(Aus der Hautklinik der K6nigl. 1)~zm~ny P~cr UniversiK4t in Budapest [Vorst~nd: Prof. L. 2¢ J~dm ]. )

Die Funktions~nderung des reticulo-endothelialen Systems bei Infektionen.

Von

Dr. Alexander B~ihm, Assistent der Klinik.

Bii~ 4 Abbildungen.

(Einffqlanffen am 9. Avagust 1932.)

Ascho/] woll te m i t dem Begriff des re t icu lo-endothe l ia len System¢ auf G r u n d der Auffassung and Unte r suchungen Ehrlichs, Goldmanns and Eppingers, sowie yon ihm selbs~, die zu einer Gruppe geh6renden mesen. ehymalen Zellen in e inem Sys t em zusammenfassen . Die Zusammen. geh6rigkei~ dieser Zel len b e r u h t u n t e r anderem d~rauf, d a b sic sid in H ins i ch t de r Phagocy tose und der Speicherungsf£higkei t gleichart~ verha l ten . Ein Sys t em wird f iberhaup~ yon Zellen gemeinsamer morphv logischer a n d physiologischer Eigenschaf ten , d . h . gemeins~men Aus. sehens und gemeinsumer F u n k t i o n gebfidet .

Bieling und Isaac, Schloflberger und Eppinger haben die Beeinflul~barkei~ d~ Systems, darunter die Relic der Splenektomie wie auch die tier Blockierung i~ allgemeinen veto Gesiehtspunkte therapeutiseher Erfolge und der Toleranz gepriiit ~ritschews~i, J)leerson, Feldt, Schott, Jungeblut konnten im TierveIsuch nachweise~ dat] zum Zustandekommen einer ehemotherapeu¢ischen ~¥irkung ein int~k~ reticulo-endotheliales System notwendig ist, und d~B eine Herabsetzung seiu~r Funktion den Wirkungsgrad verminde~t, obwohl es nicht getingt., das Syste~ v611ig auszuschalten. Kritschewski ffihrt mit der Besehreibung der ira System sici niedersehlagenden und seine Funl~ion steigernden Stoffe den Begriff tier positiw bzw. aktiven Blockierung ein. Vdmos gib~ eine doppelte Blockierung an, Memn~ heimer weist auf seine V¢ichtigkeit bei esophylaktischen ~Virkungen hin, Bb'hm u2 Vdmos finden den Weg der ~bertragung yon I~au~reizen, endlich hebt J~Shm sei~ Rollc bei R6atgenbestrahlung horror. Kro6 u. Jancs6 gelang im kolloidalen Kupfe jenen lange gesuchten Stoff zu finden, tier die Zellen des re~iculo-endothelia]e~ Systems elektiv zu vergiften vermag; dadurch wird auf einfaehe Weise sin v0~ st~ndigeres Ausschalten des Systems und somit das Experimentieren unter bedeuteni gfinstigeren Umst~nden erm6glicht. Ja//d stellt wiederum -- ausgehend yon de~ Arbciten Asch6/]s -- das Fehlen einer Einheitlichkeit des Systems in bezug ~d ihre Morphologie and ihre Funktion Iest. Auf die Liieken in der morphologische~ Eh~heit finder er Hiuweise ira Refera~ Ascho[/s (1924). In funktioneller Himiett analysier~ er das ~ichtige Kriterium, die Speieherungsf~higkeit, wormxtcr im Einklan t

Die Funktiot~nderung des retieulo-endo~helialen Systems bei Infektionen. 75

mit M6lle,ndor H die nach intravitaIer Verabreichung yon saueren Farbstoffen auf- tretende granulierte intracellul~re Speicherung verstanden wird, im Gegensatz zu den die vorhandenen Granula f~rbenden Eigenschaften tier basischen Farbstoffe und zu der Phagocytose. Dabei sehen wir aueh das Hervortreten yon gewissen elektiven Wirkungen, indem nicht jede zum reticulo-endothelialen System geh~rige Zelle jeden Vit~lfarbstoff aufzunehmen imstande ist, d.h. innerhalb des Systems die einzelnen Zellen eine funktionelle Selbst/~ndigkeit zeigen (l~6rner.Patzelt).

