대 한 방 사 선 의 학 회 지 1992; 28(1) : 17~23 Journal of Korean Radiological Society, January, 1992

Diatrizoate의 농도 및 삼투압 차이에 따른 백서 신손상에 관한연구

경희대학교 의과대학 방사선과학교실

박 기 순* • 성 동 욱 • 윤 엽·임 재 훈

- Abstract-

A Study on Renal Damage in Rats Induced by Different Concentrations and Osmolarities of

Diatrizoate

Ki Soon Park , M.D. , Dong Wool‘ Sung, M.D. , Yup Yoon , M.D. , Jae Hoon Lim , M.D.

D epartm ent of Diagnostic Radiology. Kyung Hee University Hospital

There has been few papers regarding the pathologic changes of kidney induced by contrast m edia. especia lly

in terms of iodine concentration or osmolarity. In order to evaluate histopathologic changes. a series of rat kidneys.

after injection of iodinated contrast media. were examined. A total of 220 rats were divided into two groups:those

given Urografin-60% by 6.3mI/Kg(l840mg/6.3ml):those given Urografin-76% by 5ml/Kg(l 850mgl5mi). (the same

a mount of iodine but at different iodine concentration) . The kidneys were removed and microscopically examined

on 1. 2. 3. 5 , 7 ‘ 10th days , 2nd , 3rd , 4th , 6th a nd 12th weeks after injection of contrast m edia , respectively

The results were as follows:Renal pathologic changes induced by contrast media were congestion and ectatic

change of the interstitial vessels , epithelial degeneration a nd necrosis of the collectiong ducts. Congestion of interstitial

vessels and epithelial degeneration and necrosis of the collecting ducts were severe in the higher iodine concentra­

tion Urografin- 76% group(2100 Osm/Kg H,O) than the Urografin-60% group( 1500 Osm/Kg H,O ). And above

pathological changes persisted for 12weeks without significant interval changes

The authors conclude that the renal damage induced by ionic contrast m edia becom es more severe in higher

concentrations or osmolarities in spite of the same amount of iodine and that the pathologic changes persisted until

12weeks without improvement

lndex Words: Kidney , injuries 81 1.64

Contrast media , effects 811.406

서 론

조영제 사용후 발생할 수 있는 급성 신부전은 그 발생 빈

도는 낮으나 전신적 부작용이나 심혈관계 부작용과 같은 심

각한 장애를 유발할 수 있으며 ( 1， 2) 방사선학적 검사 기술

의 발전에 따라 조영제의 사용은 계속 증가 추세에 있으므

로 조영제에 의한 신손상은 진단 방사선과 영역에서 주요

*한림대학교 의과대학 방사선과학교실

관심사로 부각되고 있다 (3， 4), 이러한 신손상은 어느 한 원

인에 의한 것이라기 보다 복합적 인자에 의해 발생된다

(5- 7). 조영제에 의한 신기능 장애의 기전으로는 고삼투압

및 국소적 혈관 수축에 의한 신혈류 감소， 사구체 여과률의

감소에 따른 혈액 동력학적 변화， 세뇨관내에 단백질이나

요산의 침착， 신세뇨관 세포에 대한 직접적인 독성 및 사구

체 기저막의 변형 등이 알려져 있으나(8- 1 7) 최근 삼투압이

낮은 비이온성 조영제와 이량체 조영제가 개발되면서 조영

*Department of Radiology. College of Medicine. Hallym University

이 논문은 1991년 9월 10일 접수하여 1991년 11월 14일에 채택되었음

대한방사선의학회지 1992; 28 ( 1) : 17~23

제의 삼투압과 신손상과의 관계에 관심이 모아지고 있다.

조영제의 신손상에 대해서 생화학적 검사를 중심으로 시

행한 많은 통물 및 임상 실험 보고가 있으나， 신의 병리조직

학적 변화에 중점을 두고 관찰한 보고는 드울며 (6-τ 18- 19)

특히 조영제의 농도 및 삼투압 차이에 따른 신의 병리조직

학적 변화에 대한 연구 보고는 거의 없다 (18- 19) .

