Die neuen synthetischen Analgetika

48 O. ScHAUMA~N:

HESS (Tfibingen) : 1. Thyroxinwarmeproduktion nicht untersucht. 2. Wirkung yon Thioharnstoff 0,02~,05~o im Kaulquappenversuch.

l~adioaktives Jod 131 Thyroxin dringt in Mitochondrien ein. LORENZ: In einer im ,,Lancet" verSffentlichten Zuschrift konnten die Unter-

suchungen fiber die antithyreoidale Wirksamkeit des Resorcins auch von eng- lischen Untersuchern nicht bestatigt werden.

A n t w o r t a n HEss: Die Untersuchungen yon ROTH an der Kaulquappe mit Thioharnstoff sind bekannt. Sie ~mrden nicht nachuntersucht. Ein anderer Wir- kungsmechanismus als beim Thiouracil erscheint jedoch uns nicht verst~ndlich.

0. SCHAUMANN (Innsbruck) : Die neuen synthetischen Analgetika.

Mit 5 Textabbildungen.

Die grol~en Erfolge der pharmazeutischen Chemie auf dem Gebiet der Lokalan~sthesie, die vom Naturstoff Cocain zu den synthetischen Lokalan~sthetika ftihrten, haben seit Aufkl~rung der chemischen Kon- stitution des Morphins den Chemikern einen starken Anreiz gegeben, auch auf dem Gebiet der Analgesie mit der Natur in Konkurrenz zu treten und ebenso wig dem Cocain ~uch dem Morphin durch synthe- tische Verbindungen seine Monopolstellung zu nehmen.

Man hat versucht, auch hier einen ~hnlichen Weg einzuschlagen, wie er beim Cocain schliel~lich zum Ziele ftihrte, n~mlich durch modell- mal3ige Vereinfachung des Molekiils zu synthetisch leicht zug~nglichen Verbindungen bei Erhaltung der Wirksamkeit zu gclangen. W~hrend dies beim Cocain relativ rasch gelang, haben sich beim Morphin zahlreiche Forscher lange Zeit vergeblich bemfiht, auf diesem Weg das er- sehnte Ziel zu erreichen.

Fiir diesen Mil~erfolg sind vor allem fotgende Umst~nde ma~gebend: Der Aufbau des Cocains ist relativ einfach und in seinem Prinzip leicht zu durchschauen; jede Verbindung, die wig das Cocain der Ester eines basischen Alkohols mit einer aromatischen S~ure ist, wirkt ja mehr oder weniger lokalan~sthetisch.

Ganz anders beim Morphin: Die eigentfimliche Verflechtung der Kohlenstoffkette bedingt einen so kompliziertcn Aufbau des Molek/ils mit zahlreichen in ihm verborgenen Ringsystemen, da] man zun~chst keinerlei Anhaltspunkte hatte, welches dieser Ringsysteme als mal~- geblich f/ir die analgetische Wirkung anzusehen w~re. Die folgende Auf- stellung 1, bei der die im Molekiil des Morphins versteckt enthaltenen Ringsysteme hervorgehoben sind, mSge diese Verh~ltnisse anschaulich machen (Abb. 1).

Es ist heute schwer verst~ndlich, da~ man beim Sezieren des Mo- Molektils nicht auch die Kombination eines Piperidinringes mit einem Phenytkern in 4-Stellung und einem quart~ren, zentralen C-Atom her&us- pr~pariert hat. Denn unter den Opiumalkaloiden ist gerade diese Konfi- guration ftir das Mo spezifisch und die Bedeutung eines quart~ren C-Atoms

Die neuen ssmthetischen Analgetika. 49

fiir zentral wirkende Verbindungen war ja yon den Narkotica der Bar- biturs~urereihe oder der trisubstituierten Aeetamide schon lange bekannt.

DaB tatsachlieh in dieser Gruppierung die analgiphore Gruppe des 1rio 2 vorliegt, ergab sieh retrospektiv aus der Entdeekung der morphin-

o

C'H3 ~H3 % ~H~ c% ]~orphin Phenyl~thy!amin ~ thy lamino- Diphenyl- Bis-Phenyl~thyl-

Diphenyl ~thylamin amin

I IS XI

N N e% ~H~ dH. dHo C% dH3

~thylamino- 3J[ethy]amino- Benzyl- 2-Benzy]- 4-Pheny- Dolan~in ])Jbenzofuran Phenanthren Isochinolin Piper idin 1-~ethyI-Piperidin

Abb. 1. Xach O. SCH£U~a~N, Scient. Pharmac . 19, 33 (1951).

~hnlichen Wirkung des 1-Methyl-4-Phenylpiperidin:carbons~ture~thyl- esters 2, der heute als Dolantin und unter zahlreiehen anderen Markennamen ~ls Analgetikum allgemein bekannt ist.

Mit der Erkenntnis, dab eine so einfache, ]eieht zu synthetisierende Verbindung morphin~hnliche Eigenschaften besitzt, war der Weg ftir ausgedehnte synthetisehe Arbeiten au f dem Gebiet der zentralen Analgetika bereitet. Das Dolantin (Dol.) hat zahlreiche, ~llerdings nicht lebensfahige Kinder gezeugt und bald gesellte sich zur Dol.-Reihe durch die yon EHRHART 4 inaugurierten Arbeiten noch die ebenso grol~e Familie basisch sub-

CH3 Phenylplperidine Diphenyl- (Dolantin-Rethe) m e t h a n e

(Polamidon- Reihe)

Abb. 2.

stituierter Diphenylmethane, ebenfalls mit einem zentralen quart~ren C-Atom, deren bekanntester Sprol~ das 2-Dimethylamino-4,4'-Diphenyl- heptan-on-5, als Pola,midon* (Pol.) oder Methadon heute ebenfalls bereits das Stadium der Kinderkrankheiten iiberwunden hat und ins Erwerbs- leben getreten ist (Abb. 2).

* Im folgenden werden der Kiirze halber die Markennamen ,,Dolanbin" (Dol.), ,,Polaraidon" (Pol.) und ,,Dromoran" (Drom.) ffir die zugrunde liegenden chemischen Yerbindungen gebraucht.

Arch. exper. Pa th . u.~Pharmakol. , Bd. 216 (Tagungsbericht). 4

50 0. SCHAUmA~:

Die Hauptperiode der Entwicklung sowohl bezfiglich der Synthese wie auch der pharmakologischen Untersuchung haben beide KSrper- klassen in den Jahren 1939--1944 in den wissenschaft]ichen Labora- torien der HSchster Farbwerke durchgemacht. Der Mfihe einer Ver- 5ffentlichung meiner in diesen Jahren durchgeffihrten Untersuchungen hat mich die Field Information Agency enthoben. Durch ihre Be- richte 5 wurden die wesentlichsten meiner diesbezfiglichen Ergebnisse aus dieser Zeitperiode der WeltSffentlichkeit zug~nglich gemacht und yon ihr auch in zahlreichen VerSffentlichungen in den wesentlichsten Punkten best~ttigt. Da trotzdem aus diesen seit 1945 erschienenen Ver- 5ffentlichungen fiber die neuen Analgetica die zeitlichen Verh~ltnisse nicht immer klar hervorgehen, soll die beifolgende Tabelle die Geburts- daten ffir die wichtigsten Verbindungen beider Klassen bringen, wie sie in meinen durch die Fiat-Reports verSffentlichten Originalberichten fest- gelegt sind (Tab. 1).

