XII.

Aus der Universit~tts-ttautklinik Jena.

Die Ausscheidung yon Phenolsulfophthalein dutch den Urin nach intraveniiser Injektion in wiisseriger und Chlor:Calciumliisuug , n a c h Liisuug in Serum und defibriniertem Eigenblut und nach Verabreichung

yon Narkoticis.

Voi1

Fritz Schlag, Assistenzarzt .

(Eingegangen am 27. it. 1923.)

Die Frage der tierabsetzung der Toxizitat des Salvarsans hat den Anlai] zu einer Reihe yon Arbeiten gegeben~ die im Laufe der letzten Jahre aus der Universitats-Hautklinik Jena ersehienen sind. Bereits im Jahre 1914 ver~ffentlichte S p i e t h o f f 1) experimentelle und klinische Untersuehungen mit Salvarsan-SerumlSsungen, die beztiglich der Toxizitatsverh~iltnisse wesentlich zugunsten der Salvarsan-Serun~- 15sungen gegenttber den w~tsserigen LDsungen sprachen. Die in dem- selben Jahre yon KStter~) ersehienene Arbeit, welehe die Ausschei- dung des Salvarsans im Urin bei wgsseriger und bei Serumaufl~sung zum Gegenstand hatte, kam zu dem Ergebnis~ dab die Ausseheidung dureh den Harn nach LSsung in Serum eine welt grS~ere ist, als naeh w~tsseriger LSsung. T r e u p e P ) wies im Jahre 1915 eiu langeres Verweilen der wasserigen SalvarsanlSsungen in der Blutbahn nach, als es bei der Injektion yon Salvarsan-SerumlSsungen der Fall ist. Ein Untersehied in der klinisehen Wirksamkeit beider LSsungsarten konnte nieht festgestellt werden. Als Erganzung der qualitativen Untersuchungen liel~ S p i e t h o f f weiter durch Hans B e r g m a n n 4)

1) Meal. Klinik 1914, Nr. 14. 2) Ebenda 1914, Nr. 19. 3) Dermatologische Zeitschrift 1915, Bd. 28, S. 2. 4j Biochemische Zeitschrift Bd. 90, Hft. 5 und 6.

Archiv f. experiment. Path. u. Pharmakol. Bd. 9S. 12

178 XII. F1~rrz SCHLAG.

quantitative Untersuehungen der As-Speicherung and Ausseheidung anstellen. Be rgmann stellte fest, dab die dutch den Stuhl aus- gesehiedenen As-Mengen ituflerst geriuge, quantitativ nieht mel3bare sind, Die Werte, die Bergmann bei tier Untersuchung des Urins fand~ verglieh er mit den yon K(itter gemaehten Angaben. Der yon ihm gefundenen kurz dauernden, sehnell abfallenden, geringen As-Ausseheidung bei Seruml(isung steht gegenUber die yon KStt er ermittelte Tatsaehe einer starken, lange anhaltenden Abelinsehen Reaktion. :Naeh Einverleibung yon Salvarsan in wasseriger L(isung stellte er eine starke, lange anhaltende As-Ausseheidung lest, wahrend K~itter eine sehwache nut kurze Zeit dauernde Abelinsehe Reaktion land. Bei Seruml~sung wird also dos Salvarsan im KSrper nut wenig angegriffen und verli~i3t ihn zum Tell in fast unveranderter Form. Der Rest verbleibt in irgendwelcher Form im K(irper and wird ganz langsam im Laufe yon Honaten abgegeben. Bei wi~sseriger L(isung wird das Salvarsan sehnell verarbeitet and in kUrzester Zeit zum gr(il~ten Teile wieder ausgeschieden. Die I-Iauptmenge des Priiparates ist dabei sehon soweit abgebaut, dal~ sic keinen Einflu[~ auf den Ausfall der Abelinsehen Reaktion mehr austibt. KStters Annahme, dal~ das P, tngere Bestehen der Abelinsehen Reaktion im tiarn bei Salvarsan-Seraml~sungen ein Beweis einer quantitativ stih'keren Ausseheidung sei, widerlegt Bergmann also. D i e Unter- shebang tier Organe yon Tieren, die etwa 6 Monate lang in w~chent- lichen • Salvarsaninjektionen erhalten batten, deren Gesamt- dosis etwa 30 mg As betruff, ergab, dab die Gesamtspeieherunff bei mit Salvarsan-Serum behandelten Tieren namentlich in Gehirn und Leber eine ungleich h(ihere ist, als bei den mit wiisserigen Salvarsan- liisungen behandelten Tieren. Aueh die Zentralorgane der Wasser- tiere enthalten eine ganz ansehnliehe As-Menge. Die im Enddarm wesentlieh geringere As-Menge als im Vorderdarm besti~tigt die Rtiek- resorption dureh den Darm.

