Arts dem Pharmakologischen Institut KSnigsberg i. Pr.

Die Krampfwirkung der Lokalaniisthetika, ihre Beeinflussung durch Mineralsalze und Adrenalin.

Von

F. Eichholtz und G. Hoppe. Mit 1 Textabbildung.

(Eingegangen am 11. IX. 1933.)

Alle Lokalanasthetika sind bei gentigender Dosierung analeptisch wirksam und 15sen in toxischen Dosen mehr oder weniger starke Krampfe aus. Das Wirkungsbild ist indessen nicht einheitlieh. Wahrend das Cocain schon in therapeutiseher Dosis spezifisch auf Unlustgeftihle, wie Hunger, Durst, Ermtidung einwirkt - - wahrend das Novoeain frtihzeitig neben der analeptischen eine analgetische Wirkung entfaltet (!mpletol) - - sind bei den iibrigen Benzoesi~urederivaten bis heute keine r tisch brauehbaren zentralen Wirkungen aufgedeckt worden. Was andererseits die eigentliehe toxische Wirkung der Coeaingruppe angeht, in erster Linie ihre Krampfwirkung, so sind auch bier nach allen Er- fahrungen der Praxis erhebliche Untersehiede zu erwarten. Um so wichtiger ist es, die Entstehungsbedingungen dieser Kr~mpfe zu unter- suchen, um dadurch die Nebenwirkungen zu erkli~ren, die in der Praxis der Lokalani~sthesie fast zu den allti~glichen Beobachtungen geh6ren, um eine rationelle Therapie dieser Kri~mpfe auszuarbeiten und viele praktische Fragen zu ]Ssen, die bis heute ungentigend bearbeitet worden sind, insbesondere auch die Kombinationsfi~higkeit tier Cocaingruppe.

In der folgenden Arbeit wird der Einflul3 yon Mineralsalzen auf die Krampfwirkung der Lokalani~sthetika untersueht. In genereller Weise ist an anderer Stelle die Ansieht experimentell begrtindet worden, da] die Wirksamkeit yon Arzneistoffen und Giften vom Mineralisationszu- stande des Organismus abhi~ngig ist (Eichholtzl) . Was die lokale be-

1 E ichho l t z , F.: Internat. i~rztl. Fortbildungskursus 11, 159 (1929).

44*

688 F. EIeHItOLTZ und G. Hop1,E:

taubende Wirkung der Cocaingruppe angeht, so hat vorher Weiss e i m Ansehlul~ an andere Autoren einen verst~rkenden Einflug, besonders yon Kaliumsalzen, festgestellt. Dagegen ist die Abhangigkeit der Kramp~- wirkung yore ~{ineralisationszustande bisher nieht untersueht worden. In einer weiteren Versuehsreihe soll die Wirkung gleiehzeitiger Adrenalin- gaben untersucht werden.

Die yon uns angewandte ~e thode ist in theoretiseher ttinsieht yon T r e v a n a begriindet und besonders yon B u r n ~ auf pharmakologisehe Probleme angewendet worden. Sie beruht auf den Ergebnissen der Wahrseheinliehkeitsreehnung und sttitzt sieh auf die Tatsaehe, dag bei einer grSl~eren Anzahl yon Versuehstieren, denen steigende Novoeain- dosen gegeben werden, immer mehr Tiere mit Krhmpfen reagieren.

Methode. Dementspreehend wurde an einem Stamm yon 25 Tieren der Prozent-

satz der Versuehstiere bestimmt, der auf eine intravenOse Injektionsdosis des Giftes mit Kramloferseheinungen reagiert. A]s Versuehstiere dienten weige Ratten im Gewieht zwisehen 100--150 g.

Die intravenOse Injektion erfolgt in eine der seitliehen Sehwanzvenen. Die Tiere wurden dazu in ein Tueh eingewiekelt. Jede andere Fesselung oder Festhalten din'oh eine zweite Person ist unnStig. Als Test client nieht der voll- ausgebildete Krampfzustand, sondern eine vorher eintretende eigenttimliche Krampfstellnng der Hinterbeine. Hebt man l~mlieh die Tiere am 8ehwanz hoeh, so werden die Hinterbeine nieht wie gewOhnlieh naeh aul3en gespreizt, sondern vielmehr kramlofartig naeh innen gebeugt. Erst bei steigender Dosis kommt es zu unruhigem, stelzigem Gang odor gar zu vollausgebildeten Krgmp- fen. Die Untersnehungen wurden ausgeffihrt mit folgenden lokal betgubenden Mitteln: Coeain, Novoeain, Tutoeain und Pantoeain.

