›m fludur:

• Yaflam tarz› diyabet s›kl›¤›n› art›racak yönde h›z-la de¤iflen toplumumuzda, diyabet bilincinin yerlefl-tirilmesi aç›s›ndan Tablo 1’de özetlenen 2003 y›l›prediyabet kriterlerinin korunmas› gerekti¤i uygunbulunmaktad›r.

• A1C’nin teknik ve standardizasyonundaki eksik-likler dikkate al›nd›¤›nda, ülkemizde testin bu amaç-la kullan›lmas›, flu an için uygun görülmemektedir.

II. D‹YABET SEMPTOMLARI

Diyabet genellikle Tablo 3’te belirtilen semptomlarlaaşikar hale geçer. Tanıda özellikle daha az görülensemptomların varlığı dikkate alınmalıdır.

III. D‹YABET‹N SINIFLANDIRILMASI

Diyabet tanısı alan hastada diyabet sınıflaması, klinikve laboratuvar bulgularına göre yapılır. Tablo 4’te özet-lenen diyabet sınıflamasında dört klinik tip yer almak-tadır. Bunların üçü [Tip 1 diyabet, Tip 2 diyabet ve ges-tasyonel diyabet] primer, diğerleri (spesifik diyabet tip-ler) sekonder diyabet formları olarak bilinmektedir.

İyi bir glisemik kontrol sağlayabilmek için herşeydenönce diyabet tiplemesinin doğru yapıldığından eminolmak gerekir. Yeni tanı almış 5102 Tip 2 diyabethastasının 20 yıl izlendiği Birleşik Krallık İleriye Dö-nük Diyabet Çalışması (United Kingdom ProspectiveDiabetes Study: UKPDS)’nda hastaların %11’indepankreas adacık antikorlarının bulunduğu ve bu olgu-ların çoğunda ilk birkaç yıl içinde insülin gereksinimi-nin ortaya çıktığı bildirilmiştir. Bu nedenle ileri yaştaortaya çıkan, zayıf diyabetlilerde “Latent AutoimmunDiabetes of Adults (LADA)” ya da yavaş seyirli tip 1diyabet (veya tip 1.5) adı verilen bu tanımlama aklagetirilmelidir. Ayrıca, günümüzde obezitenin genç veadölesan yaşlara kayması fenotipik olarak Tip 2 di-yabete uyan olgularla da karşılaşmamıza yol açmak-

İÇ HASTALIKLARI Dergisi 2011; 18: 181-223 183

Dinççağ N.

Daha az görülenKlasik semptomlar semptomlar

Poliüri Bulanık görme

Polidipsi Açıklanamayan kilo kaybı

Polifaji veya iştahsızlık İnatçı infeksiyonlar

Halsizlik, çabuk yorulma Tekrarlayan mantar

Ağız kuruluğu infeksiyonları

Noktüri

Tablo 3. Diyabet semptomları

Plazma glukoz (mg/dL)= 0.558 + [20.254 x tam kanglukoz (mg/dL)/18]

Plazma glukoz (mg/dl)= 0.102 + [19.295 x kapillerkan glukoz (mg/dL)/18]

Plazma glukoz (mg/dl)= -0.137 + [18.951 x serumglukoz (mg/dL)/18]

Buna göre venöz plazmada 126 mg/dL olarak ölçülenglukoz düzeyi tam kanda ~%11 (112 mg/dL), kapillerkanda ~%7 (118 mg/dL), serumda ise ~%5 (120mg/dL) daha düşük ölçülür.

Tablo 2. Farklı kan örneklerinde glukoz düzeylerini,plazma glukoz değerine uyarlamak için yapılan he-saplama formülleri.



I. Tip 1 diyabet

Genellikle mutlak insülin noksanlığına sebep olan beta-hücre yıkımı

A. İmmün aracılıklı B. İdiyopatik

II. Tip 2 diyabet

İnsülin direnci zemininde ilerleyici insülin sekresyon defekti ile karakterizedir.

III. Diğer spesifik diyabet tipleri

A. Beta-hücre fonksiyonlarının genetik defekti (monogenik diyabet formları)• 20. kromozom, HNF-4α (MODY1)• 7. kromozom, glukokinaz (MODY2)• 12. kromozom, HNF-1α (MODY3)• 13. kromozom, IPF-1 (MODY4)• 17. kromozom, HNF-1β (MODY5)• 2. kromozom, NeuroD1 (MODY6)• 2. kromozom, KLF11 (MODY7)• 9. kromozom, CEL (MODY8)• 7. kromozom, PAX4 (MODY9)• 11. kromozom, INS (MODY10)• Mitokondriyal DNA• 11. kromozom, neonatal diyabet (Kir6.2, ABCC8, KCNJ11 mutasyonu)

• Diğerleri

B. İnsülinin etkisindeki genetik defektlerTip A insülin direnci, Leprechaunism, Rabson-Mendenhall sendromu, Lipoatrofik diyabet vd.

C. Pankreasın ekzokrin doku hastalıklarıFibrokalkülöz pankreatopati, hemokromatöz, kistik fibrozis, pankreatit, travma/pankreatektomi, neoplazi

D. EndokrinopatilerAkromegali, aldosteronoma, Cushing sendromu, feokromositoma, glukagonoma, hipertiroidi, somatostatinoma

E. İlaç veya kimyasal ajanlar Atipik antipsikotikler, antiviral ilaçlar (HIV tedavisi), beta-adrenerjik agonistler, diazoksid, fenitoin,glukokortikoidler, alfa-interferon, nikotinik asit, pentamidin, proteaz inhibitörleri, tiyazidler, tiroid hormonu, Va-cor, diğerleri (posttransplant diyabet)

F. İmmün aracılıklı nadir diyabet formlarıStiff-man sendromu, antiinsülin reseptör antikorları

G. Diyabetle ilişkili genetik sendromlar (monogenik diyabet formları)Down sendromu, Klinefelter sendromu, Turner sendromu, Wolfram (DIDMOAD) sendromu, Friedreich tipi ataksi,Huntington korea, Laurence-Moon-Biedl sendromu, miyotonik distrofi, Porfiria, Prader-Willi sendromu, Alströmsendromu

IV. Gestasyonel diyabet

Gebelik sırasında ortaya çıkan ve genellikle doğumla birlikte düzelen diyabet.

HNF-1α: Hepatosit nükleer faktör-1α, MODY1-10: Gençlerde görülen erişkin tipi diyabet formları 1-10 (maturity onset diabetes of theyoung 1-10), HNF-4α Hepatosit nükleer faktör-4α, IPF-1: İnsülin promotör faktör-1, HNF-1β: Hepatosit nükleer faktör-1β, NeuroD1:Nörojenik diferansiyasyon 1, DNA: Dezoksi-ribonükleik asit, HIV: İnsan immünyetmezlik virüsü, DIDMOAD sendromu: Diabetes insipi-dus, diabetes mellitus, optik atrofi ve sağırlık (deafness) ile seyreden sendrom (Wolfram sendromu), KLF-11: Kruppel-like factor-11, CEL:Carboxyl esterlipase (bile-saly dependent lipase), PAX4: Paired box4, ABCC8: ATP-binding cassette C8, KCNJ11: Potassium inwardly-rectifying channel J11, INS: İnsülin.

Tablo 4. Diyabette etyolojik sınıflandırma

tadır. Literatürde tip 3 diyabet, dual diyabet, hibriddiyabet, duble diyabet gibi adlarla tanımlanan bu ol-guların da tanınması ve tedavileri özel bir dikkat vebeceri gerektirmektedir. Tip 1 ve Tip 2 diyabet ile ay-nı belirti ve bulguları saptanabilen Tip 3 diyabet ta-nısında dikkate alınması gereken özellikler şunlar-dır: Hastada obeziteyle ilişkili olarak insülin direncibelirtilerinin yanı sıra otoimmüniteyle ilişkili olarakpankreas adacık hücrelerine karşı otoantikorlar damevcuttur ve tedavide insülin ve insülin direncine yö-nelik ajanların beraber kullanımı gerekebilir.

1. T‹P 1 D‹YABET

Fizyopatolojisi

Mutlak insülin eksikliği vardır. Hastaların %90’ındaotoimmün (tip 1A), %10 kadarında nonimmün (tip1B) beta-hücre yıkımı vardır.

Tip 1A diyabet: Riskli doku grubu yatkınlığı zeminin-de çevresel tetikleyici faktörler (virüs, toksin, emos-yonel stres vs.) ile tetiklenen otoimmünitenin pank-reas beta-hücrelerini harap etmesidir. Beta-hücre ha-sarı ilerleyicidir. Beta-hücre kitlesi %80-90 oranındaazaldığında klinik diyabet semptomları ortaya çıkar.Başlangıçta otoantikorlar pozitif bulunur.

Tip 1B diyabet: Otoimmünite dışındaki bazı neden-lerden dolayı mutlak insülin eksikliği sonucu gelişir.Otoantikorlar saptanmaz.

Özellikleri

• İlerleyici beta-hücre harabiyetinin yıkım hızı ortayaçıkış yaşını belirler. Genellikle 30 yaşından öncebaşlar. Okul öncesi, puberte ve geç adölesan olmaküzere üç yaş grubunda pik yapar. Ancak yıkımın da-ha yavaş olduğu durumda klinik belirtilerin ortaya çı-kışı daha ileri yaşlarda görülür. İleri yaşta görülen buformu LADA ya da tip 1.5 olarak tanımlanır; azımsan-mayacak sıklıkta olup, çocukluk çağı diyabete yakınoranda görüldüğü bildirilmektedir.

• Genelde ailede diyabetli yoktur.

• Hiperglisemiye ilişkin semptomlar ve bulgular ani-den ortaya çıkar.

• Hastalar genellikle zayıf ya da normal kilodadır.

• Hasta diyabetik ketoasidoza yatkındırlar.

Tedavisi

Mutlak eksik olanı, yani insülini yerine koyma teda-visidir. 1911 yılında insülinin keşfi, Tip 1 diyabetli bi-reye yaşama hakkı sağlamıştır. İnsülin enjeksiyonla-

rının (enjektör, kalem ya da pompa) yanı sıra eğitim,tıbbi beslenme tedavisi ve egzersiz önemli tedavi ba-samaklarıdır. İnsülin tedavisi ileri bölümlerde detaylıolarak aktarılacaktır.

Tip 1 diyabetliler için tanımlanan ve önerilen diyabetbakım algoritması “ilk değerlendirme, yıllık izlem vedüzenli izlem” başlıkları altında Şekil 1’de gösteril-miştir.

2. T‹P 2 D‹YABET

Yaşam tarzının değişmesi ve yaşam süresinin uza-ması nedeniyle sıklığı giderek artan bir hastalıktır.IDF tarafından yayınlanan son Diyabet Atlasına göre2011 yılı sonu itibarıyla dünyada 20-79 yaş grubun-daki diyabet nüfusunun 366 milyona ulaştığı ve busayının 2030 yılına kadar %51 artış ile 552 milyonavaracağı tahmin edilmektedir. Ülkemizde de diyabetprevalansındaki artış hızı, dünya ülkelerinden gerikalmamaktadır. Türkiye’de 20 yaş ve üzerinde olanbireyleri kapsayan, 1998 yılında yapılmış TURDEP-Içalışmasında %7.2 olan diyabet prevalansı, 2010 yı-lında aynı merkezlerde tekrarlanan TURDEP-II çalış-masına göre %90 artış ile %13.7 düzeyine ulaşmış-tır. Bu rakam, diyabet nüfusumuzun 6.5 milyonu aş-tığına işaret etmektedir.

Fizyopatolojisi

İlerleyici bir hastalık olan Tip 2 diyabette poligenetikolarak formatlanmış başlıca iki temel defekt söz ko-nusudur. Bunlar; insülin direnci ve beta-hücresindeinsülin sekresyon defektidir. Son yıllarda inkretinhormonların eksikliğinin yol açtığı glukagon yüksekli-ğinin de Tip 2 diyabet fizyopatolojisinde rol aldığıgösterilmiştir.

İnsülin direnci, hücre-reseptör defektidir; buna bağlıolarak organizmanın ürettiği insülinin kullanımındasorun vardır; bu nedenle glukoz hücre içine alınıpenerji olarak kullanılamaz. Beta-hücresindeki insülinsekresyon defekti nedeniyle de kan glukoz düzeyineyanıt olarak beklenen yeterli insülin salgılanamaz. Buiki defekt birbirini kompanse ettiği sürece hastalıkaşikar hale geçmez. Ancak beslenme düzeni, fizikselinaktivite, stres ya da ilaç gibi çevresel faktörler ne-deniyle defektler arasındaki kompansasyon bozuldu-ğunda diyabet belirtileri ortaya çıkmaya başlar.

Hastalığın ortaya çıkmasından yıllarca öncesinde,kas ve karaciğer gibi ana hedef organlarda mevcutolan insülin direnci nedeniyle yeterince kullanılama-yan glukoz, esasen defektli olan pankreas beta-hüc-


Dinççağ N.

relerini aşırı çalışmaya zorlar; böylelikle artan hipe-rinsülinemi nedeniyle normoglisemi sürdürülür. Tambu dönemde periferik kanda insülin düzeyi ölçülürse,aslında normal kabul edilen düzeyden daha yüksekdeğerlerde (hiperinsülinemi) olduğu saptanabilir. Fa-kat hastalığın doğal sürecinde yük altında çalışmak-ta olan pankreas beta-hücrelerinden insülin sekres-yonu giderek azalmaya başlar ve öncelikle tokluktaolmak üzere glisemi düzeyleri artmaya başlar; klinikbelirtiler (yemek sonrası uyku hali, halsizlik ya da re-aktif hipoglisemi semptomları) ortaya çıkar.

Kural olarak insülin direnci olan hastalarda diyabetinaşikar hale gelmeden önceki döneminde insülin di-renci sendromu (IRS) veya metabolik sendrom mev-cuttur. İnsülin direnci sendromu veya metaboliksendrom olarak tanımlanan klinik tabloda bazı klinikve biyokimyasal özellikler, örneğin; santral (viseral)obezite, hipertansiyon, dislipidemi (yüksek triglise-rid, düşük HDL-kolesterol, yüksek LDL-kolesterol),disglisemi ve hiperürisemi gibi durumların biri ya dabirkaçı birlikte saptanabilir. Metabolik sendrom üze-

rinden gelişen farklı mekanizmalar endotel disfonk-siyonuna yol açarak hiperkoagülabilite ve vaskülerinflamasyona sebep olur; bu da diyabeti preklinik dö-nemden başlayarak kardiyovasküler hastalık eşde-ğeri haline getirir. Hastalığın doğal seyri, sağlıklı ya-şam biçimine dönüşüm tedbirleriyle durdurulamaz-sa, süreç içinde beta-hücrelerinin yıkımı artacak,yüksek kan şekeri değerleri yalnızca postprandiyaldönemde değil, açlık ve yemek öncesinde de sapta-nır hale gelecektir. Tablo kontrolsüz hiperglisemi ha-line dönüştüğünde, ateroskleroz hızlanacak, bulgula-rı da kardiyovasküler hastalık kliniği olarak karşımı-za çıkacaktır. Bu dönem öncesinde riskli hastaları ta-rama ve tanılama önemlidir. Erişkinlerde Tip 2 diya-bet tarama ve tanılaması Şekil 2’de gösterilmiştir.

Prediyabet döneminde tanınması gereken bireylerin,yani Tip 2 diyabet açısından değerlendirilmesi gere-ken riskli adayların özellikleri şöyle sıralanabilir:

• Obez veya kilolu [beden kitle indeksi (BKİ) ≥ 25kg/m2] ve özellikle santral obezitesi (bel çevresi ka-



İlk Değerlendirme

Tanı ve değerlendirme(gerekirse akut bakım)

Başlangıç eğitimi vebeceri kazandırma

Yıllık İzlem

Düzenli İzlem

Eğitim ve becerilerinyıllık değerlendirilmesi

Kardiyovasküler riskfaktörlerinin

izlemi

Kardiyovasküler riskfaktörlerinin tedavisi

Kardiyovasküler riskfaktörlerinin hedeflere

uygunluğunundeğerlendirilmesi

Komplikasyonlarınizlenmesi

Komplikasyonların yıllıkdeğerlendirilmesi

Arteryel risk faktörlerininhedeflere göre yıllıkdeğerlendirilmesi

İnsülin tedavisinindüzenlenmesi ve dozların

ayarlanması

Glisemik kontrolün he-deflere uygunluğunun

değerlendirilmesi

Komplikasyonların dahasık değerlendirilmesi

Diyabet eğitimi ve becerilerin

değerlendirilmesi

Yapılandırılmış eğitim,yaşam tarzı, beslenme

önerileri

Komplikasyonlarına özgütedaviler, diğerdisiplinlere sevk

Eğitim eksiklikleriningiderilmesi (beceri ve

cesaret kazandırma, önyargılardan kaçınma)

Şekil 1. Tip 1 diyabetli erişkinlerde diyabet bakımı.

dında > 88 cm, erkekte > 102 cm) olan kişilerde, 45yaşından itibaren, üç yılda bir, tercihan APG ile diya-bet taraması yapılmalıdır.

• Ayrıca, BKİ ≥ 25 kg/m2 olan kişilerin aşağıdakirisk gruplarından birine mensup olmaları halinde,daha genç yaşlardan itibaren ve daha sık araştırıl-maları gerekir.

- Birinci derece yakınlarında diyabet bulunanlar,

- Diyabet prevalansı yüksek etnik gruplara mensupkişiler,

- İri bebek doğuran veya obstetrik öyküsünde gestas-yonel diyabet olanlar,

- Polikistik over sendromu olan kadınlar,

- Hiper tansif bireyler (kan basıncı ≥ 140/90mmHg),

- Dislipidemisi bulunanlar (HDL-kolesterol ≤ 35mg/dL veya trigliserid ≥ 250 mg/dL),

- Daha önce IFG veya IGT saptanan bireyler,

- İnsülin direnci sendromu ile ilişkili klinik hastalığıya da bulgusu (acanthosis nigricans) olanlar,

- Koroner, periferik veya serebrovasküler arter has-talığı bulunanlar,

- Düşük doğum tartısıyla doğmuş olanlar,


Dinççağ N.

• ≥ 45 yaş ve BKİ ≥ 25 kg/m2 olan kişileri üç yılda bir tara.• Risk faktörleri olan kişileri daha erken ve daha sık aralıklarda tara.

APG

APG < 100 mg/dL

APG< 100 mg/dL

veOGTT 2. st PG< 140 mg/dL

APG< 100 mg/dL

veOGTT 2. st PG

140-199 mg/dL

APG100-125 mg/dL

veOGTT 2. st PG< 140 mg/dL

APG100-125 mg/dL

veOGTT 2. st PG

140-199 mg/dL

APG≥ 126 mg/dL

ve/veyaOGTT 2. st PG≥ 200 mg/dL

APG 100-125 mg/dL

75 g OGTT

Normal İzole IGT İzole IFG

Prediyabet

IFG + IGT Aşikar DM

APG ≥ 126 mg/dL

Şekil 2. Erişkinlerde Tip 2 diyabet taraması ve tanılama.

BKİ: Beden kitle indeksi, APG: Açlık plazma glukozu, OGTT: Oral glukoz tolerans testi, IGT: Bozulmuş glukoz toleransı, IFG: Bozulmuşaçlık glisemisi, DM: Diabetes mellitus, 2. saat PG: İkinci saat plazma glukozu.

- Sedanter yaşamı ya da fizik aktivitesi az olan bireyler,

- Doymuş yağlardan zengin ve posa miktarı düşükbeslenme alışkanlığı olanlar,

- Şizofreni veya başka bir sebeple antipsikotik ilaçkullanan kişiler.

Aşikar Tip 2 diyabetli hastaların tanı başlangıcında,%80’inde insülin direnci vardır; beta-hücre fonksiyo-nu %50 kaybolmuştur.

Klinik Özellikleri

• Çoğunlukla 30 yaşından sonra başlar; ancak sonyıllarda obezite artışının sonucu olarak çocukluk yada adölesan döneminde ortaya çıkan Tip 2 diyabetolgu sayısında artış vardır.

• Güçlü genetik yatkınlık söz konusudur ve ailedediyabetli sayısı arttıkça hastalığın ortaya çıkış yaşıküçülmektedir.

• Hastalar sıklıkla obez ya da kiloludur (BKİ > 25kg/m2).

• Genellikle sinsi başlangıçlı olup, pek çok hastadauzun yıllar hiçbir semptom yoktur. Bazı hastalar bu-lanık görme, kaşıntı, el ve ayaklarda uyuşma ve ka-rıncalanma, ayak ağrıları, tekrarlayan mantar infeksi-yonları veya yara iyileşmesinde gecikme nedeniylebaşvurabilir.

• Başlangıçta diyabetik ketoasidoza yatkınlık yok-tur. Uzun süreli hiperglisemik seyirde ya da beta-hücre rezervinin azaldığı dönemlerde diyabetik keto-asidoz görülebilir.

Tedavisi

Yeni tanı konulmuş Tip 2 diyabetlilerin 20 yıl izlendi-ği UKPDS çalışması sonuçları göstermiştir ki, meta-bolik kontrol göstergesi olan A1C düzeyinde %1’likiyileşme sağlanmasıyla diyabetik mikrovaskülerkomplikasyonların riski %35 oranında azalmaktadır.Çalışma sonunda makrovasküler komplikasyonlarınönlenmesi yönünde, hiperglisemi kontrolünün an-lamlı bir etkisinin olmadığı bildirilmiştir; ancak aynıçalışmanın bitiminden 10 yıl sonraki takip verilerin-de; başlangıçta yoğun biçimde tedavi edilen gruptamakrovasküler komplikasyon gelişme riskinin vemortalitenin daha az olduğu gözlenmiş; bu da çalış-mayı yürüten araştırıcılar tarafından iyi glisemik kont-rol sağlanmasının metabolik miras etkisi (metabolikhafıza) olarak yorumlanmıştır. O halde, Tip 2 diyabettedavisinde temel amaç, en erken dönemde meta-

bolik kontrolün sağlanmasıdır. Gün içerisinde glise-mik kontrolün sağlanması ile akut komplikasyon ge-lişim riskinin azaltılması, mikrovasküler ve makro-vasküler kronik komplikasyonların önlenmesi, eşlikeden obezite, hipertansiyon gibi diğer sorunların dü-zeltilmesi ve böylelikle diyabetlide yaşam kalitesininyükseltilmesidir.

Bu nedenle günümüzde, tüm dünyada daha erken vedaha agresif tedavi önerilmektedir. Tedavide ilk ba-samaktan itibaren her aşamada, egzersiz ve vücutağırlığının normale gelmesini sağlayan tıbbi beslen-me tedavisi ön planda ele alınmalıdır. Tıbbi beslen-me tedavisiyle, hastanın tüm hayatı boyunca uygula-yabileceği en ideal ve kişiye özel beslenme düzeni-nin sağlanması hedeflenmelidir. Yakın geçmişe ka-dar Tip 2 diyabet tedavisinde ilk basamak olarak tıb-bi beslenme tedavisi uygulamaları önerilmekteydi.Ancak, uzun vadede bu önlemler metabolik kontrolüsağlamada yetersiz kaldığı için hastaların çoğu kısasürede en azından bir oral antidiyabetik ilaç tedavi-sine ihtiyaç duymaktaydı.