Aus seinen Ergebnissen sehliel~t Bergmann, dab der Weehse l - mannsehe Satz: ,Eine zersetzliehe Substanz, die sehnell dutch den K(irper geht, kann ungiftig sein, geht sic langsam hindureh, so kann sic auf die Dauer nieht mehr bestehen und unter Umstitnden giftig werden,,, im Falle der Salvarsan-Serum-Wasserl~sungen nieht zutrifft, da ~hier der yore Organismus langsam ausgesehiedene KSrper weniger toxiseh wirkt als der sehnell ausgesehiedene. KStters und Berg- manns Arbeit liefern zusammen den Beweis, dab die, wahrseheinlieh dureh kolloidale Sehutzstoffe des Serums bedingte Toxiziti~tsherab- setzung tier Salvarsan-Seruml(isungen auf dem gerin~eren Abbau des

Die Ausscheidung yon Phenolsulfophthalein durch den Urin usw. 179

Salvarsans beruht. Hierfiir sprieht der noeh naeh Honaten mSgliche Salvarsannachweis im Urin, tier bei Wasserl~sung nur knrze Zeit gelingt.

Erwahnt sei noeh die yon Bergmann gefundene Erseheinung, dab eine w~sserige Salvarsanl~sung sieh in wenigen Minuten an der Lnft braunt, wahrend Salvarsan-Seruml~sungen sieh erst im Laufe yon Stunden verandern. Im Brutofen setzt die w~,sserige Salvarsan- 15sung sehon in den ersten Stunden einen dieken, braunen :Nieder- sehlag ab, wahrend die Salvarsan-SerumlSsung tagelang klar erhalten bleibt.

Eine im Jahre 1920 yon S p i e t h o f f und Wiesenaekl) er- sebienene Arbeit kommt zu dem Ergebnis, dab eine Verminderung der Salvarsangiftigkeit aueh dureh Vorbereitung mit einer CaCI2- LSsung erreicht wird. Sie ermitteln ferner eine noch hiihere Toleranz- dosis des Salvarsans dutch Kombination der Caleiumvorbereitung mit der Serummethode. Das gleiehe Ergebnis, wie die Vorbereitung, hat die LSsung des I%o-Salvarsans in 10o/oigem oder lO/oigem CaCl~. Dies gibt die Veranlassung, quantitative Bestimmungen der Aus- seheidungsmengen intravenSs in CaCl2-L(isungen verabreiehter Sub- stanzen vorzunehmen. Zur Beantwortung dieser Frage bedienen wir uns der Rownt r ee -Geragh tyschen P h e n o l s u l f o p h t h a l e i n p r o b e , die wir wie folgt anstellen: Der Patient trinkt 1 Stunde vor der In- jektion 500 ecru Wasser. Unmittelbar vor der Injektion li~l~t er Urin und erhalt dann 1 ecru Phenolsulfophthalein in 10 ccm Wasser, bzw. in I0 cem einer 10O/oigen CaC12-LSsung intravenSs injiziert. In der folgenden Stunde laBt der Patient in 1/4sttindigen Intervallen Urin, dann sttindlieh. Dem Urin werden 10cem 25o/oiger Natronlauge zugesetzt, die eine Rotf'arbung bewirkt, und verdtinnen je naeh der Intensitat der Farbe mit Wasser. TrUber Urin wird filtriert. Znr kolorimetrisehen Bestimmung benutzen wir das A u t e n r i e t h - K S n i g s - berg'ersehe Kolorimeter. Jedem Patienten, an dem dieser Versueh vorgenommeu wird, injizieren wir am 1. Tage eine wasserige Phenol- phtbaleinlSsung, an einem der folgenden Tage eine LSsnng yon Phenolsnlfophthalein in 10o/oiger CaC12-LSsung. Beide Versuehe werden an denseIben Patienten vorgenommen, well die individuellen Sehwan- kungen nieht unbetraehtlich sind. Die PrUfung wurde bei den Ver- suehen naeh Injektion in wasseriger und CaC12-L(isung in je 38 Fallen, bei allen tibrigen Versnchen in je vier Fallen vorgenommen, soweit sieh nieht betrachtliche Differenzen ergaben. Waren die Untersehiede

1) Deutsche reed. Wochonschr. 1920, Nr. 44. 12"

180 XII. FRITZ SCHL.A_G.

groin) so warden abermals vier Fi~llc untersucht und das sich aus den acht Fi~llen ergebende Mittel cingcsetzt.