TabeUe 1.

P h a r m . un te r - Bezeichnung ttOchst sucht i. ffahre

~'r . (SOHAVMAI~)

Phenylpiperidine (0. EISLE~) v :~ I)olantin, Meperidin usw . . . . . . . . . . . . ~ 8909 1939 Bemidon (ia-oxy-Dolantin) . . . . . . . . . . . 10446 1941 Keto-Bemidon, Cliradon . . . . . . . . . . . . 10720 1942

i Diphenylmethane (BOCKMUHL U. EI-IRI-IART) 4

Piperidino~thyl-carbaethoxy-diphenylmethan • • I 9496 1939 Heptalgin usw . . . . . . . . . . . . . . . . . I 10600 1941 Polamidon, Methadon usw . . . . . . . . . . . . I 10820 1942

Diese Aufstellung zeigt, dab trotz gewaltigen Einsatzes seit dem Jahre 1942 in keiner der beiden Klassen fiber das bereits damals vor- liegende Material hinaus ein wesentlicher Fortschritt erzielt wurde.

Durch die Aufhebung der deutschen Schutzrechte sind nach 1945 yon den Hauptrepr~sentanten der beiden Verbindungsklassen auf der ganzen Welt zahlreiche Handelspr~parate in den Verkehr gekommen. Bei der grol~en Zahl von verschiedenen Markennamen ffir die gleiche Ver- bindung ist es ffir Arzt und Apotheker heute kaum m5glich zu wissen, welche Verbindung er in die Hand bekommt. Deshalb sei in der beifolgenden Tab. 2, die keinen Anspruch auf Vollst~ndigkeit erheben kann, eine l~bersicht fiber eine Anzahl dieser Synonyma gegeben.

In einer l~bersicht fiber vollsynthetische Analgetica mit morphin- ~hnlicher Wirkung dfirfen schliel~lich als dritte Gruppe die synthetischen Morphinanderivate nicht fehlen, obwohl der durch die schSnen Arbeiten von GREWE ~ im Jahre 1946 gelungene Aufbau des vollst~n- digen, dem Mo zugrundeliegenden C-Gerfistes zurfick zum Naturstoff

Die neuen synthetischen Analgetika. 51

fi ihrt . Aus dieser Gruppe ist das 3 - O x y - N - ~ e t h y l - M o r p h i n a n un te r dem

M a r k e n n a m e n D r o m o r a n in den Arzne imi t te l scha tz eingefi ihr t worden

(Abb. 3).

TabeUe 2.

1 -Methyl-4 -Phenylpiperidin- 6-Dimethylamino-4,4'Diphenyl- 4 -carbons~uxeiithyle ster heptanon-5

Hoechst 8909 (1937) 1)olantin . . . . . . . Deutschland Demerol . . . . . . . . Amerika Isonipeeain . . . . . . ,, Meperidin . . . . . . . . . Pantalgine . . . . . . . Belgien Ampl~osedal . . . . . . England Dolantal ~ . . . . . . . ,, Pethidine . . . . . . . Dotosal . . . . . . . . Frankreieh Dispadol . . . . . . . Holland Mefedina . . . . . . . Italien Adolan . . . . . . . . 0sterreieh Dolvanol . . . . . . . Portugal Centralgin . . . . . . Sehweiz Sauteralgyl . . . . . . . . Antiduol . . . . . . . Piridosal . . . . . . .

HSchst 10820 (1942)

Polamidon . . . . Deutschland Adanon . . . . . Amerika Amidon . . . . . . . . England Dolophine . . . . . . • Iethadon . . . . . . l~Iephenon . . . . Belgien Butalgin . . . . . D/~nemark Miadon . . . . . . England Physepton . . . . . . Heptadon . . . . . 0sterreieh Heptanal . . . . . Schweiz Ketalgin . . . . . . .

Nach O. SC~AUMA~: Scientia Pharmac. 19, 33 (1941).

FAn Ber icht fiber die 2 y n t h e s e der drei K6rperklassen f~llt n icht in den R a h m e n des Referates . Diesbeziiglich sei au f die Arbe i ten yon EIS-

LEB 7, y o n EHRHART und B O C K M ~ 4 sowie yon GREWE s bzw. SCHNIDER

u n d GRUSSNER 9 s o w ] e SCIINIDER u n d HELLERBACH 9 verwiesen.

Auch au f den immer reizvollen, aber sel ten

b e f r i e d i g e n d e n Z u s a m m e n h a n g z w i s c h e n K o n - oH o 0~ 0~ s t i tu t ion und Wi rkung kann hier n ich t einge- ( ~ ( /~

gangen werden. GR~wv, 1° sowie BERO~L 11 haben dieses Prob lem in ausgezeichneter Weise

behandel t . Dagegen miissen wir uns mi t den

Verh~ltnissen bei den opt ischen I someren wohl c~s Ch 3 etwas n~her befassen. Wie auch sonst bei Alkaloiden ist auch hier in allen bisher ge-

prf if ten F~llen, soweit es die Analgesie betrifft , das l inksdrehende Isomere um ein Vielfaches

Abb. 3 : l~orphin 3 - Oxy-:N'-methyl-morphinan

(Dromoran).

stKrker wi rksam als die Rech t sverb indung . Besonders bemerkenswer t is t aber, dab dieser Wirkungsunte rsch ied n ich t ftir alle pha rm akodyna -

misehen Wi rkungen in gleichem Mal3e gilt. W i t werden auf diese Eigen-

t i iml ichkei t noch des 5f teren zur i iekkommen. 4*

5 2 O. SCHAUMANN:

Resorption und Schicksal im Organismus. Um das Schicksal der neuen Analgetica im Organismus verfolgen zu

kSnnen, sind bei den geringen in Betracht kommenden Mengen geniigend empfindliche und spezifische Bestimmungsmethoden nStig. Sehr emp~ findlich ist die colorimetrische Methode nach B~ODIE is, deren Prinzip darauf beruht, dab organische Basen mit sauren Farbstoffen, wie z. B. Methylorange oder Bromkresolpurpur benzoll6sliche Addukte bilden, so dall sich aus der in Benzol iibergehenden Farbstoffkonzentration die Menge der Base bestimmen l~l~t. Mit dieser Methode haben LEONG WAr 13 sowie CRO~HEI~ und WARE 14 Resorption, Verteilung und Ausscheidung yon Dol. und Pol. verfolgt. Noch empfindlicher ist die Isotopenmethode mit den] Kohlenstoffisotop C 14. Mit dieser Methode hat der Arbeitskreis unl ELLIOTT 15 das Schicksal eines an der Ketongruppe mit C 14 markierten Pol. und PLOTNIKOFF 16 eines am N-Methyl markierten Dol. verfolgt.

Nach diesen Untersuchungen besteht helm Pol. kein groBer Unter- schied in der Resorptionsgeschwindigkeit zwischen subcutaner und oraler Verabreichung, was die annghernde Wirkungsgleichheit beider Dar- reichungsweisen erkl~rt. In beiden F~llen ist Pol. bereits nach 10 rain im Blur nachweisbar, und nach 1 Std zu 50°.~ resorbiert; ein Gleich- gewichtszustand wird erst nach 2 Std erreicht. Auch das Dol. wird rasch und quantitativ resorbiert.

