Aus der Pharmakologischen Anstalt der Universit~t Jena.

Die Beziehungen zwischen der chemischen Konstitution substituierter Phenole sowie derAscorbinsiiure und der GreBe ihrer LSslichkeitsprodukte

mit Antipyrin und Pyridin.

Von

R. Labes und H. Bergstermann.

Mit 2 Textabbildungen.

(.F_,ingega~gen am 27. Jul~ 1937.)

Die Arbeiten y e a L a b e s und B r e i t e n s t e i n 1 hat ten gezeigt, dab P h e n o l e und S ~ i c k s t o f f b a s e n eine starke gegenseitige Reaktions- fghigkeit besitzen, die in der Kleinheit der LSsliehkeitsprodukte zum Aus- druck kommt. Die Arbeiten yon L a b e s und Lti 2 iiber S~rychnin, sowie L a b e s und W e d e l l ~ tiber Chinin zeigten, dab diese A]ka]oide sogar noch in JVerdiinnungen mit Phenolen reagieren, welche im pharmakologischen Versuch in Frage kommen. D i e daranfhin entstandene germutung, daJ] die A]kaloide und andere wirksame Basen im TierkSrper phenolghnlieh reagierende A t m u n g s - C o - F e r m e n t e - u n d F e r m e n t e b e s c h l a g - n a h m e n und dadurch eine fiir die pharmakologische Wirkung bedeu~ungs- volle AtmungsstSrung ~m TierkSrper hetvorrufen, erhielt dutch die Arbeiten yon L a b e s mit W e d e l l , L i p p r o s s , S o e h r i n g und B e r g s t e r m a n n 4 neue Anha]tspunkte. Es ergab sich ngm]ich, dab die kramloferregende Wirkung yon Pyramidon, Cardiazol und Strychnin dutch kleine Mengen des Atmnngs.giftes Blausgure zu verstgrken war. Da in vielen ]~g]len die Intensitg~, emer Basenreaktion mit Phenolen der pharmakologischen Wirkungsstgrke gldchlguft, gewinnen die c h e m i s c h k o n s t i t u t i v e n Z u s a m m e n h g n g e dieser Reaktionen an Interesse, um so mehr, als sie wahrscheinlieh nicht nnr fiir die Phenolbasenreaktion wichtig sind, sondern auch fiir Additionsreaktionen anderer KSrper, einschIieBlieh der Bindungs- vorggng~ an Eiwei~ (Schf i l l e r s und LabesG) .

Bisher hatten die Untersuchungenl-S nut allgemeine Richtlinien gegeben tiber die :Sedeutung tier h y d r o p h o b e n Langmui r s chen I~a f tg ruppen for das gegenseitige Haften moleku]ar disperser XOrper. Dagegen batten wir noch keine Anha]tspunkte darer, an weleher Stel]e im PhenolmolekO1 ein Substituent die Haftung des Phenols an einen Basenpartner besonders fOrdert oder hindert. FOr diese s t e r i s e h e n Fragen, we]che for die pharmakologisehe Wirkung oft yon

1 Labes u. Bre i t ens te in : Naunyn-Schmiedebergs Arch. 175, 372 (]934). - - Labes u. Lfi: t~iochem. Z. 286, 232 (1936): - - 3 Labes u. Wedell: Naunyn-

Schmiedebergs Arch. 182, 249 (1936). - - 4 Labes , Wedell, L ippross , Soehring u. Be rgs t e rmann : Ebenda 185, 125, 379, 5!2 (1937). - - 5 Schiiller: Verh. d. Dtsch. Pharm. Get. 1929. - - 6 Labes: Pflfigers Arch. 186, 98 (1921); sowie Labes mit J ansen u. Schus te r : Naunyn-Schmiedbergs Arch. 158, 1, 30 (1930).

Archiv f. experiment. Path. u. PharmakoL Bd. 187. 26

390 R. LA~ES und H. ~B~I~STEI~IA~I~" :

h6chs~em Ausschlag sind, haben wir im Bereich der c h e m i s c h e n A d d i t i o n s - r e a k t i o nen noch sehr wenig Anhaltspunkte; and d och sind dieseFragen yon grSfgter pharmakologiseher Bedeutung. Man denke an die Un~erschiede in der Wirkung yon links und reehts drehenden X6rpern und insbesondere auch an die yon S ehau- m a n n 7 gefundenen Untersehiede in der Wirkung versehiedener adrenalinahnlieher Brenzeateehin- Substitutionsprodukte.

Am verlockendsten w~ire es, sofort die A d d i t i o n s r e a k t i o n e n pharmakologisch hoch wirks~mer, kompliziert gebauter Basen anf sterische Beziehungen zu untersuchen. Geplant und begonnen h~ben wit auch die Untersnchnng yon Additionsreaktionen mehrbasischer KSrper, wie Neutral- rot an mehrwertigen San~en yore Enoltypns, d~ gerade bier die gegenseitige Gruppierung der sauren und basischen Gruppen besonders aufschlul3- reiche ste~ische Beziehungen zu liefern verspricht. Es hat sich abet gezeigt, dalt bier die Bedingungen zu ve~wickelt liegen und die Yerhaltnisse ers~ gekl~trt werden k6nnen, wenn man yon einfach gebauten KSrpern zu vieldeutigeren iibergeht. So haben wit zun~ichst das P y r id in als Reaktions- partner gegeniiber den verschiedensten substituierten Phenolen untersucht und es soll erst in einer spateren A~beit gezeigt werden, wie Snbstitutionen an Pyridin (ira Sinne der Chinolin- und Acridinbildnng usw.) die Re~ktidns- gesetze gegeniiber den verschiedenen Phenolderiwten modifizieren. Tro~z des etwas komplizierteren B~ues haben wit auch d~s A n t i p y r i n als Basen- partner her~ngezogen, da es sehr schwach dissoziiert und somit guch im s~uren Bereich ein vorziiglicher Re~ktionspartner ist. Fiir die Unter- suchung der Wechselwirkung mit Polyoxyphenolen sowie der Ascorbin- saute ist dahe~ das Antipyrin als Basenpartner besonders brau~hbar, denn diese K6rper miissen mSglichst ira sauren Milieu nntersucht werden, d~ sie sich sonst zu schnell oxydieren, lj-brigens ist es bemerkenswert, da~ Antipyrin und ~nch Pyridin im U-be~s~hu~ die oxyd~tive Verf~irbung der Di-Oxyphenole durch Beschhgn~hme derselben merklich hemmen, was im Sinne unserer Theorie nicht uninteress~nt ist.

I. Vorbemerkungen.

Die Versuchsteehnik sehliel~t sieh v61lig an die in der Arbeit L a b e s und B r e i t e n s t e i n ~ beschriebenen iReihenmethode an; d. h. in alien t~6hrohen je einer Versuehsreihe wurde nach Zugabe des betreffenden Puffers eine konstante Menge des zu untersuehenden Phenols vorgelegt und dann yon R6hrehen zu R6hrehen fallende Mengen der betreffenden Base, d. h. yon Pyridin oder Antipyrin hinein- pipettiert. Vor Zugabe der Base war in jedes RShrehen der Reihe soviel dest. Wasser hereingegeben, dab nach t~asenzugabe in jedem RShrchen das Gesamt- flassigkeitsvolumen yon 10 ccm resultierte. Dann wurde die kleinste Menge der Base ermi~telt, die noch gerade eine sichtbare Trabungs- oder Xristallisa.tions- reak~ion ergab. Wa~" das l~eaktionsprodukt kristallinisch, so wurde die Reihe noch mit Kristallpuren geimpft, um i~bers~tttigungen auszusehalten. Aus der zugegebenen Phenol~orlage rechneten wir nunmehr die Gesamtmolaritgt Gph an Phenol aus, die in dieser Reihe vorgele~ war (bei Beracksiehtigung des Gesamt-

7 Schaumann: Verh. d. Dtsch. Pharmakol. Ges. 1935.

Beziehungen zwisehen der chemise hen Konstitu~ion substituierter Phenole usw. 391

volumens yon 10 eem). Entspreehend bereehneten wir aus der kleinsten zur Re- aktion nStigen Menge der Stickstoffbase die Gesamtmolarit~ GN dieser Stickstoff- base aus, die gerade bei der I4onv.entration Gph des Phenols zur Reaktion nStig war.

In genau gleicher Weise best immten wit in weiteren Versuchsreihen die zu anderen Phenolvor]agen bzw. G e s a m t k o n z e n t r a t i o n e n Gph des- selben P h e n o l s zttgehSrigen k l e i n s t e n K o n z e n t r a t i o n e n G~ der- selben S t i e k s t o f f b a s e , die jeweilig znr sichtbaren Reaktion gerade nStig waren. Alle diese Reihen lieferten eine Versuchsserie, deren zusammen- gehSrige Wertepaare Gph nnd G~ nns das Gesetz der Rea~:tion zum Ans- druek braehten. In vielen Fallen ergab sich dabei fiir die Realctionen das Gesetz

np h n N Gph .G N = eonst = Cp, (1)

d. h. die nph-te Potenz der Konzentrat ion yon Gph multipliziert mi t der nN-ten Potenz der Konzentrat ion G~ ergab fiir jede einzelne Reihe dieser Serie den gleichen konstanten Weft, den wit als K o n z e n t r a t i o n s = p r o d u k t C~ der betreffenden Verbindung aus np~ Molekiilen Phenol mit n• Molekiilen der Stickstoffverbindung bezeichnen.