본 연구의 목적은 이온성 조영제인 diatrizoate를 사용하

여 총 투여되는 조영제의 요오드 함량이 같은 경우 조영제

의 농도와 삼투압 차이에 따른 신의 병리조직학적 변화를

관찰하여 삼투압이 신손상에 미치는 영향을 분석하고 조영

제 투여후 시간 경과에 따른 병리조직학적 변화의 특성을

알고자함에 있다.

^ ~ ζ그

대상 및 방법

사용한 조영제는 주로 신을 통해 배설되는 이온성 수용성

조영 제 로 sodium diatrizoate and meglumine dia trizoate

(Urogra fin@Schering Ltd. Seoul Korea)이 며 그 성 분은

T able 1과 같다.

암수 구별 없이 체중 150 -250gm의 백서 (Ra ttus Nor ­

vegicus , W ista r) 220마리를 대상으로 하였고 총 투여되는

a b

Fig. 1. Congestion of inters titial vessels

요오드의 함량이 같도록 조영제의 농도와 삼투압에 따라

Urografin- 60% , 6.3m l/Kg(1 840mg/ 6.3ml) 투여 군(이 하

Uro-60 군)과 Urografin- 76% , 5m l/Kg(1 850mg/ 5ml) 투

여군(이 하 Uro-76군) ， 각각 110마리씩 두 군으로 나누고

각군은 조영제 투여 후 신 적출 기간에 따라 12주까지 11소

군으로 나누어 분석하였다. 시술전 동반된 신질환이 검사

결과에 영향을 미치는 것을 배제하기 위하여， 각 소군별로

1마리씩 무작위로 차출하여 혈청 creatin ine치를 측정한바

모두 120nmol/l 이하로 정상 범위였다. 그리고 정상 대조

군으로는 조영제를 주입하지 않은 건강한 백서 11마리를 사

용하여 같은 방법으로 분석하였다.

간질내 소엽간 혈관의 울혈 정도 (Fig. 1)

정상적으로도 간질내에는 약간의 혈관울혈이 보일수 있으

며 이는 신 적출시， 조직 절단 과정에도 영향을 받을 수 있

으나 그 울혈정도가 심하여 현미경 100배 배율에서 한 시야

의 1/2이하 울혈존재시 (::t ) 로， 1 / 2이상 울혈 존재시(+)로

판독하였다.

집합세관 상피세포의 번성 및 괴사 정도 (Fig.2)

집합세관 상피의 변성， 괴사 소견은 세포질의 염색도， 핵

의 형태 및 염색성 그리고 세포분열상 등을 관찰하여 세포

질소실， 핵의 비정상 염색 및 수축이 보이고 상피세포의 세

c

a . (-) : Microphotograph ofkidney 3 days after injection of Urogra fin-60 %(6. 3m lJkg} s howing norm a l in ters titial a rte ry a nd vein without congestion( x 100. H-E} b. l:t }: Microphotogra ph of kidney 3 weeks a fter injection of Urogra fin-76 %(5mllkg} showing mild dila tatio n a nd congestion of inters titial vessels( x 100. H-E} c . ( + ): Microphotograph of kidney 10days a fter injection of Urografin-60 %(6 .3mllkg} showing m odera te to severe interstitial congestion and thrombosis in la rge vesse l( x 100. H-E}

_ l Q _

박기순 외 Diatrizoate으| 농도 및 삼투압 차이에 따른 백서 신손상

결 포분열이 보이는 경우 집합세관 상피세포의 변성 및 괴사로

정하였다. 집합세관 상피세포의 변성 및 괴사가 40배 저배

율에서 두 시야 미만으로 관찰시 (+ ) ， 두 시야 이상에서 관

찰되면 (++)로 판독하였다. 조영제 투여후 각각 실험 기간에 따라 적출한 신의 병리

Table 1. Composition of Urografin

Brand name

Urogra“n-60% Urografin-76%

a

c

Iodine Concen­

tration(mg/m l}

292

370

b

d

Osmolarity

(mOsm/kg H,O)

1500

2100

Inj ection

dose

6.3m l/kg

5 m l/kg

Total inj ected

iodine amount

1840mg/6.3ml

1850mg/5ml

Fig.2. Degeneration and necrosis of collecting ductal epithelium a. (-) : Microphotograph of kidney 7days after injection of Urografin-60%(6.3m l/kg) showing normal col-