Günümüz pratiğinde de hala birçok meslektaşımıztarafından benimsenen eğilime göre, tıbbi beslenmetedavisi ve fiziksel aktiviteyi artırmaya yönelik ya-şam tarzı değişikliği ile diyabeti kontrol altına alına-mayan hastalara hala basamaklı tedavi uygulanmak-tadır. İlk basamakta tedaviye bir oral antidiyabetikilaçla başlanır; daha sonraki aşamalarda kural ola-rak farklı mekanizmaları olan, farklı sınıftan ajanlar-la kombinasyon tedavisine geçilir, hastalık ilerledi-ğinde oral antidiyabetik ilaçlara insülin tedavisi ekle-nebilir veya tedaviye yalnızca insülinle devam edilir.Ancak basamaklı tedavinin komplikasyon gelişiminiönlemedeki yetersizliği gösterildiğinden beri, tedavi-deki güncel öneri; sa¤l›kl› yaflam tarz› de¤iflimiönerilerine ek olarak fizyopatolojik temele yönelik,farkl› etki mekanizmalar› olan ilaçlar›n kombinasyo-nuyla mümkün oldu¤unca erken bir tedavi bafllan-mas›d›r. Tip 2 diyabette kullanılan oral antidiyabetikilaçların detayları oral antidiyabetik ilaçlar bölümün-de anlatılacaktır.

3. GESTASYONEL D‹YABET

Gebelikte başlayan, genellikle doğumla birliktesonlanan diyabet olarak tanımlanır. Aslında, gene-tik yatkınlık zemininde esasen var olan ve plasen-tal hormonlar nedeniyle dekompanse hale geçeninsülin direncidir. Sıklığı ve önemi gereği sınıflandır-mada ayrı bir grup olarak tanımlanmaktadır. Genel-likle asemptomatiktir. Ancak anne adayında yaşın



≥ 25 olması, gebelik öncesinde obezite, birinci de-rece akrabalarında diyabet öyküsü veya kötü obs-tetrik hikaye varlığı gestasyonel diyabet gelişmesin-de risk faktörleridir. Bu nedenle gestasyonel diya-bet Şekil 3’te gösterildiği biçimde her gebede, özel-likle riskli olanlarda tarama testiyle araştırılmalıdır.Tedavisi, tıbbi beslenme tedavisi ve egzersiz prog-ramıdır. İzlemde hedef glisemi açlık plazma gluko-zu < 95 mg/dL, birinci saat plazma glukozu < 130mg/dL olmalıdır. Hedef glisemisi tıbbi beslenme te-davisiyle kontrol altına alınamayan olgularda insü-lin uygulanır. Doğumla birlikte 1/3 olguda gestas-yonel diyabet düzelir, kalan 2/3’de aşikar diyabetya da glukoz intoleransı (IFG ya da IGT) devam ede-bilir. Bu nedenle postpartum dönemde 6-12. hafta-da 75 g glukozlu OGTT ile karbonhidrat metaboliz-ması tetkik edilmelidir. Çünkü gestasyonel diyabetöyküsü ileri dönemlerde Tip 2 diyabet için önemlibir risk faktörüdür.

4. SPES‹F‹K D‹YABET T‹PLER‹

Diyabet tanısı alan bir bireyde, yaklaşımda ikinci ba-samak, hangi tip diyabet olduğunun kararıdır. Kriter-lerin Tip 1 diyabet ya da Tip 2 diyabet yönünde netolmadığı durumlarda akla getirilmesi gereken Tablo4’te belirtilen spesifik diyabet tipleridir. Sıklığı hiç deaz olmayan formlar arasında MODY (Maturity OnsetDiabetes of Youngs) başı çekmektedir.

- MODY monogenik diyabet formlarındandır. Bilinen10 tipi mevcuttur; her birinde farklı bir kromozomunbir bölgesinde otozomal, dominant iletilen bir defektmevcuttur. MODY olan bir diyabetlide en önemli özel-likler şöyle özetlenebilir.

• Hastalar genellikle 30 yaşın altındadır (bazı hasta-larda başlangıç yaşı < 50).

• Birinci derece akrabalarda benzer diyabet tablosuvardır.


Dinççağ N.

Gebeliğin 24-28. haftasında tüm gebeler taramaya alınmalıdır.(GDM risk faktörleri varsa birinci trimestırda tarama yapılmalı,

normal ise diğer trimestırlarda da yeniden incelenmeli)

50 g glukoz ile ön tarama testi(günün herhangi bir saatinde yapılabilir)

1. st PG= 140-180 mg/dL

100 g OGTT

Normal

GDM risk faktörleri varsa üçüncütrimestırda tekrar incele

• APG ≥ 95 mg/dL• 1. st PG ≥ 180 mg/dL• 2. st PG ≥ 155 mg/dL• 3. st PG ≥ 140 mg/dL

≥ 2 değeryüksek ise

Gestasyoneldiyabet

Gebelikte bozulmuşglukoz toleransı

1 değeryüksek ise

OGTT’ye gerek yok.GDM gibi izle

1. st PG ≥ 180 mg/dL 1.st PG < 140 mg/dL

Şekil 3. Gestasyonel diyabet taraması ve tanı testleri.

GDM: Gestasyonel diyabet, OGTT: Oral glukoz tolerans testi, APG: Açlık plazma glukozu, 1. st PG: Birinci saat plazma glukozu, 2. stPG: İkinci saat plazma glukozu, 3. st PG: Üçüncü saat plazma glukozu.

• Hastalarda ağır obezite yoktur (bazen kilolu veyahafif obez olabilir); ayrıca metabolik sendrom, hiper-tansiyon, hiperlipidemi, polikistik over sendromu gi-bi insülin direnci belirtileri yoktur veya nadirdir.

• Bazı tiplerinde altı aylıktan önce başlayan kalıcı ne-onatal diyabet veya Tip 1 diyabet tablosu olabilirsede genelde Tip 2 diyabet kliniği gibi hafif-orta düzey-de hiperglisemi (130-250 mg/dL) ile seyreder.

• Genelde insülin ihtiyacı azdır (< 0.3 U/kg/gün); te-davide genellikle oral antidiyabetik ilaç yeterlidir.

• Hasta ve ailesinde adacık otoantikorları ve diğerotoimmün hastalıkların otoantikorları, (örn. tiroidit,pernisiyoza vs.) bulunmaz.

• Hasta ve yakınlarında kistik böbrek hastalığı bulu-nabilir.

- Monogenik diyabet formlarına bir başka örnek, mi-tokondriyal diyabettir. Mitokondriyal diyabet, mito-kondriyal genomdaki mutasyonlarla ilişkili insülinsekresyon bozukluğuyla seyreden monogenik diya-bet formudur. Özellikleri şöyle özetlenebilir:

• Maternal kalıtım gösterir, çoğunlukla kadınlardagörülür.

• Klinik olarak asemptomatik olgulardan yavaş seyir-li ya da hızla insülin gereksinimine ilerleyen beta-hücre defektine kadar değişebilen farklı tablolar gös-terebilir.

• Sensöriyal hipoakuzi gibi ekstrapankreatik belirti-ler karakteristiktir. Bu nedenle MIDD (Maternally In-herited Diabetes with Deafness) olarak adlandırılır.

• MIDD’da en sık görülen mutasyon, mitokondriyalgenomun m.3243 A > G pozisyonundaki nokta mu-tasyondur; MIDD, farklı bir sendrom olan MELAS (mi-tokondriyal miyopati, ensefalopati, laktik asidoz vestroke benzeri ataklar) ile de ilişkilendirilmektedir.

- Spesifik diyabet tiplerine sıkça rastladığımız bir baş-ka örnek, ilaçların yol açtığı diyabet formudur. Özellik-le stresin günlük yaşantımızın bir parçası haline gel-mesiyle birlikte, giderek daha çok insan genç yaşlar-dan itibaren depresyon ve psikoz gibi sorunlarla kar-şılaşmakta ve antipsikotik ilaçların kullanımı artmak-tadır. Bu ilaçları, insülin direnci başta olmak üzere,metabolik yan etkilerinin hekimler tarafından iyi bilin-memesi ya da hasta yoğunluğu nedeniyle hastalarınuyarılmaması nedeniyle acil polikliniklere ilk kez diya-betik ketoasidoz ile ortaya çıkan, Tip 2 diyabet klini-ğinde genç hastaların başvurusunu artırmıştır.

Diyabet tipinin belirlenmesinde dikkate alınması ge-reken parametreler Tablo 5’te gösterilmiştir.

Özet olarak diyabetin s›n›fland›r›lmas›nda;

Tan›s› diabetes mellitus olarak do¤rulanm›fl bir ki-flide bir sonraki basamak, hangi tip diyabet oldu¤u-nun belirlenmesidir. Diyabet tipleri ay›r›c› tan›s›ndabelirleyici olan afla¤›daki kriterler dikkate al›nmal›-d›r.

- Yafl,

- Ailede diyabet öyküsünün sorgulanmas›,

- Bireyin BK‹’si,



LADA Tip 3Özellikler Tip 1 diyabet Tip 2 diyabet MODY (Tip 1.5) Dual, duble diyabet

Yaş Her yaşta, Her yaşta, Genç Erişkin Her yaştasıklıkla genç sıklıkla erişkin (yaş < 30 )

Ailede diyabet Yok Var Birden fazla nesilde, Yok Vargenç yaşta

BKİ Zayıf/normal Obez Normal/Hafif kilolu Zayıf Obez

IRS belirteçleri Yok Var Yok/Nadir Yok Var

C-peptid düzeyi Azalmış/Yok Yüksek Yüksek/Normal Azalmış Azalmış

Otoantikorlar (+) (-) (-) (+) (+)(ICA, anti-GAD vs.)

BKİ: Beden kitle indeksi, IRS: İnsülin direnci sendromu, MODY: Maturity Onset Diabetes of Youngs, LADA: Latent AutaimmunDiabetes of Adults.

Tablo 5. Diyabet tiplemesinde ayırıcı tanı kriterleri

- ‹nsülin direnci sendromu komponentlerinden (obe-zite, hipertansiyon, dislipidemi, polikistik oversendromu, kardiyovasküler hastal›k vs.) biri ya dabirkaç›n›n araflt›r›lmas›,

- Endojen insülin (C-peptid düzeyi) ve otoimmünitegöstergeleri (otoantikorlar) tetkiki.

Kriterler tiplemede yetersiz kald›¤›nda, spesifik di-yabet tipleri düflünülerek dikkatli sorgulama ve ile-ri genetik analizler gerekecektir.

IV. D‹YABET‹N TEDAV‹S‹

Tedavide amaç; gün içerisinde glisemik kontrolünsağlanması, akut komplikasyon gelişim riskinin azal-tılması, mikrovasküler ve makrovasküler kronikkomplikasyonların önlenmesi, eşlik eden diğer so-runların düzeltilmesi ve böylelikle diyabetlide yaşamkalitesinin yükseltilmesidir.

Halen geniş çapta kabul gören öneriler doğrultusun-da erişkin diyabetliler için glisemik kontrol hedefleriTablo 6’da gösterilmiştir.

A1C değeri, ölçümden önceki ortalama üç aylık glu-koz kontrolünü yansıtır. Testin yaptırılması için has-tanın aç olması gereği yoktur. Yüksek performanslılikid kromatografi yöntemine göre normal sınırlar%4.0-6.0 arasındadır. A1C değerinin %50’si son birayda; %30’u ölçümden önceki ikinci ayda ve geri ka-lan %20’si ölçümden önceki üçüncü ayda oluşan gli-semik değişiklikleri yansıtır. A1C değeri ne kadarnormale yakınsa tokluk glisemisinin katkı payı önplandadır; buna karşılık A1C arttıkça açlık glisemisi-nin katkısı daha çok artar. Son yıllarda IFCC, dünyagenelinde A1C’nin halen kullanılmakta olan “%” ye-rine, “mmol/mol” birimiyle ifade edilmesini öner-

mektedir. Alışılagelmiş “%” olarak ifade edilenA1C’nin “mmol/mol” karşılıkları Tablo 7’de gösteril-miştir. Buna göre A1C için ideal hedef olan %6.5’inyeni birim ile karşılığı 48 mmol/mol; kabul edilebilirhedef %7’nin karşılığı 53 mmol/mol ve nondiyabetikreferans sınır %4.0-6.0’ın yeni birim ile karşılığı ise20-42 mmol/mol’dür.

Diyabetlide tedaviye başlamadan önce hastanın vü-cut ağırlığı, boyu, BKİ, bel/kalça oranı (BKO) bilinme-lidir. Tedavinin ana unsurlar› e¤itim, t›bbi beslenmetedavisi, egzersiz ve medikal tedavidir.

1. E⁄‹T‹M

Eğitim ile diyabetli bireye hastalığının ne olduğu,hangi belirti ve bulgularla seyredeceği; ideal tedavi-nin dayandığı esaslar ve uygulanması anlatılmalı; ye-tersiz tedavide gelişebilecek sorunlar ve önlenmesiile ilişkili bilgilerle birlikte hastalıkla başedebilmeninyolları öğretilmelidir.

Diyabetli hasta öncelikle beslenme, egzersiz ve ilaçtedavisi üçgeni arasındaki dengeyi iyi kurabilmelidir.Sağlık ekibiyle diyaloğunu sürdürmeli, hangi şartlar-da hastaneye başvurması gerektiğini bilmelidir.

Eğitimde esas olan evde kendi kendine glukoz ölçü-münü yapabilmeyi sağlamaktır. Konuyla ilişkiliTEMD’nin önerileri aşağıda sıralanmıştır:

1. İnsülin kullanan diyabetli bireylerde evde kendikendine glukoz ölçümü diyabet öz-yönetiminin esasbileşenlerindendir.

2. Uluslararası otoriteler (örn. IFCC) tarafından onay-lanmış ve plazma glukoz düzeylerine göre kalibreedilmiş glukoz ölçüm cihazları kullanılmalı, cihazın


Dinççağ N.

İdeal Hedef Gebelikte

A1C < %6 ≤ %6.5 ≤ %6.5(< 42 mmol/mol) (≤ 48 mmol/mol) (tercihan ≤ %6;

≤ 42 mmol/mol)

APG ve öğün öncesi PG 70-100 mg/dL 70-120 mg/dL 60-95 mg/dL

Öğün sonrası 1. st PG < 120 mg/dL - < 140 mg/dL*(tercihan < 120 mg/dL)

Öğün sonrası 2. st PG < 130 mg/dL < 140 mg/dL 120 mg/dL

* Gebelerde öğün sonrası 1. st PG hedef alınmalıdır.APG: Açlık plazma glukozu, 1. st PG: Birinci saat plazma glukozu, 2. st PG: İkinci saat plazma glukozu.

Tablo 6. Glisemik kontrol hedefleri

doğru ölçüm yaptığından emin olmak için en azındanyılda bir kez ve ayrıca kuşkulu durumlarda açlık ve-nöz plazma ile eş zamanlı ölçüm yapılmalıdır.

3. Tip 1 diyabetliler, gebe (gestasyonel diyabet veyapregestasyonel diyabet) diyabetliler ve bazal-bolusinsülin tedavisi kullanan Tip 2 diyabetli hastalardagünde 3-4 kez öğün öncesi ve kişiye göre gerektiğin-de öğünün ilk lokmasından iki saat sonrasında, ayrı-ca haftada bir gün gece yatarken ve ayda bir gün sa-baha karşı saat 02.00-04.00 arasında glukoz düze-yi takip edilmelidir.

4. Yalnızca bazal insülinle birlikte oral antidiyabetikilaç kullanan Tip 2 diyabetli hastalarda en azındangünde bir kez ve değişik zamanlarda evde kendi ken-dine glukoz ölçümü yapılmalıdır.

5. Tıbbi beslenme tedavisi ve oral antidiyabetik ilaçlar-la izlenen Tip 2 diyabetlilerde glisemik kontrol düzeyi,tedavi şekli ve kişisel özelliklere göre haftada 3-4 kezevde kendi kendine glukoz ölçümü önerilmelidir.

6. Gebelerde açlık ve birinci saat tokluk glukoz öl-çümleri tercih edilmelidir.

7. Tedavi değişikliği yapılan dönemlerde, akut hasta-lık ve özel durumlarda ve ayrıca insülin pompası kul-lananlarda daha sık aralıklarla evde kendi kendineglukoz ölçümü yapılmalıdır.

2. EGZERS‹Z

Tüm diyabetli hastalara, her hastanın özelliklerineuygun, komplikasyonlarına adapte edilerek planlan-

mış düzenli fizik aktivite önerilir. Egzersiz programı,genel sağlık yararları ve kilo kaybını kolaylaştırmasıbakımından önemlidir. Ancak egzersizin riskleriniazaltmak için egzersiz öncesinden başlayarak egzer-siz sırasında ve sonrasında emniyet ilkelerine dikkatedilmelidir.

Egzersiz öncesinde hastanın yaşına bakılmaksızın;

- Kronik komplikasyonların varlığı araştırılır.

- Glisemik kontrol düzeyi ve A1C gözden geçirilir.

- Kardiyak değerlendirme yapılır. Otuz beş yaşındanbüyük olanlara, yaşı 25’ten büyük olup diyabet süre-si > 10 yıl olan Tip 2 veya > 15 yıl olan Tip 1 diya-betlilere, koroner arter hastalığı risk faktörleri bulu-nan diyabetlilere, periferik damar hastalığı, mikro-vasküler hastalık veya otonom nöropatisi bulunanla-ra efor testi yapılmalıdır.

- Nörolojik ve kas-iskelet sistemi muayenesi, ayakmuayenesi, fundus incelemesi yapıldıktan sonra ki-şiye özel ve uygun egzersiz belirlenir.

İdeal olan egzersiz; kişisel gereksinimler, sınırlama-lar ve kişisel performansa göre bireyselleştirilen eg-zersizdir; program mümkünse bir egzersiz uzmanı ta-rafından, bireye uygun olarak düzenlenmeli ve baş-langıçta uzman gözetimi altında yapılmalıdır.

- Günün hangi saatinde yapılacak egzersizin daha uy-gun olduğu konusunda görüş birliği yoktur; ancak eg-zersizin aç karnına veya yemekten hemen sonra ya-pılması sakıncalıdır. Hastanın koşulları belirleyici ol-



A1C* A1C** DCCT ortalama glukoz ADAG*** ortalama glukoz(%) (mmol/mol) (mg/dL) (mg/dL)

5 31 100 97

6 42 135 126

7 53 170 154

8 69 205 183

9 75 240 212

10 86 275 240

11 96 310 269

12 107 345 298

* A1C (%): DCCT çalışması sonuçlarına göre standardize edilmiş yöntem. % ile ifade edilir.** A1C (mmol/mol): IFCC’nin önerisiyle % birimle ifade edilen A1C’nin mmol/mol olarak ifade edilmesi. Şu formülle hesaplanır:

IFCC.A1C (mmol/mol)= [DCCT.A1C (%)-2.15] x 10.929*** ADAG: A1C-derived average glucose, ADAG ortalama glukoz = 28.7 x A1C - 46.7 formülü ile hesaplanır.

Tablo 7. A1C’nin ”%” biriminin mmol/mol karşılıkları ve glisemi-A1C ilişkisi

makla birlikte, akşam yemeğinden bir saat sonra ya-pılacak egzersizin Tip 2 diyabetlilerde sabah açlıkplazma glukozu değerini düşürmede etkili olabilece-ği bilinmekte ve önerilmektedir.

- Egzersiz programı haftada en az üç gün olmalı veegzersizler arasında iki günden fazla boşluk olma-malıdır.

- Diyabetlilerde daha ziyade aerobik egzersizler (tem-polu yürüme, koşma, yüzme) tercih edilmelidir; da-lış, yüksek irtifada yalnız uçma gibi sporlar önerilme-mektedir.

Egzersiz süresince hastanın kalp hızını izlemesi vemaksimum kalp sayısının %60-75’ini aşmayacak birhız ile egzersiz yapması önerilir. “Maksimum kalp hı-zı = 220-yaş” formülü ile hesaplanabilir.

- Hastanın diyabetli olduğunu belirtir bir takı (bilezik,kolye) kullanması veya kimlik kartı taşıması sağlan-malıdır.

- Egzersiz yaparken baş dönmesi, sendeleme, göğüs-te sıkıntı, dolgunluk, ağırlık, ciddi nefes darlığı ya dabulantı gelişirse egzersiz derhal sonlandırılmalıdır.

- Vücut aktivitesi ve ısısının ar tması insülin etkisi-ni ar tırır, hipoglisemiye yol açabilir. O nedenle eg-zersiz boyunca kan glukoz düzeyini hızla yükselte-bilecek karbonhidrat kaynağı yiyecek (glukoz tab-let, kesme şeker, meyve suyu) bulundurmalıdır.Kan glukozu < 100 mg/dL ise egzersizden önce15 g karbonhidrat alınması gerekir.

- Kan glukozu > 250 mg/dL ve keton (+) olan diya-betlinin egzersiz yapmasına izin verilmemelidir.

- Egzersiz öncesinde ve sonrasında ısınma ve soğu-ma egzersizleri ihmal edilmemelidir.

Egzersizin kontrendike olduğu haller; kan glukoz dü-zeylerinin ayarsız oluşu (glukoz ölçüm düzeyinin < 80ve > 250 mg/dL), duysal polinöropati, proliferatif re-tinopati, kardiyovasküler hastalık ve hipoglisemidenhaberdarsızlık (Hypoglycemia unawareness) mevcu-diyetidir.

3. BESLENME DÜZEN‹ (T›bbi Beslenme Tedavisi)

Tıbbi beslenme tedavisi, ADA tarafından, diyabet te-davisinin diğer yönleriyle beraber kalori alımının opti-mal koordinasyonunu tarif etmek için kullanılan birterimdir. Hedefler biraz farklı olmakla birlikte, temelolarak, optimal tıbbi beslenme tedavisi bileşenleri,Tip 1 diyabetli ve Tip 2 diyabetli hastalarda aynıdır.

• Tıbbi beslenme tedavisinde amaç, glukoz düzeyle-rinin normale yakın düzeyde tutulmasını sağlamak,kardiyovasküler risk profilini azaltacak lipid profilinisağlamak ve kan basıncını normal veya normale ya-kın seviyede tutmaktır.

• Tıbbi beslenme tedavisi ile A1C düzeylerinde Tip 1diyabette %1, Tip 2 diyabette %1-2; LDL-kolesteroldüzeyinde %15-25 mg/dL azalma sağlandığı göste-rilmiştir.

• Tıbbi beslenme tedavisi kişiye özel düzenlenmeli;planlamada hastanın beslenme alışkanlığı, boy, ağır-lık, sosyoekonomik durumu bilinmelidir.