Das yon uns erzieltc Durchschnittsergebnis war folgendes: Die Ausscheidung bctrug nach intraven(iscr Injcktion yon Phenolsulfo- phthalcin:

Zeit In wi~sseriger LiJsung In CaC12-L(isung in O/o in O/o

in der" 1. i/4 Stunde

)7 ~ 3 . 1/4 ~)

nach 1 ~ in der 2. �9

38,55 18~46 13,12

6,76

76,89 8,84 4,29 2,9

39,58 16,20 12,21

8,51

76,50 9,12 5,25 8,80

Gesamtausscheidung 92,92 96,67

Da die aus dieser Tabelle hcrvorgehendeu geringen Unterschiede in der Ausseheidung uns nicht ermSgliehen, die groBen individuellen Unterschiede zu bertieksichtigen, sei die folgende Tabelle, aus der die groBe Variationsbreite deutlich ersichtlich ist, angeftihrt.

i~o~h~1~ 1 0-9 10-14515-~9 20-2412~-~9 30-3~t35-39 40-49 5o-59 60-69 70-~9 80-89 dot i~ - t. O/o i O/o~ O/o I o/o O/o Io/o O/o, O/o I O/o IO/o /O/o

1. 1/4 Std. 2. 1/4

nach 1 ~>

2 2

1 . 1/48td. i 2

naeh 1 ~ - -

14

2 18

H 2 0 - L i ~ s u n g . - - . - - 1 1 - - 1 3

14 4 4

C a C l a - L i t s u n g .

10 2 . 1 11 13 4 1 - - - -

2 - - 2

2

4

10

4

6

4

4

4

14

18

Wir ersehen daraus, dab bei beiden L(isungsarten grol]e indivi- duelle Unterschiede in der Ausscheidung vorhanden sind. Ferner geht daraus hervor, dai~ sowohl nach 1/4 wie nach 1/2 Stunde bei Calciuml~suug die Ausschcidung bei tier Mehrzafil der Patienten geringer ist als bei wi~sscriger L~isung. Obgleich sich die Wcrte nach 1 Stunde sehon bedeuteud nigher kommen, ist doch bei einzelnen Patienten der gefiil~spcrrende EinfluB des Calciums deutlich ausgepriigt.

12

8

Die Ausscheidung yon Phenolsulfophthalein dutch den Urin usw. 181

Immerhin darf wahl gesagt werdcn, dal~ die Differenz im Durch- schnitt eine geringe ist.

Dieses Ergebnis dcckt sich mit den Versuchen W i e s e n a c k s tiber Jodausscheidung. W i e s e n a c k stellt lest, dab per o8 vcrab- rcichtes Jod sp~rlicher und in kiirzerel: Zeit ausgescbieden wird nach einer 1/~ Stunde vorher verabreichten Afenilinjektion. Das Calcium bcdingt also eine Resorptionsbehinderung" vom Magendarmkanale aus. Hingegen konnte er unter g'leichen Bcdingungcn nach intravenOser, intramuskuI~rer oder subkutaner Jodverabreichung eine wescnfliche Anderung der Ausscheidungsdauer nicht fcststellcn. Der Unterschied wiirde auch bei unscren Versuchcn nicht auffallen, wenn wir nur den errechneten Durchschnittswert be~rachten; der, wenn auch geringe, abet doch deutliche Unterschied f~llt erst an der Variationsreihe aufi Tritt also die gefaBspcrrende Wirkung des Calciums bei den in CaCl~ gelSstcn Phenolsulfophthalcininjcktionen und bci den Versuchcn, in dcnen CaCl.~ nur ~/2 Stunde vorhcr injiziert war, verh~ltnismiJI~ig. wenig in Erscheinung, so ersehen wir sie mit Deutlichkeit aus den Versuchcn~ bei denen wir das Calcium 1 Stunde vor der w~sserigcn Phcnolsulfophthaleininjektion verabreichten. Wie aus der folgcnden Tabclle crsichtlich, ist hier die Verminderung der Ausscheidung sowohl innerhalb der 1. Stundc 7 als auch in den folgenden 3 Stunden dcut- licher wahrnehmbar.

Zei~ . In o/o

in der 1. 1/4 Stunde 26

, ~ 4. J/4

nach i

in tier 2.

