Aus der Abteilung für experimentelle Therapie der Medizinischen Fakultät der Universität Freiburg i. Br. (Leiter: Doz. Dr. P. MARQUARDT).

Die Blutdruckwirkung des Protocatechualdehyds der Protocatechusäure und des Vanillins.

Ein Beispiel für die Bedeutung der 1-, 3-, 4-Substitution am Benzolkern für die Blutdruckwirkung des Adrenalins.

Von PETER MARQUARDT und RUPRECHT KOCH.

Mit 12 Textabbildungen.

(Eingegangen um 22. November 1946.)

In zwei vorhergehenden Mitteilungen 1, ~ haben wir gezeigt, daß das Oxyhydrochinon im Gegensatz zu anderen einfachen Phenolen den Blut- druck der Katze und des Kaninchens steigert. Wir führten dies auf

• die 1-, 3-, 4-Substitution am Kern zurück, die der des Adrenalins ent- spricht. Mi t dieser Beobachtung geraten wir in seheinbaren Wider- spruch zu MÜ~~AN~ 3, DAKIN 4, BARGER und DALE 5 und MULINOS und O~BORN~ s, während wir die Angaben 9on GIBBS und HARZ 7 bestätigen. Alle diese Autoren untersuchten mindestens eines der einfachen Phenole, nämlich das Brenzkatechin, und teilweise noch andere Phenole, meist im Hinb]iek auf das Adrenalinproblem. Diese Autoren nahmen stets als Grundkörper des Adrenalins das Brenzkatechin an. Dies erscheint ge- zwungen, womit nicht bestri t ten werden soll, daß aus Adrenalin Brenz- katechin als Abbauprodukt entstehen kann. I m Gegenteil! Der eine von uns zeigte selbst (MARQUARDTS), daß sich Differenzen in der Li teratur durch die oxydative Entstehung von Phenolen, wie Brenzkatechin aus Adrenalin, aufklären lassen.

Wir sind der Ansicht, daß man dasjenige Phenolgrnndskelett als einfache Vorstufe des Adrenalins ansehen muß, das in seiner Substitution am Kern dem Adrenalin entspricht, und dies ist das Oxyhydrochinon.

OH

OH Oxyhydrochinon

Tatsächlich weist das Oxyhydrochinön bereits eine adrenalinähnliche Wirkung auf 1'~. Mit dieser Feststellung der Bedeu tung der 1-, 3-, 4-

Die Blutdruckwirkung des Protocatecäualdehyds der Protocatechusäure. 559

Substitution am Kern läßt sich die Behauptung von MULI~IOS und OSBORI~E nicht in vollem Umfang aufrechterhalten, die der alleinigen Substitution bei 3 und 4 und einer zweigliedrigen Seitenkette (also auch 1, 3, 4 !) die sympathikomimetrische Wirkung zuschreiben. Diese Autoren hätten unsere Resultate nlit Sicherheit erhalten, wenn sie die einfachen Körper untersucht hätten. Die Seitenkette hat durchaus einen Einfluß (hierauf werden wir in einer späteren Mitteilung zurückkommen), aber nur quanti- tativ. Prinzipiell liegen die Dinge einfacher. Zum Beweise diesel" unserer Auffassung sind wir jedoch noch weitere Experimente schuldig.

Wir stellten uns im folgenden die Frage, welche Wirkung Stoffe haben werden, die an Stelle der Substitution an 1 mit OH eine C-ent- haltende Gruppe aufweisen. Hierfür kommen zunächst der Proto- catechualdehyd und seine Säure in Frage, sowie in zweiter Linie das Vanillin. Wir stellen die Konstitutionsformeln der hier zur Frage gestellten Substanzen nebeneinander, uni unseren Gedankengang zu zeigen.

OH OH O- CH 3

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P r o t o c a t e c h u a l d e h y d P r o t o c a t e c h u s ä u r e Van i l l i n

Bei Durchsicht der Literatur zeigte es sich, daß weder Protocateehu- aldehyd, noch Protocatechusäure oder Vanillin auf ihre Blutdruckwirksam- keit untersucht worden sind.