‘ lecting ductal epithelium( x 400 , H-E). b . (+): Microphotograph of kidney 10days after injection of Urografin-

r 76%(5mlfkg) showing mlld degenera­tion and necrosis of collectinjg duc­tal epithelium( x 400 , H-E). c. (+ +): Microphotograph of kidney 12 weeks after i띠ection ofUrografin-76%(5ml/kg) showing moderate to severe degeneration and necrosis of

/"'. ductal epithelium( x 400, H-E). d. Mitosis:Microphotography of kidney 12weeks after inj ection of Urografin-76% (5m l/Kg) showing mitosis of ductal epithelium(arrows) ,

indicating ductal degeneration and regeneration(X400 , H-E)

화소견이라 할 수 없었다.

간질내 소엽 간 혈관의 울혈 소견은 Uro-60군에서 (-)

22례 ( 20%) ， (::t ) 50례 (45.5%), (+ ) 38례 ( 34.5% ) 이 고

Uro-70군에서 (- ) 10례 (9. 1%), (::t ) 45례 (40.9%), (+ )

55례 (50%) 로 조영제 농도의 증가에 따라 서 로 유의한 차이

가 있었다(Table 2)(X 2=7.871 , p < ü.005). 즉 조영제의 삼

투압이 높아지면 총 투여되는 요오드 함량이 같더라도 간질

내 소엽간 혈관의 울혈이 더 심해졌다.

집합세관 상피세포의 변성 및 괴사가 없거나 경미한 변화

가 존재하는 경우 세포분열상(mitosis)이 없으면 (-)로 판독

하였고， 현미경 40배 저배율에서 두 시야 미만으로 집합세

관 상피세포의 변성， 괴사가 관찰된 경우 (+ ) , 두 시야 이

상에서 관찰시 (++) 판독하였다. (+ ) ， (++ ) 인 경우 모두

세포분열상이 존재하였으며 변성， 괴사가 없거나 경미하게

보였던 정상 대조군에서는 세포분열상을 발견할 수 없었다.

이 세포분열 소견은 집합세관 상피세포가 조영제에 의해 변

1992; 28(1) : 17~23

조직 소견은 조영제의 농도가 같은 동일 군의 백서에서 특

별한 차이가 없었고1 적출된 양측 신의 조직 변화도 서로 비

슷하여 양측 신을 따로 구분하여 통계 처리하지는 않았다.

대한방사선의학회지

조영제의 농도 및 삼투압에 따른 차이

조영제의 요오드 농도와 관계없이 사구체， 원위곡 세뇨

관， Henle세관에서는 특별한 병리조직학적 변화가 관찰되

지 않았다.

간질내 염증 변화는 정상적으로 조영제에 의해서는 생겨

날 수 없으며， Uro- 60 군에서 8례 (7.3%) ， Uro -76군에서

9례 (8.2%) 발생하였으나 이는 본래 백서가 가지고 있는 염

증반응이거나 상행감염에 따른 염증에 의한 것이라 생각된

다.

근위곡 세뇨관내의 단백질성 물질의 존재 역시 Uro -60군

에서 27례 (24.5%), Uro-76군에서 29례 (26.4%) 관찰되 었

으나， 이는 정상 대조군에서도 관찰되어 조영제에 의한 변

Table 2. Severity of Congestion 01 In te rstitia l Vessels

Tota l(%) 12W 6W 4、v3W 2W 10 7 5 3 2 Interva l(Day)

110(1 00.0)

22(20.0)

50(45.5)

38(34.5)

10(9. 1)

45(40.9)

55(50.0)

10

3

-S

ηι qJ

-3

2

10

l

5

4

2

5

3

10

2

4

4

l

4

5

10 10

4

3

3 q니 ”/

10

4

4

2

1i

4

5

10

2

8

10

6

2

8

10 10 10 NO .of Samples

(each group)

2

4

4

4

l

4

5

4

6

8

2

Urografin-60%' :t

+

2

8

3

7 4

6

6

4

4

6

Urografin-76% ' :t

+

Comparison of two groups:x 2 = 7.871 ‘ P<O.005 No significant congestion Mild interstitial venous and arteriaI congestion Moderate to severe interstitia I venous and a rterial congestion weeks

+-+

W

Table 3. Severity of Epithelia I Degeneration and Necrosis of the CoIIecting Ducts