(~ber die Verteilung des Dol. im Organismus gibt die Tab. 3 Aus- kunft. Die auf ihr angefiihrten Werte wurden yon WAY 13 mit der Methyl- orangemethode bestimmt. Sie lassen erkennen, dab abgesehen v o n d e r zu erwartenden Anreicherung in Niere und Leber auch die Konzentration im ZNS die Blutkonzentration wesentlich tibersteigt.

Tabelle 3. Dolantinverteilung mg/k.q Frischgew.

Nach Blut ]~irn Muskel

1 Std 3 17 7 2 Std 3 14 5 3 Std 2 4 (2) Dosis: 2real 50 mg/kg nach LEONG WAY 13.

Leber Lunge Niere

34 15 15

11 20 12

46 50

(10)

Anders ist die Verteitung des Pol. nach den Versuchen yon ELLIOTT C. S. 15 mit der Isotopenmethode. Die Tab. 4 zeigt, dab die Konzentration im ZNS zwar hSher ist als im Blur, aber mit einer einzigen Ausnahme geringer als in der Hauptmasse der K6rpersubstanz, wie dies auch yore Mo bekannt ist (HATCHER und GOLD17 FLEISCttMANN18). Im Diinndarm nimmt die Konzentration im Verlauf der Zeit zu, da Pol. reichlieh durch die Galle ausgeschieden wird. Besonders auffallend ist die hohe Konzen- tration in den Nebennieren. Dieser Umstand zusammen mit der fehlenden


Anreicherung im ZNS fiihrte ELLIOT~ ZU der Hypothese, dal~ der An- griffspunkt des Pol. ffir die an~lgetische Wirkung in den Nebennieren zu suchen wiire, wobei er sich auf die yon IvY 19 behauptete analgetische Wirkung des Adrenalins bezieht. Diese interessante ttypothese, aut~ die wir noeh zurfickkommen werden, ist wohl nicht nStig, denn die in der gesamten Hirnmasse bestimmte Konzentration sagt gar nichts aus fiber eine eventuelle Anreieherung an spezifisehen Elementen des ZNS, an denen sehr wohl eine sehr viel hbhere Konzentration herrschen kann,

Tabelle 4. PolamidonverteiIung rag~leg Troclcengew.

I~ach Blut H i r n Carcass Leber Niere [ Lunge N N Dfinnd.

1Std

2 Std

3 Std 24 Std

5 6 5 6

16

0 10mg/kg s. c. n~ch

33 10 11 17 13 15 6 20

12 12 0 0

~ L L I O T T 15 .

48 82 70 72 46 11

60 101 63 74 24 2

139 222

192 191 124

1

285 95 51 61 34 0

92 50

140 95

349 52

oder die auch auf sehr geringe Mengen eben in spezifischer Weise rea- gieren. D~I] die Leitungsb~hnen auch im ZNS ffir Pol. keine besondere Affinit~t haben diirften, kann man daraus schliel~en, dal~ es im peripheren Nerven auch mit der empfindlichen Isotopenmethode nicht auf- gefunden werden konnte. Ein Unterschied in der Verteilung zwisehen Pol.-gewShnten und normalen Ratten besteht nach CHEN Ytr Sung und WAY 20 nicht.

Die Ausscheidung des Dol. erfolgt nur zum geringsten Tell in unver- ~inderter Form. WAY 1~ konnte im Durchseh~fitt 4,5~o der gegebenen Dosis im Harn wiederfinden; PLOTN~OFF 16 land mit der Isotopen-

o/ Der grSl~te Teil wird naeh Verseifung des methode sogar nur etwa 2/o. Esters als Dol.-Saure ausgeschieden.

Beim Pol. ist der Hauptweg der Ausscheidung der Darmkanal. 5[aeh EIS]~lVB~DT C. S. 21 beginnt bereits 30 min nach s. c. Injektion yon radioaktivem Pol. die Ausscheidung von C 1~ in der Galle, wobei allerdings nach WAY 22 stark basische Abbauprodukte beteiligt sind. Nach 24 Std finder ELLIOTT C. S. 58(}~ der gesamten Radioaktivit~t iu den F~ces und 30% im Harn, wobei natfirlich ebenfalls Umwandlungs- produkte miterfal~t wurden. Als unverandertes Pol. lassen sich nach WAY ~° weniger als 10~o charakterisieren. Nach 12 Std sind Pol. oder seine Abwandlungsprodukte in der KSrpersubstanz nicht mehr nachweisbar (WAY).

Ffir die Entgi/tung sowohl des Dol. wie des Pol. spielt die Leber die Hauptrolle. An teilweise hepatektomierten Ratten bleibt der Blutspiegel

54 O. ScHAv~A~S:

des Dol. li~ngere Zeit hSher (WAY 23) und h~lt auch die analgetisehe Wirkung des Pol. lgnger an (BoNYCASTLE ~) als bei normalen Ratten. Auch in vitro wird Pol. und Dol. yon Leberschnitten zerstSrt (WAY 23, BERNHV.IM25). Vielleieht spielt auch die Lunge beziiglieh des Sehicksals der Analgetica im Organismus keine rein passive Rolle, wie man aus der relativ starken Anreicherung in diesem Organ schlieBen kSnnte (vgl. Tab. 3 u. 4). Dal~ das Pol. im Organismus nieht vollst~ndig verbrannt wird, geht daraus hervor, dab yon dem als Pol. injizierten C 14 in der Kohlensgure der Atemluft nichts naehzuweisen ist. Beim Dol. finder teilweise Demethylierung am Stickstoff start, da yon PLOTNIKOFF 16 bis zu 10~o des C 1~, der als N-Methylgruppe in Dol. eingef(ihrt worden war, in der Atemluft wiedergefunden wurden.

Pharmakodynamie. Was nun die pharmakodynamisehen Wirkungen der neuen Verbin-

dungen anbetrifft, so lassen sieh diese prinzipiell in 2 Gruppen unter- teilen:

1. In solche Wirkungen, die fiir sie spezi/isch sind und die zentrale Analgesie sowie alle mit ihr quantitativ parallel gehenden Wirkungen umfassen.

2. In alle anderen Wirkungen, die sich in mehr oder weniger groi~em MaB auch bei anderen Verbindungsklassen finden und keinen Zusammen- hang mit der analgetischen Wirkungsst~rke zeigen. Man kann sie daher als unspezi/ische Wirkungen zusammenfassen. Hierher gehSren unter anderen: Die zentrale Erregung, die auch die Toxicitgt mal~geblich be- einfluBt, und die meisten peripheren Wirkungen, wie z. B. die Wirkung auf die glatte Muskulatur und aueh die Kreislaufwirkungen, soweit sie nieht zentral bedingt sind.

Es diirfte zweckm~l~ig sein, sich bei der Bespreehung dieser unspezifischen Wirkungen mSglichst kurz zu fassen, da sie weder praktisch, noeh auch theoretisch Neues und Interessantes bieten.

Spasmolyse. Eine solche unspezifische Wirkung, die mit der Analgesie in keiner

Korrelation steht, ist die LSsung eines abnorm gesteigerten Tonus der glatten Muskulatur, eine Wirkung, die man als spasmolytisch zu bezeichnen pflegt. Alle yon mir darauf hin untersuchten Verbindungen der Dol.- und der Pol.-Klasse, die in die Hunderte gehen, zeigen am isolierten Darm in mehr oder weniger grol~em Ausma• eine solche spasmolytische Wirksamkeit, wobei das Verh~ltnis der einzelnen Wirkungs- qualit~ten gegeniiber den verschiedenen Krampfgiften, - - Azetylcholin, Histamin oder Bariumchlorid --~ ohne irgendwelche erkennbare Gesetz- m~l~igkeiten wechselt. Diese spasmolytische Wirkung am isolierten Darm


wurde yon allen Nachuntersuchungen ftir Dol., Pol. und verwandte Ver- bindungen best~tigt (DuGuID und HEATHCOTE ~6, RANDALL 27, SCOTT und C ~ . ~ 2s usw.).