Zun~ehst wurde an einigen Reservetieren die ungefghre Krampfdosis be- stimmt. Dann erhielt der gesamte Stamm yon 25 Tieren diese Dosis unter Berfieksiehtigung des Tiergewiehtes. Bei jedem Tier wurde welter die Kramlof - dauer festgestellt. Die Injektionen erfolgen dann an jedem 2. Tag. Die hand- zahmen Tiere vertragen diese Injektionen widerstandslos. Aueh bei hgufigen Injektionen werden sie niemals bSsartig, im Gegenteil werden sie immer zahmer, ein Zeiehen dafiir, dag die Tiere dureh die Injektionen nioht gesehgdigt werden. Eine weitergehende Vorbereitung der Tiere ist unterlassen worden, obwohl mSglieherweise dureh VergrSl3erung des Intervalls zwisehen den Versuehen odor dureh 24stfindiges gnngern der Tiere, wie in den Taubenversuehen yon Burn% noeh bessere Erfolge erzielt werden kSnnen.

2 Weiss, A.: Arch. f. exper. Path. 167, 180 (1932). - - ~ Trev~n, J.W.: Proc. roy. soc. Set. B. 101, Nr. ]3. 712, 483 (1927). -- �9 Burn, 5. H.: J. of Pha~macol. 39, 2~Z (1930).

Die Krampfwirkung der Lokalan/isthetika. 689

Ergebnisse. In der folgenden Kurve ist das Ergebnis der Versuche mit Cocain,

Novocain, Tutocain und Pantocain zusammengefal~t worden, wobei jeder Punkt eine Einzelbestimmung an 25 Tieren bedeutet. Die Kon-

% 10020 !'

70

~ 1 so s

4O 3O 28 /0 0 Z~

/

so 4o so 8~r

zentration der Lfsu~g betrug bei Cocain und Tutocain 1%, bei ~ovo- cain 2%, bei Pantocain 0,25%. Die F]tissigkeitsmenge schwankte je nach dem Gewicht des Tieres zwischen 0,1 und 0,25 com. Die lnjek- tion erfolgte langsam innerhalb yon 60 Sekunden.

~immt man als Vergleichsdosis diejenige, die bei 50% der Tiere einen Krampf auslOst, so betr/~gt diese Dosis nach der obigen Kurve, die sich auf etwa 250--300 intravenSse Injektionen aufbaut, ftir

Cocain: 10,5 mg ~ovocain: 51,0 ,, Tutocain: 14,0 ,, Pantocain: 1~5 ,,

Auf Cocain gleich 1 bezogen ver~ndert sich die Krampfdosis und daraus berechnet die Giftigkeit in folgender Reihe:

I i Krampfdosis Giftigkeit I

l~ovocain �9 - I 4~8 Tutocain . . 1,3

i

Coeain . 1~0 Pantocain 0,14

0~2 0,77 1,0 7,1

Vergleicht man bei den einzelnen Substanzen die minimale Krampf- dosis mit der tSdlichen Dosis und berechnet daraus die toxische Breite, erhiilt man daraus folgende Tabelle:

6 9 0 F. EICt{I{OLTZ trod G. HOPPE:

Substanz bTiedrigste Krampfdosis TSdliehe Dosis Toxisehe Breite in mg in ~g

Cocain . . . INovocain.. Tutocain . . Pantocain..

8 40 12 0,57

24 80 36 8

3,0 2,0 3,0

10:6

Aus dieser Tabelle ergibt sich, da~ die Summe zwisehen niedrigster Krampfdosis and tSdlieher Dosis, die man als toxisehe Breite bezeichnen kann, zwischen 2,0 und 10,6 sehwankt. Diese Zahl gibt einen Anhalts- punkt fiir die Gr56e der Gefahr in dera Augenbliek, in dem die erstetl Symptome der Vergiftung beobachtet werden s.

Einflu6 der .~Iineralsalze.