~ 23,7 ~ 9,0

,~ 64,2

11,0 ~ 570 , 3~2

r Gesamtausscheidung: 83~4

Weiterhiu ist cine Prtifung der Ausscheidung nach vol"heriger Verabrcicbung yon l~arker yon Interesse~ da diese bei einzelnen~ gegentiber dem Salvarsan schr empfindlichen Patienten angewandt, eine vorztigliche descnsibilisierende Wirkung aUsiiben. Diese auf Grund der Wiesenackschen Tierversuchc au dcr Jenacr Hautklinik bci ver- schiedencn Salvarsau- uud Serum-~rberempfindlichkeitserscheinungcn 1)

1) Spiethoff, Defibriniertes Eigenblut in der Reiztherapie. Miinch. reed~ Wochenschr. 1922~ Nr. 27.

182 XII. FRITZ 8CHLAG.

augewandte Methode hat sieh bewi~hrt. Neben Morphin und seinen Derivaten verwendet S p i e t h o f f dazu noeh andere Narkotika: wie Antipyrin, Reevalysat und Bromural. Wie aus den Tabellen hervor- geht~ ist die yon K a l b e r l a h (Mtinch. med. Wochensehrift 1922: Hft. 4) erwahnte Tatsache einer anflinglichen Sperrung der Zellmembranen bestlitigt gefundem Wit sehen nach narkotisehen Mitteln eine wesenflieh verlangsamte Ausseheidung sowohl bei den per os, als aueh bei den parenteral gegebenCn. Die Verwendung des Adrenalins als vorbereitendes Mittel bei Salvarsauverabreiehung veranlaBt uns, die Ausseheidung aueh naeh Adrenalinvorgabe zu uutersuchen. Bei dieser Methode finder sieh eine maximale Ausscheidung, die auf die sehnell eintretende Kontraktion aller peripheren GefaBe mit Aus- nahme der Nierengefiii~e zurUekzuftihren ist. Hinzu kommt noeh die Steigerung der Herzkraft und eine maximale Darehblutung der nieht ver~nderten Glomeruli. Die gef~sper rende und alle vitalen Vor- gange des mensehliehen Organismus hemmende Eigensehaft der Nar- kotika ist sehon lunge bekannt. Wie die n~iehste Tabelle zeigt, ist naeh allen Narkotieis sowohl innerhalb der 1 , als auch innerhalb der n~ehsten 3 Stunden die Ausscheidung verlangsamt.

AuJs-

scheiduug innerhalb

der

1. lhStd. 2. 1/4 ,> 3. 1/4 ,~ 4.1/4 ~

nach 1 in tier 2. �9

Gesamt- a l l s -

soheidung:

I

ark~ Antipyrin b~llnO.8 VO l'llel"

gegeben. 11/2 Stun- _~ . Von einer Iden vorher 1 8tunae

0,030/oigen Lit- ! 2.0 ecru I vorher sung subkutan intra- 2,0 ccm 0,3 cam ] 1,0 ccm glut:.ial per os

12,0 17,0 I0,0 8,0

47,1 20.5 16125 5,0

88,85

28,5 10,0 8,9 4,4

51,80 7,2 3,3

6"2,30

10,71 6,23 5,30 3,01

25,25 3,16 7,40 1,25

37,06

7,00 13,32 4,85 4,50

29,67 3,33 1,75 0,75

35,50

Recvalysat 1 8tunde vorher

50 Tropfen

4,00 3,65

11,00 3,2

21,85 1,25 2,23

Brom I Bromural Luminal [ 1,5 g 3 Ta-

1,0g - - . bletten 1 8tunde I1 ~tunae . ~ . vorher vorher I1 ~mnae

r vorher

16,06 10,87

3,70 2,79

33,42 4,31 1,34 0,65

10,18 13,08 4,37 2190

30,43 3,10 2,11 0,75

36,39 25,33 39,72

22,40 8,25 2,95 2,00

35,60 2,18 1,30 1,20

40,28

Die anfangs erw~hnte Methode der Injektion yon Salvarsan- SerumlSsungen veranlal]te uns fernerhin, die Ausscheidung des Phe'nolsulfophthaleins bei LSsung in Serum und defibriniertem Eigen-

Adrenalin 1 mg

10 Mi- n u t e n

vorher

56,50

18,00 10,00

84,50 10,60 1,00

96,10

Die Ausscheidung von Phenolsulfophthalein durch den Urin usw. 183

blut~) und arteigenem Serum, und ebenso nach vorausgegangenem AderlaB zu untersuehen. Auch hier findet sieh durchweg die Aus- seheidung vermindert. Ob diese Verminderung auf einer Abnahme der Permeabilitat der Grenzsehiehten der Zellen beruht oder auf andere Grtinde zurtiekzufUhren ist, vermag ieh nieht zu entseheiden.