Den Ausgangspunkt unserer Untersuehungen bildete die Feststellung, dall sowohl fiir die Recurrens- wie aueh fiir die Trypanosomeninfektion versehiedene Pr/~parate wirkungsvoll sind. Wenn wit die zwecks thera- peutiseher Wirkung ausgefiihrten Experimente yon Kolle und Leu~old, Jancsd, wie auch von Schl~oflberger mi$ tier histoehemischen 5Iethode yon Ja~wsd kontrollieren, dann l~Bt sieh zwisehen Wirkungsgrad und Pr/~- cipitatbitdung bzw. Speicherung im retieulo-endothelialen System ein ge- wisser Zusammenhang nachweisen. Das Sulfoxylsalvarsan, das sieh im retieulo-endothelialen System nicht speichert, heil~ die Reeurrensinfektioli sehon mit geringer Dosis und wirkt aueh prophylaktisch am siehersten gegen diese Infektion, w~hrend die Silbersalvarsane, die sieh im reticulo- endothelialen System am st/~rksten speiehern, nieht wirksam sind, die In- fektion kommt aueh bei ihrer starken Speieherung im retieulo-endothehalen System zustande und verl/~uft/~hnlieh wie beim nieht behandelten Tier. BeiTrypEmosomiaseli sind wieder die im reticulo-endothelialen System sich speicherliden Pr/~parate mit Erfolg anzuwenden. Am besteli sind die Silberpr/~parate, am schw/~ehsten wirkt das Sulfoxylsalvarsan, in der MAtte stehen das Neosalvarsan und das Revival. Mit anderen ~Vorten, bier geht die therapeutische Wirkung mit der auf histochemisehem Wege naehweisbaren Speicherung im retieulo-elidothelialen System parallel. W/ihrend also die Speicherulig ira re$ieulo-endothelialen System bei der Recurrensspiroeh/~te den Wirkungsgrad herabsetzt, kSnnen wir bei der Trypanosomiase ein direktes Verh/iltnis feststellen.

Die Wirkung der Chemotherapeutica setzt sieh aus zwei Komponenten zusammen. Die eine ist eine direkCo Wirkung, welche best/~ndig und yon/~uBeren Umst/inden fast unabh/~ngig ist, die alidere ist der Zustand des retieulo-endothelialen Systems; wenn dieses ladiert ist, kann eine vSllige Heilung nieht eintreten, die Immunreaktionen sind gestSrt, die Ausseheidung des Mittels ist st/~rker, wodureh der Wirkungsgrad ge- ringer wird.

Wir haben daher die Aufnahmef/ihigkeit des retieulo-endo~helialen Systems yon mit Trypanosoma und Recurrensspiroch/~te iiffizierteli M/~usen bzw. dessen ~nderung w/ihrend der Infektion studiert. Unsere Untersuchungen ergaben, dab die Aufnahme von Tusche - - iron Gegensatz zu den Arbeiten, die eineBlockierung des reticulo-endothelialen Systems durch die Infektion selbst betolien - - w/ihrend der Trypaliosomen- infektion bzw. auch auf deren HShepunkt unveri~ndert gut ist, und die in der Leber und in der Niilz befindlichen Zellen des retieulo-endothelialen

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Systems in derselben Mange und genau so rasch die Tuschek6rnchen aufnehmen, wic das Kontrolltier. Das ganze Bild kommt innerhalb einer Stunde zur Entwicklung.