Wie yon Labes und B r e i t e n s t e i n ns erSrtert, gilt das Konzentrations- produkt nur fro- eine bestimmte Wasserstoffionenkormentration, denn ein Molekill der ausfalIenden Verbindung besteht aus ~Ph Molekfilen des betreffenden Phenols und nN undissoziierten Molekiiten der betreffenden Base. Es kommt also bei der Reaktion nieht auf die Gesamtkonzentration Gph bzw. GN an, sondern auf die Konzentration Dpla e "Gph an Phenolmolektilen und die Gesamtkonzentration DN,o �9 GN an undissoziierten Molekfilen der Stickstoffbase an. Dpbe und DNe sind namlieh die yon der Wasserstoffionenkonzentration abh~ngigen Dissoziationsreste. Der ftir alle Wassersto~fionenkonzentrationen konstant geltende Weft entspricht also dem Ausdruck

Lp = { Dph Q �9 (~p~ - - ~Ph" ~) I"Ph" {D~-~ �9 (az~ - - % Z)}"N = Z. ~ h - - N " (2)

Diese Konstante Lp ste]lt das L Ss l iehkei t sproduk~ der betreffenden Verbindung dar und ihre Gr613e ist unabh~ngig yon der Wasserstoffionenkonzentration. Bei der in den folgenden Versuehen immer sehr kleinen molaren L6sliehkeit A des Re- aktionsproduktes sind die Subtrahenden ~Ph" ,~ und ~N" 2 v.u vernachl~ssigen.

Wir haben nun bei dieser Arbeit immer W a s s e r s t o f f i o n e n k o n z e n - t r a t i o n e n gewghlt, bei denen sowohl D~ e als auch Dph e praktisch 1 war, so dal] das ermittelte K o n z e n t r a t i o n s p r o d u k t C, z u g l e i c h d a s L S s l i c h k e i t s p r o d u k t L~ darstellte. Um dies zu erreichen, untersuchten wit die Pyridinreaktionen mit den verschiedenen Phenolen bei einer Wasserstoffionenkonzentration [H +] = 4 - 1 0 -v, die wit dutch Zugabe yon 2ccm eines nachstehend beschriebenen Phosphatpuffers zu den Reagensglasreihen erreiehten. Die Reaktionen zwischen Antiloyrin und den verschiedenen Phenolen dagegen untersuchten wit bei [H +] = 2.10 -5, die wir dutch Zugabe yon l ecru des nachstehenden Acetatpuffers zu den Versnchsreihen sicherten.

26*

392 R. LABES und H: ]~ERGSTEt~5~Nh ~:

Der Phosphatpuffer wurde dutch AuflSsung yon 34,5 g KK2PO 4 Soerensen und 8,9 g NaeHPOa 8oerensen in aqu~ dest. (Oesamtvolumen 400 cem) hergestellt. Der Acetatpuffer wurde dureh Mischung yon 500 ecru 1,0 molarer Essigsgure yon Schering-Kahlbaum mit 500 ccm 1,0 molaren Natriumacetats aus reinstem l~[erckschen Pr~parat hergestellt.

Als Antipyrin-Ausgangsmaterial verwendeten wir Phenyldimethylpyrazol. crist. Merck. Das reinste Pyridin bezogen wir yon Sehering-Xahlbaum. Die be- nutzten Phenolderivate waren sgmtlich reinste Pr~psrate yon Merck bzw. Schering- Kahlbaum, mit AusnM~me yon Orthochlorphenol nnd Metachlorphenol, die wir yon Fraenket und Landau bezogen hasten. E s s e i bemerkt, daf~ das Metachlor= phenol in seiner konzentriertesten, etwa 1,25% igen LSsung einen leicht gelblichen Farbton zeigte. Die Farbe schlug in etwas starker gelbgriin um, wenn man etwas Phosphatpuffer zugab.

In allen Versuchen gingen wir mit den hSchsten Phenolvorlagen so hoch, da~ der HSehstwert yon Gph in einer Versuehsserie nur etwa noeh ~/3 bzw. die Hglfte under der S~ttigungsgrenze des betreffenden Phenoles lag. Eine Ausnahme machen nur das Pyrogallol und das Resorein, die beide aul~erordentlieh stark ]Sslieh sind. Die Versuche wurden bei Sommertemperaturen ausgefi~hrt, die meist etwas hSher lagen als 250 C. Um die jetzt untersuchs Phenole noch mit dem friiher in der Arbeit yon L a b e s und B r e i t e n s t e i n untersuehten Paraehlorphenol und einfachem Phenol vergleiehen zu kSnnen, deren Untersuehungen bei etwas anderer Temperatur angesteltt waren, haben wir die L6slichkei~sprodukte yon Paraehlorphenol und Phenol mit Pyridin bzw. Antipyrin auch bei der jetzigen hohen Temperatur noeh einmal untersueht. Sie gleiehen der GrSl~enordnung nach sehr gut den alten Wer~en und sind nur entspreehend der hSheren Versuchs- t~mpera~ur ein wenig hSher Ms damMs.

I I . Versuche.

A, Pyridin-Reaktionen mit den verschiedenen Phenolen.

W i t geben hier die zusammengeh6r igen W e r t e p a a r e Gph und GN wieder, sowie d ie W e r t e der Konzen t ra , t ionsproduk te der versch iedenen Reak t ionen , die hier dem L5s l i chke i t sp roduk t gleich sind.

P h e n o l - P y r i d i n : G ~ h ' G ~ = 2 " 1 0 -a.

R e a k t i o n s p r o d u k t t r i t t in ~ o r m y o n fa rb losen 51igen TrSpfchen auf.

Parakresol Gphmol. 0,126 0,063 0,0315 2 1 Pyridin G N reel. 0,02 0,12 0,44 Gph �9 GN ~ 4 �9 10 -~

Meta k~ es e l und Or thokresol l iefern annahe rnd die gleichen Kon- z e n t r a t i o n s p r o d u k t e wie Parakreso l . Bei Or thokresol s ind sie v ie l le icht urn 1/3 kle iner . Der Un te r sch ied f~l l t a b e t in die G~Sgenordnung des Fehle rque l len . Das R e a k t i o n s p r o d u k t is t i iberal l farblos und t r i t t in F o r m

51iger TrSpfchen auf.

Y a r a c h l o r p h e n o l - P y r i d i n : G ~ h . G ~ : 1 . 1 0 -4 .

Metachlorphenol Gph reel. 0,08 0,04 0,02 0,01 1] ~ 1 Pyridin G N reel. 0,017 0,07 0,2 0,8 ~k GPh" GN = 1.10 -4

Orthochlorphenol Gph mol. 0,08 0,04 0,02 ~ 1 Ggh �9 G N = 2,3 �9 10 -~

Pyridin G N reel. 0,037 0,15 0,56 I!

Beziehungen ~wischen der chemischen Konstitution substituierter Phenole usw. 393

Alle drei Chlorphenole liefern mit dem Pyridin als Reaktionsprodukt farblose Tr5pfchen, die nut bei Metachlorphenol sich nach einiger Zeit ge!blich f~rben. Parachlorphenol und Metachlorphefiol sind gegeniiber Pyridin ungef~hr gleich wirl~sam. Orthochlorphenol abet ist etwas schw~icher wirl~sam als die beiden anderen.

Paranitrophenol Gph mol. 0,05 0,025 0,012 0.006 1 1 Fyridin G N tool. 0,02 0,07 0,14 0,4 Gph "GN ~ 2- 10 -3

Das Reaktionsproduk~ tri t t nicht in TrSpfchen, sondern sofort kristallin auf. Der angegebene Wert des Konzentrationsprodu~es gilt fiir die drei ]etzten Wertepaare Gph und GN und spricht dafiir, dal] sich bier nPh ~ 1 Molekfil Paranitrophcnol mit nN ~ 1 Molekiil Pyridin verbinden. Es steht insofern im Gegensatz zu den bisherigen Phenolen, bei denen nph ~ 2 Phenolmolekiile mit nN ~ 1 Pyridinmolekiil zusammentreten. Bemerkt sei noch zu der Versuchsreihe mit der Paranitrophenolvorlage G~h = 0,006 folgendes: Wenn wit die zur Krista]lbildung gerade aus- reiShende G~-Molarit~t yon 0,3 tool. auf die Pyridinmolarit~t GN ~ 1,2 steigerten, 15sten sich die Kristalle wieder auf. Das Pyridin wirkt also in diesen hohen Konzentrationen als L5sungsmittel fiir die Kristallo der Pyridin-Paranitrophenolverbindung.

Metanitrophenol Gp1 ~ mol. 0,052 0,037 0,026 0,013 r ~ Pyridin G N tool. 0,07 0,1 0,2 0,56 Gph �9 G N ~ 1 �9 10 ~4

A]s Reaktionsprodukt traten hier gelbe TrSpfchen auf, die nicht kristallisierten und - - nach dem Konzentrationsprodukt zu urteilen - - aus einer Verbindung nPh = 2 Molek~ilen M e t a n i t r o p h e n o l mit n~ = 1 Molekiil Pyridin entsprachen. Das schlecht 15sliche O r t h o n i t r o - p h e n o l lieferte sogar bei der hSchsten Konzentration yon Gph = 0,013 mit keinem Pyridinzusatz ein sichtb~res Reaktionsprodukt. E s ist also offenbar wesentlich schw~icher wirksam als die beiden anderen Nitro- phenole.

Brenzcatechin Gph mo]. 1,75 0,88 0,44 0,22 Pyridhl GN tool. 0,4 0,2 0,4 0,6

Das Rea]~tionsprodukt tr i t t in Form farbloser 51iger TrSpfchen auf. Nach einiger Zeit verf~rbt sich die LSsung in den Versuchsreihen, und zwar um so schneller, je grSl]er der Brenzcatechingehalt und je grSl]er der Pyridingehalt ist.

Resorcin Gl~h tool. 1,0 0,5 0,25 Pyridin GN tool. 0,3 0,4 0,5

Auch bier t r i t t das Reaktionsprodu~ in Form farbloser TrSpfchen auf. Auch hier verf~rben sich die LSsung und die Tr5pfchen mit der Zeit, und zwar ebenfalls dest0 starker, je gr5~er der Resorcingehalt sowie der Pyridingehalt des betreffenden Versuchsr5hrchens ist. A~f die Grfinde~

394 R. LABES und H. BEI%GSTER~_ANN:

warum hier ebensowenig wie bei dan Brenzeateehin-Pyridinreaktionen ein Konzentrationsprodukt zu ermittela ist, wird sparer eingegangen.