• Tip 1 ve Tip 2 diyabetli birey, tanıyı izleyen ilk ay,gestasyonel diyabetli birey ise tanıyla birlikte ilk haf-ta içinde mümkünse diyabet ekibindeki diyetisyentarafından değerlendirilmelidir.

• Basılı diyet listelerinin geçerliliği, güvenilirliği yok-tur.

• Tıbbi beslenme tedavisi uygulanırken dört temelbasamak göz önünde bulundurulmalıdır. Önceliklehastanın antropometrik ölçümleri, sosyal yaşamanamnezi, kendi koşullarındaki beslenme durumu-nun değerlendirilmesi gerekir. Bu bilgiler ışığındasaptanan uygun enerji ve makronütrient tüketim dü-zeyi saptanır. Ulaşılabilir ve uygulanabilir spesifikdavranış biçimi hastayla birlikte belirlenerek mevcutsorunların çözümüne odaklanması sağlanır.

Başlıca karbonhidrat, protein ve yağ olarak grupla-nan makronütrient besin ögelerinin bir diyabetlidekullanımında aşağıda açıklanan hususlara dikkat et-mek gerekir.

Diyabet Tedavisinde Karbonhidrat

• Sağlıklı olmak için gerekli beslenme modeli, tamtaneli tahıllar, meyveler, sebzeler ve düşük yağlı sütgibi karbonhidratlı besinleri içermelidir.

• Diyabet tedavisinde, günlük karbonhidrat alımını130 g’ın altında tutan düşük karbonhidratlı diyetlerönerilmez. Önerilen, günlük besin kapsamında kar-bonhidrat oranının %60-70 olmasıdır.

• Karbonhidrat sayımı, değişim listeleri veya deneyi-me dayalı hesaplama yoluyla karbonhidrat alımınınizlenmesi, glisemik kontrolün sağlanmasında kilitnoktadır.

• Alınan günlük toplam karbonhidrat miktarı yanın-da, karbonhidratların glisemik indeks ve glisemik yü-


Dinççağ N.

künün dikkate alınması glisemik kontrolde ek yararsağlayabilir.

• Sukroz içeren besinler, öğün planı içinde karbonhid-rat miktarı denk bir besinin yerine kullanılabilir, eğeröğün planına bir yer değiştirme olmadan ilave edilirseinsülin veya oral antidiyabetik ilaç dozu ayarlanmalıdır.Sukroz ve sukroz içeren besinler sağlıklı diyet kapsa-mında 30 g/gün miktarında tüketilebilir. Aşırı enerjialımından sakınılması gerektiği de unutulmamalıdır.

• Posa tüketimi desteklenmelidir, ancak diyabetli bi-reylere genel popülasyona önerilen miktarlardan da-ha fazla miktarlarda posa tüketimi önermek gerek-mez. 20-35 g/gün posa tüketimi yeterlidir.

Diyabet Tedavisinde Ya¤ ve Kolesterol

• Doymuş yağ alımı toplam kalorinin %7’sinden azolacak şekilde sınırlandırılmalıdır.

• Trans yağ alımı çok azaltılmalıdır.

• Diyabetli bireylerde kolesterol alımı günde 200mg’ın altında olmalıdır.

• Haftada iki veya daha fazla porsiyon balık, omega-3 çoklu doymamış yağ asitleri sağlar ve bu miktardatüketim önerilmelidir.

Diyabet Tedavisinde Protein

• Genel toplumda günlük enerjinin %15-20’sinin pro-teinlerden karşılanması önerilmektedir. Renal fonk-siyonlar normalse diyabetli bireylerde bu öneriyi mo-difiye etmeye gerek yoktur.

• Tip 2 diyabetli bireylerde proteinlerin sindirimi kanglukoz konsantrasyonunu artırmaksızın insülin yanı-tını artırabilir. Bu nedenle proteinler akut hipoglise-mide veya gece hipoglisemilerinin tedavisinde kulla-nılmamalıdır.

• Ağırlık kaybını sağlamak için yüksek proteinli diyet-ler önerilmez. Enerjinin %20’sinden fazla protein alı-mının diyabet tedavisi ve komplikasyonları üzerineetkisi bilinmemektedir. Bu tip diyetler kısa dönemdeağırlık kaybı sağlayabilir ve glisemiyi iyileştirebilir.Ancak bu faydaların uzun dönemde de sağlandığısaptanmamıştır.

Diyabet Tedavisinde Yapay Tatland›r›c›lar›n Yeri

1. Enerji de¤eri azalt›lm›fl tatland›r›c›lar (fleker alkol-leri; poliyoller): Eritritol, izomalt, laktilol, maltilol, sorbi-tol, mannitol, ksilitol, tagatoz ve hidrojenize nişasta

hidrolizatları kalorisi azaltılmış (enerji değerleri 0.2-3.0kcal/g arasında değişen), “Food and Drug Administra-tion (FDA)” tarafından onaylanmış tatlandırıcılardır.

2. Enerji içermeyen tatland›r›c›lar: Asesulfam K, as-partam, neotam, sakkarin ve sukraloz enerji içerme-yen (besleyici olmayan) tatlandırıcıların 70 kg’lık birerişkine, FDA tarafından önerilen maksimum günlükmiktarları sakarin ve siklamat için 8 tablet/gün, as-partam için 19 tablet/gün ve asesulfam-K için 175tablet/gündür.

Yapay tatlandırıcıların obez ve kilolu kişilerde kilokaybını sağlamak ve diyabeti önlemek amacıyla kul-lanım endikasyonları bulunmamaktadır. Fruktoz içe-ren tatlandırıcıların fazla miktarda kullanılması hi-pertrigliseridemiye neden olabilir; mannitol ve sorbi-tol gibi tatlandırıcı grubu ishale yol açabilir; aspar-tam kullanımında fenilketonürili bireylerde hastalıkalevlenebilir.

Diyabet Tedavisinde Alkol

• Diyabetli bireylerin alkol kullanması önerilmez. Al-kol alımı glisemik kontrolü bozuk, hipoglisemi riskiyüksek veya ketozu olan ya da akut kardiyovaskülerolay, kontrolsüz hiperlipidemi, pankreatit, karaciğeryağlanması gibi sorunları bulunanlarda ciddi sağlıksorunlarına yol açabilir.

• Yukarıda bahsedilen riskleri olmayan diyabetli biryetişkin alkol kullanmayı tercih ediyorsa, haftada ikigünü geçmemesi koşuluyla, önerilen günlük alımmiktarı kadınlar için 1 birim, erkekler için 2 birimdir.Bir birim alkol, 7.9 g saf etanol olarak tanımlanmak-tadır; ancak alkolün sıvı ve hacimle ölçülmesi dahakolay olması nedeniyle “bir birim alkol” 10 mL alkoldemektir. Bu oran kabaca yarım bardak bira, elmaşarabı; 25 mL votka, viski ya da cin; 50 mL Porto yada İspanyol şarabı veya 125 mL şarap örneklerinedenk gelmektedir.

Diyabet Tedavisinde Diyet Ürünleri

Gereksizdir.

Diyabetlide Tuz

Genel popülasyona önerildiği gibi doz < 3000mg/gün olmalıdır.

Diyabet Tedavisinde Mikronütrientler

Yetersizlik belirtisi olmadığı sürece vitamin ya da mi-neral takviyesine gerek yoktur. Uzun dönemli kullanı-



mında güvenilir ve etkinliği yönünde yeterli kanıt gös-terilemediğinden C, E ve karoten antioksidanların ru-tin kullanımı önerilmez. Krom takviyesinin faydalarıaçıkça kanıtlanmamıştır.

Ö¤ün Planlamas›nda Hangi Yöntemler Kullan›lmal›d›r?

Öncelikle bireyin yaşam tarzı, eğitim düzeyi ve uygu-lama becerisi göz önüne alınarak planlama yapılma-lıdır. Başlıca yöntemler “tabak modeli” ve “karbon-hidrat sayım tekniği”dir.

Şekil 4’te gösterilen “Tabak yöntemi” sağlıklı bes-lenme prensiplerinin anlatılmasında, karbonhidratalımının sınırlandırılmasında görsel olarak kullanılanve kısa sürede bilgi vermeyi sağlayan bir yöntemdir.Ev dışında yemek yeme alışkanlığı fazla olan, eğitimdüzeyi düşük ve besin tüketiminde karbonhidrat,protein alımı yüksek olan bireylerde kullanılabilir.

“Karbonhidrat sayım tekniği” daha iyi glisemik kont-rol sağlanabilmesi için öğünlerde tüketilecek karbon-hidrat oranının ayarlanmasına, tüketilecek karbonhid-rat miktarına uygun insülin dozu uygulanmasına veyaöğün öncesi şeker düzeyine göre insülin dozununayarlanmasına olanak sağlayan bir öğün planlamayöntemidir. Bu yöntemin birinci düzeyinde diyabetli bi-

reye 15 g karbonhidrat içeren besin grupları ile gün-lük yaşamında tüketeceği besinlerin porsiyon ölçüle-rine göre aldığı karbonhidrat miktarı anlatılır (Tablo8). Glisemi kontrolü sağlanmış ve bazal insülin dozuiyi ayarlanmış bireyde ileri düzey karbonhidrat sayımıeğitimine geçilebilir. Bu düzeydeki eğitimde özellikleinsülin pompası ve çoklu insülin kullanan diyabetliye“karbonhidrat/insülin oranı (KH/İ) ve “insülin duyarlı-lık faktörü (İDF)” hesaplanması öğretilir.

“KH/İ= 500/Günlük toplam insülin dozu”, “İDF=1500/Günlük toplam insülin dozu” formülleriyle he-saplanır. Analog insülin kullanıyorsa formül: “İDF=1800/Günlük toplam insülin dozu” olarak değiştirilir.

Tip 1 diyabet (özellikle pompa kullananlarda), ges-tasyonel diyabet tanısı alan ya da diyabet riski olanve hatta reaktif hipoglisemili bireyler için yararlı biryöntemdir. Karbonhidrat sayımı öğretilen bireye pro-tein ve yağ tüketiminin de önemli olduğu mutlaka an-latılmalıdır.

4. MED‹KAL TEDAV‹

Tedavide ilk basamaktan itibaren her aşamada, eg-zersiz ve vücut ağırlığının normale gelmesini sağla-yan tıbbi beslenme tedavisi ve egzersizden ibaret ya-şam tarzı değişikliği ön planda ele alınmalıdır. An-


Dinççağ N.

Şekil 4. Diyabet beslenmesinde “tabak modeli”.

Peynir, yumurta, kırmızı et,tavuk, balık

Nişaştalı besinlerTahıllar

Sebze

Sebze

Süt-yoğurt

Meyve

cak, Tip 2 diyabette uzun vadede bu önlemler meta-bolik kontrolü sağlamada yetersiz kaldığı için hasta-ların çoğu kısa sürede en azından ağızdan kullanılanbir ilaçla tedaviye ihtiyaç duymaktadır. Tip 1 diyabet-te ise yaşamın sürdürülmesi insülin tedavisiylemümkün hale gelmiştir.

Medikal tedavi, oral antidiyabetik ilaçlar ve insülinolarak gruplanır.

ORAL ANT‹D‹YABET‹K ‹LAÇLAR

Şekil 5’te fizyopatolojik etki mekanizmaları gösteri-len oral antidiyabetik ilaçlar dört gruptur. Etkinlikleri-ni karaciğer, kas, yağ dokusu ve bağırsaklar üzerin-den gösterir.

A. Karbonhidrat emilimini azaltanlar; α-glukozidaz in-hibitörleri,



Besin 1 servis ölçüsü Miktar (g)

Beyaz ekmek 1 dilim 25

Çavdar ekmeği 1 dilim 25

Hamburger ekmeği 1/2 adet 25

Kepekli ekmek 1 dilim 25

Galeta 2-3 adet 20

Bulgur pilavı 1/3 su bardağı 40-50

Domates çorbası 1 çorba kasesi 130-150

Mercimek çorbası 1 çorba kasesi 150

Makarna (spagetti, pişmiş) 1/2 su bardağı 45

Pirinç pilavı 1/3 su bardağı 40-50

Poğaça (sade) 1/2 adet 30

Barbunya (haşlanmış) 1/2 su bardağı 100

Nohut (çiğ) 1/2 su bardağı 25-30

Müsli 1 çay fincanı 25

Mısır gevreği (corn flakes) 3/4 çay fincanı 25

Patates (haşlanmış, kabuksuz) 1 orta boy 90

Elma (kabuklu) 1 küçük boy 100

Karpuz (kabuksuz) 1 dilim (1/10 orta boy) 200

Kayısı 4 adet-çekirdekli 160

Mandalina 2 küçük boy 140

Şeftali 1 küçük boy 130

Üzüm 1 su bardağı/17 adet 75

Süt 1 orta boy su bardağı 240

Yoğurt 1 orta boy su bardağı 240

Portakal suyu (taze sıkılmış) 1.5 adet portakaldan 120

Kola 1/2 su bardağı 130

Bal 2.5 silme tatlı kaşığı 19

Kesme şeker (beyaz) 5-6 adet 15

Kesme şeker (esmer) 5-6 adet 15

Tablo 8. 15 g karbonhidrat içeren besinlerin/içeceklerin servis ölçüsü ve miktarı

B. İnsülin duyarlılığını artıran ilaçlar; metformin, ti-azolidinedionlar,

C. İnsülin sekresyonunu artıran ilaçlar; sülfonilüre-ler, meglitinid analogları,

D. İnkretin bazlı tedaviler; gliptinler: Glukagon-like-peptid-1 reseptör agonistleri (GLP-1RA) ve dipeptidilPeptidaz-4 inhibitörleri (DPP-4 Inh).

A. KARBONH‹DRAT EM‹L‹M‹N‹ ‹NH‹BE EDEN ‹LAÇLAR

α-glukozidaz ‹nhibitörleri

Besinlerle aldığımız kompleks karbonhidratlar, incebağırsak lümeninde pankreastan salgınan α-amilazve ince bağırsaklardan salgılanan α-glukozidaz en-zimleri sayesinde parçalanarak oligosakkaride dönü-şür ve emilir. Adı geçen enzimlerin inhibe edilmesiy-le kompleks karbonhidratların emilimi geciktirilirse,karbonhidratların emilimi daha distale ve kolona ka-yarak ikinci saat plazma glukozu düzeyini yavaşlatır.Bu amaçla geliştirilmiş olan α-glukozidaz inhibitörle-ri sülfonilüre ve metformine göre nispeten yeni geliş-tiren, diğer oral antidiyabetik ilaçlara oranla da röla-

tif olarak daha zayıf etkili antihiperglisemik ilaçlardır.Bu grubun üyeleri akarboz, vogliboz ve miglitoldür.Ülkemizde yalnızca nitrojen içeren psödotetrasakka-rid yapısındaki akarboz piyasada bulunmaktadır(Tablo 9).

Etki mekanizmas›: α-glukozidaz inhibitörleri, kar-bonhidratlarla yarışarak ince bağırsak epitelinde fır-çamsı membrana bağlı bulunan maltaz, izomaltaz,sukraz, glukoamilaz gibi disakkaridazları 4-6 saatsüreyle bloke eder. 10-100.000 kat daha fazla birafiniteyle sağladıkları inhibisyon sayesinde karbon-hidrat emilimi gecikir ve ikinci saat plazma glukozupik düzeyi azalır. Akarboz, grubun ilk keşfedilen üye-sidir, glukoamilaz, maltaz, sukroz, dekstranaz,pankreatik amilaz üzerine etkilidir. İzomaltaz üzeri-ne etkisi azdır, laktaz enzimi ve glukoz taşıyıcılarüzerine etkisi olmadığından dolayı karbonhidratemilimini geciktirse de glukozun tamamının emilme-sini engelleyemez. Yaklaşık %2’si sistemik dolaşı-ma geçer, çoğu dışkı ile atılır. Günlük dozu 25-300mg olup, ana yemeklerle birlikte veya tok karnına,az miktarda su ile yutulması önerilir; yan etkilerinortaya çıkışını engellemek için günde 1-3 kez 25 mg


Dinççağ N.

Şekil 5. Oral antidiyabetiklerin etkinliğindeki hedef organlar.

Gliptinler

α-glukozidazinhibitörleri

Bağırsak

İnsülin

Metformin

TZD

Glukoz azalır

TBT, egzersiz

İnkretin Sülfonilüre,meglitinid

TZD: Tiazolidinedion, glitazon, TBT: Tıbbi beslenme

tedavisi.

Karaciğer

Pankreas

Yağ

Kas

ile başlanır, tedricen 1-2 hafta aralarla artırılarak, 3x 100 mg dozuna çıkılabilir. Asetheksamid, alatro-foksasin, klorpropamid, siprofloksin, klinafloksa-sin, gemifloksasin, glipizid, gliburid, levofloksasin,norfloksasin, ofloksasin, tolazamid gibi ilaçlarla et-kileşime girebilir.

Etkinli¤i: α-glukozidaz inhibitörleri monoterapide kul-lanılacağı gibi insülin, sülfonilüre, metformin, tiazoli-dinedion, glitazon gibi pek çok ilaç ile kombinasyontedavisinde kullanılabilir. Birçok çalışmada APG’yi25-30 mg/dL, tokluk glukozunu 40-50 mg/dL; A1Cdeğerlerini %0.5-1.0 oranında düşürdüğü gösteril-miştir. Monoterapideki etkinliği metformin ve sülfoni-lüreden daha azdır. Kilo aldırmadan glisemik kontro-lü sağlayabilir, genellikle hipoglisemiye yol açmaz.Tip 2 diyabetlilerde akut dönemde gastrointestinalinsülinotropik peptid (GIP) düzeyini azalttığı, GLP-1düzeyini ise artırdığı gösterilmiştir. Böylelikle mideboşalımını da geciktirdiği ve kilo kaybını sağladığıgösterilmiştir. Nondiyabetiklerde vücut ağırlığına et-kili değildir.

Bekleneceği gibi etkilerinin büyük kısmı ikinci saatplazma glukozu üzerinedir; açlık glukozuna çok az et-kileri vardır. Postprandiyal hipergliseminin kardiyo-vasküler mortaliteyi artırdığı ispatlandıktan itibarenakarboza ilgi artmış ve etkinliği çok sayıda çalışma-da araştırılmıştır. “The Study to Prevent Non-InsulinDependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM)” çalış-masında akarbozun kardiyovasküler olay riskini%4.7’den %2.1 düzeyine azalttığı gösterilmiştir (HR:0.51, %95 GA, 0.28-0.95). “The Meta-Analysis ofRisk Improvement under Acarbose (MeRIA)” çalış-masında tüm kardiyovasküler olaylarda %35, miyo-kard infarktüsü riskinde %64 azalma bildirilmiştir(HR= 0.36, %95 GA, 0.16-0.80; p= 0.012). IGT’li bi-reylerde ikinci saat plazma glukozu düzeyinde hızlıyükselmenin endotel hasarına ve proaterojenik olay-ların başlamasına yol açması göz önünde tutularak,

prediyabetik bireylerde akarbozun aterosklerozdakietkinliği araştırılmış; STOP-NIDDM çalışmasının biralt grubu olan çalışmada IGT’li bireylerde intima-me-dia kalınlığındaki progresif artışın akarboz tedavisiile yavaşladığı gösterilmiştir. Akarbozun diyabet pre-vansiyonunda yeri olup olmadığı açısından planlananSTOP-NIDDM çalışmasında akarboz tedavisi ile Tip 2diyabete dönüşün %32 azaltılabileceği gösterilmiştir.Otuz dokuz aylık izlem süresince diyabet insidansıplasebo grubunda %42 iken, akarboz grubunda %32bulunmuştur (RR: 0.75, %95 GA 0.63-0.90).

Yan etkileri: Akarbozun güvenilirliğini araştırmakamacıyla planlanan 6000 hasta üzerinde, 28 hafta-lık “Precose Resolution of Optimal Titration to En-hanca Current Therapies (PROTECT)” çalışmasındagüvenli ilacın olduğu gözlemlenmiştir.

• Akarbozun majör yan etkisi gastrointestinal sistem(GİS) ile ilişkilidir. Absorpsiyona uğramamış karbon-hidratlar kolondaki bakteriler tarafından metabolizeedilerek emilir. Bu esnada açığa çıkan yağ asidi, me-tan, hidrojen ve CO2 ishal, şişkinlik (meteorizm), ka-rın ağrısı gibi GİS semptomlarına yol açar. Bu yan et-kiler hastaların %25’inde gözlenir. Dozu minimaldenbaşlayarak ve doz titrasyonu yaparak semptomlarazaltılabilir. İlacın devam edilmesiyle yan etkilerindört hafta içinde azalabildiği görülmüştür. Bununmuhtemel sebebi, ince bağırsağın distal kısmındaartan enzim aktivitesine bağlı olarak GLP-1 salınımmiktarı ya da etkinlik süresinin artmasıdır.

• Nadiren demir eksikliğine yol açabilir.

• Monoterapide kullanıldığında çoğu kez hipoglise-miye yol açmamakla birlikte alkolle birlikte alındığın-da ya da sülfonilüre preparatları, insülin ya da MGAile kombine edildiğinde de hipoglisemiye yol açabile-ceği unutulmamalıdır. Akarboz hipoglisemisinde sa-karozun ve glukagon enjeksiyonunun etkisi yoktur,saf glukoz, dekstroz ya da süt ile tedavi edilir.



Jenerik adı Ticari adı Günlük doz Alınma zamanı

Akarboz Acaris, Acnor, Arokan, Glucar, 25-300 mg Günde 3 kez, yemeklerde Glucobay, Glynose 50, 100 mg tablet ilk lokma ile birlikte

Miglitol* Glyset 50, 100 mg tablet 25-300 mg Günde 1-3 kez, yemeğin başlangıcında

* Ülkemizde yok.

Tablo 9. α-glukozidaz inhibitörleri (AGI)

• Nadiren idiyosenkrazi ya da doza bağlı hepatotok-sisite görülebilir. Yüksek doz, örneğin; günde 3 x200 mg’ın üzerinde kullanıldığında karaciğer enzim-lerinin yükseldiği gösterilmiştir. Muhtemel sebebimolekülün kendisi ya da metaboliti olan 4-metilpiro-gallol derivelerine karşı gelişen idiyosenkrazik reak-siyondur.

Kontrendikasyonlar›: İnflamatuvar bağırsak hastalık-ları, peptik ülser, malabsorpsiyon, karaciğer sirozu,intestinal obstrüksiyon, akut böbrek yetmezliği kre-atinin düzeyi > 2 mg/dL ya da glomerüler filtrasyonoranı (GFR) < 25 mL/dakika olan hastalarda kont-rendikedir.

Gebelikte, laktasyon döneminde ve 12 yaş altı ço-cuklarda güvenli kullanımı için yeterli veri olmamasınedeniyle kullanılması önerilmez.