Wie zu erwarten, zeigten diese drei Substanzen einen blutdruck- steigernden Effekt, der dem des Oxyhydrochinons gleicht, teils aber auch dem des Adrenalins ähnlich ist. Dieses Abweichen vom Adrenalin darf nicht weiter verwundern, da ja zur Genüge bekannt ist, daß andere adrena- ùlinähnliche Substanzen, wie Ephedrin, Sympatol u. a., ebenfalls keinen dem Adrenalin absolut gleiehenden Effekt aufweisefi. .Die Einzelheiten der Wirkung sind den folgenden Kurven zu entnehmen.

A . Y a n i l l i n .

Es zeigt sich hier ein Wirkungstypus der Blutdrucksteigerung, der dem des Oxyhydroehinons entspricht. In den meisten Fällen kommt es zu einer initialen Senkung nach intravenöser Injektion (Kaninchen und Katze), dann aber zu einem meist abrupten Ansteigen des Blutdruckes. Eine recht typische Kurve dieser Art zeigt die Abb. 1.

In kleineren Dosen zeigt sich mitunter die initiale Senkung nach Vanillin stärker ausgeprägt im Verhältnis zum nachfolgenden Anstieg. Abb. 2 und 3 zeigen die Kurven, bei denen in Abb. 2 die initiale Senkung

560 PETER MARQUARDT u n d RUPRECHT KOCH:

beinahe das ganze Geschehen am Blutdruck beherrscht, w~hrend in Abb. 3 zwar auch eine sehr erhebliehe initiale Senkung bestcht, der aber eine

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l~nger anhaltende Steigerung folgt. Beide Male warden 40 mg Vanillin intravenSs injiziert,

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Abb. 2. K a n i n c h e n ~',3 kg, U r e t h a ~ n a r k o s c 1 g/kg, A t r o p i n 2 mg]kg, Ze i t s ch re ibung 10 Sek. 0 Nu l l i n i e des t t g - )£anome te r s , bei 30 40 m g V a n i l l i n u n d 31 1 ~' Adrena l in .

I 10

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Abb. 3, l~a tze 2,3 kg , P e r n o c t o n n a r k o s e 0,5 ccm/kg, A t r o p i n 2 mg/kg, Z e i t s c h r e i b u n g 10 Sek, 0 Nul l in i e des t t g - M a n o m e t e r s bci 10

40 mg Vani[ l in .

B. Protocatechualdehyd. Protocatechualdehyd zeigt intravenSs injiziert bei Kaninchen und

K~tzen ebenfalls einen blutdrucksteigernden Effekt, der dem des Oxy- hydrochinons und des V~nillins sehr ~ihnlich ist. Das heil3t, wir finden in den meisten F~llen die initiale Senkung post injectionem mit folgendem

Die Blutdruckwirkung des Protocatechualdehyds der Protocatechusäure. 561

'Blutdruckanstieg, der erheblich länger alid:düert als b e i m Adrenalin. Mitunter findet man aber auch einen dem Adrenalin sehr i~hnlichen Effekt. Abb. 4 zeigt die Blutdrucksteige- rung nach Protocateehualdehyd ohne initiale Senkung.

In der Abb. 5 können wir dagegen einen Wirkungstyp des Protocatechualdehyds aufweisen, der die initiale Senkung deutlich ùerkennen l~ßt.

Es folgt auf diese eine langan- haltende Steigerung (14~/~ Min.). In dieser Versuchsanordnung wurde auch die Atmung mit Hilfe einer M~RREYschen Kapsel i m Nebenschluß einer Tracheal- kanüle mitgeschrieben. Sie ist über der Blutdruckkurve regis- triert und zeigt nach Proto- catechualdehyd eine ebensolche Erregung wie nach Adrenalin, j a sie erscheint eher noch vertieft. Wie schon beim Oxyhydrochinon und Vanillin beschrieben, findet man auch beim Protocatechual- dehyd zuweilen ein dem Adre- nalin ähnliches Wirkungsbild. Hierfür bieten die Abb. 6 und 7 ein gutes Beispiel.