Total(%) 12W 6W 4W 3W 2W 10 7 5 3 2 Interva l(Day)

110(100.0)

47(42.7)

41(37 .3)

22(20.0)

35(3 1.8)

35(3 1.8)

40(36.4)

10

6

3

l

5

4

l

10

5

4

1i

7

2

l

10

4

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l

5

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10

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4

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10 10

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---i

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9

10

2

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2

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5

1i

10

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6

2

2

4

4

NO .of Samples

(each group)

Urogra fin-60 %' +

++

2

8

4

6

Urografin-76%' +

++

Comparison of two groups:x 2 = 7.456. P<O.005 No signifiant change

+ Mild degenera tion & necrosis + + Moderate to severe degen era tion & necrosis W: weeks

박기순 외 Diatrizoate의 농도 및 삼투압 차이에 따른 백서 신손상

성， 괴사된 후 재생 (regeneration)이 활발히 일어나고 있음

을 나타내는 중요한 지표가 된다. 세포변화소견이 Uro- 60

군 에 서 (-) 47례 ( 42.7%) ， (+ ) 41례 ( 37. 3%) ， (++ ) 22

례 (20%) 이고 Uro-70군에서 (-) 35례 ( 3 1. 8%), (+) 35례

(31. 8%), (++) 40례 (36. 4%) 로 요오드 농도가 다른 두

군이 유의한 차이를 보여 (Table 3)(X 2= 7.456, p< 0.005),

이 역시 총 투여되는 요오드 함량이 같더라도 조영제의 농

도， 즉 삼투압이 높아짐에 따라 변성 및 괴사가 더욱 심해짐

을 알 수 있다.

시간경과에 따른차이

간질내 염증 세포와 근위곡 세뇨관내 단백질성 물질의 존

재는 주사후 처음 1일째부터 실험 관찰 기간인 12주까지 지

속적으로 관찰되었으나， 이는 정상 대조군에서도 관찰되었

고 시간 경과와 발생 빈도와는 서로 상관 관계가 없었다.

간질내 소엽간 혈관 울혈이나 집합세관 상피세포의 변성

및 괴사 소견 또한 주사후 각각 1일째부터 나타났고 동일

실험군에서 시간 경과에 따른 정도의 변화는 없었다. 그러

나 이 런 소견들 역시 1 2주까지 큰 변화없이 지속적으로 관

찰 되었다 (Table 2,3) .

요약해 보면 조영제 농도가 같은 군에서는 병리조직학적

소견상 12주까지 시간 경과에 따른 선손상의 정도에는 특별

한 변화가 없었다.

고 찰

조영제를 사용하는 방사선학적 검사에서 선명한 X-선 상

을 얻기 위해서는 요오드 함량이 높은 조영제를 사용하여야

하는데 요오드 함량이 높은 조영제는 삼투압도 높기 때문에

조영제에 의한 부작용의 가능성도 커지게 된다(20) . 최근

충분한 요오드 함량을 가지면서 삼투압이 낮은 비이온성 조

영제나 이량체 조영제가 개발되었으나 고가이기 때문에 실

제 사용에 제한이 있고 아직까지 trii odobenzene 구조의

이온성 단량체 조영제가 가장 흔히 사용되고 있다.

이온성 단량체 조영제인diatri zoate(urografin@)는 1950

년대에 개발되어 요로 조영술， 혈관 조영술， CT촬영 등에

서 가장 많이 사용되어옹 고삼투압성 조영제로 triiodoben­

zene ring에 COOH기가 직접 연결되어 강한 산성을 띄며

sodium 및 meglumi ne과 결합하면 염 을 형 성 하여 물에 잘

용해된다 (20) . diatri zoate는 신으로 배설되므로 다른 방사

선 조영제와 마찬가지로 급성 신기능 장애를 일으킬 수 있

는바 조영제에 의한 신기능 장애의 기전으로는 고삼투압 및

국소적 혈관 수축에 의한 신혈류 감소와 사구체 여과률의

감소에 따른 혈액 동력학적 변화， 세뇨관내에 단백질이나

요산의 침착， 신세뇨관 세포에 대한 직접적인 독성 및 사구

체 기저막의 변형 등이 알려져 있다(6- 1 7). Swartz 등(21)