Özetle α-glukozidaz inhibitörleri, karbonhidratlarlayar›flarak ince ba¤›rsak epitelinde f›rçams› memb-rana ba¤l› bulunan disakkaridazlar› bloke ederek,sa¤lad›klar› inhibisyon sayesinde karbonhidrat emi-limini geciktiren ve ikinci saat plazma glukozu pikdüzeyini azaltan ilaçlard›r. Metformin kullan›lama-yan Tip 2 diyabetlilerde monoterapide kullan›laca¤›gibi kontrendikasyonu olmayan Tip 2 diyabetlilerdeinsülin, sülfonilüre, metformin, tiazolidinedion, gli-tazon gibi pek çok ilaç ile kombinasyon tedavisin-de kullan›labilir. Sistemik dolafl›ma girmez, majöryan etkisi G‹S ile iliflkilidir. ‹nflamatuvar ba¤›rsakhastal›¤›, karaci¤er sirozu, akut böbrek yetmezli¤iolanlarda gebelik ve çocukluk döneminde kullan›l-mamal›d›r.

B. ‹NSÜL‹N DUYARLILI⁄INI ARTIRAN(SENS‹T‹ZER) ‹LAÇLAR

Bu grupta biguanidler ve tiazolidinedionlar (glitazon-lar) olmak üzere iki alt grup ilaç yer alır (Tablo 10).Biguanidler karaciğer düzeyinde, glitazonlar ise dahaziyade yağ dokusu düzeyinde insülin duyarlılığını ar-tırıcı etki gösterir.

Biguanidler

Biguanid türevlerinin diyabet tedavisindeki kullanımıçok eskilere dayanır. Galega officinalis (Fransız Ley-lağı) adı verilen bitkiden elde edilen bir guanidin tü-revidir. Diğer guanidin türevlerinden sintalin-A1920’li yıllarda kullanılmış, hepatotoksisite nedeniy-le kullanımdan kaldırılmıştır; fenformin ise 1960-1970’li yıllarda Amerika Birleşik Devletleri(ABD)’nde yoğun kullanılmış, laktik asidoz nedeniylepiyasadan çekilmiştir; o yıllarda başka bir guanidintürevi buformin olarak Almanya’da kullanılmıştır.Metformin ise Avrupa ülkelerinin çoğunda o yıllardanitibaren kullanımda iken, ABD’de 1995 yılında yeni-den piyasaya sürülmüştür.

Metformin

İnsülin direncini hem kas hem de karaciğer düzeyin-de azaltmakla birlikte, etkinliği daha ziyade karaci-ğer düzeyindeki insülin direncini iyileştirme yönünde-dir.

Etki mekanizmas›: Şekil 6’da özetlenmiştir. Metfor-min, temel olarak karaciğerde glukoneogenezi ve azda olsa glikojenolizi baskılamak suretiyle hepatikglukoz üretimini azaltır. Bu etki muhtemelen bir int-


Dinççağ N.


Biguanidler

Metformin Glucophage, Metfull eff 500, 850, 1000 mg; 500-2550 mg Günde 1-3 kez, Glifor, Diaformin, Glange, Gluforce, Matofin yemekte veya tok karnına850, 1000 mg; Gluformin retard, Glukofen retard 850 mg; Glukofen 1000 mg tablet

Metformin Diaformin XR, Glifor SR, Matofin XR 500 mg; 500-2000 mg Günde 1 kez, uzun salınımlı Glucophage XR* 500, 1000 mg; Glumetza* tablet yemekte veya tok,

tercihan akşam

Tiazolidinedionlar (TZD’ler, Glitazonlar)

Pioglitazon Actos 15, 30 mg; Dialic 15, 30, 45 mg eff; Dropia, 15-45 mg Günde 1 kez yemekten Glifix, Pioforce, Piogtan, Piondia 15, 30, 45 mg tablet bağımsız

* Ülkemizde yok.

Tablo 10. İnsülin duyarlılığını artıran ilaçlar

raselüler enerji sensörü olan ve glukoneogenez üze-rinde kritik bir rolü bulunan AMPK (Adenosine Mo-nophosphate Activated Protein Kinase) aracılığıylagerçekleşmektedir. AMPK’yi fosforilleyerek aktiveedilmesini sağlayan ise bir tireonin kinaz proteiniolan LKB1’dir. Bu bilgi, LKB1 delesyonu yapıldığındaglukoneogenezin ve lipogenik enzimlerin gen eksp-resyonunun arttığının görülmesi ve metforminin glu-koz düşürücü etkisinin ortadan kalktığının saptan-masıyla kanıtlanmıştır. AMPK karaciğer ve kas doku-sunda aktive olarak glukoz ve lipid metabolizmasın-da olumlu etkilere neden olur. Karaciğerde aktive ol-duğunda hepatik glukoneogenezde önemli rol oyna-yan PEPCK (fosfoenol karboksi) ve glukoz-6-fosfatazenzimlerinin gen ekspresyonları inhibe olur; ayrıcakaraciğerde yağ asidi sentezini artıran ACC (Acetyl-CoA carboxylase) ve SREPB-1 (Sterol-Regulatory-Ele-ment-Binding) enzimlerini baskılayarak yağ asidi sen-tezini azaltır. Böylelikle karaciğerde yağ depolanma-sını ve kana trigliserid, VLDL-kolesterol, LDL-koleste-

rol taşınmasını azaltır. AMPK ayrıca iskelet kasındave yağ dokusunda glukozu hücreye taşıyan GLUT-4ekspresyonunu artırarak glukoz utilizasyonunu artı-rır. GLUT-1 düzeyine de etkili olduğu gösterilmiştir.Metformin pankreas beta-hücreleri üzerine direkt et-kili değildir. Ancak insülin duyarlılığını artırarak oluş-turduğu antihiperglisemik etkinliği sonucu glukotok-sisiteyi azaltarak indirekt etkiyle beta-hücre fonksi-yonlarını iyileştirici etkileri gözlenmiştir. İnce bağır-saktaki L hücrelerinden GLP-1 sekresyonunu artırdı-ğı iddia edilmektedir; böylelikle dolaşımdaki GLP-1düzeylerini artırarak varolan metabolik etkileri güç-lenmektedir. Dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) enzimiüzerinde bir etkisi gösterilememiştir. Metforminin et-ki mekanizmalarından bir diğeri de intestinal glukozabsorpsiyonunu azaltmasıdır.

Etkinli¤i: Metforminin glukoz düşürücü etki potansi-yeli esas olarak sülfonilürelerle aynıdır, plaseboyagöre A1C düzeyinde %1-2 düşüş sağlar. Biyoyararlılı-ğı %50-60 kadardır. Esas olarak ince bağırsaklardan



Şekil 6. Metforminin etki mekanizması.

Metformin

AMPKaktivasyonu

KaraciğerKas

SREPS-1ekspresyonu azalır

ACC aktivitesiazalır

Glukoneogenezazalır Glukoz alımı artar

AMPK aktivasyonu

Lipogenik enzimleringen ekspresyonu azalır

SYA oksidasyonu artarGVLDL sentezi azalır

Yağlı karaciğer azalırHepatik insülin sensitivitesi artar

AMPK: Adenosine Monophpsphate Activated Protein Kinase, ACC: Asetil Coenzim-A Carboxilase, SREPS: Sterol-regulatory-element-binding.

absorbe edilir, 1-2 saat içinde pik yapar; etki süresi5-6 saattir. Pratik anlamda plazma proteinlerine bağ-lanmaz, tüm dokularda plazmadaki konsantrasyonu-na yakın olarak dağılır. Alınmasından 12 saat sonraglomerüler filtrasyon ya da tübüler sekresyon yoluy-la böbreklerde %90 elimine edilir. Etkisinin başlama-sı hızlı değildir. Tedavinin başlanmasından sonraki 2-3 gün içinde kan glukozunu düşürücü etkisi belirme-ye başlar, iki haftada pik etkisine ulaşır. Monoterapiolarak kullanıldığında etki mekanizmasından dolayıhipoglisemiye neden olmaz, bu açıdan sekretogog-lardan avantajlıdır. Hipoglisemiye yol açmamasınınsebebi, glukoneogenez için önemli bir ön ürün olanlaktatın yapımındaki artışa yanıt olarak insülin sek-resyonunun yeterli olmayışıdır. Böylelikle laktatınglukoza dönüşümüyle artmış olan hepatik glukoz çı-kışı ile hipoglisemi önlenmiş olur. Üstelik anorektiketkisi nedeniyle vücut ağırlığında azalmaya veya enazından kilonun nötr kalmasına neden olması da biravantajdır. Monoterapide metforminin etkinliği α-glu-kozidaz ve DPP-4 inhibitörlerinden daha fazladır, ti-azolidinedion ile karşılaştırıldığında etki gücününeşit ve tiazolidinedion etki mekanizmasını tamamla-yıcı bir rolü olduğu söylenebilir.

Metforminin glukoz düşürücü etkileri yanında diğerfaydaları da gösterilmiştir (Tablo 11). Bunlar arasın-da kardiyovasküler sisteme, lipid düzeylerine, adipozdokuya olumlu etkileri sayılabilir.

Kardiyovasküler sisteme etkileri: Yapılan pek çok ça-lışmada metforminin kardiyovasküler koruyucu etki-si gösterilmiştir. Yeni tanı alan Tip 2 diyabetli hasta-ların ortalama 11 yıl izlendiği UKPDS çalışmasındametformin kullananlarda tüm nedenlere bağlı morta-lite, diyabetle ilişkili mortalite, miyokard infarktüsüve diyabete bağlı komplikasyonlar daha az görülmüş-tür. Çalışmada metformin alan hastalar, konvansiyo-nel (yalnızca diyet) tedavi alanlarla karşılaştırıldığın-da glisemi kontrolünün göstergesi A1C, metformingrubunda %7.4 iken, yalnızca diyet yapan grupta %8olarak saptanmıştır. A1C düzeyinde 0.6’lık bir azal-ma beraberinde önemli sonuçlar doğurmuştur.UKPDS çalışmasının sonuçlarını şöyle özetleyebiliriz:

a. Metformin kullanan grupta, mikro ve makrovaskü-ler komplikasyonlar %31 oranında daha azdır.

b. Metformin alanlarda, yaşam süresi daha uzunbulunmuştur. Metformin diyabetle ilişkili mortalite-yi %42, tüm nedenlere bağlı mortaliteyi %36 azalt-mıştır.

c. Metformin, miyokard infarktüsü ve kalp hastalığı-na bağlı mortaliteyi azaltmıştır. Bu azalma, çalışma-nın bitirildiği tarihte istatistiksel anlamlı bulunma-mışken; çalışmanın tamamlanmasından 10 yıl son-rasında aynı hastalar yeniden değerlendirildiğinde,hastalığın erken döneminde iyi glisemi kontrol sağla-nan gruptaki bireylerde makrovasküler komplikas-


Dinççağ N.

Durum Metforminin etkisi

Hiperglisemi Azalır (Mekanizma: Karaciğer glukoz çıkışını azaltır, periferik hücrelere glukoz girişini artırır,glukoz turnover artar).

İnsülin direnci Azalır (Mekanizma: Reseptör-Postreseptör insülin yolaklarında sinyalizasyon artışı).

Hiperinsülinemi Açlık ve postprandiyal insülin düzeyleri azalır.

Vücut ağırlığı Azalır/Nötral etkili kalır; kilo aldırmaz.

Bozulmuş glukoz Diabetes mellitusa gidişi engeller.toleransı (IGT)

Dislipidemi LDL azalır, HDL artar; YA oksidasyonu azalır.

Kan basıncı Etkin değildir.

Prokoagülan durum Fibrinojen, PAI-1 ve trombosit agregasyonu azalır.

Endotel fonksiyon İyileşir. Vasküler adezyon molekülleri azalır.

Ateroskleroz Miyokard infarktüsü, CVA, CIMT azaltır; vasküler reaktivite artırır; mortaliteyi azaltır.

CVA: Serebrovasküler olay, CIMT: Koroner intima media kalınlığı.

Tablo 11. Diyabetteki diğer parametrelere metforminin etkisi

yon gelişimi ve mortalitenin daha az ve istatistikselanlamlı olduğu gösterilmiştir. Bu bilgi “metabolik ha-fıza” teorisini ortaya koymuş; tedavide erken, inten-sif yaklaşımın önemini göstermiştir.

“Prevention of Restenosis with Transilast and itsOutcomes (PRESTO)” çalışmasında metformin kulla-nanlarda, kullanmayanlara oranla kardiyovaskülerherhangi bir olay, miyokard infarktüsü tüm nedenle-re bağlı mortalite ve revaskülarizasyona bağlı iskemiüzerinde olumlu etkiler gösterilmiştir.

Lipid düzeylerine etkisi: Etki mekanizmasında açık-landığı üzere metforminin lipid profiline olumlu etki-leri pek çok klinik çalışmada gösterilmiştir. Başlıcaetkileri total kolesterol, LDL-kolesterol ve VLDL-ko-lesterol düzeylerinde azalma şeklinde görülmektedir.Bunun yanında HDL düzeylerinde azalma gözlenme-miştir.

Adipoz doku üzerine etkisi: Metforminin kullanımıylakilo kaybı görülmektedir. Bunun iştah merkezineolan direkt etkisinin yanı sıra glukozun bağırsaktanemilimini azaltmasına da bağlamak mümkündür. Te-davinin ilk altı ayında vücut ağırlığında 2.5-4.5 kg’lıkbir azalma sağlanabilir.

Hemostaz üzerine etkisi: Yapılan randomize kontrol-lü klinik çalışmalarda plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) düzeylerini azalttığı, doku plazminojen akti-vatör (tPA) düzeylerini artırdığı gösterilmiştir. Dolayı-sıyla fibrinoliz ve periferik dolaşım üzerine olumlu et-kileri vardır. Ayrıca, trombosit agregasyonunun azalt-tığı, pıhtılaşma faktörlerinden FVII ile trombosit for-masyonu ve stabilizasyonundan sorumlu FXIII aktivi-tesini azalttığı gösterilmiştir.

Antiaterosklerotik etki: Metforminin vasküler endo-telden salınan adezyon moleküllerinin (ICAM-1,VCAM-1, E-selektin) ekspresyonunu inhibe ettiği, ok-sidatif stresi azalttığı, mikrosirkülasyonu artırarakkan akımını hızlandırdığı gösterilmiştir.

Potansiyel klinik etkinli¤i: Prospektüse giren kesinkullanım endikasyonu olmamakla birlikte metformi-nin diyabetin önlenmesi, polikistik ve nonalkolik he-patosteatoz (NASH)’da kullanımı, kanser önleme ko-nularında etkinliği gündemdedir.

• Diyabet önleyici rolüne ait bulgular ABD’de yapıl-mış olan DPP (Diabetes Prevention Program) çalış-masına dayanmaktadır. Bu çalışmada bozulmuş glu-koz toleransı olan (IFG ve/veya IGT) prediyabetli bi-reylerde yaşam tarzı değişikliğinin, yaşam tarzı deği-

şikliği + metformin grubuyla karşılaştırıldığında met-formin ile diyabet risk azalmasının %31 daha az ol-duğu gösterilmiştir.

• Polikistik over sendromu, insülin direnci ile olanilişkisi gösterildiğinden beri metformin ovülasyon in-düksiyonu için kullanılmakta olan klomifene ek ola-rak ya da monoterapide kullanım endikasyonu bul-muş; üstelik polikistik over sendromlu insülin direnciolan hastalarda ovülatuvar fonksiyonları da düzelttiğive güvenilirliği yapılan çalışmalarla kanıtlanmıştır.

• İnsülin direncinin eşlik ettiği nonalkolik karaciğeryağlanması (NASH) ve HIV infeksiyonlarında met-forminin yararlı olduğunu gösteren çalışmalar mev-cuttur.

• Metforminin AMPK enzimini aktive ederek etki et-tiğini, AMPK regülatörünün de LKB1 olduğunu önce-ki bölümlerde ifade etmiştik. LKB1’in tümör süpre-sör etkisi vardır; bu yolağın metformin ile aktif halegeçişi antitümör etkinlik yaratabilir. İki gözlemsel ça-lışmada diğer tedavilerle kıyaslandığında metforminalanlarda kanser riski daha az bulunmuştur.

Yan etkileri: En sık görülen yan etkisi %5-20 oranın-da GİS yan etkileri olup, ağızda metalik tat, anorek-si, bulantı, kusma, midede yanma, kramp, şişkinlikhissi ve ishal şeklinde ortaya çıkabilir. İlaç dozununyavaşça titrasyonu ile bu risk azaltılabilir. GİS intole-ransı sıklıkla tedavinin üçüncü haftasında geçebil-mektedir. 2550 mg/gün dozuna kadar çıkarılabilsede optimal günlük doz 2000 mg’dır. Laktik asidozçok nadir bir komplikasyondur, her 30.000 hasta-yılkullanım için bir kez olduğu bildirilmiştir. Bu yan etkitipik olarak böbrek yetmezliği veya diğer bazı hemo-dinamik bozukluğu olan hastalarda görülür. Bazı aşı-rı duyarlı kişilerde hafif eritem bildirilmiştir. Uzun sü-reli metformin kullananlarda homosistein ve B12emilimini azalttığı, ancak bunun klinik anlamı olma-dığı bildirilmektedir.

Kontrendikasyonlar›: Bugün için monoterapi veyasülfonilüre, glinid, tiazolidinedion veya insülinle bir-likte kombinasyon tedavisinde kullanımı onaylanmış-tır. Böbrek yetmezliği (serum kreatinin değerinin er-kekte 1.5 mg/dL’nin, kadında 1.4 mg/dL’nin üzerin-de olduğu durumlar ya da GFR < 60 mL/dakika ol-ması hali), kalp yetmezliği, kronik karaciğer hastalığı(karaciğer enzimlerinin normal değerin ≥ 3 katı olma-sı durumu), metabolik asidoz, dehidrasyon, kronikalkolizm, akut alkol intoksikasyonu veya hemodina-mik durumu bozuk, hipoksi (akut miyokard infarktü-



sü, kardiyak yetersizlik, pulmoner yetersizlik, sepsis,şok) tablosunda olan hastalarda kullanılmamalıdır.Tedavi başlarken böbrek fonksiyonları kontrol edil-meli; perioperatif koşullarda veya kontrastlı radyolo-jik tetkikten 48 saat öncesinde kesilmelidir. Seksenyaşın üzerindeki hastalarda dikkatli kullanılmalıdır,ancak genel durumu iyi olanlarda, düşük doz tercihedilerek böbrek fonksiyonları değerlendirildiktensonra kullanılabilir.

Özetle metformin, G‹S’ten glukoz giriflini s›n›rlar, he-patik glukoz ç›k›fl›n› bask›lar, periferik dokularda in-sülinin ifllevini potansiyalize ederek glukozun kulla-n›m›n› art›r›r. Bu metabolik etkisinin yan› s›ra vaskü-loprotektif etki ve lipid profiline olumlu etkisi olma-s› ve kilo kayb›n› stimüle etmesi nedeniyle; günü-müzde ADA, EASD ve IDF taraf›ndan yap›lan tedavialgoritmalar›nda Tip 2 diyabet tedavisinde yaflamtarz› de¤ifliklikleri yan›nda ilk tedavi seçene¤i (te-davinin lokomotifi) olarak önerilmektedir. Metfor-min, yeni bafllang›çl› Tip 2 diyabetlilerde yaflam tar-z› de¤ifliklik önerisiyle birlikte ilk seçenek olarakmonoterapi biçiminde önerilmektedir; maksimumdozda di¤er seçenekler kullan›ld›¤› halde kontrolsüzolan diyabetlilerde di¤er ilaçlarla kombinasyon te-davisinde kullan›labilir. Bugün için monoterapi veyasülfonilüre, glinid, tiazolidinedion veya insülinle bir-likte kombinasyon tedavisinde kullan›m› onaylan-m›flt›r. Önemli yan etkileri, a¤›zda metalik tat, ano-reksi, bulant›, kusma, midede yanma, kramp, flifl-kinlik hissi ve ishaldir. Uzun kullan›mlarda B12 ek-sikli¤ine yol açabilir. Böbrek yetmezli¤i, kalp yet-mezli¤i, kronik karaci¤er hastal›¤›, metabolik asi-doz, dehidrasyon, kronik alkolizm, akut alkol intok-sikasyonu veya hemodinamik durumu bozuk, hipok-si tablosu olan hastalarda kontrendikedir.

Tiazolidinedionlar = Glitazonlar

Tiazolidinedionlar son yıllarda tartışılır hale gelmişolmalarına rağmen, insülin direncini azaltarak kanşekerini düşüren orijinal antidiyabetik ilaçlardır. İlkkez 1970’li yıllarda keşfedilmiştir. Grubun ilk üyesitroglitazon 1997 yılında kullanıma girmiş, 2000 yılın-da ciddi hepatotoksisitesi nedeniyle piyasadan çekil-miştir. Grubun iki üyesi; rosiglitazon ve pioglitazon1999 yılında onay almışlardır. 2007 y›l›nda Niessenve Wolski, rosiglitazon ile yap›lan k›sa süreli 42 ça-l›flman›n meta-analizine dayanarak rosiglitazon kul-lan›m›n›n miyokard infarktüsü riskiyle iliflkili oldu-¤unu ve kardiyovasküler mortaliteyi art›rd›¤›n› bil-dirmifllerdir. Konu FDA taraf›ndan de¤erlendirilmifl

ve FDA iddian›n dayand›r›ld›¤› çal›flmalar›n ço¤u-nun kardiyovasküler olaylar› araflt›rmak için plan-lanmad›¤›n› ve görüflü destekleyen yeterli veri bu-lunmad›¤›n› belirterek ilac›n piyasadan çekilmesinigerekli bulmad›¤›n› aç›klam›flt›r. Takiben pioglitazo-nun kardiyovasküler olay ve mortalitesi üzerine etki-sini araştıran PROactive çalışması ile pioglitazonuninfarktüs, inme ve kardiyovasküler olaylar üzerindeolumlu etkileri olduğu açıklanınca, her iki tiazolidine-dion arasında kardiyovasküler riskin farklı olduğu yö-nündeki tartışmalar başlatılmıştır. Rosiglitazonunkardiyovasküler etkilerine yönelik tartışmalara açık-lık getiren Haziran 2009 tarihinde açıklanan RE-CORD (Rosiglitazone Evaluated for cardiovascularOutcome and Regulation of Glycaemia in Diabetes)ve BARI-2 çalışmalarıdır. Her iki çalışmada rosiglita-zonun ne pioglitazondan ne de diğer oral antidiyabe-tik ilaçlardan farklı olmadığı yönünde kanıtlar ortayakonmuştur. Buna rağmen kardiyovasküler olay riski-ni artırabileceği gerekçesiyle rosiglitazon etken mad-deli ilaçlar Avrupa ülkelerinde ve ülkemizde Eylül2010 tarihinde kullanımdan kaldırılmıştır. ABD ve di-ğer bazı ülkelerde seçilmiş olgularda kullanımına de-vam edilmektedir.

Bu makalede ülkemizde var olan pioglitazonun özel-likleri anlatılacaktır.