Ill einer Arbeit yon Weiss , in der sich die entsprechende Litera- turzusammenste]lung befindet, ist die Wirkung der Lokalangsthetika naeh Vorbereitung der Tiere mit Mineralsalzen untersueht worden. Uber den Einflul~ der Mineralsalze auf die Krampfwirkung der Loka]angsthe- tika geben diese Untersuehungen yon Weiss keinen Aufsehlu~. Dem- entsprechend wurden in den vorliegenden Versuchen die beiden Sti~mme yon je 25 Ratten mit ~ineralsalzen vorbehandelt. Als letale Dosis pro Kilogramm Tier wurden fotgende Werte angenommen:

KC1 1,0 g NaC1 1,5 ,, MgCle 0,6 ,, brenzkatechi~disulfosaures Ca 0,54 g.

Die Tiere erhielten ~/5 der ]etalen Dosen. 15--20 Minuten naeh der Vorbehandlung mit ~fineralsalzen erfolgt die intravenSse Injektion des Xrampfgiftes. Dabei wurde zungchst an einigen Reservetieren die un- gefahre Krampfdosis bestimmt. Anschliel~end wurde der ganze Stature von 25 Tieren mit dieser Dosis injiziert. Zur Feststellung der Wirksam- keit wurde die nach Vorbehandlung mit Mineralsalzen beobachtete Zahl yon Krampftieren mit dem entsprechenden 1)unkt tier Abbfldung ver- gliehen.

5 Anmerkung bei der Korrek~ur: Nach neueren Erfahrangen kSnnen die Novocainwerte auch zwischen 20 und 40 mg pro kg ]iegen. Sie sind abh~ngig yore Gewicht der Versuchstiere, so dal] jfingere Tiere emp~indlicher sind. Eine mehrfache Kontrolle tier ~ovocaingiftigkeit an tier alten Stelle mit gleicher Methodik ergab wiederum bei verschiedenen 1Novocainproben die Wer~e der obigen Kul~e. Die Ur- sache der verschiedenen Reaktion ist nicht aufgekl~r~.

Die Krampfwirkung der Lokalanasthetika. 691

Praparat

Cocain .

Rovocain

Tutocain

Pantocain

Anzahl der Tiere

vorbehandelt mit

25 Tiere 9 mg KCI 23 Tiere

40 mg KC1 25 Tiere

12 mg KC1 25 Tiere 1 mg KC1

Krampf haben

Durch- I Prozent ~chnittliche I Dauer des [ der Krampfes Krampf-

in Minuten tiere

14

14

12

7

56

60

48

28

Entspricht Injizierte )/[enge derKurvein mg in mg

2

2,8

2,3

1,6

10,7

53

14

1,16

9

45

12

1

Ver~inde- rungen in %

-t- 19

§ 18

~- 16

-t- 16

Cocain

bTovocain

Tutocain

Pantocain .

24 Tiere 9 mg ~aC1 24 Tiere

55 mg ~aC1 24 Tiere

11 mg 7NaC1 23 Tiere 9 mg NaC1

16 3:3

14 2,4

10 2

7 .1,5

67

58

40

30

11,3

53

13.5

1,2

9

55

11

1

+ 25

- - 4

-t- 23

-4- 2O

Cocain

5Tovoeain

Tutocain

Pantocain

23 Tiere 9 mg MgC12 25 Tiere

45 mg MgCl2 24 Tiere

12 mg MgCI2 25 Tiere

I mg MgCI2

17

17

13

18

3,3 74

2,3 68

2,6 54

1,5 32

11

54

14,4

1,25

9

45

11

1

+ 30

+ 20

+ 31

+ 25

Cocain

~ovocain .

Tutocain

Pantocain .

25 Tiere 7 mg Selv. 25 Tiere

35 mg Selv. 24 Tiere 7 nag Selv. 25 Tiere 1 mg Selv.

16

12

10

11

3,2 64

1,4 52

2 42

1,8 44

11,2

52

13,6

1 , 4 5

7

35

7

1

d- 60

-4- 48

q- 94

-4- 45

Aus den Versuchen ergibt sieh, dab zwar bei jeder Mineralisierung

eine versti~rkte Krampfwi rkung eintr i t t , dab dagegen nur bei Zufuhr yon

Caleiumsalzen dndeu t ig , und tiber den Fehler der ~ e t h o d e hinaus-

reichend, Aussehli~ge gesehen wurden. Die Ca-Salze haben demnach

einen besonders s tarken EinfluB auf die Krampfwirkung. Dieser war bei

allen un te r such ten Subs tanzen der Coeaingruppe zu beobaehten u n d

schwankte zwisehen 45 - -90%. Diese Werte liegen weit aul3erhalb der

Fehlergrenze der Methode.