은 조영제에 의한 신손상은 조영제의 배설 경로에 관계되는

질환과 김은 연관이 있다 하였고 이에 관계되는 소인으로

신질환， 간기능 저하， 당뇨병 등을 제시하였다. Webb등

( 22)도 영미 문헌들을 통계학적으로 조사한 바 조영제의 다

량 사용 및 반복 사용， 당뇨， 탈수 또는 수분 제한， 60세 이

상의 고령 환자에서의 조영제 사용등 위험 인자들이 급성

신부전과 관계가 있음을 확인하였고， 그외 조영제 투여시

주입 속도， 주 사 부위 등도 신손상과 관계가 있다(16，

22-23).

조영제에 의한 신손상의 병리조직학적 변화를 보면 Par­

vez 등 ( 19) 은 쥐에서 diatrizoate를 주입 후 신조직의 심한

세뇨관 세포 괴사， 즉 심한 세포질 파괴， 피막하 괴사， 세포

핵 소실과 brush border의 부분적 소실， 세뇨관내 원주상

파괴 조직의 존재 소견을 확인하였고， 이러한 결과는 사전

에 glycero l을 투여하여 신손상을 유발한 후 조영제를 투여

한 군에서만 관찰되었으며 조영제만 투여한 정상군에서는

나타나지 않았다. 이는 신손상이 어느 한 원인에 의한 것이

라기 보다 복합적 인자에 의해 발생한다는 주장과 일치한다

(5-끼 . Lund 등 (6)도 개에서 10분간 신통맥 혈류를 차단하

여 신허혈 상태를 유발시킨 후 diatrizoate 투여군에서 타

조영제 투여군보다 심한 사구체와 세뇨관 괴사， 그리고 사

구체와 세뇨관내 출혈 소견을 관찰하였고 Schultz 등(끼도

토끼에서 이온성 이량제 조영제인 iodipamide를 사용하여

유사한 실험 결과를 보고하였다. 저자의 경우도 광학 현미

경 소견상 간질내 동， 정맥의 확장 및 울혈， 집합세포 상피세

포의 변성 및 괴사들이 관찰되었고 이러한 소견들은 성 등

( 18) 의 실험과도 일치한다. 집합세관 상피세포의 변성， 괴

사는 광학 현미경 소견상 기저막은 정상으로 유지되어 있으

며 상피세포의 세포분열상을 동반한 변성， 괴사가 존재하고

있어 이는 조영제에 의한 신독성 효과(nephrotoxic effect)

임을 설명해 주고 있다. 세포분열상은 세관세포의 재생소견

의 지표로서 조직학적으로 세포의 변성 및 괴사가 있음을

정해주는근거가된다.

조영제의 양과 신손상과의 관계에 대해서는 일반적으로

조영제의 양이 증가함에 따라 신손상의 빈도도 증가한다고

알려져 있다 (5， 24-26). 최근 성 등 ( 18) 은 동물 실험을 통해

조영제 양의 증가는 신조직에 선택적으로 영향을 미치며，

요오드 농도가 낮은 경우 조영제 양에 비례하여 신손상도

커지나 요오드 농도가 높은 경우에는 조영제 양이 신손상에

영향이 없다 하였다.