Etki mekanizmas›: Şekil 7’de gösterilmiştir. Peroksi-zom Proliferatör-Aktivatör Reseptör-γ (PPAR-γ) aslın-da iskelet ve kas hücrelerinde mevcut olan, ancakön planda yağ dokusunda bulunan bir nükleer resep-törüdür. Tiazolidinedionlar PPAR-γ için farmakolojik li-gand görevi görür. PPAR-γ’nın aktivasyonu DNA’daspesifik elementlere bağlanmayı sağlar, karbonhid-rat ve lipid metabolizmasında görevli çeşitli genlerintranskripsiyonunu değiştirir. Bu etkilerden bir tanesihücre membranında glukoz taşıyıcılarının ekspresyo-nudur; GLUT-1 ve GLUT-4’ün de ekspresyonunu vehücre zarına translokasyonunu artırır ve hızlandırır.Böylece karaciğer ve iskelet kasında glukoz uptakeartar, kan şekeri düşer.

Glukoz kullanımının büyük bir kısmı kaslarda gerçek-leşse de PPAR-γ ekspresyonu yüksek oranda yağ do-kusunda görülür, yağ dokusundaki PPAR-γ aktivasyo-nu sonucu adiposit diferansiyasyonu sağlanır ve ser-best yağ asitlerinin alınması ve depolanması gerçek-leştirilir. Depolanma, viseralden ziyade subkütanadipoz dokudadır. Sonuçta dolaşımdaki serbest yağasitleri azalır, böylelikle insülin direnci de azalmışolur. Öte yandan PPAR-γ’nın aktivasyonu yağ dokusu


Dinççağ N.

kaynaklı inflamatuvar sitokinleri (TNF-α’yı) azaltır;adinopektin üretimini artırır. Yağ ve kas dokuları ara-sındaki ara sinyaller; serbest yağ asitleri, leptin, re-sistin, adiponektin ve doku nekrozu faktörü-α gibitranskripsiyon faktörleriyle gerçekleştirilir.

Tiazolidinedionlar insülin duyarlılığını artırmaları ne-deniyle pankreas beta-hücrelerinden insülin sekres-yonunun daha az miktarlarda salınımına olanak sağ-lar. Böylelikle bu ajanlar beta-hücrelerinin yaşam sü-resini artırır. Beta-hücre fonksiyonlarını koruyucuyöndeki bu etkileri yapılan deneysel ve klinik çalış-malarla gösterilmiştir.

Etkinli¤i: Pioglitazon oral alındıktan sonra hızla emi-lir, büyük oranda karaciğerde CYP450 izoenzimler ilemetabolize edilir. Çoğu dışkı, az bir kısmı idrarla atı-lır. Yarılanma ömrü aktif metabolitleri nedeniyle uzun(16-24 saat) etki süresine sahiptir. Günlük dozu 15-45 mg’dır.

A1c’yi düşürme oranları sülfonilüre ve metforminebenzerdir, fakat etkinin başlangıcı, gen ekspresyonu-nu gerektirdiğinden, etkinlik rölatif olarak daha geçbaşlar. Mikro ve makrovasküler son noktalar üzerineolan etkileri konusunda uzun vadeli veri henüz yok-tur. Monoterapide tıbbi beslenme tedavisi ile bera-ber, kombine tedavide metformin ya da sülfonilüre-lere ek olarak kullanılabilir. Kalp yetmezliği riskinde-ki artış nedeniyle insülinle birlikte kullanımı öneril-memektedir.

Glisemik kontrol sağlamalarının ötesinde birçok ya-rarlı kardiyovasküler etkileri olduğuna dair güçlü ka-nıtlar vardır. Bu yararlar arasında kan basıncını vetrigliseridleri düşürmesi, HDL-kolesterol düzeyiniyükseltmesi ve subklinik vasküler inflamasyonuazaltması sayılabilir. Ayrıca, pek çok klinik ve deney-sel çalışmada idrar albumin atılımını azalttığı göste-rilmiştir. Metabolik sendrom bileşenlerinden olan hi-perlipidemi üzerinde pioglitazonun etkileri olumlu-dur; LDL-kolesterol düzeylerini artırmazken; triglise-rid düzeyinde azalma yönünde etkili olduğu gösteril-miştir. Ayrıca, PAI-1 düzeyini azaltıp, yağ asitlerini de%20-25 düşürerek insülin direncini azaltmakta; bunedenle de endotel fonksiyonlarını iyileştirmektedir.

Yan etkileri: Tiazolidinedionların en önemli yan etki-leri kilo artışı ve konjestif kalp yetmezliğidir. Tiazoli-dinedionlar ile görülen kilo artışı doza ve kullanımsüresine bağlı olarak görülmektedir. Kilo artışı özel-likle periferik subkütan yağ dokusundaki artışa (yeniadiposit oluşumuna) ve periferik ödeme bağlıdır;özellikle insülinle birlikte yüksek konsantrasyonlardatiazolidinedion kullanıldığında ödem oranı %15’lereçıkabilir. Ödemin muhtemel sebebi böbrek toplayıcıkanallarında var olan PPAR-γ reseptörleri üzerindensodyum reabsorpsiyonunun artışıdır. Ödemin önem-li bir özelliği, tedavide diüretik ve anjiyotensin dönüş-türücü enzim inhibitörlerine yanıtın yetersiz kalmasıve ilacın kesilmesiyle tablonun düzelmesidir.



Şekil 7. Tiazolidinedionların etki mekanizması.

Tiazolidinedion

KAS

YAĞ

KARACİĞER

Glukoneogenez

AdipogenezSYA alımı velipogenez

Glukoz alımıTNF-α ve resistinAdiponektin

SYAPeriferik glukozkullanımı

Hiperglisemi

Karaciğer glukozüretimi

Glukoneogenez

Glukozkullanımı

Bu önemli yan etkilerinden dolayı 2003 yılında ADAve AHA (Amerikan Kalp Birliği) tiazolidinedion kullanı-mı ile ilgili bir rapor hazırlamıştır. 2007 yılında revizeedilen bu rapora göre tiazolidinedionlar, New YorkKalp Cemiyeti kriterlerine göre (NYHA) sınıf I-IV olantüm hastalarda kontrendikedir. Kullanımı sırasındakilo artışı ve ödem gelişirse hastalar kalp yetmezliğiaçısından dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.

Grubun ilk üyesi troglitazonun ciddi hepatotoksisite-si ve ölüm raporları nedeniyle piyasadan çekilmesi-ne rağmen, pioglitazon için bu konuda önemli bir ve-ri bildirilmemiş; aksine karaciğer enzimlerini düşür-düğü gösterilmiştir. Yine de karaciğer yetmezliğiolan, karaciğer enzimlerinin normal değerin 2.5-3katı yüksek bulunduğu hallerde tiazolidinedion kulla-nılmamalıdır. Diğer yan etkiler anemi ve baş ağrısı-dır. Ciddi hipoglisemi yapmaz, ancak hipoglisemiyeyol açan diğer oral antidiyabetik ilaçlarla kullanıldı-ğında dikkatle kullanılmalı ve hasta yakından izlen-melidir.

Tiazolidinedionlarla ilişkili bir diğer tartışmalı konu kı-rık riskini artırıcı etkileri olup olmadığıdır. Pioglitazo-nun postmenopozal kadınlarda ve ileri yaştaki erkek-lerde kırık riskinde artışa yol açtığı bildirilmiştir.

Son yıllarda ileri sürülen bir başka yan etki de maku-la ödemi sıklığını artırdığı yönündeki bilgilerdir. Özel-likle ödem saptananlarda riskin arttığı; bu nedenleödem gelişmiş olan hastaların makula ödemi açısın-dan da değerlendirilmesi önerilmektedir.

Yakın zamanda sonuçları açıklanan iki gözlemsel(Fransız Ulusal ve USA Kaiser Permanente Sağlık Si-gortası verileri) çalışma, pioglitazonu özellikle uzunsüre ve yüksek doz kullanan erkeklerde mesanekanseri riskinde artış olduğunu ortaya koymuştur.Bu gelişme üzerine Fransa ve Almanya’da bu ilacınyeni olgularda kullanılması durdurulmuştur. Pek çokaraştırıcı, konunun kesinliğe kavuşturulması için ile-riye dönük, uzun süreli izlem çalışmalarına ihtiyaç ol-duğunu vurgulamakta ve bu risk artışına rağmen, di-ğer antidiyabetik tedavilerin yeterli olmadığını, piogli-tazon tedavisinden yarar görebilecek hastalar oldu-ğunu belirtmektedir. Ancak bu grup hastalarda damesane kanseri ve ilaca bağlı diğer riskleri en aza in-dirmek için bazı tedbirlerin alınması önerilmiştir. Buöneri doğrultusunda ileri sürülen görüşe göre:

• Aktif veya mesane kanseri öyküsü bulunan veyasebebi belli olmayan makroskobik hematürisi olandiyabetlilerde pioglitazon kullanılmamalıdır.

• Halen pioglitazon kullanmakta olan ve hematüri,dizüri, pollaküri, bel ve karın ağrısı gibi yakınmalarıolan hastalarda mesane kanseri yönünden gereklitetkikler yapılmalıdır.

• Pioglitazon başlanması düşünülen hastalarda me-sane kanseri risk faktörleri (yaş, sigara vs.) sorgu-lanmalı, fizik muayene ve tam idrar analizi yapılmalı,yarar gözetilenlere ilaç başlanmalıdır.

• Özellikle yaşlılarda pioglitazon verilmesi gerekiyor-sa, mümkün olan en düşük dozda başlanmalı, uzunsüreli kullanımdan kaçınmalıdır.

Kontrendikasyonlar›: Pioglitazon, konjestif kalp yet-mezliğinin tüm evrelerinde, insülin kullanan hastalar-da, Tip 1 diyabetlilerde, kronik böbrek yetmezliğiolanlarda, çocuk yaş grubu ve puberte dönemindekibireylerde, gebelikte, aktif karaciğer hastalığı (SGPTdüzeyinin > 3 katı yüksek olduğu durumlar) ve oste-oporozisi olanlarda, mesane kanseri riski yüksekolanlarda kontrendikedir.

Özetle; tiazolidinedionlar antihiperglisemik etkinlik-lerinin yan› s›ra hiperinsülinemiyi azaltarak, endotelfonksiyonunu iyilefltirerek, mikroalbuminüri ve infla-matuvar belirteçleri azaltarak, dislipidemi (özellikleHDL-kolesterol düzeyinde) ve daha az olarak da kanbas›nc›nda iyileflmeler yaparak kardiyovasküler has-tal›k geliflimini engelleyen ilaçlard›r. Özellikle kon-jestif kalp yetmezli¤i ve kilo ald›r›c› yan etkileri ne-deniyle günümüzde tedavinin birinci basama¤›ndatercih edilen ajanlar de¤ildir. ‹nsülin direnci ön plan-da olan hastalarda metformine eklenecek bir oralantidiyabetik ilaç düflünüldü¤ünde iyi bir seçenektir.En önemli yan etkileri kilo art›fl›, konjestif kalp yet-mezli¤i, anemi, postmenopozal kad›n ve erkekte ke-mik fraktürlerine yol açmas›d›r. Konjestif kalp yet-mezli¤inin tüm evrelerinde, Tip 1 diyabetlilerde, kro-nik böbrek yetmezli¤i olanlarda, çocuk yafl grubu vepuberte dönemindeki bireylerde, gebelikte, aktif ka-raci¤er hastal›¤› ve osteoporozisi olanlarda, mesanekanseri riski yüksek olanlarda kontrendikedir.

C. ‹NSÜL‹N SALGILATICI (SEKRETOGOG) ‹LAÇLAR

Bu grupta pankreas beta-hücrelerinden insülin salı-nımını artıran sülfonilüreler ile etki mekanizmasıbenzer, ancak etki süresi daha kısa olan glinidler(meglitinid analogları) yer alır (Tablo 12).

Sülfonilüreler

1942 yılında tifo tedavisinde kullanılan gliprotiyazolisimli ilacın hipoglisemik etkisinin tesadüfen fark


Dinççağ N.

edilmesiyle geliştirilen ilaçlardır. Gliprotiyazolün etki-sinin daha da geliştirilmesi ve toksik etkisinin azal-tılmasıyla önce birinci kuşak sülfonilüreler olarak ad-landırılan tolbutamid, klorpropamid, tolazamid veasetohekzamid elde edilmiştir. Sonraki yıllarda yanetkileri nedeniyle klinik kullanımları sınırlanmış; mo-leküler yapılarında değişiklikler yapılarak etkileri da-ha güçlü olan ikinci kuşak sülfonilüreler geliştirilmiş-tir. İkinci kuşak ajanlar günümüzde beslenme düzenive egzersize yanıtsız Tip 2 diyabetlilerde vazgeçilmezilaçlardandır.

Etki mekanizmalar›: Sülfonilüre bileşikleri etkilerinipankreas üzerinde gösterir. Sülfonilüreler beta-hüc-releri üzerindeki sülfonilüre reseptörlerine (SUR)bağlanınca ATP’ye duyarlı potasyum (KATP) kanallarıkapanır. KATP kanalları iki tip alt üniteden oluşur. Kir

6.2 ünitesi yönlendirme işlemi yaparken, SUR-1 su-bünitesi kanalın açılıp kapanmasını düzenler.SUR’ların farklı organlarda; örneğin adipoz dokudaSUR2B/Kir6.1, kardiyak miyozitlerde ve iskelet ka-sında SUR2A, düz kaslarda SUR2B gibi çeşitli izo-formları da vardır. Sekretogogların hepsi SUR-1 altünitesine bağlanarak etki gösterir. Bağlanma afiniteve kinetiklerine göre sülfonilürelerin farmakolojiközellikleri şekillenir. Sekretogogun SUR’a bağlanma-sıyla beta-hücresi membranı depolarize olur, kalsi-yum (Ca) kanalları açılarak intraselüler alana kalsi-yum geçer ve sonuçta kazanılan enerji ile beta-hüc-resinde sentezlenmiş insülin içeren, sekresyona ha-zır granüllerin hücre yüzeyine ulaşması ve granüller-de depolanmış insülinin pinositozla sekrete edilerekportal dolaşıma geçmesi sağlanır. Sonuç olarak sül-fonilüre preparatları insülin biyosentezini değil, insü-




Sülfonilüreler (İkinci kuşak sülfonilüre)

Glipizid Minidiab 5 mg tb 2.5-40 mg Günde 2 kez, kahvaltıda ve akşam yemeğinde

Glipizid kontrollü Glucotrol XL 2.5, 5-20 mg Günde 1 kez, kahvaltıdan önce salınımlı formu 5, 10 mg tb veya kahvaltıda

Gliklazid Diamicron, Betanorm, 80-240 mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda Oramikron, Glumikron, (ve gerekirse akşam yemeğinde) Glikron 80 mg tb

Gliklazid modifiye Diamicron MR 30, 60 mg tb, 30-90 mg Günde 1 kez, kahvaltıdan önce salınımlı formu Betanorm MR, Efikas MR, veya kahvaltıda

Hipoglis 30 mg tb

Glibenklamid Gliben, Dianorm 5 mg; 1.25-20 mg Günde 1-2 kez, kahvaltıdaDiyaben 3.5 mg tb (ve gerekirse akşam yemeğinde)

Glimepirid Amaryl, Diaglin, Diameprid, 1-8 mg Günde 1-2 kez, kahvaltıdaGlimax, Glirid, Sanprid 1, 2, (ve gerekirse akşam yemeğinde)3, 4 mg; Mepiriks 1, 2, 3 mg; Tideca 6, 8 mg tb

Glibornurid Glutril 25 mg tb 12.5-75 mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde)

Glikuidon Glurenorm 30 mg tb 15-120 mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde)

Glinid grubu (GLN): Meglitinid analogları (MGA), kısa etkili sekretogoglar

Repaglinid Diafree, Novonorm, 0.5-16 mg Günde 3 kez, yemeklerden Novade 0.5, 1, 2 mg tb hemen önce

Nateglinid Dialix, Teglix 120 mg; İncuria, 60-360 mg Günde 3 kez, yemeklerdenStarlix, 120, 180 mg; hemen önceNaglid 60, 120 mg tb

Tablo 12. İnsülin salgılatıcı ilaçlar (sekretogoglar)

lin sekresyonunu primer yoldan, yani glukozdan ba-ğımsız olarak uyarır; suboptimal glukoz konsantras-yonunda da devam edebilir (Şekil 8).

Bundan dolayı sülfonilüreler normogliseminin üzerin-deki herhangi bir glisemi düzeyinde daha fazla insü-lin salınımı sağlar, bu da Tip 2 diyabetin karakteris-tiği olan insülin sekresyon defektini kısmen düzelte-rek dolaşımdaki insülin konsantrasyonlarını belirginolarak artırır, böylelikle insülin direncini kısmen dü-zeltmiş olur.

Sülfonilürelerin birincil etki mekanizması pankreatikbeta-hücrelerinden insülin salınımını sağlamak isede yapılan çalışmalarda ekstrapankreatik etkileri ol-duğu da gösterilmiştir.

‹kinci kuflak sülfonilüreler: Birinci kuşak ilaçlardan100-200 kat daha potent ilaçlardır. İlaçların bazıözellikleri Tablo 13’te gösterilmiştir. Absorpsiyon,metabolizma ve eliminasyon yönünden farklılıklargösterir. Genellikle karaciğerde metabolize edilir, id-rar ya da safra yoluyla atılır. Birinci kuşak sülfonilü-relerin aksine plazma proteinlerine iyonik bağlan-mazlar, bu nedenle ilaç etkileşimleri daha düşüktür.

APG düzeyinde ortalama 60-80 mg’lık bir düşüş sağ-layabilirler; plaseboya göre A1C düzeyini ortalama%1-2 düşürür. Bugün kullanımda olanlar arasında kü-çük farklılıklar olmasına rağmen etkinlikleri eşittir.Etkinliği belirleyen preparatların absorpsiyonlarınınfarklı olmaları ve hastaların kişisel farklılıklarıdır. Ye-mekten 30 dakika önce verilmelidir. Düşük dozdanbaşlayarak istenilen kontrol sağlanana kadar 4-7gün aralıklarla doz artırılır. Genel olarak önerilenmaksimum dozun yarısına gelindiğinde sülfonilürele-rin glukoz düşürücü etkisi plato yapar. Bu nedenlesubmaksimal doza ulaşıldığı halde yeterli etkinliksağlanamayan durumlarda; sülfonilüre dozunu artır-mak yerine; farklı etki mekanizmalı başka bir oral hi-poglisemik ajan ile kombine edilmesi önerilmektedir.Sülfonilüreler monoterapide ve insülin dahil diğertüm antihiperglisemik ajanlarla kombine kullanımiçin onaylanmıştır.

Sülfonilürelere yan›ts›zl›k: Sülfonilüre başlandıktansonraki ilk ay içinde hastaların %5-10’unda yanıt alı-namaz. Buna “primer yanıtsızlık” adı verilir. Bazı has-talarda ise sülfonilürelerle sağlanan iyi glisemikkontrol yıllar içerisinde bozulabilir. On yıl sülfonilüre


Dinççağ N.

Şekil 8. Sülfonilürelerin etki mekanizması.

Glukoz

GLUT-2

Glukoz

Glikoliz

Glukoz-6fosfat ATP

K+

K+

Glukokinaz

Ca2+ İnsülin

EgzositozDepolarizasyon

Depolarizasyon

ATP duyarlıK kanalı kapanır

Sülfonilüre reseptörüSUR1

Granül translokasyonu

Ca++ kanalıaçılır

ATP duyarlıK kanalı kapanır

kullananların %50-75’inde sülfonilürelere yanıtsızlıkgelişir. “Sekonder yanıtsızlık” denilen bu tablonunsebepleri hasta, hastalık ya da tedavi ile ilişkili ola-bilir. Yanıtsızlığı, genellikle ilerleyici beta-hücre yeter-sizliğine bağlamak mümkündür; yine de sekondersülfonilürelerle yanıtsızlığında hastanın beslenmedüzeni ve egzersiz programına uyumsuzluk olup ol-madığı gözden geçirilmeli, dozu artırmak ya da fark-lı bir sülfonilüre preparatına geçmek yerine farklı fiz-yopatolojik temelli bir ilaç ya da insüline geçilmesiönerilmektedir.

Yan etkileri: Klinikte en sık ve en önemli yan etkilerihipoglisemi, kilo artışı ve hepatotoksisitedir. Başlıcayan etkiler Tablo 14’te verilmiştir. Hipoglisemi sıklığıile değişik bilgiler olmasına karşın, sülfonilüre kulla-nan her beş hastadan birinin altı ayda bir en az birkez semptomatik hipoglisemiye girdiği bildirilmekte-dir. Sülfonilürelerin etki süreleri değişken faktörlerebağlı olduğundan bu ajanlara bağlı hipoglisemi geçi-renler birkaç gün hastanede izlenmeye alınmalıdır. Ki-lo artışı açısından bakıldığında; UKPDS çalışmasındada belirtildiği gibi sülfonilüre kullananlarda, metfor-min kullananlara göre daha belirgin bir kilo artışı ol-maktadır. Tablo 14’te gösterilen yan etkilerden hiper-sensitivite reaksiyonları, flushing, dilüsyonel hiponat-remi, guvatr gelişimi birinci kuşak sülfonilüreler ileoluşur; ikinci kuşak sülfonilüre ilaçlarda pek görül-mez. Flushing, alkol alımından sonra gelişir. Dilüsyo-nel hiponatreminin sebebi, sülfonilürelerin renal tubu-lide ADH’ye duyarlılığı artırmasıdır. Guvatr gelişmeside iyodun hücre içine girişini engellemesine bağlıdır.