Die besonders beim Dol. ausgepr~gte histaminoly~ische Wirkung wurde auck am Bronchialkrampf des Meerschweinchens sowohl mit der Methode des Histaminasthmas (ScI~AUMA~IN ~s, LSw a°) als auch nach der Methode yon KONZETT und ROSSLEI¢ (DUTTA al) best~Ltigt.

Alle diese Wirkungen kSnnen nicht als spezifisch fiir die Analgetica bezeichnet werden, da sie auch zahlreichen anderen Verbindungen zu- kommen, die weder in der chemischen Konstitution, noch aueh in ihrer zentralen Wirksamkeit zu ihnen in naherer Beziehung stehen. DaB hier kein innerer Zusammenhang mit der analgetischen Wirkung vorhanden ist, beweisen vor allem 2 Tatsachen:

1. Besitzt das Oxy-N-methyl-Morphinan (Drom.) trotz seiner aus- gezeichneten analgetischen Wirksamkeit keine spasmolytischen Eigen- schaften, wie RANDALL und LEI~MANN a2 fanden und meine Mitarbeiter GIOVANNINI und JocI{uM aa besti~tigen konnten.

2. Ist die spasmolytisehe Wirksamkeit der optisehen Antipoden des Pol. wie zuerst T~IORP 34 feststellte und wit 8a ebenfalls bestatigen konnten, gleich, obwohl ihre analgetisehe Wirksamkeit um mehr als das Zehnfache differiert.

Peristaltik. Wahrend diese sogenannte spasmolytische Wirkung unspezifisch und

yon der analgetischen Wirksamkeit unabhangig ist, besteht jedoeh eine deutliche Parallelitat beziiglich peristaltikhemmender und analgetischer Wirksamkeit bei allen bisher gepriiften Analgetica yon morphinahn- lichem Wirkungstypus, wie diesbeziigliehe Versuche mit meinen Mit- arbeitern JOCHUM und GIOVA_~NINI aa am isolierten lVIeerschweinchen- diinndarm in der Versuchsanordnung nach TRENDELENBURG ergaben. Diese Parallelitat mit der analgetischen Wirksamkeit zeigte sich in unseren Versuchen nicht nur bei Verbindungen verschiedener Klassen dieser Analgetica, wie z. B. Dol., Pol. und Drom., sondern auch bei den optischen Isomeren der gleichen Verbindung, z. B. dem d- oder 1-Pol. oder den optischen Isomeren des Oxymorphinans (Drom.). Wahrend diese Isomerenpaare spasmolytisch, wie bereits erwghnt, gleich wirksam bzw. unwirksam sind, geht ihre peristaltikhemmende Wirkung naeh unseren Versuchen ihrer analgetischen Wirksamkeit parallel. Dies zeigt, dab nicht nur pharmakodynamisch Spasmolyse und Peristaltikhemmung in ihren Mechanismen grundlegend verschieden sind, sondern dab dies auch physiologisch fiir Tonus und Pendelbewegung einerseits und Peri- staltik andererseits gilt. Wir werden sparer bei dem Versuch, 2kngriffs- punkt und Wirkungsmechanismus der zentralen Analgesie zu deuten, hierauf noch zurfickkommen.

56 O. SCHAVMA~ :

Es wird fibrigens interessant sein, auch die Antipyretica-Analgetica in ihrem Verhalten gegeniiber der Peristaltik zu prfifen.

Darm in situ.

Ganz anders als am kiinstlich tonisierten isolierten Darm wirken unsere Analgetica am ])finndarm in situ des nicht narkotisierten Hundes. Nach den fibereinstimmenden Versuchsergebnissen yon Gt~uBER c.s 35, SCOTT, CI-I:E~N C. S. 28 sowie yon RA~I)ALL und LEHMANN bewirken hier Dol., t)ol. und Drom. ebenso wie dies yore Mo schon lange bekannt ist, bereits bei kleinen Dosen eine ausgesprochene Steigerung yon Tonus und Motilitat. Diese Wirkung ist nach den Versuchen von SCOTT, CHiN c.s. am gekreuzten Kreislauf naeh HE:fMANS zentralen Ursprungs, geht der analgetischen Wirksamkeit ungefahr parallel und ist durch Vagusdurch- schneidung oder Atropin aufzuheben.

Auf diese im Tierversuch am Hund beobachtete und als spasmogen bezeichnete ErhShung des Tonus der Muskulatur des oberen Diinndarms wollen verschiedene Autoren auch die obstipier~nde Wirkung des Mound wirkungsverwandter Verbindungen zuriickfiihren. Eine VerzSgerung der Darmpassage ]al~t sich auch im akuten Tierversuch tatsachlich nachweisen und geht, wie die Versuche v o n SCOTT, CtIE~N C. S. 28 mit Mo und Pol. am Kaninchen sowie meines Mitarbeiters GIOVANNIN136 mit Dol. und den optischen Isomeren des Pol. und Drom. an Ratten ergaben, der analgetischen Wirksamkeit parallel.

Ich kann mich dieser Anschauung einer rein spastischen Obstipation nicht anschliel]en und mSchte aus folgenden Griinden auch der Peristaltik- hemmung einen mal]geblichen Einflul~ auf die Darmtragheit zumessen: In unseren Versuchen trat eine Hemmung der Dei'akation ausschliel~lich in den ersten 3--6 Std nach Verabfolgung des Analgetikums ein, um dann yon einem vollkommen normalen Stuhlgang gefolgt zu werden. Eine Hemmung der Diinndarmpassage als ursachliches Moment miil3te sich sowohl beziiglich des Eintritts wie auch der Dauer viel protrahierter auswirken. Ferner zeigt die klinische Erfahrung, dal~ vor allem Dol. eine beruhigende Wirkung auf eine erhShte Darmtatigkeit, eventuell sogar Koliken ansiibt, was sich mit einer ErhShung yon Motorik und Tonus auch nicht gut vereinbaren lai~t. Klinische Versuche yon BATTERMAN 37 zeigten iiberdies, da~ die unteren Diinndarmtefle und das Colon des Menschen unter der Wirkung der Analgetica keine Anzeichen einer spasmogenen Wirkung erkennen lassen.

Kreislau/.

Von den Kreislaufwirkungen ist ein grol~er Teil ebenfalls als unspezifisch anzusehen und zeigt keinen Zusammenhang mit der analgetisehen Wirkung.