HydrochinonGphmOl. 0,35 0,175 0,125 i 1 Pyridin G N tool. 0,2 0,36 0,6 Gph. G N = 7 �9 10 -2

Das Reaktionsprodukt tritt nieht in Form yon Triibnng oder TrSpfehen, sondern sofort in schSnen farblosen Kristallbiischeln auf. In den RShrchen, in denen keine Kristalle anftreten, tritt mit der Zeit eine Braunverf/irbung auf, und zwar um so stgrker, je hSher ihr Hydroehinon- and Pyridingehalt ist. In den RShrchen dagegen, in denen sehr grol3e Mengen Kristalle sigh gebildet haben, ist die naehtriigliehe oxydative Verfgrbung am sehwichsten.

Wit beobachteten also bei dieser hSheren Versuehstempe~atur nut bei der Reaktion yon Pyridin mit den zwei Parasubstitutionsproduk4en ttydrochinon nnd Paranitrophenol K r i s t a l l b i l d u n g . Mit allen anderen Phenolen reagiert das Pyridin in Form einer milchigen Triibung nnd Opaleszenz und nachtriiglichem Absetzen 51iger TrSpfchen , die aueh nach einer Woehe keinerlei Kristallisationstendenz zeigten.

B. Antipyrinreaktionen mit den versehiedenen Phenolen.

Wit geben die zusammengehSfigen Wertepaare Gp~ und G~ wieder, sowie die Werte der Konzentrationsprodukte der verschiedenen Reaktionen, die auch beim Antipyrin dem LSsliehkeitsprodukt gleieh sin&

P h e n o l - A n t i p y r i n : G~h'G~ = 1 �9 10 -t.

Reaktionsprodukt hat die Form farbloser TrSpfchen.*

P~rakresolGph tool. 0,144 0,1. 0,072 0,036 3 1 107~ Antipyrin G N tool. 0,001 0,006 0,017 0,14 O p h . O N ~ 6.

Die gleiche Konzentrationsabhgngigkeit und die gleichen Konzen- trationsprodmkte zeigen die Reaktionen yon Antipyrin mit Ortho- und Metakresol. Die Reaktionsprodukte aller dieser drei Kreso le treten in Form farbloser TrSpfehen auf.

Metachlorphenol Gph tool. 0,077 0,039 0,019 AntipyrinG N tool. 0,0008 0,006 0,025

Orthochtorphenol Gph tool. 0,09 0,045 0,023 Antipyrin G N tool. 0,0016 0,012 0,05

0,01 3 1 0,14 Gph-G N ~ 2- 10 -7

0,016 s l 0,14 Gph �9 G N ~ 1 �9 10 -6

Das Parachlo~phenol reagiert mit dam Antipyrin v611ig gleich wie das Metachlorphenol und lieferte ein gleich g~o~es Konzentrationsprodukt. Anch yon 0rthochlorphenol, das ein etwas grSgeres Konzentrationsproduk4 aufweist, werden nach der Form des Konzentrationsproduktes ~ P h ~ 3 Mole-

* Bei etwas kiihlerer Temperatur bilden sich allmiihlich aus den TrSpfchen schSne Kristalle.

]3eziehungen zwischen der chemischen Konstitution substituierter Phenole usw. 395

kiile an 1 Molekiil Antipyrin gebunden. Aus der Konzentrationsabh~ingig- keit dieser Chlorphenolreaktionen mit dem Antipyrin ist nicht genau zu ersehen, ob bei sehr niederer Chtorphenolvorlage nicht teilweise sish auch ein Reaktionsprodukt arts nph = 2 Phenolmolekiilen mit 1 Molekffl Anti- pyrin bildet. Auch bei den Chlo rpheno len treten die Reaktionsprodnkte mit dem Antipyrin in Form farbloser 5liger TrSpfchen auf.

Met~ni~rophenol Gph reel. 0,087 0,044 0,022 0,011 ~ Antipyrin G N reel. 0,003 0,012 0,035 0,2 Gph. G N = 2.10 -5

Bei der Reaktion zwischen M e t a n i t r o p h e n o l nnd Antipyrin binder ein Antipyrinmoleldil 2 Molekiile MetanRrophenol. Das Reaktionsprodukt tritt in Form gelblieher 5liger Tr5pfehen auf. Bemerkenswert ist, dal] in der Versuehsreihe mit Gph = 0,011 die Konzentration yon Antipyrin Gx = 0,2 gerade geniigt, nm eine Reaktion zu erzielen. Verdoppelt man abet die Antipyrinkonzentration auf GN = 0,4 reel., so 15sen sieh in dieser konzentrierten Antipyrinl5sung die 5ligen TrSpfehen des geak'tions-

prodnktes wieder auf2

Parani~rophenot Gph reel. 0,058 0,0075 0,00094 ~ 1 Antipyrin G N mol. 0,003 0,025 0,2 Gph �9 G N ~ 2 �9 10 -~

Das Reaktionsprodukt tritt bier sofort in Form schSner blaBgelber Kristalle auf. Nut in der ersten Reihe mit Gph ---- 0,058 tritt in einigen RShrchen znniichst eine Triibnng ant, die aber bald einer Kristallisation Platz macht. In der Reihe mit G~h ---- 0,00094 sind bei GN = 0,2 und 0,4 nach Impfen sehr sch5ne Xristalle zu erhalten. Eine hShere Antipyrin- konzentration 15st abet die Krista]le wieder. Das schwerlSsliche Or tho- n i t r o p h e n o l kann in der Konzentration Gph = 0,0]44 mit keine~ Anti- pyrinkonzentration eine sichtbare Realction liefern, ist also an Reaktions- fiihigkeit dem Para- sowie Metanitrophenol welt nnterlegen.

:Brenzcatechin Gph reel . . . . . . 1,0 0,7 0,5 0,35 0,25 0,18 Antipyrin GN reel . . . . . . . . 0,07 0,05 0,07 0,05 0,1 0,28

Das Rea~ionsprodukt tritt in Form farbloser TrSpfchen auf. Nach einiger Zeit erfolgt in allen Reihen oxydative Braunverfiirbung, die yon der Flfissigkeitsoberfl~ehe in die Tiefe fortsehreitet. In den R5hrehen, in denen wegen hohen Antipyrinzusatzes sehr viele TrSpfehen der Anti- pyrin-Brenzeateehin-Verbindung sieh gebildet haben, ist die oxydative Verfarbung am starl~sten gehemmt.

ttydrochinon Gph reel. 0,4 0,2 0,05 0,0125 0,004~ 1 1 Antipyrin G N reel. 0,02 0,0125 0,05 0,1 0,28 Glib" GN ~ 1,6 �9 10 - 3

Fiir die h5chste Hydroehinonvor lage mit Gp~ ~ 0,4 gilt das Kon- zentrationsprodukt nicht. Hier wirkt die hohe Hydroehinonkonzentration als LSsungsmitte] fiir das Reaktionsproduk~. Das Reaktionsprodukt ~ritt sofort in schSnen farblosen Krista]len ant. Nach einiger Zeit erfolgte

396 R. LABES und H. BEI~GSTEI~)IANN:

oxydative Verfiirbung der u die in den RShrehen am stgrksten gehemmt war, in denen infolge h5heren Antipyrinzusatzes sieh gr5Bere Kristalle gebildet bat ten.

Eigenartig waren die Verhgltnisse b ei der Reakt ion yon R e s o r e i n mit Antipyrin. In der heil?esten Sommerszeit zeigte sieh das Reaktions- prodnkt immer in Form 51iger farbloser TrSpfehen und jede Naehpriifung ergab immer die gleichen Konzentrationsbeziehungen, die wit hier zuniehst beifiigen.

Resorein Gphmol. . . 1,0 . 0,7 0,5 0,35 0,25 0,175 0,125 Antipyrin GN reel. . . 0,07 0,035 0,05 0,07 0,1 0,14 0,28

Als wit zu einer wesentlieh spgteren Zeit bei etwa 220 C die Versnche wiederholten, erhielten wir als Reakt ionsprodukt stets Kristalle und nun- mehr ging naeh Impfung der Versuehsreihen mit den Kristallen die Re- aktion his zu wesentlieh niederen Verdiinnungen und folgte der naeh- stehenden Konzentrationsbeziehung:

Resorcin Gph reel . . . . . . . 1,0 0,5 0,25 0 ,125 0 ,06 0,03 Antipyrin Gg reel . . . . . . 0,05 0,025 0,025 0,04 0,07 0,2

Wenn man yon den hSehsten Konzentrat ionen yon Resorcin absieht, in denen die hohe Resorcinkonzentration als LSsungsmittel f ib das Re- aktionsprodukt wirkt, hat man anni~hernd ein Beziehungsgesetz zwischen Gph und G~, das fiir eine gerbindung yon 1 Molekiil Antipyrin spricht, und zwar seheint das sowohl fiir das trSpfchenfSrmige als aueh fiir das kristalline Reaktionsprodukt zu gelten. Dabei hat das trSpfehenf6rmige Real~ionsprodukt bei hoher Tempera tur ein Konzentrat ionsprodukt veto Anngherungswert G~h" G~- = 2 ,5 .10 -2. Dagegen hat das bei etwas niederer Temperatur gefundene kristalline Produkt ein kleineres Konzentrations- produkt yon der NgherungsgrSl]e G~5" G ~ : - - 5 . 1 0 -'~, ist also fiinfmal so klein.