İnsülin direnci ve bunun karşılığı olan hiperinsüline-mi dikkate alındığında, yarattığı hiperinsülinemi du-

rumu nedeniyle sülfonilüreler, kullanılmaya başlandı-ğı ilk yıllarda, kardiyak olayları artırabileceğine dairkuşkular uyandırmıştır. Nitekim yeni başlangıçlı diya-bet hastalarında insülin tedavisine kıyasla sülfonilü-re grubunda mortalitenin daha yüksek olduğu, “Uni-versity Group Diabetes Program (UGDP) Study” araş-tırıcıları tarafından bildirilmiştir. Bu bulgular bütünsülfonilüre prospektüslerinde, kardiyovasküler mor-talitenin artabileceği uyarısının yazılmasına nedenolmuştur. Sülfonilüreler aynı zamanda kalpte bulu-nan SUR2A reseptörlerine bağlandığında kardiyakKATP kanallarını da kapattığından, iskemiye alışma(ischemic preconditioning) sürecini de bozabilir. Böy-lece teorik olarak bu self-protektif mekanizmanın ak-si yönde etkiye sahip her türlü olay gibi sülfonilüre-ler de miyokardiyal iskemiyi ve sonuçta miyokardiyal



• Hipoglisemi

• Kilo alma

• Hepatotoksisite (enzimlerde yükselme, sarılık, koles-taz)

• Allerjik reaksiyonlar (kaşıntı, eritema nodozum, foto-sensitivite)

• Hematolojik anormallikler (hemolitik anemi, trombo-sitopeni, agranülositoz)

• Gastrointestinal yakınmalar (bulantı, kusma, göğüsteyanma)

• Flushing (özellikle klorpropamid, alkolden sonra)

• Uygunsuz ADH sendromu

Tablo 14. Sülfonilürelerin yan etkileri

Glipizid Glibenklamid (Glyburid) Gliklazid Glimepirid

Rölatif etki gücü 100 150 100 450

Doz (mg/gün) 2.5-40 1.25-20 80-320 1-8

Etki süresi (saat) 16-24 18-24 12-18 24

Proteine bağlanma > %98 noniyonik > %98 noniyonik > %98 noniyonik > %99 noniyonik

Metabolitleri İnaktif Orta aktif Zayıf aktif Zayıf aktif

Atılım İdrar, fekal İdrar, fekal İdrar, fekal İdrar, fekal

Özellikler Günde 3 kez, aç Mikronize formu Günde 3 kez, aç Uzun etkiliGITS formu var MR formu var Tek dozTek doz tek doz

Tablo 13. İkinci kuşak sülfonilüre grubu ilaçların özellikleri

hasarı artırabilir. Ancak sülfonilürelerin kardiyakSUR’a olan afinitesi beta-hücrelerine göre daha dü-şüktür. Yeni kuşak sülfonilüre gruplarının (özelliklegliklazid, glimepirid) ise yalnızca beta-hücrelerindekiSUR’lara afinitesi olduğu bilinmektedir. Bu nedenlesülfonilürelerin gerçekten kardiyak iskemiye yatkın-lık yarattığı ispatlanmamıştır.

Kontrendikasyonlar›: Sülfonilüre preparatları, hepa-tik veya böbrek fonksiyonu ileri derecede bozuk olan-larda kullanılmamalıdır. Kontrendike olduğu hallerTip 1 diyabet, sekonder diyabet, akut hiperglisemikkomalar, gebelik, ağır infeksiyonlar, travma, majörcerrahi uygulamaları, hipoglisemiye yatkınlık durum-ları, karaciğer ve böbrek yetmezliğidir.

Özetle sülfonilüreler, insülin sekresyonunu art›ra-rak etkili olan, A1C de¤erini ortalama %1.5-2 düze-yinde iyilefltiren, plazma lipidlerine direkt etkisi ol-mayan, en önemli yan etkileri hipoglisemi ve kiloart›fl› olan ve di¤er oral antidiyabetik ilaçlara görepahal› olmayan ilaçlard›r.

Glinidler (Meglitinid analoglar›)

Meglitinid analogları, sülfonilüre yapısında olmayanfakat insülin sekresyonunu stimüle eden yeni, kısaetkili glukoz düşürücü ilaçlardır. Bu grupta bir benzo-ik asit derivesi olan repaglinid ile fenilalanin derive-si olan nateglinid bulunmaktadır.

Etki mekanizmalar›: Beta-hücrelerindeki SUR’a bağ-landıklarından etki mekanizmaları sülfonilürelerebenzer. Esas farkları, etkilerinin hızlı başlaması veetki sürelerinin daha kısa oluşudur. Bu etki, doğalolarak yemekle-uyarılan insülin salınımına daha ben-zer olduğundan bu ilaçlar postprandiyal hiperglisemi-de daha etkili kontrol sağlar ve daha nadir hipoglise-miye neden olur.

Etkinlikleri: Sülfonilürelere benzer, ancak nateglini-din sekretogog etkisi hafifçe daha düşüktür. Yarılan-ma ömrü repaglinidin 4-6 saat, nateglinidin 1.4 saatkadardır. Repaglinidin başlangıç dozu her öğün önce-si 0.5 mg’dır, maksimum doz her öğün öncesi 4 mg’akadar çıkarılabilir. Öğünlerden hemen önce (0-20 da-kika önce) alınmalıdır. Nateglinid, çok hızlı ve tam ola-rak ince bağırsaktan absorbe edilir. Genellikle her ye-mekten 10 dakika önce 120 mg dozunda verilir, mak-simum doz 360 mg’dır. Hem repaglinid hem de na-teglinid karaciğerde metabolize olur; repaglinid safrayoluyla, nateglinid böbrekler yoluyla atılır. Repaglini-din %90’ının safra yoluyla atılması ve metabolitlerininhipoglisemik aktiviteli olmaması nedeniyle hafif-orta

böbrek yetmezliğinde rölatif olarak güvenli kullanıla-cağı düşünülmesine karşın, kural olarak renal fonksi-yonların azaldığı durumlarda insülinin de klerensiazalacağından tüm sekretogoglar gibi dikkatli kullanıl-malıdır. Bu ajanlar rölatif olarak yeni olduklarındanmikrovasküler ve makrovasküler komplikasyon riskle-rine yönelik etkileri henüz bilinmemektedir, ancaksülfonilüre ile benzer yönde etki göstermeleri bekle-nebilir. Hem repaglinidin hem de nateglinidin PPAR-γreseptörüne bağlanabildikleri gösterilmiştir.

Yan etkileri: Genel olarak diğer sülfonilürelere ben-zerse de kilo artış oranı daha az, hipoglisemi atakla-rı daha nadirdir. Ancak daha sık kullanım (günde üçkez) gerektirir ve sülfonilürelerden daha pahalı ilaç-lardır. Nateglinidin bu yan etkilere ilaveten baş dön-mesi, bulantı, ishal gibi yan etkileri de vardır.

Sekretogoglar monoterapide veya metformin, tiazoli-dinedion ya da inkretin mimetikler ile kombinasyonyapılarak kullanılabilir; ancak iki sekrotogog, sülfoni-lüre ve meglitinid analogları birlikte kullanılmamalıdır.

D. ‹NSÜL‹NOM‹MET‹K ‹LAÇLAR

Tablo 15’te gösterilen bu grup yeni ilaçlardır; kapsa-mında amilin agonistleri ve inkretin bazlı tedavi içinkullandığımız ilaçlar yer alır. Genel olarak endojen in-sülin sekresyonunu artırarak etkili olmaktadırlar.

Amilin Analoglar›

Bir beta-hücre hormonu olan amilinin sentetik analo-ğu olan pramlintid insülin tedavisine destek amacıy-la ABD’de kullanılmaktadır. Tokluk glukoz düzeylerineetkilidir, günde üç kez subkütan enjeksiyon gerektirir.

‹nkretin Bazl› ‹laçlar

Tip 2 diyabette önemli defektlerden birisi de inkretinhormonların (GLP-1 ve GIP) düzeyi ve/veya etkisininazalması ve glukagon sekresyonunun inhibe edile-memesidir. Bu grupta yer alan ilaçlar inkretin hor-monları taklit etmek (GLP-1 agonistleri = inkretinmi-metik) ya da inkretinlerin degredasyonunu inhibe et-mek (DPP-4 inhibitörleri = inkretin artırıcı) üzere ge-liştirilmiştir, her iki grubun farkları Tablo 16’da belir-tilmiştir.

‹nkretinmimetikler (GLP-1 agonistleri): Endojen ink-retin olan GLP-1’i taklit ederler. Örnek: GLP-1 resep-tör (GLP-1R) agonistleri (Eksendin-4: Eksenatid, ek-senatid LAR, liraglutid), subkütan enjekte edilir.

• Eksenatid: ABD’de 2005 yılından beri, Avrupa Bir-liği ülkelerinde ise 2006 yılından beri kullanılmakta-


Dinççağ N.



İnkretin mimetikler İnkretin artırıcılar(GLP-1 analogları) (DPP-4 inhibitörleri)

Uygulama Subkütan Oral

GLP-1 düzeyi Farmakolojik Fizyolojik

GLP-1 reseptör stimülasyonunda Hedef organ/hücre Aferent sinirlerdekiana mekanizma reseptörlerine yönelik reseptörlere yönelik

Diğer mediatörler Yok GIP

Mide boşalımına etkisi Azaltır Nötr

İştah üzerine etkisi Azaltır Etkiler

Vücut ağırlığına etkisi Azaltır Nötr

Yan etkiler Bulantı, kusma, pankreatit, Üst solunum yolu infeksiyonları,antikor oluşumu cilt reaksiyonları, karaciğer enzim

artışı, pankreatit

Tablo 16. İnkretin bazlı tedaviler

İlaç grubu Jenerik adı Ticari adı Günlük doz Alınma şekli

a. Amilin mimetik Pramlintid Symlin flakon Tip 1 diyabette günde Günde 2-3 kez, anaveya kartuş 3 kez 15-60 µg yemeklerden önce, subkütan

(2.5-10 Ünite)** enjeksiyonTip 2 diyabette günde 3 kez 60-120 mg (5-20 Ünite)**

b. İnkretin bazlı tedaviler

İnkretin- mimetik Eksenatid* Byetta 5, 10 Günde 2 kez 5-10 µg Günde 2 kez, sabah ve(GLP-1A) µg kartuş akşam yemekten 0-60 dakika

önce, subkütan enjeksiyon

Liraglutid* Victoza 0.6, 1.2, Günde 1 kez Günde 1 kez, yemekten1.8 mg kartuş 1.2-1.8 mg bağımsız, subkütan

İnkretin artırıcı Sitagliptin Januvia 100 mg tb 50-200 mg Günde 1 kez, kahvaltıda(DPP-4 inhibitörleri) veya kahvaltıdan önce

Vildagliptin Galvus 50 mg tb 50-100 mg Günde 1-2 kez, yemeklerden bağımsız

Saksagliptin Onglyza 2.5, 2.5-5 mg Günde 1 kez, yemeklerden 5 mg tb bağımsız

Linagliptin* Tradjenta 5 mg tb 5 mg Günde 1 kez, yemeklerden bağımsız

* Ülkemizde mevcut değildir.** İnsülin dozları %50 azaltılmalı, karbonhidrat miktarı artırılmalıdır.GLP-1A: Glukagona benzer peptid-1 agonistleri, DPP-4: Dipeptidil peptidaz 4.

Tablo 15. İnsülinomimetik ilaçlar

dır. Tip 2 diyabetli hastalarda kullanılan eksenatid,ülkemizde Byetta ismiyle piyasadadır. Günde iki kezenjeksiyon gerektiren ve tokluk glisemisini düşürme-de daha etkili olan bu ilaç, diğer antihiperglisemikilaçlar ve insülinin aksine, ortalama 2-4 kg kilo kay-bı sağlamaktadır.

Endikasyonlar›: Özellikle BKİ ≥ 35 kg/m2 olan kişi-lerde metformin, sülfonilüre veya tiazolidinedion gru-bu ilaçlarla kombine olarak kullanılması önerilmekte-dir. Ancak emniyet açısından 18 yaş altındaki obezTip 2 diyabetlilerde kullanılmamalıdır. Eksenatid kul-lanan hastalarda bir yıllık tedavi ile A1C’de %1 azal-ma olmamışsa ve altı aylık tedavi ile vücut ağırlığın-da en az %3 azalma sağlanamamışsa tedaviye de-vam edilmemelidir.

Yan etkisi: Bu grup ilaçlarda en önemli yan etki bu-lantıdır. Eksenatid piyasaya verildikten sonra akutpankreatit riskinde artış bildirilmişse de diyabetinkendisinin de pankreatit riskini artırması nedeniylebu konu kesinlik kazanmamıştır. Ancak FDA’nın iste-ğiyle 2008 yılında ilaç prospektüsüne bu konuda biruyarı konulmuş ve hekimin eksenatid kullanan has-talarında akut pankreatit kuşkusu (şiddetli karın ağ-rısı, bulantı-kusma, amilaz/lipaz yükselmesi ve rad-yolojik bulgular) varsa ilacı hemen kesmesi öneril-miştir.

• Liraglutid: Yurt dışında henüz kullanıma sunulmuşolan bu ilaç eksenatide benzer şekilde etkilidir, gün-de bir kez enjeksiyon gerektirmektedir. Kullanım en-dikasyonları ve yan etkileri eksenatid gibidir. Liraglu-tid kullanımında da pankreatit olguları bildirilmiştir;deneysel çalışmalara dayanarak tiroid bezinde Chücreli hiperplaziyi artırdığı yönündeki kuşkular ne-deniyle hastada tedavi öncesi kalsitonin düzeyi ba-kılması; normal olanlarda takiple başlanması öneril-mektedir.

Benzer etkili olan ve FDA’dan henüz kullanım onayıalan Eksenatid LAR ise haftada bir enjeksiyon şek-linde kullanılmak üzere tasarlanmıştır.

‹nkretin art›r›c› ajanlar (DPP-4 inhibitörleri): Endojeninkretinler GLP-1 ve GIP’ın yıkımını sağlayan DPP-4’üinhibe eder (sitagliptin, vildagliptin, saksagliptin),oral olarak verilmek üzere geliştirilmiştir. Bu grup ilaç-lar genellikle günde bir (gerekirse iki) kez kullanılır, ki-lo açısından (metformin ve akarboz gibi) nötr etkilidir.Sitagliptin, ülkemizde 2008 yılında Januvia, vildaglip-tin 2010 yılında Galvus, saksagliptin ise 2011 yılın-da Onglyza adıyla kullanıma sunulmuştur.

Endikasyonlar›: Glukoz-bağımlı etki gösterdikleri içinhipoglisemiye sebep olmazlar. DPP-4 inhibitörlerisülfonilüre, metformin veya tiazolidinedion grubuilaçlarla birlikte kullanılabilir. Bu durumda hipo riskiolabilir; ilaç dozu düşürülmelidir. Sitagliptinin insülinile birlikte kullanılmasına FDA onay vermiştir. Ülke-mizde metformin ve sülfonilürelerle yeterli kontrolsağlanamamış diyabetlilerde ikinci veya üçüncü se-çenek olarak kullanılmasına izin verilmektedir, sak-sagliptin hariç diğerleri geri ödeme kapsamındadır.

Yan etkileri: Klinik çalışmalarda bu grup ilaçlarınönemli bir yan etkisi bildirilmemiştir. Ancak pazarasunulduktan sonra bazı hastalarda gribal infeksiyo-na benzer bir klinik tabloya yol açtıkları görülmüştür.Ayrıca Eylül 2009 tarihinde akut pankreatit olguları-nın bildirilmesi nedeniyle FDA tarafından ilaç pros-pektüsüne uyarı konulması istenmiştir. Bununla be-raber, konuyu destekleyen klinik kanıtlar bulunma-maktadır. Aynı şekilde yakın zamanda eksenatid vesitagliptin kullanımında pankreas kanseri riskininarttığı yönündeki kuşkuları da destekleyen kesin ve-riler mevcut değildir.

Sonuç olarak GLP-1 analoglar› ve DPP-4 inhibitörle-ri monoterapi ya da kombine tedavide kullan›labi-len inkretin bazl› tedavilerdir. A1C düzeyindeki iyi-leflmeler bafllang›ç düzeyine ba¤l› olarak monotera-pide %0.6-1.1 aras›nda; kombinasyon tedavisinde0.7-1.9 aras›nda de¤iflmektedir. Kilo al›m›n› art›r-maz. Hipoglisemi yan etkileri nispeten azd›r. Tole-rabiliteleri iyidir, pankreas alfa ve beta-hücresi ce-vapl›l›¤›n› art›rarak adac›k fonksiyonlar›n› düzeltti¤igösterilmifltir. Bununla birlikte adac›k hücreleriüzerindeki etkileri, uzun dönem mortalite ve komp-likasyonlar üzerindeki sonuçlar› aç›s›ndan uzun sü-reli çal›flmalara ihtiyaç vard›r.

‹NSÜL‹N

‹nsülin Biyosentezi

İnsülin, 11. kromozomdan gelen komutla, pankreasadacık beta-hücrelerinde sentez edilen protein yapı-sında, anabolik bir hormondur. Sentezin ilk aşama-sında preproinsülin adı verilen, 86 aminoasidi olantek zincirli polipeptiddir; bir sonraki aşamada prepro-insülinden proteolitik bir süreçle aminoterminal pep-tid uzaklaştırılarak proinsülin haline dönüşür. Tek zin-cir yapısında olan proinsülinden 31 aminoasitlik birinternal rezidü fragmanı connecting peptid (C-peptid)ayrılır; geriye kalan çift sarmal spiral biçimine dönü-şerek insülin molekülünü oluşturur. İnsülin molekülü,


Dinççağ N.

her birinde 21 ve 30 aminoasit barındıran ve birbirle-rine disülfid bağları A ve B zincirlerden oluşmuştur.İnsülin ve C-peptid beta-hücresinde sekretuvar gra-nüllerde depolanır; gerektiğinde sekrete edilir.

‹nsülin Sekresyonu

İnsülin sekresyonunu aminoasitler, ketonlar, gastro-intestinal peptidler ve nörotransmitterler etkilemeklebirlikte, pankreas beta-hücrelerinden insülin sekres-yonunun anahtar düzenleyicisi glukozdur. Kandaki 70mg/dL değerinin üzerindeki glukoz düzeyleri, primerolarak protein translasyonunu artırarak ve insülinsekresyonunu da indükleyerek insülin sentezini sti-müle eder. İnsülin sekresyon profili ile ilgili çalışma-lar hormonun salınımının pulsatil olduğunu göster-mektedir. Yaklaşık her 10 dakikada bir küçük sekre-tuvar pikler, 80-150 dakikalık daha geniş osilasyon-larda süperempoze olmaktadır. Saatte 1-2 U dozun-da sürekli salgılanan bu insülin bazal insülindir; baş-lıca etkisi karaciğerden glukoz çıkışını kontrol etmek-tir. Öğünler ya da sekresyonu sağlayan diğer stimü-lanlar, bazalin 4-5 kat fazlası büyüklüğündeki pikleriindükler; sonrasında bazale dönüş genellikle 2-3 sa-ati bulmaktadır. Her yemekle birlikte beta-hücre sek-retuvar granüllerinden sekrete edilen insülin, bolus(prandiyal) insülindir. Günlük salınan insülinin %50’sibazal, %50’si bolus formundadır. Fizyolojik konsant-rasyonlarda dolaşımdaki insülin monomer yapıdadır.

‹nsülin Etkisi

İnsülin, portal sisteme sekrete edildikten sonra, ilkdurağı karaciğerde %50 oranında kullanılır. Geri ka-lanı sistemik dolaşıma geçerek periferik hücrelerde-ki hedef reseptörlerine bağlanır. Bu bağlanma intren-sek tirozin kinaz aktivitesini stimüle ederek, resep-tör otofosforilasyonuna ve insülin reseptör substrat(IRS) gibi hücre içi sinyal moleküllerinin tetiklenme-sine yol açar; böylelikle insülinin metabolik ve mito-jenik etkileriyle sonuçlanan fosforilizasyon kaskadıbaşlatılır. Bu olay hücrelere glukoz alınmasını sağla-yacaktır. Glukoz homeostazisi; karaciğerden glukozüretimi ile periferik hücrelerin glukoz alımı ve kullanı-mı arasındaki ince çizgiyi yansıtır. İnsülin bu denge-nin en önemli düzenleyicisidir.

‹NSÜL‹N PREPARATLARI ve KULLANIM ‹LKELER‹

Tarihçesi

İnsülinin bilinmediği yıllarda diyabet ölümcül bir has-talıktı. 1921 yılında Kanadalı Cerrah F.G. Banting veöğrencisi C. Best’in insülini keşfetmesi, Fizyolog J.

McLeod ve Biyokimyacı J. Collip’in katkılarıyla geliş-tirilen ekstrenin Tip 1 diyabetli bir hastaya uygulan-masıyla diyabette yeni bir çığır açılmış; bu buluş ka-şiflerine Nobel ödülü kazandırmıştır. 1936 yılındaHagedorn balık protamini eklenmesinin insülini süs-pansiyon halinde tuttuğunu, böylelikte enjekte edildi-ği subkütan dokudan emiliminin yavaşladığını göz-lemlemiş; sonuçta orta etkili (NPH) insülini keşfet-miştir. Scott ve Fisher de benzer biçimde çinko ek-lenmesiyle de insülinin etkisinin daha fazla uzatılabi-leceğini göstermişlerdir. Sonraki yıllarda 1958 yılın-da F. Sanger’in insülin aminoasit dizilimini göster-mesi, 1964 yılında D. Hodgkin’in kristal yapısını or-taya koyması ve R. Yalow’un RIA (Radio Immuno As-say) yöntemlerini geliştirmesi diğer Nobel ödüllü bu-luşlardır.

‹nsülinin Yap›s› ve Üretimi

İnsülin birbirine disülfit bağlarıyla bağlanmış, 21aminoasitli A ve 30 aminoasitli B olmak üzere, ikizincirden ibarettir. İnsülin tarihinin ilk 60 yılında insü-lin sadece sığır ve domuz preparatları şeklinde kulla-nılmaktaydı. Yapısı bakımından insan (human) insüli-ni ile kıyaslandığında sığır insülini üç, domuz insüliniise yalnızca bir aminoasit farklıdır. 1980’li yıllarda in-san insülini devreye girerek hayvansal kökenli insü-lini devre dışı bırakmıştır. Günümüzde artık rekombi-nant DNA teknolojisi ile insan insülinine benzer insü-lin üretilmektedir; bu amaçla genetik yapısı değişti-rilmiş bakteri suşları (Escherichia coli) ve mayalar(Saccharomyces cerevisiae) geliştirilmiştir. Bu tip in-sülinlerin antijenik özelliği düşük olmakla birlikteyüksek konsantrasyonlarda dimer ve hekzamer oluş-turma eğiliminde oldukları görülmüştür. Bu nedenlede enjekte edildiği dokudan dolaşıma absorpsiyonla-rı yavaştır; bu durum kliniğe insülin absorpsiyonu veglukoz emilimi arasındaki uyumsuzluk olarak yansır.Bu nedenle insülin molekülünde bir ya da daha faz-la aminoasitte yapılan yapısal değişikliklerle insülinanalogları geliştirilmiş, böylece insülinin fiziksel vefarmakolojik özelliklerinin değiştirilmesi sağlanmışve insülin tedavisini hastanın yaşam stiline uygunesneklikte uygulamak imkanı doğmuştur. Geçmiş 80yılda insülinin formül yapısının gelişmesi, evde şekerölçümleri ile glukoz izleminin kolaylaşması ve fizyolo-jik insülinemi gereksinimlerinin daha iyi anlaşılma-sıyla diyabet tedavisinde büyük adımlar atılmıştır.Ancak fizyolojik insülinemi sağlama amacımıza çokyakın olmakla birlikte, insülini fizyolojik olmayan birbölgeye, yani subkütan dokuya uyguluyor olmanın



doğal sınırlandırmaları nedeniyle bu amaca halenulaşılamamaktadır.

‹nsülin Tipleri

Halen kullanılmakta olan insülin preparatları farma-kokinetik özelliklerine göre tanımlanabilir; etki profil-lerine göre, hızlı-kısa, kısa (regüler = kristalize), orta(NPH) ve uzun etkili olmak üzere gruplandırılır. Ayrı-ca kısa ve orta etkili insülinleri bir arada bulunduranmikst formlar (karışım human ve karışım analog in-sülinler) geliştirilmiştir (Tablo 17).