Am isolierten Herzen haben Dol. und Pol. in Konzentrat ionen fiber 10 -5 nach fibereinstimmenden Versuchen versehiedener Autoren (DUGUID und H~X~COT]~ 26, WAY 3s, THoRP 34) eine negativ inotrope und chrono- trope Wirkung, die gegeniiber Atropin refrakt/~r ist und daher als rein muskul/~r bedingt :aufgefal~t wird. Nach THORP 34 besteht zwischen den optisehen Isomeren des Pol. in dieser direkten Herzwirkung kein Unter- schied; beim Mo fehlt die primare Wirkung auf das Herz iiberhaupt. Es besteht also aueh hier keinerlei Parallelit/~t mit der analgetischen Wirksamkeit. Man kann diese depressive Wirkung ~uf die Herzt/~tigkeit wohl mit der muskul/£r angreifenden spasmolytischen Wirkung ~m Darm in Parallele setzen, bei der auch die wirksamen Grenzkonzentrationen yon gleieher GrSl~enordnung sind.

Neben dieser unspezifisehen Wirkung am entnervten Herzen ver- ursaehen alle Analgetiea vom Mo-Typ am ganzen Tier in analgetisch wirksamen Dosen eine starke Bradykardie, die durch Atropin und Vagus- durehschneidung aufhebbar ist und naeh den Ergebnissen yon SCOTT, CHE~¢ e. s. 39 am gekreuzten Hundekreislauf zentralen Ursprungs ist. Sie w~re demnach zu der Steigerung yon Tonus und Motilit~t am Darm des Hundes in situ in Parallele zu setzen.

Toxicit~t.

Auch die allgemeine Toxicit(~t ist - - wenigstens beim Tier - - in den meisten F~llen die Folge einer Summierung unspezifischer Wirkungen, so dab zwischen Analgesie und Toxicit~t im allgemeinen kein Zusammen- hang besteht. Alle Verbindungen yon Mo-~hnlichem Wirkungstyp haben zentral sowohl depressive als auch erregende Wirkungen. Je nach der Reaktionsweise wechselt daher Toxieit~t und Vergiftungsbild yon Tier- ar t zu Tierart, worauf in letzter Zeit FROM~ERZ wieder hingewiesen hat. So sind z. B. M~use und Katzen vor allem ffir zentral erregende Wir- kungen empfindlich; bei diesen Tieren t r i t t der Tod daher im Krampf- anfall ein. Die ffir eine depressive Wirkung empfindlicheren Rat ten oder auch Kaninchen gehen dagegen meist unter zunehmendem Stupor an Ateml~hmung zugrunde. Ein giiltiger Schlu~ yon einer Tierart auf eine andere oder gar auf den Mensehen ist d~her nieht mSglich.

Dal~ aueh an der gleichen Tierart zwischen der analgetisehen Wirk- samkeit und der Toxicit~t keinerlei Zusammenhang bestehen muB, ist bus der Reihe der Mo-AbkSmmlinge sehon lange bekannt. Hier ist z. B. Codein an der Maus ungef/~hr 1 ½ m a l so giftig wie ~Io, obwohl seine analgetisehe Wirksamkeit nur etwa 1/10 betr~gt.

~_hnliehe Verh~ltnisse haben wir aueh bei den neuen synthetisehen Analgetica. W~hrend beim Oxymorphinan (Drom.) die Toxicit~t gegenfiber dem Morphin etwa im gleiehen Verh~ltnis wie di e analgetische Wir- kung zunimmt (FROMHERZ40), ist bei den Verbindungen der Dol. und

58 O. SC~AUMA~.W :

Pol . -Reihe die T o x i c i t ~ i m Tierversuch im Vergleich zum Mo durchwegs grSBer als ihrer anMget ischen Wirkungss t / i rke entspr icht . Auch hier geben wieder die opt i schen I someren das beste Beispiel . Obwohl die analge t i sche W i r k u n g bei ihnen u m mehr als das Zehnfache differiert , ist ihre Toxicit/~t im Tierversuch p rak t i sch gleich gefunden worden (Tab. 5).

Tabelle 5. Toxische Dosen mg/kg (nach versch. Autoren).

Maus s. c . . . . . i . V . . . . .

Ratte s. c . . . . .

Kanin s. c . . . . . i . V . . . . .

Katze s. c . . . . .

Analgesie (Mo : 1) Tox. (Maus)

(Mo : 1) . . . .

~Io D r o m o r . I P o l a m . D o l a n t . C l i r a d o n

300--500 225--230

230--600

135

40--80

153 40--45

125--135

19--22 }

3

2--3

I 34--48 i 17--24 1

12--100

2

10

150--200 40--60

90 (i. p.)

2OO 20--30

1/7

2--3

60 18

150 5O

10

F i i r die the rapeu t i sche Anwendung am Menschen spielen diese a m Tier gefundenen Toxicit~tsverh/£1tnisse keine l%olle, da beim Menschen zum Unte r sch ied vom Tier die Toxicit~tt yon der atemli~hmenden Wir- kung beher rsch t wird, die der ana lge t i schen W i r k u n g ungefahr para l le l verl/~uft. Man kSnnte im Gegentei l annehmen, dab Verbindungen, die a m Tier infolge ihrer st/~rkeren zent ra len Er regungswi rkung tox ischer sind, eben aus diesem Grund be im Menschen weniger leicht zu einer tSd- l ichen Ateml~hmung fi ihren und daher weniger toxisch sein kSnnten. Es h a t daher keinen Sinn, hier aus Tierversuchen e twa einen thera- peut i schen I n d e x berechnen zu wollen. Eine tSdliche Dosis fiir den Menschen 1/£I~t sich fiir keine der neuen Verb indungen bisher auch nur ~nn/~herungsweise angeben.

Die chronische Toxic i t~ t der neuen Analge t ica is t gering. I n dies- bezi igl ichen Versuchen y o n S C O T T , CItEN C. S. 28 sowie y o n F I ~ N E G A N

c. s al, in denen R a t t e n w/~hrend 4 - - 1 5 Wochen 0 5°/ bzw. 1 j° o Pol. bzw. Dol. dem F u t t e r be igemischt bekamen, lieBen sich keine Organsch~den nachweisen. Auch in den Versuchen am Menschen yon HIMMELSBACH 42 sowie ISBELL 4a, in denen zum S tud ium yon GewShnung und Abst inenz- erscheinungen freiwillige Versuchspersonen bis zu 6 Monate Dosen er- hiel ten, welche die max ima len therapeu t i sch t iblichen um ein Vielfaches i iberst iegen, konn ten t ro tz genauer ]~berwachung keine organischen Sch/idigungen beobach te t werden.

Lokalandisthesie. Eine Zwischenstel tung zwischen spezifischer und unspezifischer Wir-

kung kSnnte die lokalan~tsthetische W i r k s a m k e i t der zent ra len Analge t ica

5--10


einnehmen. Sie kann schon deshalb einige Aufmerksamkeit~ bean- spruehen, weil sich hier einige Beziehungen zur zentralen Analgesie finden kSnnten.

An sieh ist es nicht weiter iiberraschend, dal~ manche der neuen Analgetica, wie Dol. oder Pol. nach den Untersuehungen von WAY 44, THORP 45 sowie Du'rrrA ~ aueh die p~riphere Nervenleitung unterbreehen kSnnen, da lokalanasthetisehe Eigenschaften unter basischen Estern, Ketonen und Amiden welt verbreitet sind. Fiir die praktische Anwendung haben sie bei den Analgeticis weiter keine Bedeutung.

Man kann die lokalanasthetisehe Wirksamkeit insofern als unspezifisch bezeiehnen, als im allgemeinen keine Parallelitat zwischen lokal- anasthetischer und analgetischer Wirksamkeit besteht. So sind z. B. Dol. und Pol. lokalanasthetiseh ungefahr gleich wirksam, wahrend als Anal- getikum das Pol. fund 10real wirksamer ist. Das Drom. ist als Lokal- anasthetikum ebenso wie alas Mo fast unwirksam, wahrend es in seiner analgetisehen Wirksamkeit dem Pol. mindestens gleiehkommt.