C. Protocatechusäure.

Die Protocatechusäure zeigt qua]itativ das gleiche Verhalten wie der Aldehyd, nur ist sie bei gleicher Dosierung quantitativ schwächer wirksam, wie dies in Abb. 8 und 9 sehr gut zu er- kennen ist. Dieses Verhalten der

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Protocatechusäure ist auch nicht weiter verwunderlich, da dieselbe, sicher als eine Stufe im Abbau des stärker wirkenden Aldehyds angesehen werden darf. Außerdem zeigt die Abb. 8 deutlich die Abnahme der Blutdruck- wirkung über Adrenalin vom Protocatechualdehyd zur Protocatechusäure unter Berücksichtigung der entsprechenden Dosierung. Dies würde in

A r c h i v f . e x p e r i m c n t . P a t h . u . P h a r m a k o ] . B d . 2 0 4 . 3 ~

562 PETER MARQUARDT u n d RUPRECHT KOCH:

Übereinstimmung stehen mit der Vermutung von WEINSTEIN und MAN- N~NC n über das vermehrte Ausscheiden von Protocatechusäure nach Adrenalininjektion, wobei sie die Protocateehusäure als Abbauprodukt des Adrenalins ansehen.

D. Wirkungsumkehr. Wir möchten nicht verfehlen, an Hand von Experimenten darauf

hinzuweisen, daß ausnahmsweise neben der blutdrueksteigernden Eigen- schaft dieser Körper auch eine Senkung auftreten kann. Wir konnten

Abb. 5. K a t z e 3,4 kg, P e r n o c t o n n a r k o s e Ö,5 ccm/kg, A t r o p i n 2 mg/kg , Z e i t s c h r e i b u n g 10 Sek. 0 Nul l in ie des H g - M a n o m e t e r s bei 9 10 r A d r e n a l i n (die S t e ige rung h ä l t 141/2 Min. an),

10 40 m g P r o t o c a t e e h u a l d e h y d . (Obere K u r v e A t m u n g wie im T e x t angegeben . )

fast regelmäßig beobachten, daß Tiere, die häufige Adrenalininjektionen intravenös erhalten hatten, nach Protocatechualdehyd, -säure und Vanillin nicht mit einer Blutdrucksteigerung antworteten, sondern mit einer Senkung. Des öfteren hatten die genannten Substanzen aber vorher am gleichen Tier einen positiven Ausschlag gezeigt. Diese Eigenschaft der Substanzen erinnert im höchsten Maße an die gleiche Eigenschaft der zugehörigen Phenolgrundskelette, wie sie von MARQUARDT 9 für die

D i e B I u t d r u c k w i r k u n g d e s P r o t o c a t e c h u a l d e h y d s d e r P r o t o c a t e c h u s ä u r e . 563

20

V ° , ; ,

0 2O 21

A b b . 6. K a t z e i~,4 kg , P e r n o c t o n n a r k o s e 0 5 eemikg AtI 'opin 2 mg /kg , Z e i t s c h r e i b u n g 10 Sek. 0 Nul l in ie des .~¢Ianometers, bei 20 8 ~ Adl»cm~lin, 21 40 m g P r o t o c a t e c h u a l d e h y d .

A b b . 7. K ~ n i n c h e n 4,3 kg , U r e t h a n n a r k o s e 1 g /kg , A t r o p i n 2 m g / k g , Z e i t s c h r e i b u n g 10 Sek. 0 Nu] l in i e des H g - M a n o m e t e r s , bei 39 20 m g O x y h : v d r o « h i n o n , 40 4 ~ A d r e n a l i n u n d 41

40 m g P r o t o c a t e c h u a ] d c h y d .