Tablo 17 tedavide kullanılan insülinlerin subkütanenjeksiyonundan sonra etkinin başlama zamanı,maksimum etki zamanı ve etki sürelerini göstermek-tedir. Bu insülinler ile farklı zaman-etki profilleri ilefizyolojik insülinemiyi taklit etme amacına ulaşmakmümkün olabilmektedir (Şekil 9). İnsülin replasma-nı, öğün öncesi (bolus) ve bazal insülinler olarak dü-şünülmelidir. Bolus insülinler, hızlı etkili analoglar

veya kısa etkili regüler insülinlerdir; yemek sonrasın-da görülen insülin düzeylerine benzer etki sağlamakamacıyla kullanılır. Bazal insülinler orta ve uzun etki-li insan insülinleri ve analog insülinleridir; öğünlerarasında, gece boyunca ve açlık durumundaki bazalinsülinleri taklit etmeyi sağlarlar.

a. Ö¤ün öncesi (bolus) insülinler: Regüler ve analoginsülinlerdir.

Kısa etkili insan insülini (human regüler insülinler):Etkisi enjeksiyondan 30-60 dakika sonra başlar, 2-4saat sonra en yüksek etki düzeyine ulaşır ve etki sü-resi 5-8 saat sürer. Enjekte edildiği subkütan doku-dan emilimi yavaştır; bu nedenle öğün süresi kar-bonhidrat emiliminin pik süresiyle insülin emilimininkinetiklerini eşleştirmek için regüler insülin yemek-ten 30-45 dakika önce uygulanmalıdır.

Hızlı-kısa etkili insülin (prandiyel analog insülin): Re-güler insülinin zaman-etki profili fizyolojik insülin sal-


Dinççağ N.

İnsülin tipi Jenerik adı Piyasa adı Etki başlangıcı Pik etki Etki süresi

Kısa etkili Kristalize insan Actrapid HM 30-60 dakika 2-4 saat 5-8 saat(Human regüler) insülin Humulin R

Hızlı etkili Glulisin insülin Solostar Apidra 15 dakika 30-90 dakika 3-5 saat(Prandiyal analog) Lispro insülin Humalog Prefill, Luxura

Aspart insülin NovoRapid Flexpen

Orta etkili NPH insan insülin Humulin N, Prefill, Luxura 1-3 saat 8 saat 12-16 saat(Human NPH) İnsulatard HM, Novopen

Uzun etkili* Glargin insülin Lantus Solostar 1 saat Piksiz 20-26 saat(Bazal analog) Detemir insülin Levemir, Flexpen

Hazır karışım %30 kristalize + %70 Humulin M 70/30 30-60 dakika Değişken 10-16 saathuman (Regüler + NPH insan insülin Mixtard HM 30NPH)

Hazır karışım %25 insülin lispro + Humalog Mix 25 10-15 dakika Değişken 10-16 saatanalog (Lispro + %75 insülin lispro KwikpenNPL) protamin

%50 insülin lispro + Humalog %50 insülin lispro Mix50protamin Kwikpen

Hazır karışım %30 insülin aspart + NovoMix 30 10-15 dakika Değişken 10-16 saatanalog %70 insülin aspart Flexpen(Aspart + NPA) protamin

* Uzun etkili (bazal) analog insülinler eşdeğer etkili değildir. Bazal insülin olarak glargin kullanıldığında insülin gereksinimi, detemiregöre %10-15 daha azdır. Buna mukabil detemir insülinin günden güne varyasyonu ve kilo aldırıcı etkisi glargine göre (0.5-1 kg) bi-raz daha azdır. Düşük dozlarda detemir insülinin etki süresi kısalır, bu nedenle özellikle tip 1 diyabetlilerde, bazal insülin gereksinimi <0.35 IU/kg/gün ise ikinci bir doz gerekebilir.

Tablo 17. İnsülin tipleri ve etki profilleri

gısını taklit etmede yetersizdir. Çözeltideki hekzameryapısındaki insülinin subkütan enjeksiyonundan son-ra dolaşıma karışabilmesi için monomer yapısına çö-zülmesi gerekir. Bu nedenle hekzamerlerden mono-mere hızla dönüşebilen, çözelti içinde daha az ka-lan; bu nedenle daha hızlı emilerek etkisi hızlı başla-yan insülin analogları geliştirilmiştir. Günümüzde pi-yasada olan üç hızlı-kısa etkili analog (lispro ve as-part glulisin insülinler) vardır.

• Lispro insülin: İnsanlara uygulanması ilk onayla-nan insülindir. B zincirindeki prolin ve lizin yer değiş-tirilmiş; böylelikle bağlanma özelliği azaltılarak en-jekte edildiği dokudan emilimi hızlandırılmıştır. Etkisi15 dakikada başlar, biyolojik etkinlik piki 60-90 da-kika, etki süresi 4-5 saattir. Uygulamada yemek ön-cesinde 30 dakika bekleme zorunluluğu olmamasınedeniyle öğün zamanlarında daha fazla esnekliksağlar; doz öğündeki karbonhidrat içeriğine göre dü-zenlenebilir. Sürekli cilt altı insülin infüzyon pompatedavisinde tercih edilen bir insülindir. Etkisinin hızlıoluşu ve erken postprandiyal hipoglisemi olasılığınedeniyle gastroparezili hastalarda dikkatli kullanıl-malıdır. Gastroparezisi olanlarda hipoglisemi riskiniazaltmak için insülin enjeksiyonu yemeğini bitirdik-ten sonrasına ertelenebilir. Noktürnal hipoglisemiriski düşüktür.

• Aspart insülin: Lisproya benzer şekilde subkütanenjeksiyondan sonra hızla emilir, regüler insülin ileelde edilenden daha yüksek pik konsantrasyona yük-selir. Hem Tip 1 diyabetli, hem de Tip 2 diyabetlihastalarda regüler insülinle kıyaslama yapılan çalış-malarda hipoglisemi riskinde fark olmaksızın A1Cdüzeylerinde anlamlı azalma olduğu saptanmıştır.Sürekli cilt altı insülin infüzyon pompa tedavisindede etkinlik ve güvenilirliği gösterilmiştir.

• Glulisin insülin: İnsülin aminoasit diziliminde yapı-lan değişikliklerle etkinliği hızlandırılmış bir başkaanalog insülindir. Ülkemizde mevcuttur.

b. Bazal insülinler: Salgılanan günlük insülin dozu-nun %50’si bazal insülin olup, yemek aralarında veaçlık döneminde normogliseminin sürdürülmesinisağlar. Bu nedenle tedavide de fizyolojik insülinemi-yi taklit etmek üzere etkisi uzatılmış insülinler geliş-tirilmiştir. Bu grupta orta etkili (human NPH ve lente)ve uzun etkili (ultralente) insan insülinlerini ve uzunetkili insan analog insülinlerini (bazal analog) saya-biliriz.

Orta etkili insülinler: Enjekte edildiği subkütan doku-dan emilimini geciktirmek, böylelikle etkisini uzat-mak için geliştirilen süspansiyon formlarıdır. NPH in-sülinin etkisi, 1.5-3 saatte başlar, maksimum etkiye5-7 saatte ulaşır; etkisi 12-16 saat sürer. Lente in-sülin çinko ile süspansiyon haline getirilmiş, benzeretkiye sahiptir. Ülkemizde kullanılmamaktadır. Ortaetkili insülinler uzatılmış etkileri nedeniyle öğün son-rası serum glukoz düzeylerini kontrol etmede uygundeğildir. Bu nedenle sabah-akşam veya sabah-geceolacak şekilde günde iki doz olarak kullanılır. Günü-müzde kalem formu geliştirilmiş tek orta etkili insü-lin human NPH insülindir.

Uzun etkili insan insülini: Ultralente insülindir. Enjek-siyondan dört saat sonra başlayan, maksimum etki-ye 8-10 saatte ulaşan ve etki süresi 20 saat süreninsülindir. Ülkemizde kullanılmamaktadır.

Uzun etkili analog insülinler (Bazal analog da denir):Klinik kullanımda glarjin ve detemir insülin olarak bi-linen olan iki formu vardır.

• Glarjin insülin: İnsülin molekül yapısında yapılanaminoasit değişiklikleriyle moleküle yüksek izoelekt-rik noktada olabilme özelliği sağlanmış; böylece en-jekte edildiği noktada dokunun nötral ortamında çö-kerek etki süresinin uzatılması mümkün hale getiril-miştir. Belirgin pik etkisi olmaksızın 24 saat etki sü-resine sahiptir. Noktürnal hipoglisemi riskini azaltır.İnsülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1) reseptörle-rine insan insülininden daha fazla afinite gösterir. Buafinitenin IGF-1 reseptörlerinden zengin hücre dizile-rinde mitojenik etki potansiyelinin artışına nedenolabileceği düşünülmektedir. Bu düşüncenin klinikanlamı henüz bilinmemektedir.

• Detemir insülin: Albumine bağlanma ile geliştiril-miş olan bir başka uzun etkili analog insülindir. Bzinciri 30. pozisyondaki aminoasit kaldırılarak 29.pozisyondaki aminoaside alifatik yağ asidi açillen-miştir. Bu değişiklik albumin ve açillenmiş yağ asi-di arasında geri dönüşlü bağlanmayla sonuçlanır.



Şekil 9. Normal insülin sekresyon paterni.

PP pik PP pik PP pik

Bazal insülin

50

25

Kahvaltı Öğle yemeği Akşam yemeği

İnsü

lin (

mlU

/L)

Enjeksiyondan sonra insülinin %98’i albumine bağ-lanır; bağlanma bölgesinden yavaş olarak ayrılma-sı etkisinin uzamasını sağlar. Zaman-etki profili 6-8 saat maksimum etki ve 24 saate varan etki sü-residir.

c. Kar›fl›m human ve analog insülinler: Kısa ve ortaetkili insülinlerin değişik oranlarda karışım preparat-ları geliştirilmiştir. Bu insülinlerin kullanılması, has-tanın kendi yaptığı karışımın olası sorunlarını önler,enjeksiyon öncesinde yapabileceği hataları minima-le indirir. Buna karşın öğün öncesinde ve bazal insü-lin dozlarında kolay düzenleme yapılmasına fırsatvermez. Bu nedenle standart öğün tüketimi olan Tip2 diyabetlilerin tedavisinde yeri olan insülinlerdir.Yaşlı hastalarda, görme ya da motor hareket bozuk-luğu olanlarda enjeksiyon sayısını azaltması nede-niyle tercih edilir. Karışım analogların, human karı-şım preparatlarına oranla daha iyi postprandiyal glu-koz düzeyi ve daha az hipogoglisemi sağladığı göste-rilmiştir.

‹nsülin Enjeksiyonu Ne Zaman Yap›lmal›d›r?

Uygulama insülin tipine göre değişir.

• Hızlı etkili insülinler yemekten 5-15 dakika önce,kısa etkililer ise yemekten 30 dakika önce uygulan-malıdır.

• Kan glukoz düzeylerine göre de insülin enjeksiyonzamanı değiştirilebilir. Örneğin; öğün öncesi plazmaglukoz hedeflenen değerden yüksek ise yemek za-manı biraz geciktirilebilir.

• Mide boşalma zamanı aşırı uzamış diyabetli birey-lerde, hipoglisemilerden korunmak için insülin en-jeksiyonu yemekten sonraya geciktirilebilir.

‹nsülin Preparatlar› Kar›flt›r›larak Kullan›labilir mi?

• Kısa etkili ve NPH insülinler aynı enjektöre çekile-rek uygulanabilir; insülinler karıştırıldıktan sonrabekletilmeden, hemen kullanılmalıdır (bazı kaynaklarise bu karışımların buzdolabında iki haftaya kadarmuhafaza edilebileceklerini bildirmektedir).

• Glargin ve detemir insülinler diğer insülinlerle ka-rıştırılmamalıdır.

‹nsülinin Saklanma Koflullar›

Protein yapısında, oral kullanımı olmayan insülin pre-paratlarının flakon (vial) ya da kartuş olarak geliştiril-diğini belirtmiştik. Açılmamış insülin flakon ve kar-tuşları son kullanım tarihine kadar buzdolabında 2-8°C’de saklanabilir. Açılmış kartuş ve flakonlar, aşı-

rı sıcak olmamak koşuluyla oda ısısında 30 güne ka-dar kullanılabilir. Orta/uzun etkili veya karışım insü-lin preparatları açıldıktan 15 gün sonra biyolojik ak-tivitelerini hafifçe yitirmeye başlar. Hasta ve hasta-lıktan kaynaklanan şartlar değişmediği halde glise-mik kontrol bozulmaya başlarsa bu faktör göz önün-de bulundurulmalıdır.

‹nsülin Tedavisinde Amaç

Hiperglisemi semptomlarını düzeltmek, akut kompli-kasyonları önlemek, mikro ve makrovasküler kompli-kasyonları önlemek ve geciktirmektir. Tip 1 diyabetlihastalarda hem bazal insülin sekresyonu hem de ye-mek sonrası insülin pikleri kaybolmuştur. Bu neden-le tedavide en mantıklı yaklaşım bazal-bolus insülinsekresyonlarını sık aralıklı insülin enjeksiyonlarıylayerine koyarak fizyolojik insülinemiyi taklit etmektir(Şekil 9); Tip 2 diyabette ise bazı durumlarda (bazal)insülin desteği gereksinimi doğar; hastalık ilerledik-çe zaman içinde insülin replasmanına ihtiyaç olabi-lir.

‹nsülin Endikasyonlar›

İnsülinin eksik ya da etkisiz olduğu aşağıdaki durum-larda insülin kullanılır.

1. Klasik Tip 1 diyabet ve LADA olguları,

2. Hiperglisemik aciller (DKA ve hiperglisemik non-ketotik koma),

3. Aşağıda ifade edilen bazı durumlarda Tip 2 diyabet,

• Oral antidiyabetik ilaç ile iyi metabolik kontrol sağ-lanamaması durumunda,

• Aşırı kilo kaybı olanlarda,

• Ağır hiperglisemik semptomlar bulunanlarda,

• Akut miyokard infarktüsü geçirmekte olan diyabet-lilerde,

• Akut ateşli, sistemik hastalığı olanlarda,

• Hiperozmolar hiperglisemik durum (HHD) veya ke-totik koma (DKA) olan durumlarda,

• Majör cerrahi operasyon geçirecek olanlarda,

• Gebelik ve laktasyon döneminde,

• Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan diyabetliler-de,

• Oral antidiyabetik ilaçlara allerji veya ağır yan etki-ler gelişenlerde,


Dinççağ N.

• Ağır insülin direnci (akantozis nigrikans) bulunandiyabetlilerde,

4. Diyet ile kontrol altına alınamayan gestasyonel di-yabet.

‹nsülin Uygulamas›

Peptid yapısında üretilen bir hormon olduğundanoral kullanımı yoktur. Genelde subkütan uygulanır, kı-sa ya da hızlı-kısa etkili olanlar intravenöz (IV) ya daintramusküler (IM) yoldan kullanılabilir. 10 mL’lik şi-şe (vial) ya da 3 mL’lik kartuş olarak üretilmektedir.Tüm dünyada global olarak 1 mL’de 100 IU bulunan“U-100” insülinler kullanılmaktadır (ayrıca, bazı Avru-pa ülkeleri ve ABD’de insülin gereksinimi çok yüksekolan insülin dirençli hastalar için U-500 insülinler bu-lunmaktadır).

Enjeksiyon, aslında vücudun sağlam olan her bölge-sinde uygulanır olmakla birlikte genelde, Şekil 10’dagösterilen vücut bölgelerinden rotasyon usulü ile uy-gulanır. İnsülin kaynağı, enjeksiyon yeri, ortam ısısıenjekte edildiği bölgede insülin absorpsiyonunu has-tadan hastaya değiştirebilir: Örneğin; İnsan insülinihayvansal kaynaklı insülinlere göre daha kısa etkili-dir. Enjeksiyon yeri göz önüne alındığında en hızlıemilim yeri abdomendir. Daha sonrasında en hızlı-dan yavaşa doğru kol, uyluk ve kalçadır. Sıcakta in-sülin absorpsiyonu daha çabuk, soğukta daha ya-vaştır. Egzersiz, sistemik ateş veya enjeksiyon böl-gesine masaj uygulanması insülinin emilim hızını ar-tırır.

Enjeksiyonda Hangi Yöntemler Kullan›l›r?

Enjektör, kalem ve pompa biçiminde kullanılır.

Enjektör: Geleneksel uygulama sistemi olan bu yön-tem gelişmiş ülkelerde ve ülkemizde giderek daha azkullanılmaktadır. 0.3, 0.5 ve 1 mL’lik enjektörlermevcuttur. Enjektörler 1 I ünite (IU) taksimatlıdır. Ço-cuklar ve insüline duyarlı bireyler için 0.5 IU’ye ayar-lanmış enjektörler de mevcuttur. Genel olarak 8 mm’-lik iğneli enjektörler kullanılmaktadır, ayrıca 6 ve 12mm’lik iğneli enjektörler de bulunmaktadır. Enjektör-ler için 10 mL’lik (1000 IU insülin içeren) flakonlarkullanılır. Her hasta gereğinde, zorunlu kaldığında en-jektör kullanabilmeyi bilmeli ve yanında taşımalıdır.

Kalem (pen): Pratik, güvenli ve doğru insülin uygula-ma olanağı sağlar, bu nedenlerle daha çok tercihedilmektedir. 300 IU’lik (3 mL hacimli) insülin içe-ren, kartuşu değişebilen veya tek kullanımlık olarakkullanılabilen insülin kalemleri kullanılmaktadır. Ka-lemler 1 IU’lik aralıklara göre ayarlanmıştır, çocuklariçin 0.5 IU’lik kalemler mevcuttur. İnsülin kalem iğ-neleri 4 mm, 6 mm, 8 mm veya 12 mm’liktir. Genelkullanımda 8 mm’lik iğneler tercih edilir. 4 mm’lik iğ-ne cilde herhangi bir açı olmaksızın dik uygulanır.Obez hastalarda 12 mm’lik iğnelerin kullanılması ge-rekebilir.

Pompa: Sürekli cilt altı insülin infüzyon pompalarıkullanılmaktadır. 1980’li yılların başında kullanılırhale gelen sistemlerdir. Pompanın rezervuarında de-polanan analog insülin, subkütan yerleştirilmiş birkateter aracılığıyla infüze edilir. Önceden program-lanmış oranda bazal insülin olarak sürekli verilir, bo-lus insülin hastanın yediği karbonhidrat miktarınıkarşılayacak dozda uygulanır. Bu yaklaşım öğünlereesneklik getirir, hastanın yaşam kalitesini düzeltir.Regüler insülinler kullanıldığında kateter tıkanıklığı,kontrolün hızla kötüleşmesi, diyabetik ketoasidozlasonlanabilir. Bu nedenle akımın kesildiğini gösterenalarmlı sistemler geliştirilmektedir. Günümüzde kul-lanımına bir başka engel maliyeti ve hasta eğitimigerektirmesidir.

‹nsülin Dozunun Hesaplanmas› ve Ayarlanmas›

Başlangıçta vücut ağırlığına göre, kg başına ayarla-nır. Ayrıca diyabetli bireyin fenotipi ve fiziksel aktivi-te durumu ile diyabet komplikasyonları da göz önü-ne alınmalıdır. Hesaplanan dozun yarısı bazal, yarısıbolus insülin olarak verilir. Uygulamada bir diğer ku-ral, günlük toplam dozun 2/3’ünün gündüz;1/3’ünün gece süresince verilmesi gereğidir.

• Genel olarak Tip 1 diyabette insülin ihtiyacı 0.5-1.0 U/kg/gün (güvenli başlangıç dozu 0.5-0.8



Şekil 10. İnsülin enjeksiyon bölgeleri.

Ön Arka

U/kg/gün); Tip 2 diyabetli bireylerde 0.3-1.5IU/kg/gün’dür. Tip 2 diyabette dozu belirleyen has-tanın fenotipi ve aktivitesidir (Tablo 18). İnsülin dozubelirlenirken hastanın beslenmesi, egzersiz düzeni,eğitim kapasitesi ve yandaş hastalıkları dikkate alın-malı, tedavi bireyselleştirilmelidir.

• Bazal-bolus insülin rejimlerinde günlük gereksini-min yaklaşık yarısı (%40-60) bazal, geri kalan yarısı(%40-60) ise bolus olarak hesaplanarak uygulanır.Bazal-bolus (yoğun) insülin tedavisini uygulayamaya-cak durumda olan ve konvansiyonel tedavi almasıgereken diyabetlilerde günlük dozun 2/3’ünün sa-bah, 1/3’ünün akşam yemek öncesinde verilmesiönerilir.

• Bazal insülin desteği için 0.1-0.2 IU/kg/gün insü-lin başlanabilir.

‹NSÜL‹N TEDAV‹ REJ‹MLER‹

Tedavi rejimi seçerken ideal insülin profilinin sağlan-ması hedeflenmeli; endojen insülin salınımına ben-zer bir insülin profili sağlayacak tedaviye erken baş-lanmalı ve tedavi kişiselleştirilmelidir. Uygulamadadaima pratik olanla başlanmalı; seçimde insülininfarmakokinetik özellikleri hastanın yaşam şekli veyeme alışkanlıkları göz önünde bulundurulmalıdır.

Günlük enjeksiyon sayısına göre insülin tedavi rejim-leri yoğun (bazal-bolus, intensif: Günde ≥ 3 doz insü-

lin uygulaması) ve destek insülin (günde tek ya da ikidoz insülin uygulaması) olmak üzere ikiye ayrılmak-tadır.

1. Bazal-Bolus ‹nsülin Tedavisi = ‹ntensif = Yo¤un ‹nsülin Tedavisi

Tip 1 diyabetlilerde, diyet ile kontrol altına alınama-yan gebelik diyabetinde ve endojen insülin rezerviazalmış Tip 2 diyabetlilerde uygulanmalıdır. Özelliklesık aralıklı = yoğun = intensif insülin tedavisi görenve A1C düzeyleri normale yakın seyreden Tip 1 diya-bet olgularında mikroanjiyopatik komplikasyon riski-nin düşük olduğunu gösteren DCCT (Diyabetin Kont-rolü ve Komplikasyonları Çalışması) sonuçlarınınaçıklandığı 1989 yılından beri, daha fizyolojik olanbu yaklaşım şekli daha çok kabul görmekte ve insü-lin eksikliğinden kaynaklanan tüm sorunların düzel-tilmesi amaçlanmaktadır. Aşağıda gösterildiği gibiçoklu doz insülinle ya da subkütan insülin infüzyonu(pompa) şeklinde uygulanabilir.

a. Multipl (çoklu) doz insülin enjeksiyonlar› (s›karal›kl› insülin tedavisi): İnsülin tedavisi düzenlenir-ken kullanımdaki insülin preparatlarının farmakoki-netik özellikleri ve hedeflenen fizyolojik insülinemigöz önünde bulundurulmalıdır. Bu nedenle, gece veyemek arası dönemler için bazal; yemek sonrasıbeta-hücresinden salgılanan insülini taklit etmekiçin bolus insülin uygulaması eğilimi vardır. Bazal-bolus tedavi rejimi adı verilen bu uygulamada hastaeğitimi, evde kendi kendine glukoz ölçümü, kenditedavisini yönlendirme yaklaşımı başarıya ulaşma-nın temel noktalarıdır.