Dagegen ist bemerkenswerterweise yon den optischen isomeren des Pol. naeh THORr $4 die 1-Verbindung fund 6real starker lokalan/~sthe- tiseh wirksam als die d-Verbindung, was yon ihrem analgetischen Wir- kungsverhaltnis nicht mehr allzu welt entfernt ist. In dieser Beziehung kSnnte man die lokalanasthetische Wirkung daher aueh unter die spezifischen Wirkungen einreihen.

Wegen der eventuell theoretischen Bedeutung dieses Befundes habe ich ihn mit meinen Mitarbeitern GIOVANNI~¢I und SCHINDLER 47 an den Isomeren des Pol. und verwandter Verbindungen nachgepriift. Es zeigte sieh in diesen noch nicht abgesehlossenen Versuchen zunaehst iiber- rasehenderweise, dal] bei Verwendung ungepufferter, also schwach saurer LSsungen der Chlorhydrate mit einer pH yon 5,3--5,6 weder an der Kanincheneornea noch am Froschisehiadicus, wo also keine Abpufferung durch die Gewebssafte erfolgt, ein merklicher Unterschied zwischen den beiden Isomeren bestand. Dagegen trat bei Verwendung yon LSsungen, die auf pH 7,3 gepuffert waren, am Froschischiadieus eine Differenzierung zwischen den beiden Isomeren auf, die an der Hautquaddel im Selbst- versuch auch mit ungepufferten L6sungen zu beobachten war. Aller- dings betrug die Differenz zwischen den beiden isomeren in unseren Versuehen nur etwa das Dreifache. Der Untersehied gegenfiber den Ver- suchen von TrroRP, der die Methode yon ~BuLBRING und WAIDA 4s an der Meerschweinchenquaddel verwendete, kann wohl darauf beruhen, dab wir die wirksamen Grenzkonzentrationen verglichen, wahrend bei der yon THot~F verwendeten Methode auch die Dauer der An/~sthesie mit zur Beurteilung herangezogen wird.

Zur Erklarung dieser eigentfimlichen Beobachtung kSnnte man annehmen, dab sich hier zwei verschiedene Wirkungsmechanismen tiber-

60 O. Scm~usIh~-~ :

lagern : Eine fiir beide Isomere gleiche unspezifische Wirkung ill schwaeh saurer L6sung, die etwa der ani~sthetischen Wirkung yon lokal reizenden Verbindungen im Sinne yon FLECI~E~ST~I~ ~9 vergleichbar wS, re, und eine spezifische, bei den beiden optischen Isomeren differente Wirkung der freien undissoziierten Basen, die erst bei alkaliseher Abpufferung in Erseheinung tritt. Wenn man sieh diese Annahme graphisch aufzeiehnet, so sieht man ohne weiteres, dag die bei alkaliseher Reaktion in Ersehei- nung tretende, nun als spezifisch zu bezeiehnende Wirksamkeit der beiden Isomeren wie die analgetische Wirksamkeit ein Verh~ltnis von 1 : 10 bis 20 zeigen kann, w~hrend sich unter Beriieksichtigung der fiir beide Isomeren gleiehen unspezifischen Wirkung ein Verh/~ltnis der Summen beider Wirkungen von 1 : 2---3 ergibt (Abb. 4).

Dureh diese der analgetisehen Wirkung gleichsinnig verlaufende lokalangsthetisehe

, Wirksamkeit der optisehen Isomeren k6nnte man in Versuchung kommen, yon der Lo- d - Po/am/don kalan~sthesie zur zentrMen AnMgesie eine

l-}o/am/~on Briicke zu sehlagen. Die Lokalan~sthetica [ I haben bekanntlieh ihren Angriffspunkt in

/a.B//r/esamke//~ den RANvlEasehen Schniirringen. Diese sind Abb. 4. ,,unspezifische"lu.,,spe- in den sensiblen Fasern, wie man bei der ziflsche" [] 1.a. Wirkung der Iso- saltatorisehen Fortleitung des Nervenreizes meren.

annehmen kSnnte, wahrseheinlieh aueh nichts anderes als per@here intraneurale synaptisehe Verst~rkerstationen der langen Leitungsbahnen. Sie k6nnten so in Parallele gesetzt werden zu den interneuralen zentralen Synapsen der Sehmerzbahn, die wohl, wie wir sehen werden, die Wirkungsorte der AnMgetiea sein diirften.

Damit w/~ren Lokalan/~sthesie und Zentralanalgesie nur zwei Spezial- falle eines allgemeinen Wirkungsprinzipes.

Dal3 Morphin aueh in alkaliseh gepufferter LSsung keine lokalan/~sthetisehe Wirksamkeit besitzt, ist wohl auf die sehr geringe Lipoid- 16sliehkeit der freien Base zuriiekzufiihren. Bei den typisehen spezifisehen Lokalan~Lsthetiea ist die Wh'ksamkeit ja in hohem Mage eine Funktion der Lipoidl6sliehkeit der freien undissoziierten Basen.

Analgesie.

Die Hauptfrage der analgetischen Wirkung der neuen Verbindungen stellt uns gleichzeitig vor das Problem, was eigentlich der Schmerz ist. Ursprfinglich war der Schmerz sicher lfiehts anderes als eine einfache Sinnesempfindung wie Licht oder Schall und hatte den Zweck, den Organismus vor seh~dlichen Einwirkungen der Umwelt zu warnen. DaB der Sehmerz eine von den fibrigen Tastempfindungen gesonderte Simms- empfindung ist, ergibt sieh besonders eindrueksvoll aus dem kiirz]ieh yon


NISSL~R und PA~ITZKE 5° beschriebenen Fall des vollkommenen Fehlens der Schmerzempfindung bei einem 9j~hrigen Kinde, bei dem alle anderen Hautsinnesqualit~ten roll erhalten waren. Dieser Fall scheint die alte Streitfrage im Sinne der v. FREYschen Auffassung zu entscheiden.

Eine solche einfache Sinnesempfindung, die rein reflektorisch entsprechende, zum grol]en Teil unbewu6te AbwehrmaBnahmen als sogenannte Schmerzreaktion aust5st, ist die Sehmerzempfindung beim Tier. Beim Menschen wird durch Transformierung in der Gro6hirnrinde die Schmerzempfindung zum Schmerzge/i~hl, zum Schmerzerlebnis erhoben. Hierin liegt der grol3e Unterschied zwischen Mensch und Tier, der die experimentelle Forschung auf diesem Gebiete sehr erschwert. Wir kSnnen am Tier nur die mehr oder weniger unbewuBte Schmerzreaktion priifen, dagegen nicht das Schmerzerlebnis, das den Schmerz beim Menschen, wie HOCH]~ 51 so treffend sagt, yon einem warnenden Freund zu einem oft sinnlos qu~lenden Feind gemacht hat. In dieser schwierigen Lage kommt uns der glfickliche Umstand zu Hiffe, dait - - wenigstens bei den hier zu bespreehenden Analgetica - - die F~higkeit zur Aufhebung der Schmerzreaktion des Tieres nach den bisherigen klinischen Erfahrungen mit der F~higkeit zur Unterdriickung des Schmerzerlebnisses beim Menschen parallel geht, allerdings auf ganz verschiedenen Ebenen der Schmerzbahn und daher auch mit au6erordentlich verschiedenen Dosen. In grober Ann~herung kann man sagen, dal3 man am Tier zur Unter- drfickung der objektiv prfifbaren Schmerzreaktion etwa die gleiche Dosis pro Kilogramm braucht, wie sie ffir den ganzen erwachsenen Menschen zur D~mpfung des Schmerzgefiihls nStig ist.