692 F. EICHHOLTZ und G. HorrE:

Uber die Verst~irkung der Krampfwirkung dutch Adrenalin.

Es ist vor allem das Verdienst yon H. Braun (1903) 6, dal~ er die Aufmerksamkeit auf den Synergismus gelenkt hat, der zwisehen Cocain und Adrenalin besteht. Nach der klassisehen Darstellung ltihrt Zusatz yon Adrenalin zu einer lokalen Aniimie, zur Fixierung des Cocains an Oft und Stelle, damit zu einer Wirkungssteigerung und einer Entgiftung dieser Substanz. Demgegeniiber pflegen in der Praxis gerade nach Zu- satz von Adrenalin StSrungen allgemeiner Art aufzutreten, wie Bliisse, Beklemmungsgeftihle, Herzklopfen, Blutdrueksteigerung, Mydriasis, die man auf eine angeb]iche Adrenaliniiberempfindlichkeit zurtickzuftihren pflegt find zwar mit dem erklitrenden Hinweis, dal~ naeh Weglassen des Adrenalins diese Erscheinungen verschwinden. Indessen ist aueh die entgegengesetzte Erkliirung m(~glieh; denn die obigen Symptome allge- meiner Art kSnnen ebensogut als Zeiehen einer beginnenden Coeain- bzw. 1Yovocainvergiftung gedeutet werden.

Die Fixierung des Cocains durch Adrenalinzusatz mag ftir den grS~ten Tell der praktischen Fiille zutreffen. Was indessen bei Injektion der beiden Stoffe in ein entztindetes oder stark durehblutetes Gewebe vor sich geht, was in denjenigen seltenen F~llen passiert, in denen die Injektionsnadel zu~i~llig in eine Vene zu liegen kommt, dariiber besteht bis heute noch keine Klarheit. In den folgenden Versuehen wurde die LSsung der lokal betliubenden Substanz mit Suprarenin in einer Kon- zentration 1:40000 versetzt und die Giftigkeit bei intravenSser Injek- tion bestimmt.

Lokalanhsthetika und Adrenalin 1: 40000.

Versuch

Nr.

Anzahl tier Tiere Substanz

I Durch- ] Krampf ! sehnittliche IPr~

: Dauer des i der haben Krampfes [ Tiere

fin Minuten/

Entspricht der Kurve

in mg

Injizierte Veriin- Menge d ~ g in mg

1 25 Tiere 2,5rag Cocain

25 Tiere 15 mg l%vocain

20 Tiere 5 mg Tutocain

20 Tiere 1 mg Pantocain

23

12

20

20

4

2,8

4

3,3

92

48

I00

100

12,8

51

17

2,5

2~5

15

5

1

410

230

240

150

6 Braun , H.: Die Lokalan~sthesie, 4. Auil. 1914. Arch. klin. Chit. 69, 541 (1903).

Die Krampfwirkung der Lokalan~isthetika. 693

Aus der Tabelle ergibt sieh, da6 die Giftigkeit der Coeaingruppe durch Adrenalinzusatz erheblieh gesteigert wird. l~berrasehend ist dabei die Giftigkeitssteigerung bei der Kombination Coeain-Adrenalin, die tiber 400% betri~gt, wenn man als Test den beginnenden Krampfzustand nimmt. ~hnliehe Werte ftir die Toxiziti~tssteigerung dureh Adrenalin- zusatz ergeben sieh bei Bestimmung der letalen Dosis. Diese Be- stimmung erfolgte an Gruppen yon je vier Tieren, denen steigende Dosen injiziert wurden. Gingen yon diesen vier Tieren drei zugrunde, so wurde der entspreehende Wert als letale Dosis angesehen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Kombinat ion yon Cocain und anderen mit Adrenalin 1:40000.