D~ wir das 51ige trSpfchenfSrmige Reaktionsprodukt nicht wieder gefunden haben, kSnnen wir den Unterschied nicht mehr erkliiren. Es kSnnte an der Nero- Enol-Tautomerie des Resoreins liegen, die je hack den Herstellungsbedingungen der ResorcinlSsung bald in der einen, bald in der anderen Richtung stitrker ver- schoben ist. Tatsiichlieh sind wir in den ersten Versuehen, bei denen wit 61~ge TrSpfehen fanden, yon einer hSher konzentrierten ResoreinausgangslSsung aus- gegangeu (5 reel.) als spgter. Es mag auch sein, dab die iul~erste Opaleszenzgrenze beim 51fSrmigen Produk~ nieht erkannt ist, sendern nur eine etwas deutliehere OpaleszenT, in einem R6hrehen mit hSheren GN. Die ~iuBerste Opa!eszenzgrenze hatte sieh vielleicht mit der I4ristallisationsgrenze besser gedeekt. In beiden ]teak- tionsformen ist aber jedenfalls das ]%esorcin deutlich dem Hydroehinon an ~u keit unterlegen, dem Brenzcatechin aber iiberlegen, wenn man die kleinsten wirk- samst~en Verdiinnungen des Phenol- und Antipyrinpartners vergleieht. Aueh hier in den Resorcinversuchen hemmen hohe Antipyrindosen, welche grol~e 1Viengen des l%esoreins kristallin ausf~llen, die naehtraglieh naeh einer Woche merkliche oxydative Verfirbung des l~esoreins.

Pyrogallol gab nur bei Gph = 1,0 mit Antipyrin GN ---- 0,4 eine Triibung und farblose TrSpfchen. ErhShte man die Pyroga]lolkonzentration, so 16ste sich der

Beziehungen zwisehen der chemischen Konstitution substituierter Phenole usw. 397

Niedersehlag wieder auf. Phlorogluein, das h6ehstens ~/s molar 15slieh war, gab aueh bei der h6ehst m6glichsten Konzentration mit keiner Antipyrinkonzentration eine Fiillung.

Wir batten gesehen, dal~ eine Erh6hung der Pyrogallolkonzentration den Antipyrin-Pyrogallolniedersehlag wieder auflSst. Ferner sehen wit in den Resorein- Antipyrinversuehen, dab bei Steigerung yon Gph yon 0,25 aul 0, 5 bzw. ],0 molar die zur F~llung kommende Antipyrinkonzentration nicht, wie naeh demL6slichkeitsprodukt zu erwarten, kleiner, sondern gr6Ser wurde. Zu diesen Erscheinungen die wh" bei alien gut 16sliehen Polyoxyphenolen fanden haben wir Analogien gefunden. Um TrieMorphenoi-N~ in einer mit Aeetatpuffer [H +] = 2 �9 10 -5 verse~zten LSsung auszufiillen, braueht man bei gleiehzeitiger AnwesenheJt yon 1 reel. Resorein, Pyrogallol bzw. Brenzeateehin 5- his 8 real soviel Trichlorphenol-Na, bei einer Anwesenheit yon 0,5 reel. Polyoxyphenol etwa 3real soviel als ohne Anwesenheit dieser Polyoxyphenole. I)iese wirken, wie wir festgestellt haben, yon etwa 0,25 mol. aufw~irts mehr und mehr als L6sungsmittel fiir lipoidl6sliehe Stoffe. Ganz analog wie auf das kristalline Triehlorphenol wirken diege gut 15sliehen Polyoxyphenole auf das 51ige Reaktionsprodukt zwisehen Antipyrin und Paraehlorphenol 16send. Braueht man bei einer Vorlage yon Gph = 0,062 reel. Paraehlorphenol ohne gleieh- zeitige Zusatze yon Polyoxyphenolen nut GN = 0,003 reel. Antipyrin zur F~il!ung des Reaktionsproduktes Antipyrin-Paraehlorphenol, so bleibt bei gleiclmeitJger Gegenwart yon Polyoxyphenolen in einer Xonzentration yon 0,35 reel. aufwiirts das Reaktionsprodukt gel@st, nnd man mul3 bei der Gegenwart yon 0,5 reel. Poly- oxyphenol 3- bis 4 real soviel Antipyrin, bei der Gegenwart yon 1,0 reel. Polyoxy- phenol 8- his 16 mat sovieI Antipyrin zur F~llung zugeben, ats ohne Gegenwart yon Po~yoxyphenolen. Dutch diese L 6 s l i e h k e i t s - s t e i g e r n d e E i g e n s e h a f t der P o l y o x y p h e n o l e , wird also bei deren Konzentration yon 0,25 reel. aufw~irts das Gesetz des l%aktionsproduktes iiberdeekt, well seine LSslichkeit )~ erhSht wird (vgl. Gleichung II).

Als zweite Besonderheit ist noeh auf die Frage: I 4 r i s t a l l e oder 61ige T r 6 p f - ehen einzugehen. Sie wurde uns durch das eigenartige Verhalten der Resorein- Antipyrinverbindung nahegelegt, welehe bei den ersten Versuehsserien ~r6pfehen- f6rmig, bei den spiiteren kristallin ausfiel. Wir wiederholten deshalb alle Versuehs- serien mit den Phenolen, deren l%aktionsprodukte in Form 6]iger Tr6pfehen aus- gefallen waren. Das Resultat war dasselbe wie friiher, die 51igen TrSpfchen ver- wandelten sieh aueh naeh einer Woche nieht in Kristalle, und die Reaktionsgrenze war die gleiohe wie friiher. Nut die Fhenol-AntipyrinverMndung zeigte zwar immer die gleiohe !geakfionsgren~e wie fr~her, fie] abet bald trSpfehenf6rmig aus, bald verwandelte sich in einigen R6hrehen einer Versuchsserie das urspriinglieh tr6pfehenf6rmig ausgefallene l~eaktionsprodukt in I<ristalle. Mit diesen Kristiillehen impften wir nun ganze Yersuehsserien dureh. Dabei erhielten wir bei jeder Phenol- vorlage Gph einen Xonzentrationsbereieh yon Antipyrin, in dem die Tr6pfehen sieh in I<ristalle verwandelten. Er zei~ eine untere Grenze G N u der Antipyrin- konzentration, bei deren Untersehreitung die IKristallbildung aufh6rt und eine obere Orenze, G N o der Antipyrinkonzentration, bei deren ~bersehreitung ebenfalls die t(ristalle wied~r versehwinden. Innerhalb dieses t~ereiehes liegt ein Kristal]i- sationsoptimum d.h. eine Antipyrinkonzentration GN opt., bei der die Tr6pfehen sieh am sehnellsten in Kris~alle umwandeln. In den F~llen, in denen in mehreren R6hrehen einer Reihe diese Umwandlung gleieh sehnell vet sieh geh~ nehmen wir das mittels~e dieser R6hrehen als GN opt.. In der folgenden ZusammenstelIung, in der wir das Ergebnis einer solohen mit I<ristallen geimpf~en Versuehsserie wiedergeben, haben wir au!~erdem noeh die untere Grenze d e r Opa]eszen~ G N opal vermerkt, die wir vor der Impfung mit Kristallen protokollierten.

398 1~. ~ABES u n d I~I. ]~EI~STEI~I~IANN :

Phenol Gph mol . . . . . . . 0,464 0,33 0,234 An~ipyrin GN opal reel. . . 0,0016 0,005 0,013

,, GNu mol . . . . . . 0,2 0,15 0,1 ,, GNo mol . . . . . . > 0 , 4 > 0 , 6 0,8 ,, GN opt reel . . . . . 0,2 0,3 0,2

0,117 0,082* 0,075 0,12 0,05 0,08 0,4 0,4 0,075 0,1

Naeh diesen Do.ten seheint die Kristallbildung dort ersehwert, we dos Phenol in zu grogem ~J'bersehuB fiber dos Antipyrin vorliegt. Vielleicht 16sen deft die Tr6pfehen des Reaktionsproduktes zu vieI Phenol in sieh auf, um kristallisieren zu k6nnen. Aueh umgekehrt ist die Kristallisation ersehwert, wenn dos Antipyrin in zu groBem ~bersehuf] fiber dem Phenol ist. Dagegen erseheint die K r i s t a l l i - s a t i o n a m 1 e i c h t e s t e n dort, we Antipyrin und Phenol in annghernd iiquivalentem Verh~ltnis zusammentreten bzw. do, we das Phenol in einem gewissen aber nieht zu groBem ~bersehug fiber Antipyrin vorliegt. ]3etraehten wit die unterste GN- Grenze der Eeaktion, bei der sieh entweder Opaleszenz oder Krisgalle zeigen, so haben wir ein Konzentrationsprodukt, das mit den frfiheren Daten, bei denen wit immer nur 6]ige Reaktionsprodukte beobaehteten, sehr gut fibereinstimmt. Es entsprieht bei den hohen Phenolvorlagen sieherlieh den t~eziehungsverh~l~nissen nph ~ 3 zu uN = 1. Bei niederer Gph muff man mit der MSgliehkeit ree.hnen, daft in den KristMlen eine Verbindung aus q~Ph = 2 Phenolmolekfile mit n N = 1 Molekfil vorliegen kOnnte. Der l~eaktionsbereieh ist aber etwas zu klein, um dieses Bindungs- gesetz sieherzustellen. Es besteht abet bei den Kristallen die MSgliehkeit, dutch eine Verbrelmungsanalyse das Verh~iltnis ~,ph:~N zu ermitteln.

W a h r e n d wir also bei den Ant ip )u ' in reak t ionen mi t u n s u b s t i t u i e r t e m Phenol ba!d Kr i s ta l l e , ba ld TrSpfchen fanden, konn t e n wir be i den gnderen P h e n o l - A n t i p y r i n r e a k t j o n s w o d u k t e n , die im vorhergehenden als 61ig beschr ieben sind, ouch im Konzen t r a t i onsgeb ie t gquiva len te r A n t i p y r i n - und Pheno lmengen keine Krisgal l i sa t ion erzielen. Die Kr i s t a l l i sa t ions - tendenz ist jedenfal ls hier, wenn sie i i be rhaup t bes teht , sehr gering.