Die yon verschiedenen Autoren gefundenen analgetischen Wirkungs- st~rken der wichtigsten Verbindungen aller drei Klassen stimmen unter- einander recht gut fiberein, obwohl sie mit verschiedenen Methoden und an

Tabelle 6. Analgesie (durchschn. Wirkungsverhaltnis).

Morphin . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Dolantin

(Pethidine usw.) . . . . . . . . . . . . . 1/7 dl-Polamidon

(Methadon usw.) . . . . . . . . . . . . . 1~ H6chst 10.600 (Heptalgin)

(Morpholino-Polamidon) . . . . . . . . . 2 tt6chst 10.720 (Cliradon)

1 -Methyl-4-(m-oxyphenyl) -piperidinpropanon 2 I)romoran

dl-3-oxy-N-methylmorphinan . . . . . . . 3

verschiedenen Tierarten erhoben wurden. Die Tab. 6 gibt die durchschnitt- lich gefundenen Werte wieder. Diese experimentell gefundenen Wirkungs- verh~ltnisse entsprechen auch weitgehend der klinischen Erfahrung.

62 O. Scm~vMAss:

Wiehtig und besonders vom theoretischen Standpunkt aus interessant ist, da~ in allen bisher geprfiften F~llen bei optisch aktiven Ver- bindungen die analgetische Wirksamkeit an das linksdrehende Isomere geknfipft ist, w~hrend die Rechtsform um ein Vielfaches weniger wirksam ist, so da~ die zur Erzielung einer Analgesie notwendige Dosierung nahe an die toxische Grenze fallt. Da~ diese Differenzierung nicht ffir alle Wirkungen gilt und sie daher in spezifische und unspezifische ein- teilen l~Bt, wurde bereits erw~hnt.

Atmung. Wie fiir die halbsynthetischen Mo-Derivate schon lange bekannt,

besteht auch bei den neuen synthetischen Verbindungen ein enger Zu- sammenhang zwischen analgetischer Wirksamkeit und d~mpfender Wir- kung auf die Atmung. Dieser Parallelismus gilt allerdings nur ffir kleine bis mittlere Dosen; bei hSheren Dosen kann die Hemmung der Atmung yon der dann durchbrechenden zentralen Erregungswirkung aufgehoben oder sogar ins Gegenteil verkehrt werden. Dies ist bei dem relativ schwach analgetisch und daher aueh schwach ateml~hmend wirkenden Dol. besonders deutlich ausgepr~gt.

Auch in anderer Beziehung besteht ein Parallelismus mit der analgetischen Wirkung : Bei der Analgesie kSnnen wir unterscheiden zwischen der durch kleine Dosen erzielten Aufhebung des sub]ektiven Schmerz- erlebnisses am Menschen und der Unterbrechung der unbewuflten Schmerz- reaktion beim Tier, die erst durch eine um ein Vielfaches hShere Dosie- rung erfolgt. Etwas ~ n l i c h e s haben wir auch bei der Atmung. Bereits recht kleine Dosen verhindern am Menschen die Transformation des Kohlens~urereizes zur subjektiv empfundenen Dyspnoe (D. REM¥ und H. WOLSEY52), w~hrend viel hShere Dosen nStig sind, um die unbewuBte, autonome l~egulation der Atmung durch den Kohlens~urereiz aufzuheben, also zu Ateml~hmung zu ffihren. Bei der Atmung wird wie bei der Schmerzempfindung durch kleine Dosen am Menschen eine Trans- formierung des afferenten Reizes zum Erlebnis, zum Gefiihl verhindert, w~hrend bei grol~en Dosen aueh die unbewul~te reflektorische Umschal- tung des afferenten Reizes auf zentrifugale motorische und vegetative Bahnen, das ist die Sehmerzreaktion am Tier, verhindert wird.

Dies hat ffir die Anwendung der Analgetica am Menschen seine Lieht- und Schattenseiten. Einerseits kann die Beseitigung einer qu~lenden Dyspnoe eine sogar therapeutiseh wichtige Wohltat bedeuten, andererseits besteht dureh den Wegfall dieses zu maximaler Anstrengung der Atmung treibenden Angstgeffihls die Gefahr des unbemerkten Hinein- gleitens in eine gefahrliche Acidose und Anox~mie, was dann sekund~r zu einer Ateml~hmung fiihren kann.


Ungefahr parallel rait der analgetischen und die Atraung d~mpfenden Wirkung geht auch die d~mpfende Wirkung auf den Hustenreiz, der ja auch eine Korabination yon subjektiver Empfindung und unwillkfirlichera Reflex ist.

Andere zentral~ Wirkungen. Eine weitere spezifische Wirkung zentralen Ursprungs ist der Einflul]

auf den Tonus des vegetativen Nervensystems, der nicht bei allen Tier- arten gleich ist. Beira Hund bewirken Mo, Pol. und Drora. eine ausgesprochene allgeraeine Steigerung des Vagustonus, auf den die bereits erw~hnte ErhShung der Darmraotilit~t, die Bradykardie, Speichelflul~ usw. zurfickzuffihren sind. Bei Katzen fiberwiegt dagegen eine ergotrope Wirkung: Pupillenerweiterung, Haarstr~uben, die ~ngstliehe Abwehr- stellung usw.

Eine zentrale Erregung besonderer Art ist das STRAVB-H~MANNsche Schwanzph~tnoraen bei M~tusen. Es ist nach LEIMDORF~R 5a bei Mo-~hnlich wirkenden Verbindungen zentralen Ursprungs, da es nach thorakaler Rfickenmarksdurchschneidung zum Unterschied yon der ~hnlichen Strychninreaktion ausbleibt.

Eine zentrale Erregung tr i t t bei toxischen Dosen yon Dol. auch beim Menschen in den Vordergrund. A ~ ] ) ~ w s 5a beobaehtete bei seinen Ver- suchen an Siichtigen bei der hohen Dosierung yon fiber 3 g pro die Nervosit~t, Desorientiertheit, Tremor und Zuckungen der Extrerait~ten und in einzelnen F~llen epileptiforrae Anf~lle rait Zungenbfl3, plStzlichem BewuBtseinsverlust und einem dera epileptischen Anfafl entsprechenden EEG, wie es yon LEIMDO~F~ 6a beim Tier auch nach hohen Gaben yon Mo oder Pol. erhalten wurde. Ffir den corticalen Ursprung der raoto- rischen Erregung spricht, dab sie, wie das M~useschwanzph~nomen, durch hohe l~iickenmarksdurchschneidung aufgehoben wird. Die eigen- tfiraliche raotorische Ruhelosigkeit, die bei raanchen Tierarten schon nach nicht toxischen Gaben der Analgetica auftri t t , hat nach WIKLER 55 ihren Angriffspunkt wahrscheinlich ira Mittelhirn.