Substanz

Toxizi t~ts- s t e igerung

Krnmpfdosis) in %

I Coca in . . . , . . . . . . ! 410 Novocain . . . . . . . 230 Tutocain . . . . . . . . I 240 Pantocain . . . . . . . t 150

Toxiz i t~ tss te igerung (letale Dosis)

TSdliehe Dosis i ohne Adrena l in

1 : 40000 in m g

TSdliehe n o s i s m i t Adrenal in

1 : 40 000 in m g

24 7 80 50 36 18 8 4

Ste igernng in %

240 60

100 100

Auch bei Kontrolle der letalen Dosis tritt dementsprechend eine zwar geringere, abet immer noch erhebliehe Toxizit~tssteigerung bei Zu- satz yon Adrenalin ein, die wiederum am stiirksten bei der Kombination mit Cocain ist.

Beobachtungen fiber Lungeniidem.

Die im Krampfzustand eingegangenen Tiere wurden anschliel~end seziert und das Lungengewicht festgestellt. Anla~ dazu war die Be- obachtung, da~ bei einigen Tieren nach dem Krampfanfall schaumig- serSse Fliissigkeit aus den Nasenliichern tropfte, die offensichtlich aus den Lungen stammte. Die Lungengewichte yon 5Tormaltieren im Gewicht yon 80--90 g schwankten zwisehen 0,9--1,4 g, im Mittel 1,13 g. Die Lungengewichte der Versuchstiere, die im KrampC zustand zugrunde gingen, sind in der umstehenden Tabelle zusammen- gestellt.

57ach diesen Versuchen besitzen die mit dem Lokalan~sthetikum allein behandelten Tiere Bin norma]es Lungengewicht. Andererseits ist bei Kombination des Adrenalins mit Cocain, Tutocain und Pantocain LungenSdem nachzuweisen, besonders schwer bei der Kombination

6 9 4 F. ]~ICttttOLTZ u n d G. HoPP~:

Mittleres Untersuchte Kombination Zahl der Tiere Lungengewicht

in g

C o e a i n K o n t r o l l e . . . . . . . .

C o e a i n - A d r e n a l i n 1 : 40 000 . . . . .

N o v o e a i n K o n t r o l l e . . . . . . .

N o v o c a i n - A d r e n a l i n 1 : 4 0 0 0 0 . . .

T u t o c a i n K o n t r o l l e . . . . . . . .

T u t o c a i n - A d r e n a t i n 1 : 40 000 . . . .

P a n t o c a i n K o n t r o l l e . . . . . . . .

P a n t o c a i n - A d r e n a l i n 1 : 4 0 0 0 0 . . .

A d r e n a l i n 1 : 1250 . . . . . . . . .

5

4

4

5

3

3

3

4

1,17

2,70

1,17

1,03

1,07

2,42

1,11

2,09

2,86

Coeain-Adrenalin. Die Kombination Novoeain-Adrenalin hat kein LungenSdem zur Folge. Offensiehtlieh liegt hier eine augerordentlieh starke Potenzierung der Suprareninwirkung vor, das bekanntlieh aueh allein in hOheren Dosen LungenOdem verursaeht und zwar betrug die Grenzdosis des Suprarenins bei der LungenSdem zuerst beobaehtet wurde 0,2 ecru 1:1250 pro 100 g Tier. Dieser Wert ist in der obigen Tabelle angeft~hrt. Die Toxizit~tssteigerung des Suprarenins, gemessen an der Eigensehaft, LungenOdem hervorzurufen, betr~gt bei Kombination mit Krampfdosen yon Coeain, aber aueh yon Tutoeain und Pantoeain das u seh~tzungsweise das 30--40faehe. Es sind Versuehe vorgesehen, die Giftigkeitssteigerung des Adrenalins dureh Vorberei- tung mit geringeren Dosen der lokalbet~ubenden Substanzen messend zu verfolgen.

Uber die Wirkung des Adrenalins auf die Lungen liegen besonders die Angaben yon Clo~tta u. Anders 7 vor. Diese beobaehteten im Gegensatz zu WeberS keine Zeiehen far eine primgre Verengerung der Lungengefal3e, sondern erhielten sofort eine Volumenzunahme der Lungen, und zwar offensiehtlieh infolge vermehrter Blutfiil]e, entstan- den naeh der geinung dieser Autoren dutch die tterzwirkung des Adrenalins.