C. tiber die Wechselwirkung zwischen Antipyrin und Ascorbinsiiure.

Die A s e o r b i n s i i u r e wurde uns yon der F i r m a H o f f m a n n - L a Roche in F o r m eines k r i s ta l l i s ie r ten Pr~iparats dankenswer te rweise zur Verf i igung gesteIlt . Sie gab t ro t z der _;~hnlichkeit ihrer sauren E n o l g r u p p e n m i t phenol i schen H y d r o x y l e n i n k e i n e m M i s e h u n g s v e r h i i l t n i s e i n e F ~ i l l u n g s r e a k t i o n m i t d e m A n t i p y r i n . Dies konn te d a r a n liegen, dal~ die LSs] ichkei t ~ der gebi lde ten Ant ipy r in -Ascorb ins i iu reve rb indung zu grol~ war, u m sich in einer F i i l lungs reak t ion zu v e r r a t e n [vgl. Glei- chung (2)]. Eine B indung der Ascorbinsi inre an i iberschiissig zugefi igtes A n t i p y r i n m u g t e sich abe t d a r a n zeigen, dal3 dos Gemisch weniger sauer reagier te , als wenn die Ascorbins~iure ungebundcn blieb. U m diese Vet - h~iltnisse beur te i l en zu kSnnen, m a g t e n wir sowohl die B a s e n d i s s o - z i a t i o n s k o n s t a n t e k• des A n t i p y r i n s (bzw. die auf [H*] = k~ : [OH]

* Bei der n[iehst niederen Phenolvorlage Gph = 0,0585 gab es naeh Impfen keine Kristalle mehr, ouch nieht bei verdoppeltem Gx. Dies sprieht dagegen, d~l~ in den Kristallen nur V~eh = 1 Phenolmoleki~l mit n~ = 1 Antipyrinmolektil verbunden ist, sondern liiBt annehmen, dab ouch in den Krista]len auf ein Anti- pyrinmolekfil mindestens zwei, wenn nieht drei Phenolmolekiile entfallen.

t~oziohungen zwischen der chemischen Konstitution substituiertor Phenolo usw. 399

bezogene reziproke Dissozia t ionskonstante kr = k,/kN) als aueh die S g u r e d i s s o z i a t i o n s k o n s t a n t e k~ der A s c o r b i n s g u r e bes t immen.

Aus den in der Inaugural-Dissertation yon Goetz l , 5ena 1937, ffir die ver- schiedenston [H +] bestimmten Werte der Konzentrationsprodukte zwischen Anti- pyrin und Paranitrophenol konnten wir nach Gleichung (2) den Dissoziationsrest des Antipyrins boi [H +] = 1,6 �9 10 -1 zu DN e = 0,1 absch~ttzen und errechneten ffir die r e z i p r o k e D i s s o z i a t i o n s k o n s t a n t e den Wert kr = 1 ,6 .10 -~. Um genauer zu gehen, bestimmten wir die [I-I +] versehiedenor Gemische yon Antipyrin und soinem salzsauren Salz Antipyrin-ttC1 in dem Molvorhgltnis 10: 1, 40:1 und 200: 1. Dieso Gemisohe stellten wir dadurch her, dal~ wit zu einer 1,0 molaren AntipyrinlSsung ein zehntel bzw. ein vier~,igstet bzw. ei_u zweihunderstel Aqui- valent S~dzss zusetzten. Die W,qsserstoffionenkonzentration dieser Gemisohe sowie ihrer vierfachen und sechzehnfachen Verdfinnungen mit Wasser bestimmten w~r kblorimetrisch dutch Zusatz yon Dinitrophenol-Indikator-Stamml6sungen nach der Methode yon Michae l i s s. Der Indikatorfehler war niohg sehr groB, da die verschiedenen Verd~nungen eines bestimmten Misohungsverhs Anti- pyrin:HC1 anns die gleicho [I-t +] angaben. Nach der G]eichung

[Boh] [Antipyrinbaso] I% = [H+] ' [B +] -- [I-I+] " [Antipyrin -- ttCI] (3)

berechneten ws aus den gemessene~ [H+]-Werten den Anngherungswer~ k -~ 1,6.10 -2.

Ahnlich ermi~telten wir die D i s s o z i a t i o n s k o n s t a n t o der A s e o r b i n s ~ u r e aus der [H +] yon Gemischen aus Ascorbinsgure und ihrem Natriumsalz. Wir setzten zu einer tool/5 Ascorbins~urelSsung ein ffinftel bzw. ein zwansigstel b~,w. ein acht~,igstel J~quivalent Natron]auge und bestimmten die [H +] dieser Gemisohe bzw. ihrer Verd~nungen mit Wasser. Gph sei die @esamtkonzentration der Ascorbin- s~ure, [Sh] die KonT, entration ihres undissoziierten Anteils, IS'] die Konzentration ihres dissoziierten Anteils ; ferner sei [Na +] die Konzentration dot aus dot zugesetzten Natronlauge s~ammenden Natriumionen. Es gilt dann wegen der ~quivalenz positivor und negativer Ionon die Beziehung [S'] ~ [Na +] -~ [H+]; somit folgt aus dem Massenwirkungsgesetz

[8'] [Na*] + [g +] ]G ~- [ H+] ' [Sh] -- [I-I+] " Ggh -- [Na*] -- [H +] (4)

Bei der Bostimmung der [H +] mit den Nitrophenolindikatoren mult man sehr schnell arbeiten, da die Ascorbins~ure die Nitrogruppon chemisoh voriindert. Aus den [t{+]-Werten erhielten wir mi~ Ann~iherung ks = 4 �9 10 -~.

Nunmehr mischten wir eine ~/smolare A s c o r b i n s a u r o l S s u n g mi t m/1 A n ~ i p y r i n in den versohiodenen molaren Mischungsverh~iltnissen 1:1,25 bT.w. 1:5 b~.w. 1 : 20 und bestimmten die H + dieser Gemischo sowie ihrer VerdL~nnungen mit Wassor. Bezeiohnen wir mJt gPh = [S'] q- [Sb] die freie Konzen~r~tion der nioht an Antipyrin gebundenen Ascorbinsguro und mit gN = [B +] -}- [Boh] die freie Konzen- tration des nioht an Ascorbins~uro gebundenen Antipyrins, so gilt

V __ r = = 8 10- .

~ g ~ ~gN-~"

Wir kSnnen also aus der [H +] das VorhSltnis ~Ph : gN bostimmen. Ist bei groBem ~Tberschul~ yon Antipyrin ein groBer Toil der Ascorbins~ure gebunden; d.h. die Konsentration gPh der noeh freien Asoorbins~ure viel kleiner als ihre Gesamt-

8 Michae l i s , L.: Praktikum dor physik. Chemie. ]~erlin, Jul. Springer, 1936.

400 R,. LABE8 und H. BEI~GSTEI~{ANN:

konzentration Gph, so mul3 (JPh:gN merklieh kleiner sein als Gph:G N. Dies ist naeh den gemessenen [H +] Werten zu urteilen, abgesehen yon den I-I6ehstkon- zentrationen yon GN nieht der Fall.

Aus den [H+]-Bes t immungen folgt, dab yon einer 1/4 mola ren Ant i - p y r i n k o n z e n t r a t i o n abwgr t s A s e o r b i n s g u r e p r a k t i s c h n i e h t mehr an A n t i p y r i n g e b u n d e n wird.

Riiekbliek.

Urn die Phenolderivate in ihrer Wirksamkeit gegeufiber Pyridin vergleiehen zu k6nnen, haben wit die in Absehnitt A bei IN +] = 4 �9 10 .7 ermittelten Werte- paare Gph und GN far die versehiedenen Phenole in Abb. I eingetragen. AuBerdem

O, O00J2 I

t,o C/3.~ o / o, oo, z o, os @k - Pk e n o lde r/v a'/

Abb, 1,

haben wir noch in dieser Abbildung die Wertepaare Gph und GN der l~eaktion zwischen Pikrinsgure bzw. Na-Pikrat und Pyridin eingetragen, welehe wit der Inaugural-Dissertation L e inhos , gena 1936, entnahmen. Die Werte Gph und US sind aber bei anderer [H § bestimmt, namlich bei [H+] = 2 . 1 0 -5. (Nethodik dieser Pikrinsgure-:Basenreaktionsmltersuehungen bei versehiedener [H § ist yon L a b e s uud W e d e l l a besehrieben.) Diese Pikrinshure-Pyridinkurve soil nut zeigen, dab die Pikrinsi~ure-Pyridin-reak~ion bei viel kleineren t~onzentrationen verlguft, Ms dies bei den anderen Phenolen der Fall ist. In Wirkliehkeit abet ist

Beziehungen zwisehen der ehemisehen IKonstitution substituierter Phenole usw. 401

die Pikrins~iure noch viel wirksamer, Ms diese Gph- und GN-IKurve bei [I-I +] ----- 2 �9 10 -s angibt. Ws n~mlich bei allen anderen Phenolen dieser Abbildung Dph@

ebenso wie Dig@ bei [ H q = 4 �9 10 -7 praktisch 1 ist, also ggnstigste 1Reaktions- verhiiltnisse for beide Partner bestehen, ist bei der Pyridin:Pikrinsiiurereak~ion bei [H +] = 2 �9 10 -~, DI%~ ~ 1,24 �9 10 -4 und DNo = 2,8 �9 10-1; es sind also for beide Partner die Reaktionsbedingungen nieht giinstig. Wiinseht man also einen strengen Vergleieh zwisehen den Pikrinsgure-Pyridinreaktionen mig den anderen Phenol-Pyridinreaktionen, so miiBte man start Gph die etwa 10000real so kleinen Werte Dph@" Gph der undissoziierten Pikrins~ure, eintragen, und start GN die ebenfalls kleineren Werte DNr yon undissoziiertem Pyridin. Dann wfirde aber die Kurve naeh so niederen Verdimnungen, d. h. naeh @ben und reehts rtteken, daft sie nieht mehr auf die Abbildung kgme. Ein zahlenm~giger u mit den ttbrigen Phenolen erlaubt aber die GrSf3e des L 6 s l i e h k e i t s p r o d u k t e s zwisehen P i k r i n s g u r e und P y r i d i n , welches naeh L e i n h o s den Wer~