I I

usse el ung [ 10 ccm A h ' d innerhalb der arteiffenem

Serum in %

Phenobulfophthaleiu ffelSst in 10 ccm

10 ccm defibriniertem Eigenserum Eigenblut

in % in %

1. ~A Stunde 16,4 15,0 20,5 2 . 1/4 :~

3. t h �9 4. 1/4 >>

nach i ,

in der2. ~ >> ;~ 3. >>

>> ~ 4, �9

Gesamt- ausscheidung :

12,0 10,0 3,0

41,4 25,0 1,0

67,4

22,0 13,5 7,5

58,0 3,0 1,0

62,0

17,5 5,0 4,8

47,8 8,5 8,0

64,3

100 ccm Aderla• i Stunde vorher in %

20,5 35,0 10,7 4,0

70,2 4,9 3,7

78:8

Das Bestreben, die Ausseheidung auf ein Minimum herabzu- driieken, veranlaBte uns, die verschiedenen Methoden zu kombinieren. Wie die Tabelle zeigt~ l~iBt sich durch Kombination einzelner, die Ausscheidung hemmender Mittel tatsi~chlich ein Minimum der Aus- scheidung erreiehen. Die geringsten Werte zeigen sich bei der Kombination y o n Antipyrin mit ~qarkophin und defibriniertem Eigenblut.

Es wird Sache der Klinik sein zu entseheiden, ob die vorberei- tenden Methoden den therapeutisehen Effekt im positiven oder nega- riven Sinne gegenUber dem ohne Vorgaben veriindern. Wenn K a l b e r l a h den Gedanken ~uBert~ dab das Salvarsan wirksamer in Aktion treten kann, wenn es uns gelingen wtirde, ihm den Weg" (lurch die sperrenden Zellmembraneu der Gefi~Be und des Gewebes iiberhaupt zu (iffnen, so k~innte die Tatsache, dab das Sabarsan in Serum gelSst schneller aus der Blutbahn verschwindet als bei einer LSsung in Wasser, vielleicht ein Weg sein~ der K a l b e r l a h vor-

1) Spiethoff , Med. Klinik 1913, Nr. 24. MUnch. reed. Wochensehr. 1922, Nr. 27.

184 XII. FRITZ SCHLAG.

Ausschei- dung

innerhalb der

0,3 ccm Narkophin -4- 10 ecru 10O/oiger CaCh-L~-

sung, darin gel~st

Ph.s.Ph. in %

0,3 ccm 0~3 ecru Narkophin Narkophin -4- 10 ecru -+- 10 ecru

defibriniertes Ei m Ei , geuseru .

genblut,r ]darin gel~si darin gel6so ) Ph s Ph

Narkophin ~/.9 Stuude vorher subkutau verabreicht

i Aatipyrin 5 . . . . i u l rop ien ~ee - 2 0 ccm ~intr-- o0 Tropfen Rec-

' ~ '* valysat+2'0cemlval " 20 m muskul~r), Anti r . . . . I ysa t+ , ce

~/~ Stunde s~ater p y m ~m~ra-iAntipyri n (intra- l- " muskul~r), I . . . . . 0,5 ecru Narko- 1 . . . . . . I musKutarj,

~unue spa~er/1 ~. n" "'t r phin; 1 Stunde la .~m ~ h ~ / ~tu ue spa e

SdPefib;inli0e~;m ; i ler tes .E'gen" d : : t ~ = A q : a n . . . . . ~ . iolut, aarln gel~s~ ~e l~ t l:h s Ph r~]genmur, uarm Ph Ph s . . �9 gel~st Ph.s.Ph. ;~s. ~ �9 in 0/o

in 0/0 , u . 0/0 /

1. i/4 St. I 2. 1/4 ,~ I 3. t/4 )>1 4. 1/4 *i

nach 1 >> in der 2. ~

Gesamt- ausschei-

dung:

22,0 11,0

4,25 3,00

40~25 3,25 1,37

44,87

12,06 4,9t 2,70 1,87

21,51 1,60 1,00 1,00

25,14

13,75 2,20 2,45 ] ,50

19,90 2,00 0,75

22,65

4,75 2,65 1~05 1,00

9,45 1,25 0,05

10,75

5,00 7,20

11,00 7,01

30,21 1,11 1,00. 0,50

32,82

8,50 13,30 16,02 6,50

44,32 3,30 2,00

49,62

sehwebte . Die E r f a h r u n g e n an der J e n n e r H a u t k l i n i k sp rechen a l l e rd ings n ich t fiir eine E f f ek t s t e ige rung d u t c h L~sung des S a l v a r s a n s

in Serum.