Die vorliegenden Versuehe zeigen, dab die Blutiiberfiillung bei ge- niigender Dosis LungenSdem zur Folge hat, und dab die unter anderen Bedingungen beobaehtete Abdichtung der GefN3wgnde unter diesen Um- stgnden nicht mehr erfolgt. Diese toxisehe Wirkung des Adrenalins wird dutch Substanzen der Coeaingruppe, insbesondere dureh Coeain selbst, in erhebliehem Nal3e gesteigert. Bei den relativ geringen Adrenalindosen,

v C ] o ~ t t a u. A n d e r s : s. t t e i f t e r s t t a n d b u c h I I , 2, 1910. - - s W e b e r , E . :

Arch . L Physio l . 1910, Suppel , 377 u n d 1912, 383.

:Die Krampfwirkung der Lokalan~isthetika. 695

die in diesen Versuchen zur Anwendung kamen, ist es schwer, an eine primi~re Herzwirkung zu denken. Es liegt nigher, eine Sehadigung der Lungenkapillaren, besonders derjenigen der Alveolen, anzunehmen, als den akuten Ausdruck jener bekannten degenerativen Vorg~nge am Ge- li~Bapparat, die naeh langerer Anwendung yon Adrenalin regelmi~l~ig zu beobachten sind. Fiir diese Erkli~rung spreehen auch gleiehzeitige Ver- suche fiber Beeinflussung des toxisehen LungenSdems nach Inhalation von Chlorkohlensaure-Athylester. Durch Behandlung der Tiere mit therapeutisehen Adrenalindosen wird die Giftigkeit dieses Reizgases auf ungefahr das Doppelte gesteigert. Bei toxisehem LungenSdem ist daher Adrenalin ebenso kontraindiziert wie Morphium.

Es ist bemerkenswert, dal~ Wiehels u. Laube r 9 einen Fall yon LungenSdem beim Mensehen beschreiben, der naeh Injektion yon 70 ccm einer lO/oo LSsung yon Suprarenin auftrat, und tSdlich endigte. Halt man gegen diesen Wert, der ftir reines Suprarenin zutrifft, die enorme Wirkungssteigerung, die bei Zusatz hoher Dosen yon Cocain, Tutocain und Pantocain eintreten kann, so ge]angt man zu Konzentrationen, die unzweifelhaft bei tier Anwendung der obigen Kombinationen in der Praxis haufig sind. Es wi~re wtinschenswert, wenn yon seiten der Klinik mehr auf diese ~ebenwirkung des Adrenalins geachtet wiirde. Es ist welter bemerkenswert, da~ die vorliegenden Versuche wiederum zu- gunsten des ~Novoeains sprechen.

Zusammenfas sung .

Es wird eine neue quantitative ~[ethode zur Bestimmung der Krampfwirkung tier Lokalanasthetika angegeben, ttierbei ordnen sich die untersuchten Substanzen in eine Reihe zunehmender Giftigkeit: ~ovocain, Tutoeain, Cocain und Pantoeain, 0,2 : 0,77 : 1,0 : 7,1. Bei Vorbehandlung mit Mineralsalzen wird die Toxizitat der Cocain- gruppe gesteigert und zwar in geringem Mal~e dutch KC1, RaC1, )IgCl=, in starkerem MaBe durch Caleiumsalze. Im letzteren Fall betragt die Toxiziti~tssteigerung ltir Cocain 60%, 5Tovocain 48%, Tutoeain 94%, Pantocain 45%.

Durch Zusatz yon Suprarenin in einer Konzentration 1 : 40000 zur InjektionslSsung und gemessen an tier wirksamen Krampfdosis wird die Wirkung erhSht yon Cocain au* 410%, yon 5Tovoeain auf 230%, von Tutocain auf 240 %, yon Pantoeain auf 150 %. Gemessen an der letalen

9 Wiche l s u. Lauber : Z. klim Med. 42, 119 (1931).

696 F. EICHHOLTZ und G. HOPPE.

Dosis sind die entsprechenden Werte ftir Cocain 240%, fiir Novocain 60%, fiir Tutocain 100% und ftir Pantocain 100%.

Bei Cocain, Tutocain, Pantocain allein injiziert ist das Lungenge- wicht der im Krampf zugrunde gegangenen Tiere normal. Werden die LSsungen kombiniert mit Suprarenin 1 : 40000, so tritt LungenSdem ein. Dieses ist auf eine Giftigkeitssteigerung des Supra renins zuriickzufiihren, die das 30--40fache des l~ormalen betragen kann und die bei 1Novocain bisher nicht beobachtet wurde.