(Dph@ �9 Gph) 2 �9 (Dig@ �9 GN) 1 = 3 �9 10 -16

aufweist. Das LSsliehkeitsprodukt dieser kristallinen Verbindung ist unvergleiehlieh viel kleiner als die vorstehenden angegebenen Konzentrationsprodukte des Phenols, die sieh naeh dem Bindungsverh~ltnis 7tph: ~ N ~ ~: 1 mit dem Pyridin verbinden und welehe wegen DN@ und Dph@ = 1, dem L6sliehkeitsproduk~ gleieh sin&

Die Abb. 2 liefert die Wertepaare Dph,o �9 Gph und Dig@ �9 GN fOr die 1Reaktions- grenzen der versehiedenen Phenole mit dem Antipyrin. FOr die 1Resorein-Antipyrin- kin-re haben wir die Wertepaare zugmmde gelegt, die dem kristallinen Reak~ions- produkt entspraehen. Die Wertepaare der T r i e h l o r p h e n o l - A n t i p y r i n k u r v e sind der Arbeit yon 5 a b e s und B r e i t e n s t e i n ~ entnommen und sind ebenfalls bei der [I-I +] = 2 �9 10 -5 ermittelt, wie die Wertepaare aller Reaktionen, mit Aus- nahme der Pikrinsgure-Antipyrinreaktion. Bei allen bei IN +] = 2 . 1 0 -5 unter- suehten Phenolreaktionen ist Dph @ nnd DR@ gieieh eins. Anders liegt es bei den Daten der P i k r i n s g u r e - A n t i p y r i n k u r v e . Sie sind entnommen der Inaugural-Disser- tation yon S i e d m a n n , Jena 1936, der die Wertepaare Gph und GN der Pikrinsiiure- Antipyrinreaktion bei [H +] = 1 ,6 .10 -1 ermittelte. DpS@ ist bier gleieh 0,g und DN@ ~ 0,1. Dutch Mul~iplikation der S i edmannsehen Wer~e Up h und GN mit Dph@ und Dlq@ haben wir die Wertepaare Dph@ �9 Gph und Dlq@ �9 Gig der Pikrin- s~ure-Antipyrinreaktion erreehnet und eingetragen. Auf diese Weise ist die in dieser Abbildung wiedergegebene Pikrinsgure-Antipyrinkurve ohne weiteres mit den anderen Phenolreaktionskurven vergteJehbaa'. Das LSsliehkeitsproduk~ tier Antipyrin-Pikrinsgurereaktion, die ein kristallines Produkt liefert, betr~gt

(Dph@ �9 Gph) 1 �9 (Dig e �9 GN) a = 8 �9 10 -s.

E in oberf lgehl ieher Bliek a u f beide Abb i ldnngen zeig~, dal~ die W i r k u n g s k u r v e n der v e r s e h i e d e n e n P h e n o l d e r i v a t e desto mehr naeh @ben und reehts , d . h . naeh niederen Konzen t r a t i onen der P a r t n e r r i ieken, je mehr m a n das Phenol mi t h y d r o p h o b e n Gruppen belas te t . Die H a f t f ~ i h i g k e i t d e r P h e n o l d e r i v a t e an An t ipy r in , sowie a n P y r i d i n n i m m t m i t dem H y d r o p h o b i e g r a d und der Zahl der hydro- phoben Subs t i tnen ten zu. F i i h r t m a n dagegen h y d r o p h i l e t I y d r o x y l - gruploen in das Phenol Bin, so sehen wi t mi t Ausnahme yon Hydroeh inon , das wir naehher bei den s ter isehen Besonderhei ter t be sweehen , eine A b - n a h m e d e r H a f t f g h i g k e i t an die h y d r o p h o b e n g r n p p e n yon An t i -

402 R. LAB, S und H. B E ~ S ~ z ~ _ ~ :

pyrin und Pyridin. Mit anderen Wo~ten, die Kurven der Dioxyphenole riicken nach links und unten, weil hShere Konzentrat ionen zur Re~ktion mit der Base n5tig sind. Vermehren wit die Zahlen der hydrophilen G~uppen noch mehr, so wird die Reaktion noch welt seh]echter. Das Pyro- g~llol mi t seinen drei phenolisehen Hydroxylen braucht noeh hShere

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Abb. 2,

Konzentrat ionen zur Reaktion mit dem Antipyrin. Dies macht es uns verst~ndlich, warum die A s c o r b i n s g u r e mit ihren vielen hydrophilen Gruppen keine merkliche Reakt ion mit dem Antipyrin gibt.

Die Ascorbinsgure wird also sicherlich im 0rg~nismus yon B ~ s e n d e s A n t i- pyr inbuues nicht merk l i ch besch lagnahmt . Ihre Co-Fermentfunktion bleibt~ also hOchstwghrscheinlich ungestSrt. Wshrscheinlich werden auch Verbindungen ~om Brenz ogt e c h i n - A d r e n g l i n t y p u s durch Basen des Antipyrin- nnd Pyridin-

Beziehungen zwisehen der ehemisehen Konstitution substituierter Phenole usw. 403

typus nieht besehlag~ahmt. Anders kann es liegen bei komplizierten Chinolin- derivaten wie Chinin, ftir die manche Anhaltspunkte vorliegen, dai3 sie sich unter gewissen Bedingungen mit Adrenalin nicht vertrag~n. Abet hierauf sell erst sparer eJngegangen werden, wenn die Gesetzrn~l~igkeiten an einfaeheren t(5rpern fest- gelegt sind. W~thrend Antipyrin g egeniiber Phenolderivaten veto Brenzeateehintyp sehr schwach wirksam ist, ist es wesentlich wirksamer gegenttber Phenolderiva~en veto Hydrochinonbau.

Im groBen und ganzen bleibt also ftir die Phenolreaktionen tIydro~ phobiegrad a n d Zahl der hydrophoben Substituenten maBgebend ftir die FSrderung der I-Iaftung an die hydrophoben Grnppen des Antipyrins und Pyridins, wiihrend Hydrophiliegrad und Zahl der hydrophilen Substituenten maBgebend fiir die AbSchwgchung der Reaktion ist. Die bier gefundene Reihenfolge des Iqydrophobie- und Hydrophiliegrades entspricht sowohl den f , fiheren Untersuchungen yon Sch i i l l e r 5 und L a b e s 6 fiber die An- lagerung verschiedener KSrper an EiweiB, als anch den AnIagerungs- gesetzen yon Phenolderivaten an Strychnin und Chinin ~, a.

Eine genauere Betrachtung zeigt abet eine reeht erhebliche B e- d e u t u n g der S t e l l u n g des Snbstituenten, besonders deft, we die D i p o l - n a t n r des Substitutionsproduktes zutage tritt , auf die wir hier kurz ein- gehen wollen 9.

Am schwgchsten ist der Dipolcharakter bei der Methylsubstituierung. 1)as Methyl ist dabei mit seinen umhtillenden drei Wasserstoffen ganz schwach positiv geladen gegen den tfohlenstoff des Benzolringes an dem es substitniert ist. Eirt wesentlieh stgrkeres Dipo]moment besitzen die Chlorsubstitutionsprodukte des Benzols. Dabei ist ein am Benzolring substituiertes Chloratom gegen den Xohlen- stoff des Ringes an dem es substituiert ist, elektronegativ geladen. Ein phenolisches Hydroxyl liefert ein krgftiges Dipolmoment und zwar ist der Sauerstoff stark negativ geladen, sowohl gegen den Kohlenstoff mit dem er verbunden ist ale aueh gegen den sauren Phenolwasserstoff. Wghrend der Sauerstoff genau in der Ebene des Benzo]ringes ]iegt, ist der an ibm haftende elektropositive saute Wasserstoff rechtwinklig gegen die Verbindungslinie veto Sauerstoff zum Naehbarkohlenstoff abgewinkelt. Einen ebenfalls gewinkelten Dipol yon sehr starkem I)ipoleharakter ste]lt die N O2-Gruppe dar. ttier sind die elktronegativen Sauerstoffatome gegen die Verbindungslinie veto Stiekstoff zum Benzolkohlenstoff abgewinkelt.

Ein Blick auf die Abbildungen zeigt, dab bei den Substituenten mit stgrkerer Dipolnatur die Unterschiede in der Ortho-, Mete- 0der Para- stellung zum ersten phenolischen Hydrox3~l sieh viel stgrker bemerkbar machen, a]s bei den Substituenten mit schwacher Dipolnatur. Es scheinen also bei der A n l a g e r u n g de r P h e n o l d e r i v a t e an die Base aueh e l e k t r o - s t a t i s e h e K r g f t e eine Rolle zu spielen, die die Anlagerungen begfinstigen, wenn eine negative Dipolseite gerade so liegt, dab sie sich elektropositiven Ladnngen anderer Partner niihern kann bzw. eine elektropositive Dipol- seite so orientiert ist, dab sie sich an elektronegativen Ladungen des Re-

9 Vgl. t t t tekel: Lehrbueh: Theoretisehe Grundlagen der organ. Chemie. Leipzig 1934; S tuar t : Molekularstruktur. Berlin, Jul. Springer, 1934.

404: R. LABES und l-I. BEt~GSTEI~.~IANN:

aktionspartners entladen kann. (Ira Sinne der Bildung yon Quadrupolen oder ver]~ngerten Dipolen.*)

Vie]leieht ist es bei diesem Mitspielen elektrostatiseher Kr~fte yon In~eresse, dal] nach neueren Untersuchungen stabile aromatische wie heterocykl~sehe Ringe (also auch das Pyridin) eine besondere Ladungsvertei]ung aufweisen, indem elektro- negative Ladungen im Inneren des ebenen l~inges zusammengedrs sind, w~hrend die Wasserstoffatome der Rh~gumrandung einen ~berschuB yon positiven Ladungen zeigen. Es kSnnte also die 7Ringmitte eine Anziehungskraft auf positive Ladungen zeigen, w~hrend ihre Wasserstoffumrandung negative Ladungen anzieht. Neben diesen elektrostatisehen Kr~ften, die j e naeh der Orientierung der Dipolsubstituenten bald eine fSrdernde, bald eine hemmende Rolle spie]en kSnnen, sind wahrseheinlieh noeh andere Kr~fte zu beriieksichtigen, die abet nut quantenmechanisch zu er- fassen sind.