Ein abweiehendes Ergebnis zeigen die Untersuehungen mit Recurrens. spiroeh~tten, bei denen die Infektion insbesonderc die Frel3f/thigkeit der retieulo-endothelialen Systemzellen beeintrfiehtigt. Auf dam H6he. punkt der Infektion haben wir kolloidales Gold intraven6s injiziert (einer Maus yon 20 g 0,2 cam einer 1%igen L6sung), und das Tier nach 30 Min. get6tet. Vergliehen mit dam ebenso behandelten Kontroll. tier ergab sieh, dab die FreBf/thigkeit der Kup/ersehen Zellen der Leber auf ein Minimum gesunken ist, bzw. das Bild, welches beim normalen und aueh beim mit Trypanosoma infizierten Tier zu sehen ist, bier nieht zur Entwieklung kommt. Es fanden sigh nur einzelne K6rnehen in den Kupfersehen Zellen, andererseits ist die Funktion der Milz von der eine~ gesunden Tieres nur in geringem Mage abweiehend; das peripulpan Endothel phagoeytiert in 60 Min. eine fast normale Mange yon KSrnehen. Dagegen stellte Hasskd an mit Spiroehaeta eroeidurae infizierten Tieren fest, dab w,~hrend in der Leber das intraven6s verabreiehte kolloidale Gold in Spuren naehzuweisen ist, die histologisehe Untersuehung der Milz ein v611ig negatives Bild ergibt. Unsere weiteren Untersuehungen ergaben, (lab naeh wiederholter, in gr6geren Mengen erfolgter intraven6ser Verabreiehung von kolloidalem Gold, Vitalfarbstoffen oder Tusehe - - d~ vollentwiekelte vitale Speieherungsbild innerhalb 24 Stunden e n t s t e h t - Leber des in/izierten Tieres bei der Giemsaf~trbung parenehymatSse die Degeneration aufweist, die Kernf/~rbung blasser ist, die KupJersehen Zellen jedoeh m/tgige Ver~nderungen zeigen (Abb. 1, 2). Die lnfekti0n verniehtet also die Zellen nieht, hebt aueh ihre Funktion nieht v611i~ auf, sondern setzt diese nur herab. DaB aber diese Zellen trotzdem eine Rolle spielen miissen, geht daraus hervor, dab bei dem mit kolloidalem Kupfer behandelten (Abb. 3, 4) oder beim bloekierten und splenektomierten Tier die Infektion sehwerer verl~uft, die Mortalit~t sogar 100% erreiehen kann.

Bei der mikroskopisehen Untersuehung des retieulo-endothelialen Systems der mit Reeurrensspiroeh/~te infizierten Maus stellte es sich heraus, dab die Erkrankung histologisehe Veritnderungen verursaeht und diese L/thmung ist der Grund dafiir, dab Hasskd naeh abge. laufener Reeurrensinfektion die Herabsetzung der ehemotherapeutisehen Wirkung beobaehten konnte. Aueh aus unseren esophylaktisehen Unter. suehungen erhellt, wit wiehtig die In takthei t des retieulo-endothelialeD Systems sowohl beziiglieh der aspezifisehen wit aueh der spezifisehe~ Immunit / t tsfaktoren ist. Als Ursaehe der 1/thmenden Wirkung k6nnen wir annehmen, dab die retieulo-endothelialen Systemzellen K,'ankheits. erreger in grogen Mengen phagoeytieren, welehe wiederum eine spa. zifiseh ver/tnderte Wirkung ausiiben. Darin ist die Ursaehe zu erblieken

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Abb. 1,

Abb. 2.

dafiir, da6 nach einer Trypanosoma equiperdum-Infektion die FreB- f&higkeit fast intakt ist, die Crocidura- die Leber, die europi~ische Reeurrens-Infektion die Milz weniger l~diert.

78 A. B6hm :

AblL 3.

A b b . 4.

Aus diesen l~esult~ten ergibt sich als n£chste Forderung (tie Ex. stirpation dcr Milz einer mit Recurrensspirochate infizierten Maus, um die Wirkung des ausgeschalteten Organs auf die durch die Infcktion

Die Funktions/inderung des reticulo-endotheliaIen Systems bei Infektionen. 79

gel~hmte Leberfunktion zu studieren. Nach Splenektomie treten auch sonst als selbstverst£ndliche Folgen pathologische Ver~nderungen in der Leber auf. Zwischen den beiden Organen besteht ein korre|atives Verh~ltnis, z. B. ist aueh beim gesunden Tier 24 Stundcn naeh Splenek- tomie in der Leber Eisenpigment zu finden. Wir sehen also (tie nach Milzexstirpation auftretende vikariierende bzw. kompensierendc Farb- stoffaufnahme auch im infizierten Organismus. Auf Grund der histo- logisehen Befunde konnten wit dann feststellen, (tab ein wesentlicher Zuwachs in der Speicherung der Leber nicht zu verzcichnen ist. Es mul~ natiirlich noeh beaehtet werden, dab auch beim unbehandelten Tier sowohl in den Milz- wie auch in den Leberzellen braun-schwarze Granula anzutreffen sind. Diese Granula befindcn sich in der Mitz um die Malpighisehen Follikel, in Zellen des Reticulum und der Pulps eingesehlossen und um die Gef£i~e herum, in der Leber in den Kupferschen Zellen und ebenfalls um die Gef£i~e.