조영제의 요오드 농도 즉 삼투압과 신손상과의 관계를 보

면 삼투압이 높은 조영제가 삼투압이 낮은 조영제 보다 신

손상이 심하다( 1 5， 18- 19, 27). Parvez 등 ( 19) 은 이온성 고

대한방사선의학회지 1992; 28(1) : 17~23

삼투압조영제인 diatrizoate군(Hypaque-76@ ， 1520 mOsm

at 300mgl/ml)에서 비이、온성 저삼투압인 iopromide군

(Ultravist@ , 61OmOsm at 300mgl /ml)보다 심한세뇨관 세

포의 괴사 소견과 세 포 손상시 나타나는 지 질 과잉 산화물

인 malondialdehyde(MDA)가 신피질에서 현저히 증가함

을 확인하였다. 성 등(18)은 동일한 용량에서 조영제의 요

오드 농도가 높아지면 신손상이 더욱 심해짐을 보고하면서

통일 농도에서 조영제의 양 자체만도 신손상을 증가시킬 수

있지만 그 보다는 조영제의 오요드 농도의 증가가 신손상에

중요한 원인 인자로 작용한다고 주장하였으며， Thomsen

등(27) 도 쥐에서 조영제투여 후 광학 현미경 소견상 삼투압

차이에 따른 세뇨관 세포내 공포 형성 소견에는 차이를 발

견할 수 없었으나 소변 검사에서는 고삼투압인 di a trizoate

군에서 albumin과 g lucose 등의 수치 증가를 보여 삼투압

이 신손상에 관계가 있다고 주장하였다. 그외 여러 연구 보

고들 ( 9， 12- 13, 28-30)도 실험을 통해 삼투압이 조영제에 의

한 신의 생리학적 변화 및 혈관 수축 작용과 관계가 있다는

것을 확인 하였다.

저자의 경우 간질내 소엽간 혈관의 울혈 정도와 집합세관

상피세포의 변성 및 괴사소견이 Uro-60군(l，500mOsm/Kg

HzO) 보다 Uro-70군(2 ，l00mOsm/Kg HzO)에서 심해져서

삼투압의 증가는 신손상의 정도와 관계가 있으며 총 투여되

는 오오드 함량이 같은 경우， 비록 조영제의 양이 적다하여

도 조영제 농도가 높은 제제 즉 삼투압이 높은 제제에서 선

손상이 더욱 심하다는 것을 알 수 있다.

조영제 투여 후 12주까지 추적 조사한 결과 병리조직학적

변화 즉， 간질내 소엽간 혈관의 울혈， 집합세관 상피세포의

변성 및 괴사 소견들은 모두 주사 후 1일째 부터 관찰되 었

고 이 소견들은 12주까지도 특별한 변화가 없었다. 이 러한

실험 결과는 이학적 검사상 비정상적인 검사 소견이 일반적

으로 조영제 투여 2주 후면 소실된다는 동물 실험 (5, 27, 31)

과는 상반되며 3주까지 병리조직학적 변화가 지속되었다는

성 등(18) 의 연구와 일치한다. 이는 급성 신기능 장애가 임

상적으로 좋아졌다 하더라도 벙리조직학적 병변은 일정 기

간 지속펌을 시사하며 이 기간내 조영제의 반복 투여는 신

기능 장애의 정도와 그 발생 빈도를 한충 더 증가시킬 것으

로 생각된다. Ralston 등 (32)은 백서를 이용한 동물 실험에

서 조영제의 반복 투여시 신손상이 더욱 심해짐을 병리조직

학적으로 증명하였고 Webb 등 (22)도 짧은 기간내 조영제

의 반복 투여가 급성 신기능 장애의 발생을 증가시킨다는

것을 통계적으로 보고하였다. 그외 Fischer(l 6)도 조영제를

후로 추정되며 정확한 기간에 대해서는 향후 병리조직학적

연구가 더 필요하다고 사료된다.

결론적으로 총 투여되는 조영제의 요오드 함량이 같다 하

여도 조영제의 농도 즉 삼투압이 높은 경우 신기능 장애의

발생률이 증가함을 숙지하여 조영제에 의한 신손상을 감소

시키기 위해서는 방사선학적 검사시 삼투압이 낮은 조영제

를 사용하여야 하며 조영제의 반복 투여시에는 일차 조영제

투여 후 병리조직학적으로 정상 회복될 수 있는 충분한 기

간(12주 이상) 이 지난후에 사용하여야 할 것으로 사료된다.

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반복해 서 투여 해 야 할 경 우 일차 조영 제 사용후 심 혈관계 가 ren al hymodyna mic effects of intra venous infusion

정상으로 회복된 후 사용할 것을 권장하였다. 따라서 조영 of non.ionic a nd ionic contrast media: An ex.

제의 반복 사용시에는 일차 투여 후 충분한 기간이 지나 신 perimenta l investigation in the pig. Acta Radiol Diag

이 병리조직학적으로 완전히 정상으로 회복된 후 사용 하여 1985:26:491 -495

야 하며 본 실험 성적으로 보아 그 기간은 적어도 12주 이 12. Katzberg RW. Pabico RC. Morris TW. et a l. Effects

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박기순 외 Diatrizoate의 농도 및 삼투압 차이에 따른 백서 신손상 。

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