Vergleichen wit nun zun~chst die drei K r e s o l e mit ihrem ganz schwachen Dipolmoment, welches nach der Methy]seite eine leicht positive Ladung aufweist, so sehen wit k a u m e i n e n W i r k u n g s u n t e r s c h i e d zwischen Meta-, Para- und Orthostellung in der Wirkung auf Antipyrin und Pyridin. Die kleine, fiir eine leichte ] ~ b e r l e g e n h e i t des O r t h o - k r e s o l s sprechende Abweichung der Orthokresolkurve yon der Para- und Metakresolkurve beim Pyridin haben wir nieht wiedergegeben, da sie nnr relativ gering ist.

I)iese fast vsllige Belanglosigkeit in der Steltung der Methylseitenketten des Phenols, die wir beim Antipyrin und Pyridin linden, gilt aber nieht immer. Er- h~ilt das Py r id i n se lbs t S e i t e n k e t t e n oder seitliche Ringe wie beim Akridin , so stellen diese s i ch inWeehse lwi rkung zu den S e i t e n k e t t e n des Phenols und es ]st nicht mehr so unwiehtig, an welcher Stelle des Phenols eine naeh aui~en schwaeh positiv geladene Methylgruppe sitzt**. Auch noeh aus anderen Griinden ]iegen die Verh~ltn~sse beim Akridin anders: Fast alle Akridin-Phenolverbindungen kristallisieren im Bindungsverh~ltnis ~Ph: nN ~ 1 and bei den Kristallen spielt die Raumverdr~ngung der einzelnen Gruppen eine viel grSl3ere l~o]]e als bei 61igen Reaktionsprodukten. Ubrigens ist es hSehstwahrseheinlieh, dal~ man aueh in den t~eaktionen gegeniiber dem Pyridin und Antipyrin grSi~ere Untersehiede zwisehen Ortho, Meta- und Parastellungen findet, wenn man statt des Methyls grSi~ere, ver- zweigte oder unverzweigte Alkylgruppen einfiihrt, oder mehrere gleichzeitig, wie es beim Thymol der Fall ist.

W~hrend bei den drei Kreso]en mit ihren an der Aul~enseite leicht positiven Methy]gruppen die Wirksamkeit gegeniiber Pyridin und Anti~ pyrin fast gleich ist und hSchstens das Orthokresol eine versehwindende D~beEegenheit zeigt, ergibt sieh bei den C ] ~ l o r s u b s t i t u t i o n s p r o d u k t e n

* Die gegenseitige Bevorzugung hydrophiler Gruppen beruht selbst zum Teil au~ der elektrostatisehen Anziehung der beiderseitigen, vorgebildeten oder dureh Induktion entstandenen, Dipolladungen.

** Aufsehliisse iiber die gegenseitige elektrostatisehe Weehselwirkung der Seitenketten sind vietleicht zu erwarten, wenn man beim Pyridin bald negative (Chloratome), bald positive (Methyle) Seitenketten in den versehiedensten Stelten einffihrt und die Anlagerungsf~higkeit an Phenolderivate mit positiven bzw. nega- riven Substituenten in den versehiedenen Stellungen vergleieht. Dies wiirde vielleicht aueh Aufsehliisse geben, ob sich die Ringe beider Partner daehziegelartig iiberlagern, oder die Ringrander sich iiberdeeken, oder noeh eine andere Lagerungsart vorliegt.

Beziehungen zwisehen der ehemisehen Konstitution substituierter Phenole usw. 405

mit ihren negativen Chlorsubstituenten eine anseheinend sehr deutliche U n t e r l e g e n h e i t des O r t h o e h l o r p h e n o l s , w~ihrend das Meta- und Paraehlorphenol etwa gleieh wirksam sind. Die Unterlegenheit des 0rtho- chlorphenols geht an sieh deutlich fiber die Fehlergrenzen der Methode. Es ist abet noch eine andere M6gliehkeit zu berficksichtigen: Das nieht ganz reine Orthoehlorphenol , welches fliissig ist, k6nnte eine kleine Wasser- menge enthalten, so dal] die daraus hergestellten Orthoehlorphenollhsungen etwas verdiinnter sind, als wir naeh der eingewogenen Orthochlorphenol- menge bereehnet haben. Abet auch wenn man diesen mhgliehen Fehler mit einrechnet, seheint die Unterlegenheit des Orthochlorphenols unter das Para- und Metaprodukt sieher zu sein.

Bei den N i t r o p h e n o l e n sehen wit zun~ehst, dai] das O r t h o n i t r o - pheno l mit seinen negativen Sauerstoffenden an der Nitrogruppe welt dem Meta- und Paranitrophenol u n t e r l e g e n ist. Das Orthonitr0phenol wirkt, wie wit gesehen haben, aueh in der hhehsten 15sliehen Konzentration fiberhaupt nicht auf Pyridin und Antipyrin. Dabei ist die Nitrogruppe in Orthostellung nieht etwa ein r~umliehes tIindernis ffir die Anlagerung des Hydroxyls an den Pyridin- und Antipyrinstiekstoff; denn die sym- metriseh gebaute Pikrinsgure besitzt zwei Nitrogruppen in Orthostellung zum phenolischen Hydroxyl und ist aul]erordentlich stark wirksam gegen- fiber Pyr!din und Antipyrin. Das M e t a n i t r o p h e n o l ist bei Geh-Werten, die der Lhslichkeitsgrenze des Orthonitrophenols entsprechen, sehon reeht wirksam gegenfiber dem Pyridin und Antipyrin. Viel stgrker wirksam ist abet die Nitrogruppe in Parastellung und bier beobachtet man etwas ganz Neues: W~hrend die bisher besehriebenen substituierten Phenole sich mit dem Pyridin und Antipyrin in einem Misehungsverhgltnis ver- binden, in dem n P h grhl~er war als nN, also mehrere Phenolmolekfile an ein Molekfil Antipyrin oder Pyridin gebunden wurden, ist b elm P a r a ni t r o- pheno l nph = n~; d .h . ein Molekiil P a r a n i t r o p h e n o l wird yon e inem Molekiil A n t i p y r i n bzw. P y r i d i n gebunden . Man sieht dies in Abb. 1 und 2 daran, dab die Paranitrophenolkurven flaeher gegen die Abszisse (Phenolaehse) abfallen, als die Kurven aller bisher besprochenen Phenolderivate. Ein weiterer Untersehied zeigt sieh darin, dag die Re- aktionsprodukte der Paranitrophenole mit beiden Basen nieht als 61ige Fltissigkeit ausfallen, sondern sofort in der Form sehhner Kr i s ta l le . Beim Antipyrin und Pyridin als Basenpartner ist also deutlich das Para- nitrophen01 dem Metanitrophenol und dieses wieder dem Orthonitrophenol iiberlegen.

Aueh diese GesetzmgBigkeit ist versehoben, wenn das Pyridin seitlieh substi- tuiert wird, so dal] es zu Akridin wird. t{ier wirkt die Substitution an der Seite des Pyridinmolekttls so, dab alas Metanitrophenol mit seineh naeh der Seite ge- streekten negativen Sauersto~fgruppen veto Akridin stiirker angezogen wird, als das Paranitrophenol. Es steht dies im Gegensatz zu den Kresolen, bei denen das Metakresol mit seinem seitliehen, naeh augen bin positiv geladenen Methyl vom Akridin eher abgestoBen wird, als das Ortho- und Parakresol, so dal3 das Metakresol

Archiv f. experiment. Path. u. Pharmakol. Bd. ]87, 27

~06 i~. LA]3]~S und H. 3EI%GSTE!glvIANN:

dem Akridin gegeniiber weniger reaktionsf~ihig ist, als das Ortho- und Parakresol. Wir werden anf die n~iheren IIintergriinde in der n~ehsten Arbeit tiber die Weehsel- wirkung der Phenolderivate auf Akridin und Chinolin n~her eingehen, bei denen sieh manigfache "Untersehiede im Verhalten gegeniiber den versehiedenen substi- tuierten Phenolen zeigen. Dabei sollen aueh das ~ und fl-Naphthol als phenolisehe Reaktionspartner in Betraeht gezogen werden.

Xhnlieh wie bei den Nitrophenolen ist anch b ei den D i o x y p h e n o 1 e n mit ebenfalls gewinkeltem Dipol das O r t h o s u b s t i t u t i o n s p r o d u l / t (Brenzeatechin) am s c h w ~ i c h s t e n w i r k s a m gegenitber dem Antipyrin, und beim Pyridin ist seine Wirksamkeit zwar v0n der Gr6~enordnung der Metadioxyverbindung (Resorcin), aber jedenfal]s welt der Wirksamkeit der Paradioxyverbindung, d .h . dem I-Iydrochinon, unterlegen. Das Orthosubst i tu t ionsprodu~ Brenzcatechin liefert mit Antipyrin und Pyridia unter unseren Versuehsbedingungen keine kristall~sierenden Verbindungen. Das M e t a s u b s t i t u d o n s p r o d u k t Resorcin mit seiner Keto-EnoL Tautomerie liefert nut mit dem Antipyrin nnter giinstigen Bedingungen ein kristallines Reaktionsprodukt. Die beiden anderen Isomeren iiberlegene P a r a d i o x y v e r b i n d u n g liefert sowohl mi t Pyridin, als anch mit Anti- pyrin sofort k r i s t a t l i n e Reaktionsprodnkte veto B i n d u n g s v e r h ~ i l t n i s • P h : n N = l. Besonders bei niederen Verdtinnungen Gsh ist das Hydro- chinon seinen Isomeren an Reaktionsfiihigkeit sowohl mit Antipyrin als auch mit dem Pyr id in au~erordentlich i i b e r l e g e n .