Die histologisehen Ergebnisse trachteten wir mit biologischen Methoden zu kontrollieren. Diesem Zweck dient die Kongorotmethode, dic auf der Farbstoffaufnahmef~higkeit der reticulo-endothelialen Systemzellen be- ruht. Die mit der Zuriickhaltung des Farbstoffs auftretenden Farb- reaktionen demonstrieren die Absorptionsf~higkeit bzw. die Aktivit~tt der Zellen. Einem infizierten Meerschweinchen haben wir intrakardial 1 ecm einer 0,5%igen KongorotlSsung gegeben. Bei Trypanosomen- infektion deutet die stark positive Reaktion, d. h. die gesteigerte Farb- stoffzuriiekhaltung auf eine gesteigerte Aktivit~t des Systems bzw. auf eine Proliferation der mesenchymalen Zellen hin. Diese Tatsache kann ihre :Erkl~rung aueh in der MSglichkeit finden, dab die Trypano- somen betr~ehtliche Carminmengen gebunden haben. Es wurde n£mlich bereits besehrieben, dab die Trypanosomen yon anderen Vitalfarbstoffen (Trypaflavin, Parafuehsin) sehr bedeutende Mengen aufnehmen kSnnen. Aui3er den quantitativen Ver~nderungen kSnnen wir such qualitative Versehiebungen bewerten, da w~hrend die Absorptionsf~higkeit der EndothelzeUen und ttistioeyten eine starke ist, die Gewebsleukocyten, die segmentiert-kernigen, die eosinophilen und basophilen Zellen geringe derartige Fhhigkeiten zeigen (Prisselkow). Die Absorptionsfghigkeit wird aueh durch kolloidale Versehiebungen, Zellzerfallsprodukte und Erythroeytenfragmente beeinflul~t.

Eine Hyporeaktion sehen wir bei Reeurrensinfektion in Erseheinung treten. Wenn wit die Result~te am normalen Tier als Eins bezeichnen, bleiben die Werte bei Trypanosomeninfektion immer wesentlieh unter dem Normalen, andererseits ist das FarbstoffzurtickhaltungsvexmSgen des retieulo-endothelialen Systems eines an Reeurrensinfektion erkrankten Tieres etwas herabgesetzt, so dai3 wit mit colorimetrisehen Verfahren kaum grSBere Werte als die Einheit erhalten. Das histologisehe Bild geht also mit den Ergebnissen der biologischen Methode nicht parallel,

80 A. B6hm: Die Funktionsanderung des reticulo-endothelialen Systems usw.

woraus sich folgern 1M3t, dab die intakt gebliebenen Zellen erhShte Funk~iotl ~us~iben.

Durch diese Befunde erkl/irt sich, da] bei Recurrensinfektion die Silber~rsenobenzole eine verminderte Heilkraft cntfalten, und das SulfoxylsMvars~n wirksamer is~, dugegen wird durch das normale Freft. vermSgcn des reticulo-endothelialen Systems yon an Trypanosomiasis erkrankten Tieren die gute Wirkung der sieh speichernden und akti- vierenden Mittel verst/~ndlieh. Der Unterschied in der Verteilung der intravitalen Farbstoffe, der Tusche oder des kolloidalen Goldes, den eine auf der t t6he der Infektion gegebene Injektion am deutliehsten zeigt, und die zur Kontrolle der histologischen Ergebnisse dienende Kongorot- probe bewcis~ die ge~nderte Funktion des retieulo-endoghelialen Systems bei verschiedcnen Infektionen. Sic demonstriert ~uch, daft dieses kein starres System ist, sondern eine funktionetle St,-aktur, eine Gemeinsehaft yon eta.stiseh sich akkommodierenden, ak~iven doeh bis zu einem gewissen Gra~te autonomenen mesenchymalen Zetten.