Günde üç kez öğün öncesi hızlı/kısa etkili (bolus) in-sülin + günde bir kez (tercihan gece) orta/uzun etki-li (bazal) insülin veya günde üç kez öğün öncesi hız-lı/kısa etkili (bolus) insülin + günde iki kez or-ta/uzun etkili (bazal) insülin olarak uygulanır. Bazal-bolus insülin tedavisini iki farklı insülin preparatı ileuygulamakta zorluk çeken bazı Tip 2 diyabetli kişiler-de günde üç doz analog karışım insülin seçeneği dü-şünülebilir. Şekil 11’de çoklu doz insülin uygulama-sındaki tedavi şeması gösterilmiştir.

b. Sürekli cilt alt› insülin infüzyonu (SC‹‹): İnsülinpompası ile bazal, bolus ve düzeltme dozlarının ya-pılmasıdır. Tip 1 diyabetlilerde yoğun insülin tedavi-si tercih edilmelidir. En önemli dezavantajı hipogli-semi sıklığının daha fazla oluşu; epizodların sıklığı-na bağlı olarak gelişen hipoglisemiye duyarsızlık ge-lişmesidir.


Dinççağ N.

İnsülin dozuFenotip (IU/kg/gün)

Normal kiloluFizik aktivitesi yoğun 0.3Fizik aktivitesi orta derecede 0.4Fizik aktivitesi hafif 0.4

ObezFizik aktivitesi yoğun 0.5Fizik aktivitesi orta derecede 0.6Fizik aktivitesi hafif 0.8

Böbrek yetmezliği - 0.2Hipoglisemi riskini artıran durumlar - 0.2Fazla yemek yiyenler + 0.1Yeni başlayan Tip 1 diyabet 0.5-1.0(< 30 yaş)Remisyonda tip 1 Azalır Puberte ve gebe tip 1 0.9-1.5

Tablo 18. Tip 2 diyabetlide insülin dozunun hesap-lanması

2. ‹nsülin Destek Tedavisi

Komplikasyonlu veya hipoglisemi riski yüksek yaşlıTip 1 diyabette, diyetle kontrol altına alınamayan ha-fif gestasyonel diyabette ve Tip 2 diyabette öneril-mektedir. Bifazik insülin tipleri ya da bazal insülinpreparatlarıyla uygulanır.

a. Bifazik kar›fl›m insülin tedavisi: Günde iki doz or-ta/uzun etkili + hızlı/kısa etkili karışım insülin olarakya da hazır karışım insülin preparatları kullanılabilir.Alternatif olarak hasta iki ayrı insülini enjekte edebi-lir.

b. Bazal insülin deste¤i: Günde bir veya iki doz or-ta/uzun etkili (bazal) insülin desteğidir. Tip 2 diya-betlilerde ve bazı gestasyonel diyabet olgularındatercih edilir. Uzun etkili insülin analoglarının gebelik-te güvenli kullanımına ilişkin yeterli kanıt yoktur, bunedenle glargin ve detemir insülinler pregestasyoneldiyabet ve gestasyonel diyabet olgularında kullanıl-mamalıdır. Günümüzde oral antidiyabetik ilaçların or-ta ya da uzun etkili insülinle desteklenmesi sık yapı-lan uygulamalardandır.

‹nsülin Tedavisinin Komplikasyonlar›

• Hipoglisemi: İnsülin tedavisinin en önemli ve ensık görülen komplikasyonudur. Sıkı glisemik kontrolve uzun diyabet süresiyle ilişkilidir. Bazal-bolus insü-lin tedavisi uygulanan tip 1 diyabetlilerde daha sıkgörülür. DCCT çalışmasında yoğun insülin tedavisigrubunda hipoglisemi sıklığı konvansiyonel tedavigrubuna göre üç kat daha fazla görülmüştür. İnsülinanalogları ile hipoglisemi riski, insan insülinlerinegöre biraz daha düşüktür.

• Kilo artışı: İnsülin tedavisinin başlangıcında kaybe-dilmiş yağ ve kas dokusunun yeniden kazanılması,su ve tuz tutulumu olması ve glukozürinin azalması-na bağlı olarak birkaç kg kadar artış beklenir. Dahasonra hipoglisemi korkusu ve dengesiz beslenme ki-lo artışının sürmesine neden olabilir.

• Masif hepatomegali: Glikojen depolarının dolması-na bağlıdır, günümüzde nadir görülmektedir.

• Ödem: Ozmotik diürezin azalması ve Na+ tutulu-muna bağlı başlangıçta ödem görülebilir.

• Antiinsülin antikorları ve allerji: Günümüzde insaninsülinleri ve analog insülin kullanımı ile artık nadirgörülen bir komplikasyondur.

• Lipoatrofi/Lipohipertrofi: Saflaştırılması az olan in-sülinin enjekte edildiği dokuda yağın lokalize kaybı-dır. Nadir görülen immünolojik bir olaydır. Lipohipert-rofide, sürekli aynı bölgeye enjeksiyon yapılması so-nucu görülebilir, enjeksiyon bölgesini değiştirmekletedavi edilir.

• Kanama, sızma ve ağrı: Enjeksiyonun kapillerdamarlanmanın görünmediği bir bölgeye yapılma-sıyla kanama önlenir. Enjeksiyon bittikten sonra iğ-nenin 5-10 saniye kadar cilt altında bekletilmesiveya uzun iğne kullanılmasıyla insülinin sızmasıazaltılabilir. Özellikle asit insülinler (örn. glargin)ile enjeksiyon sırasında hafif ağrı hissedilebilir,önemsizdir.

• Hiperinsülinemi ile ateroskleroz ve kanser riski:Deneysel çalışmalar hiperinsülinemi-aterosklerozilişkisine işaret etse de bu konudaki klinik kanıtlaryeterli değildir.



Günlük toplam insülin dozunu hesapla

Toplam dozun %50’siÖğün öncesi insülinler

(lispro, aspart, glulisin veya regüler insülin)

Toplam dozun %50’si (şişmanda %60)Bazal insülinler

(NPH, glargin, detemir insülinler)

KahvaltıDozun 1/3’ü

Öğle yemeğiDozun 1/3’ü

AkşamDozun 1/3’ü

NPH ise yatma zamanıUzun analog ise akşam

Şekil 11. Bazal-bolus (çoklu) insülin uygulamasında yaklaşım.

İnsülin anabolizan bir hormondur. İnsülin reseptör-leri yapısal olarak insülin benzeri büyüme hormon-larına (örn. IGF-1) benzer. İnsülinin etki gücü resep-töre afinitesiyle paraleldir. Güçlü insülinlerin insü-lin ve IGF-1 reseptörlerine afinitesi yüksektir. Bunedenle uzun yıllar insülin kullanımıyla kanser riskiarasında ilişki olabileceği ileri sürülmektedir. Kesit-sel çalışmalara dayalı çelişen veriler nedeniyle ko-nu hakkında tartışmalar sürmektedir. Bununla be-raber bu konuda yapılmış klinik randomize çalışma-lar yoktur.

‹nsülin Etkisini De¤ifltirebilen ‹laçlar

Tablo 19’da görülen bazı ilaçlar insülin etkisini artı-rarak hipoglisemiye, diğer bazı ilaçlar ise insülin et-kisini azaltarak (bazıları insülin direnci yaratarak) hi-perglisemiye yol açabileceğinden insülin dozlarınınayarlanmasını gerektirir.

V. GÜNÜMÜZDE T‹P 1 D‹YABETTE TEDAV‹ ÖNER‹LER‹

Diyabetolog ve endokrinologların günümüzde Tip 1diyabetli kişilerde uyguladıkları ve önerdikleri teda-


Dinççağ N.

Hipoglisemik etkiyi artıran ve Hipoglisemik etkiyi azaltan ve glisemiyi düşüren ilaçlar glisemiyi yükselten ilaçlar

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri

Alkol

Anabolik steroidler

Beta-blokerler*

Disopramid

Fenil butazon

Floksetin

Guanitidin

Kalsiyum

Klofibrat

Klonidin

Klorokin

Lityum karbonat

Monoamin oksidaz inhibitörleri

Mebendazol

Oral antidiyabetik ilaç

Pentamidin**

Piridoksin

Propoksifen

Salisilat

Somatostatin analogları (Octreotide)

Sülfinpirazon

Sülfonamidler

Tetrasiklin

* Hipogliseminin düzelmesini geciktirebilir. ** Bazen hipoglisemiyi takiben hiperglisemi olur.

Tablo 19. İnsülin ile etkileşime giren ilaçlar

Asetazolamid

AIDS vb. kullanılan antiviraller

Albuterol

Asparaginaz

Danazol

Dekstrotiroksin

Diazoksit

Diltiazem

Diüretikler

Dobutamin

Epinefrin

Etakrinik asit

Fenitoin

İzoniazid

Kalsitonin

Kortikosteroidler

Lityum karbonat

Morfin sülfat

Niasin

Nikotin

Oral kontraseptifler

Östrojenler

Siklofosfamid

Somatropin

Terbutalin

Tiyazid grubu diüretikler

Tiroid hormonları

vi protokolü sık aralıklı (çoklu = bazal-bolus) insü-lin rejimi ve sürekli cilt altı insülin infüzyonudur.DCCT çalışmasına göre uygun eğitim ve evde ken-di kendine glukoz ölçümü ile birlikte insülinin sıkaralıklı uygulanması mikrovasküler komplikasyonriskini azaltmaktadır. Çalışma bitiminden sonragerçekleştirilen EDIC çalışması da intensif tedavigören gruptaki kardiyovasküler hastalık oranınındaha düşük olduğunu vurgulamıştır. Bu nedenleTip 1 diyabetlilerde uygun eğitim, danışmanlık vedestekle birlikte en uygun tedavi sürekli cilt altı in-sülin infüzyonudur.

VI. GÜNÜMÜZDE T‹P 2 D‹YABETTE TEDAV‹ ÖNER‹LER‹

Esas aynı kalmakla birlikte son yıllarda Tip 2 diya-bet tanısı almış hastaların tedavisine yaklaşım biçi-mi büyük ölçüde değişmiştir. Yeni önerilere göre gli-semik kontrol hedeflerinin daha aşağı çekilmesi vegeleneksel basamaklı tedavinin yerine insülin vekombinasyon tedavilerine daha erken başlanmasıbenimsenmiştir. Antihiperglisemik tedavi seçimindeglukoz düşürücü etkinin yanında ekstra-glisemik et-kiler, güvenlik, tolerabilite ve maliyet de göz önündebulundurulmalıdır. Türkiye Endokrinoloji ve Metabo-



Şekil 12. TEMD’nin Tip 2 diyabette tedavi algoritma önerisi.

Yeni Tanı Tip 2 Diyabet

Klinik değerlendirme + Yaşam tarzı düzenlemeleri

A1C < %10

MET (SU/GLN)a

A1C < %8.5

MET + Antidiyabetikkombinasyonları

• MET + SU/GLN

• MET + DPP4-İ

• MET + AGİ

• MET + GLP-1Ac

• MET + PİOd

Yoğun insülin tedavisiBazal-bolus insülin tedavisi + MET

İnsülin pompa tedavisie

MET + İnsülinkombinasyonları

• MET + Bazal insülin

• MET + Karışım insülin

• MET + İntensif insülin

A1C ≥ %8.5

İnsülin (± MET)

Metabolik dekompanse/Semptomatik hiperglisemi/A1C ≥ %10

A1C > %7b

3 ay

A1C > %7b

3-6 ay

a Tanıda zayıf veya MET kontrendikasyo-nu olan hastalarda SU ile başlanabilir.

b Hedef A1C ≥ %6.5, tedavi değişikliğiiçin A1C ≥ 7 olmalıdır. Bireysel A1C he-defleri de dikkate alınmalıdır.

c Kilo kaybı istenen hastalarda kullanıl-malıdır.

d PİO kullanan hastalarda ödem, KKY vekırık riskine dikkat!

e Bazal-bolus insülin ile glisemik kontrolsağlanamayan, eğitimli ve istekli hasta-larda pompa düşünülebilir.

A1C: Glikozillenmiş HbA1c, MET:

Melformin, SU: Sülfonilüre, GLN: Gli-nid, DPP4-İ: Dipeptidil peptidaz-4 in-hibitörü, PİO: Pioglitazon, GLP-1A:Glukagon-benzeri peptid-1 analoğu,AGİ: Alfa glukozidaz inhibitörü, KKY:Konjestif kalp yetmezliği.

1. Basamak

tedavi

2. Basamak

tedavi

3. Basamak

tedaviA1C > %7b

3-6 ay

lizma Derneği (TEMD)’in “Diyabet ve Komplikasyon-larının Tanı, Tedavi ve İzlem Kılavuzu-2011”de Tip 2diyabet tanısı ile başvuran hastalar için önerilen te-davi algoritması Şekil 12 ve Şekil 13’te gösterilmiş-tir. Son olarak, yakın dönemde sonuçları açıklananACCORD, VADT ve ADVANCE gibi ileriye dönük, ge-niş katılımlı ve uzun soluklu çalışmalar; Tip 2 diya-bete diyabet süresi, daha önceki glisemik kontroldüzeyi, komplikasyon varlığı ve derecesi, eşlik edenhastalıklar, kullanılan diğer ilaçlar ve nihayetinde ki-şiye özgü yaşam tarzından kaynaklanan özelliklerebakılmaksızın her hastaya aynı hedefleri gözeterekyoğun tedavi uygulanmasının kardiyovasküler olay-

ları ve ölüm riskini artırabileceğini ortaya koymuş-tur. Bütün bunların ötesinde sıkı metabolik kontrolile makrovasküler komplikasyon riskinde azalmasağlanamayacağı, ayrıca ilerlemiş ve yerleşmiş mik-rovasküler komplikasyonların gerilemeyeceği iyi bi-linmektedir.

Bütün bu hususlar, Tip 2 diyabete zemin hazırlayanfaktörlerin ve diyabet risk gruplarının iyi bilinmesinive prediyabetik süreçten itibaren, tanıdan tedaviyeher hastanın bireysel olarak ele alınmasının gerekli-liğini ortaya koymakta, bir anlamda hekimlik sanatı-nın önemini vurgulamaktadır.


Dinççağ N.

Bazal insülin başla(Gece NPH; gece, akşam veya sabah uzun etkili).

APG > 120 mg/dL ise, insülindozunu artır.

Hipoglisemi varsa veyaAPG < 70 mg/dL isegece dozunu azalt.*

Evet

Evet

Evet

Hayır

Hayır

Tedaviyi sürdür,3-6 ayda bir A1C

Sabah veya akşam PG > 120mg/dL ise doz artır.

APG < 120 mg/dL ise,enjeksiyon sayısınıaşağıdaki gibi artır.

Gece PG > 140 mg/dLise, akşam hızlı etkili

insülin ekle.

Akşam aç PG > 120 mg/dLise, sabah bazal veya öğle

hızlı etkili insülin ekle.

Bazal-bolus (yoğun) insülin tedavisine geç.(2 st. PGG’ye göre hızlı/kısa etkili insüline enjeksiyon sayı-sını artır, dozları ayarla, gerekirse 2 doz bazal insülin ekle.)

Öğle aç PG > 120 mg/dLise, sabah hızlı etkili insülin

ekle.

Bifazik insülin başla(Günde 2 doz insan/analog insülin).

Şekil 13. Tip 2 diyabette insülin başlama ve uygulama algoritması

Üç ay sonra A1C > %7

Üç ay sonra A1C > %7

* Koroner sorunu olan, demanslı veya yaşlı hastalarda APG < 100 mg/dL ise gece/akşam insülin dozu azaltılmalıdır.

KAYNAKLAR1. International Diabetes Federation. Fifth Diabetes Atlas.

IDF Publ., Brussels, 2011.

2. Satman I, Yilmaz T, Sengul A, Salman S, Salman F, Uy-gur S, et al. Population-based study of diabetes and riskcharacteristics in Turkey: results of the Turkish diabetesepidemiology study (TURDEP). Diabetes Care 2002; 25:1551-6.

3. Satman I, Tutuncu Y, Gedik S, Dinccag N, Karsidag K,Yilmaz T, et al.; The TURDEP-II Study Group. Diabetesepidemic in Turkey: Results of the second population ba-sed survey of diabetes and risk characteristics in Turkey(TURDEP-II). Poster: A-11-2498. 47th EASD AnnualMeeting, 12-16 Sept 2011, Lisbon, Portugal. Diabeto-logia 2011; 54(Suppl 1): P2498.

4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensi-ve blood-glucose control with sulphonylureas or insulincompared with conventional treatment and risk ofcomplications in patients with type 2 diabetes (UKPDS33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998; 352: 837-53. Erratum in: Lancet 1999;354: 602.

5. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA.10-year follow-up of intensive glucose control in type 2diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577-89.

6. TEMD Diabetes Mellitus ve Komplikasyonlarının Tanı,Tedavi ve İzlem Kılavuzu-2011. (Yazım Komitesi: Sat-man İ, İmamoğlu Ş, Yılmaz C, Akalın S ve Diabetes Mel-litus Çalışma ve Eğitim Grubu). 5. Baskı. Ankara: BaytMatbaacılık, 2011.

7. Davis TM, Wright AD, Mehta ZM, Cull CA, Stratton IM,Bottazzo GF, et al. Islet autoantibodies in clinically diag-nosed type 2 diabetes: prevalence and relationship withmetabolic control (UKPDS 70). Diabetologia 2005; 48:695-702.

8. UK Prospective Diabetes Study Group. UK ProspectiveDiabetes Study 16: overview of 6 years’ therapy of typeII diabetes: a progressive disease. Diabetes 1995; 44:1249-58.

9. Terry T, Raravikar K, Chokrungvaranon N, Reaven PD.Does aggressive glycemic control benefit macrovascularand microvascular disease in type 2 diabetes? Insightsfrom ACCORD, ADVANCE, and VADT. Curr Cardiol Rep2012; 14: 79-88.

10. Pozzilli P, Guglielmi C, Caprio S, Buzzetti R. Obesity, au-toimmunity, and double diabetes in youth. Diabetes Ca-re 2011; 34(Suppl 2): S166-S70.

11. Liorente, MD, Urrutia V. Diabetes, psychiatric disorders,and the metabolic effects of antipsychotic medications.Clin Diabet 2006; 24: 18-24.

12. Scarsi M, Podvince M, Roth A, Hug H, Kersten S, Alb-recht H, et al. Sulphonylureas and glinides exhibit pero-xisome proliferator activated receptor gamma activity: a

combined virtual screening and biological assay appro-ach. Mol Pharmacol 2007; 2: 398-406

13. Selvin E, Bolen S, Yeh HC, Wiley C, Wilson LM, Marino-poulos SS, et al. Cardiovascular outcomes in trials of di-abetes medications: a systematic review. Arch InternMed 2008; 168: 2070-80.

14. Sinha Roy R, Bergeron R, Zhu L, et al. Metformin is GLP-1 sectretagog, not a dipeptyl peptidsa-4 inhibitor. Di-abetologia 2007; 50(Suppl 1): S284.

15. Diabetes Prevention Program Research Group. Reducti-on in the incidence of type 2 diabetes with life style in-tervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393-403.

16. Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A,Laakso M. Acarbose treatment and the risk of cardiovas-cular disease and hypertension in patients with impa-ired glucose tolerance. The STOP_NIDDM trial. JAMA2003; 290: 486-94.

17. Buse J, Hart K, Minasi L. The PROTECT Study ; final re-sults o a large multicenter postmarketing study in pati-ents with type 2 diabetes. Clin Ther 1998; 20: 257-69.

18. Ho FL, Liew CF, Cunanan EC, Lee KO. Oral hypoglyca-emic agents for diabetes in pregnancy-an appraisal ofthe current evidence for oral antidiabetic drug use inpregnancy. Ann Acad Med Singapore 2007; 36: 672-8.

19. Gurnell M. Peroxisome prolierator-activarted receptorgama and hyperglycamic agents in type 2 diabetes. In:Khan CR, Weir GC, King GL, Jacobson AM, Moses AC,Smith RJ (eds). Joslin’s Diabetes Mellitus. 14th ed. Phila-delphia: Lippicott Williams and Wilkins, 2005: 687-710.

20. Niessen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazon on the risk ofmyocardial infarction and death from cardiovascular ca-uses. N Engl J Med 2007; 356: 2457-63.

21. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical ma-nagement of hyperglycaemia in type 2 diabetes. Diabe-tes Care 2008; 31: 1-11.

22. Miller SA, Onge EL. Sitagliptin: a dipeptidyl peptidase IVinhibitor or the treatment of type 2 diabetes. Ann Phar-macotherapy 2006; 40: 1336-43.

23. Aschner P, Kipnes MS, Lunceford JK, Sanchez M, MickelC, Williams-Herman DE. Effect of the dipeptidyl peptida-se-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemiccontrol in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care2006; 29: 2632-7.

24. Nauck MA, Meininger G, Sheng D, Terranella L, SteinPP. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 in-hibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, gli-pizide, in patients with type 2 diabetes inadequatelycontrolled on metformin alone: a randomized, doubleblind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab 2007;9: 194-205.

25. Rosenstock J, Baron MA, Dejager S, Mills D, SchweizerA. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monot-



herapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, do-uble blind, randomized trial. Diabetes Care 2007; 30:217-23.

26. Zinman B, Hoogwerf BJ, Duran Garcia S, Milton DR, Gi-aconia JM, Kim DD, et al. The effect of adding exenati-de to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type2 diabetes: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146: 477-85.

27. American Diabetes Association. Executive Summary:Standards of medical care in diabetes-2012. DiabetesCare 2012; 35 (Suppl 1): S4-S10.

28. Inzucchi SE, Porte DJr, Sherwin RS, Baron A (eds). TheDiabetes Manual: A Primary Care Companion to Ellen-berg and Rifkin’s. 6th ed. New York: McGraw-Hill Medi-cal Publishing Division, 2005.

29. Pickup JC, Williams G (eds). Textbook of Diabetes. Volu-me 1-2. 3rd ed. Blackwell Publishing, Massachusetts,2003.

30. Expert Committee on the Diagnosis and Classification ofDiabetes Mellitus. Follow-up report on the diagnosis ofdiabetes mellitus. Diabetes Care 2003; 26: 3160-7.

31. Canadian Diabetes Association: 2003 Clinical PracticeGuidelines for the Prevention and Management of Di-abetes in Canada. Canadian J Diabetes 2003; 27(Suppl 2).


Dinççağ N.

Documents

Diabetes Mellitus Tanı ve Tedavisinde Güncel Durumichastaliklaridergisi.org/managete/fu_folder/2011... · Diabetes Mellitus Tanı ve Tedavisinde Güncel Durum Up to Date on Diagnosis