Die phenolischen tIydroxyle sind far die Pharnmkologie nat~irlich yon gr61]erem direkten Interesse als die Nitrogruppen. Besonders verloekend erseheinen die Unter- suehungen iiber die Additionsreakfionen, tier als Dipole den Kydroxylen ~ihnlich gebauten phenol i schen 'Methyl- und Alky lg the r , deren Stellung oft in ~itherisehen 01en und manchen Alkaloiden yon ma~gebender pharmakologischer Bedeutung ist. Wenn wir sehon hei der Wechselwirkung zwisehen Pyridin und einfachen Dioxyphenolen sehr merkliehe Ausschl~ige der Stellung gehmden haben, so ist dies bei geaktionen zwischen komp~izierter gebauten Basenpartnern mit veratherten Poly-oxyphenolen, wegen der viel grSl~eren Seitenketten in noeh vie! hSherem Mai~e zu erwarten. Am ]iebsten batten wit noeh die Amlnopheno le in den Kreis der Untersuchungen gezogen, zumal die Aminogruppe mit ihrer gewinkelten Dipolform manehe Xhnlichkeit mit der Hydroxylgruppe ausweist; denn wir sehen es in der Pharmakologie immer wieder, da~ die Stellnng der Amino- gruppe von grSi~ter Bedeutung ist. Leider slnd aber die Aminophenole zu schwer 15sHch.

Sehr bemerkenswert ist die versohiedene Kristallisationstendenz der ver- schiedenen Phenol-Basenverhindnngen. Beim Pyridin, das selbst symmetriseh gebaut ist, sehen wir die Kristallisation nur bei den symmetrisch gehanten Phenol- partnern Paranitrophenol, Paradioxyphenot und der Pikrinsgnre. W~ihrend alle 61igen l~eak t ionsp roduk te ein Bindungsverh i i l tn i s yon ~Ph = 2 Mole- kftlen des substituierten Phenols an ein Molekttl Pyridin zeigen, herrseh% abgesehen yon der Pikrins~m'e in den k r i s t a l l i nen R e a k t i o n s p r o d u k t e n das symme- t r i sehe Verhi i l tnis ~ph:~N ~ - 1:1 vor. Es seheint dieses ]3indungsverhgltnis l~ier fiir die Einlagerung in das Kristallgitter giinstiger zu Iiegen. Etwas Jihnliehes beobaehteten wir bei den Additionsprodukten des Antipyrins. u den kristallirt auftretenden Verbindungen zeigt nur das dureh keinerlei Seitenkette behinderte Phenol ein Bindungsverhaltnis "t~ph : n N welches grOl3er ist als t. Alle anderen mit;

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Seitenketten behafteten Phenole, welehe mit dem Antipyrin leieht kristallisierende Verbindungen lidern, zeigen das Bindungsverh~ltnis npJa: nN = 1, im Gsgensatz zu den 5tigen Reaktionsprodukten, in denen drei bzw. zwei substituierte Phenol- molekiile an ein Antipyrinmolektil gebunden werden. Vielleieht ist das versehiedene VerhMten der Pikrins~ure gegentiber Pyridin und Antipyrin kein Zufai1. Naeh tier Inaugural-Dissertation yon L einhos kann die Pikrinsfiure mit dem seiten- kettenfreien Pyridin naeh dem Verh~ltnis 7/,ph : n N = 2 : 1 kristallisieren, wi~hrend sie gegeniiber dem komplizierter gebauten Antipyrin das Bindungsverhfiltnis 1:1 bevorzugt. Ferner seheint die Bindungsintensit~t der Pikrinsgure gegenfiber dem Pyridin noeh viel starker der Bindungsintensitgt der anderen Phenolderivate an das Pyridin tiberlegen, als die Bindungsintensit~t der Pikrinsaure an Antipyrin der Bindung der iibrigen Phenole an Antipyrin iiberlegen ist. lJm die Anlagerungs- formen an Antipyrin genauer beurteilen zu kSnnen, w~re es noeh wtinsehenswert einfaehere Pyrazolderivate ohne Phenylsubstituent als Beaktionspartner gegen- fiber Phenolen zu untersuehen.

Grol3en Aufschlul3 wtirde wahrseheinlieh aueh die B6n tgenan~ lyse der Baumgi t t e rano , rdnung in den I~:ristallen bringen, die aber sicher seN" schwer ist. Oewisse Anhaltspunkte fiir die Zusammenlagerung yon Benz01ringen iin t(ristal]- gitter liefert vielleieht der Oraphit. In diesem sind in einer Oitterebene die Kohlen- stoffe ~hnlieh hexagonal wie im Benzolring angeordnet, etwa wie die Eekpunkte eines Bienenwabensystems. Die dariiber liegende Oitterebene yon Kohlenstoff- atomen ist aueh benzolringartig geordnet, lagert sieh abet nieht so, dab ein Benzol- ring auf den anderen zu liegen kommt und sieh die Bingriinder deeken, sondern die Binge sind ziegetdaehartig gegeneinander versehoben, so dab einer der Band- kohlenwasserstoffe der oberen Binge sich fiber die Mitre des unteren Binges lagert: Die Neigung yon Bingen sieh in dieser Weise zusammenzulegen, ist vielleieht bei der Beurteilung maneher yon obigen Additionsverbindungen zu beriicksiehtigen.

Z u s a m m e n f a s s u n g .

Die friiher untersuehten F g l l u n g s r e a k t i o n e n zwisehen b a s i s c h e n S t i e k s t o f f v e r b i n d u n g e n und s a u r e n P h e n o l e n hat ten gezeigg, dal~ 'insbesondere Alkaloide bis zu pharmakologisehen Verdiinnungen herunter in der Lage sind, Phenole zu binden, so dal~ aueh bei der Alkaloid- wirkung im TierkSrper mit einer derartigen Besehlagnahme phenolghnlieh reagierender, physiol0giseh bedeutungsvoller KSrper zn reehnen ist. Um die k o n s t i t u t i o n s e h e m i s e h e n U n t e r l a g e n derartiger Additions- reaktionen zu erfassen, werden die F~llungsreaktionen einer Anzahl substituierter Phenole mit Antipyrin und Pyridin untersucht und yon einer grol3en Anzahl dieser Reaktionen die LSsliehkeitsprodukte ermittelt.

Sehen wit zungehst yon den Wi~kungsuntersehieden der Isomeren ab, so zeigt sieh wie aueh bei den friiher nntersuehten Phenol-Basenreaktionen die Bedeu~ung der L a n g m u i r s e h e n t I a f t k r g f t e , denen zufolge hydro- phobe Gruppen sieh mit hydrophoben Gruppen und hydrophile Gruppen sieh mit hydrophilen Gruppen zu vereinigen suehen. Es wird also dieVereinigung yon Antipyrin und Pyridin mit einem Phenolsubstitutionsprodukt um so mehr begiinstigt, je grSger der H y d r o p h o b i e g r a d und die Zahl der in das Phenol eingeffihrten hydrophoben Substituenten ist, wobei eine Nitrogruppe die Reaktion mehr vers tarkt als eine Chtorgruppe und diese noeh mehr ver-

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st~rkend wirkt als die schon merklich wirksame Methylgrnppe. Um- gekehrt wird die Anlagerung der Phenolsubstitutionsprodukte an die hydrophoben Elemente des Antipyrins und Pyridins dnrch Einfiihrung h y d r o p h i l e r Gruppen in das Phenol abgesehwgcht, so dal3 mit Aus- nahme des Hydrochinons die Polyoxyphenole und anch die an hydrophilen Gruppen besonders reiche Ascorbinsgure kaum noch eine Reaktionsfghigkeit gegeniiber dem Antipyrin besRzen. Basen yon der B a n a r t des An t i - py r ln s werden also im Organismns schwer l i ch A t m u n g s - C o - F e r m e n t e vom chinonbildenden B r e n z e a t e c h i n - A d r e n a l i n t y p u s und vom A s c o r b i n s g u r e b a u b e s c h l a g n a h m s n , w~hrend bei anderen Basen die Reaktionsbedingungen wahrscheinlich giinstiger liegen.

Vergleicht man die Isomeren der Phenolderivate, so finder man die grSIRen W i r k u n g s u n t e r s c h i e d e zwischen Or tho- , Meta- und Pa ra - s t e l l ung bei den Substituenten, bei denen die D i p o l m o m e n t e besonders grol3 sind, so dal3 offenbar bei der Zusammenlagerung beider Partner gegenseitige e l e k t r o s t a t i s c h e A n z i e h u n g e n und Abstol~ungen der beiderseRigen Seitenketten und Ringteile eine betr~Lchtliche Rolle spielen diirften. Bei diesen Additionsrealc~ionen kommt es nicht nur auf die Seitenketten des Phenolpartners an, sondern aueh auf die des Basen- partners, worauf an Hand einiger Gegeniiberstellungen n~her eingegangen wird.

Bei der Additionsreaktion an Pyridin und Antipyrin liefert die Ni t ro - g rupp emit ihrem grogen Dipolmoment die gr61Ren Untersehiede zwisehen den Isomeren; das Orthonitrophenol ist weniger wirksam, als das Meta- nitrophenol. Letzterem ist das Paranitrophenol erheblieh ttberlegen; es liefert im Gegensatz zu seinen Isomeren und den meisten anderen Phenolen mit Antipyrin und Pyridin nieht fliissige Reaktionsprodukte von 6tiger Konsislbenz, sondern kristaltine Verbindungen, in denen nieht wie sonst mehrere Phenolmolekiile an ein Antipyrin- bzw. Pyridimnolekiil gebunden werden, sondern ein Phenolmolektil auf Bin Basenmolekiil entfgllt. Fast gleiehlaufend liegen die Verhgltnisse bei den D i o x y p h e n o l e n . Bei den C h l o r p h e n o l e n mit ihren negativen Chloratomen ist Para- und Meta- stellnng gleieh giinstig, w~hrend Orthoehlorphenol an Wirksamkeit unter- legen ist. Bei den M e t h y l p h e n o l e n mit ganz sehwaehem Dipolmoment (Methyl etwas positiv gegen den Ring) bestehen kaum noeh Wirkungs- untersehiede zwisehen den Isomeren, abgesehen yon einer nut angedeuteten t_~erlegenheit des Or~hokresols.