A b b . 8. K a n i n c h e n 4,3 kg , U r e t h a n n a r k o s e 1 g /kg , A t r o p i n 2 m g / k g , Z e i t s c h r e i b n n g 10!Sek. 0 Nu] l in i e des } I g - M a n o m e t e r s , bei 33 40 m g P r o t o c a t e c h u a l d e h y d , 34 4 r A d r e n a l i n , ~ u n d

35 4:0 m g P r o t o c a t e c h u s ä u r e . 3 6 *

564 ~ETERMARQUA~DT und RV~REC~~ KOCh:

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Phenole beschrieben wurden. Die Literatur über die gleiche Eigenschaft einiger Sympathikomimetika findet sich bei KIESE TM. Diese Wirkungs- umkehr ist keineswegs nur eine Verstärkung der initialen '

- 10 ~9

18 lg

t - I A b b . 9. K a n i n c h e n 3,1 k g , Urethan- narkose 1 g / k g , A t r o p i n 2 m g / k g , Zeit- schre ibung l 0 S e k . 0 Null in ie des H g - M a n o m e t e r s bei 18 40 m g P r o t o c a t e - e h u s ä u r e be i 19 40 m g P r o t o c a t e -

c h u a l d e h y d .

g °

h b b . 10. K a t z e 3,9 k g , P e r n o e t o n - n a r k o s e 0,5 c c m , A t r o p i n 2 m g / k g , Zei t schre ibung 10 S e k . 0 Null inie des

Hg -M a n o meters bei 21 20 m g O x y h y d r o c h i n o n . <

Senkung, ~4e man leicht annehmen k5nnte. In Abb. 10 z. B. reagiert das Versuchstier vollkommen normal, in Abb. 11 dagegen z eigt dasselbe Tier eine

Die Blutdruckwirkung des Protocatechualdehyds der Protocatechus~ure. 565

ùparadoxe Reaktion , nachdem es vorher eine ganze Reihe Adrenalininjek- tionen erhalten hatte. Die Kurve beginnt hier, im Gegensatz zum normalen

~'~

Wirkungstyp, mit einer initialen Blutdrueksteigerung ! Denselben Reaktions- wechsel, ebenfalls für das Vanillin, zeigt sehr schön die Abb. 12. Das Tier hat te vor der ersten Vanillingabe eine ganze Reihe Adrenalininjektionen

566 PE:rER MARQUARDT und RuP.¢EcI~r KOCH: Blutdruckwirkuag.

erhalten. Darauf reagierte es zunächst bei der ersten Gabe mit einer para- doxen l~eaktion, nach einer Weile, etwa 10 Min. später, zeigte sich zwar immer noch eine starke Senkung, die aber von einer anhaltenden Steige- rung gefolgt war, so daß wir hier von einer initialen Senkung sprechen können, während im ersten Fall eine echte paradox e Reaktion vorlag.

Die Tatsache solcher paradoxen Reaktionen hat, wie wir eingangs ausführten, die Untersuchung in dieser Stoffklasse sehr erschwert, und nur großes Material und die Versuchsbedingungen, wie sie der eine von uns (M~RQUARDT) in seiner Arbeit über die Wirkung der Phenole aus- führte., gestatten es, eindeutige Schlüsse zu ziehen.

E. Sehlullfolgerùngen.

Unsere Untersuchungen bringen weitere" Beweise einer Gesetzmäßig. keit für die Substitution am Benzolkern und ihre Bedeutung für die phar- makologische Wirkung. W i r sind uns durchaus bewußt, daß diese Regel auf die adrenalinälmlichen Körper nicht einfach übertragen werden kann. Sie gilt eben bisher nur für die einfacheren Phenole.

An Hand der Wirkungen des Vanillins, der Protoeatechusäure und des Aldehyds kann unsere Ansicht, daß das Oxyhydrochinon das Grund-

skele t t des Adrenalins ist, nicht nur chemisch, sondern auch pharmako- logisch wahrscheinlich gemacht werden. Alle bisher von uns untersuch- ten einfachen Körper mit i-, 3-, 4-Substitution erhöhen den Blutdruck.

Zusammenfassung. Es wird an Hand von Kurven die blutd.rucksteigernde Wirkung des

Protocatechualdehyds, der Protocatechusäure und des Vanillins nach- gewiesen und auf die gleiche Eigenschaft des 0xyhydroehinons ver- wiesen. Konstitution, Blutdruckeffekt und ,paradoxe Reaktion" der genannten Substanzen weisen darauf hin, daß es sich um Stoffe der Adrenalinreihe handelt. Außerdem wird "gezeigt, daß bei dem Abbau des Protocatechualdehyds zur .säure im 0rganismus auah die Blutdruck- wirksamkeit abnimmt.

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