Die durch Pol. und Drora. wie durch Mo ausgel~iste Hyperglyk~raie (KIMURA und D]~ BoE~ 58) ist ebenfalls zentralen Ursprungs, da sie nach BODO 5~ am Spinaltier ausbleibt. Auch hier ist nach eigenen Versuchen das 1-Isomere der wirksarae Anteil (Tab. 7).

Tabelle 7. Blutzucker mg% (Kaninchen 3 mg/kg).

1-Po]. i . v . S . C .

d-Pol, i.v. S , C .

S t u n d e n

0 1 2

69 69

104 85

262 185 81 81

288 173 93 81

64 0. SCHAU~A~N:

Ebenfalls zentralen Ursprungs ist wohl aueh die temperatursenkende Wirkung, die yon den isomeren Paaren nur die 1-Verbindung besitzt (T~oRP a4) und daher als spezifisch anzusehen ist. Sie tr i t t am Kaninchen bereits bei analgetisch wirksamen Dosen in geringem MaBe auf und kann, nach meiner Erfahrung, z. B. bei dem Morpholino-Homologen des Pol. (H6. 10600, Heptalgin) bei hoher Dosierung zu einem Temperaturabfall um bis zu 10 ° f(ihren, ohne dab die Tiere deshalb eingehen mfissen.

Eine Folge der analgetisehen Wirkung dfirfte woht auch dieHemmung entzfindlicher Reaktionen sein, wie z. B. gegeniiber der SenfSlchemosis oder dem UV-Erythem. Diese geht n~mlich, wie Versuche meines Mit- arbeiters GIOVA~INI 5s zeigten, sowohl bei versehiedenen Verbindungen der Analgeticareihe, wie auch bei den optischen Isomeren der gleichen Verbindung ihrer analgetischen Wirksamkeit parallel. Der zentrale An- griffspunkt wird dadurch wahrscheinlich gemaeht, dag nur der Eintr i t t der Entzfindung verz6gert, eine bereits bestehende aber nicht aufgehoben wird, und dab diese zentral antiphlogistische Wirkung auch Morphin und Drom. besitzen, die weder histaminolytisch noch peripher lokalani~sthetisch wirken.

Angri//spunlct und Wirkungsmechanismus.

Ein Problem, fiber das sich heute noch nichts Endgfiltiges sagen l~6t, ist die Frage nach Angriffspunkt und Wirkungsmechanismus der Analgetica.

Nach EBBECXE 59 ,,hat der Schmerz auch in seinem subjektiven Anteil die Eigenti£mlichkeiten, die als Re/lexgesetzmdfligkeiten aus den Unter. suchungen am Spinaltier bekannt sind". Wenn also die Schmerzreaktion am Tier und das Schmerzerleblfis am Menschen durch die Analgetiea unterdrfiekt werden, so muB dieser Refiexbogen an irgendeiner Stelle unterbrochen werden. Dies dfirfte mit grol~er Wahrscheinlichkeit in den afferenten Synapsen der Fall sein, die ja als Schalt- und Verst~rkerstationen yon den Hinterh6rnern des Riickenmarks big hinauf zur Hirn- rinde in die Schmerzbahn eingesehaltet sind.

Zum Studium eines solchen Refiexmechanismus ist der auf die Analgetica i~bnlich reagierende und daher wohl auch ~hnlich funk- tionierende Peristaltikreflex des Darmes vielleicht ein einfacheres und leichter durchschaubares Modell. Auch hier haben wir einen afferenten Reiz in Form des Dehnungsreizes, der fiber Zwischenneurone als leieht zu registrierende Reaktion die peristaltische Welle auslSst.

W~thrend der FAnflu6 der Analgetica auf Tonus und )5otorik der Pendelbewegungen des Darmes mit ihrer analgetischen Wirksamkeit in keinerlei Zusammenhang steht, geht die peristaltikhemmende Wirkung, wie bereits erw~hnt, mit der analgetischen Wirksamkeit parallel.

Fiir die Berechtigung, Peristalt ikhemmung und Analgesie in ihrem Wirkungsmechanismus in Parallele zu setzen, sprechen auch die zur


~_xzielung einer Wirkung nStigen Dosen. Bei der Peristaltikhemmung ~am isolierten Darm liegt die wirksame Grenzkonzentration zwisehen 1 : 100 bis 1000 Millionen in der Badfliissigkeit und bei den analgetisch wirksamen Dosen liegt die Konzentration in den KSrpers~ften ebenfalls bei millionenfacher Verdiinnung, wie sich aus den Bestimmungen der Ver- ~eilung im Organismus von W~¥ sowie ELLIOT ergibt.

DaB der Angriffspunkt fiir die Peristaltikhemmung nicht peripher beim ~bergang der efferenten Reflexbahn zum Erfolgsorgan liegt, geht aus dem Unterschied der Wirkungsweise zwischen /ktropin und der Analgetica hervor. Beim peripher angreifenden &tropin ist die peristaltikhemmende Konzentration von der gleiehen Gr6]onordnung wie dieje- jenige, welehe die direkte Acetyleholinwirkung aufhebt. Die Analgetica dagegen sind gegen Acetylcholin teils vollkommen unwirksam, wie Mo oder Drom., teils werden Konzentrationen benStigt, die bis zu 1000mal hSher sind als die zur Peristaltikhemmung n6tigen.

Eine Unterbrechung der afferenten Leitungsbahn kommt ebenfalls nicht in Frage, da die Analgetica zwar eine gewisse lokalani~sthetische Wirkung besitzen kSnnen, aber nicht mfissen und in dieser Beziehung weder mit der peristaltikhemmenden, noch mit der analgetischen Wirk- ~amkeit eine Parallelit~t besteht. Auch die yon Dehnungsreeeptoren der Lunge gereizten zentripetalen Vagusfasern werden durch atmungs- hemmende Dosen der Analgetica (Cliradon) nieht ausgeschaltet (GRoss nnd MEIEr, BEIge°).

Der Angriffspunkt ffir die Peristaltikhemmung durch die Analgetica diirfte daher in den SchaltsteUen - - wahrseheinlieh des &V~.RBACHschen Plexus - - zu suchen sein, in denen der afferente Dehnungsreiz die zur Peristaltik ffihrende Reaktion ausl6st.

In Analogie dazu wird man aueh f'fir die analgetische Wirkung den Angriffspunkt in entsprechende Schaltstellen der Schmerzbahn verlegen kSnnen. Unter dem EinfluB der Analgetica wird der ungehemmt yon den peripheren Receptoren kommende Sehmerzreiz nieht mehr oder nur abgeschw~cht auf die efferenten Bahnen fortgeleitet, die einerseits weiter q.entralw~rts ziehend das Schmerzgeftihl vermitteln, andererseits zuriick ~ur Peripherie laufend die unbewul~te Schmerzreaktion auslSsen.

Dal3 die Schmerzreaktion nieht nur beim bekannten Tt~Kschen Reflexfrosch, sondern auch beim hSheren Tier in ihrer primitivsten Form ¢in einfaeher Riiekenmarksreflex ist, konnte yon einer l~eihe yon Autoren (BODO c. s. 61, LUCKHARDT und Jom~soN 61a, W I K L E R 62 Sowie IRWIN e. S. 63)

an Spinaltieren naehgewiesen werden. So l~fit sieh z .B. die Reaktion des Rattenschwanzes (,,tail flick") auf thermische Reize an Spinalratten wie an normalen Tieren auslSsen und aueh durch ~¢[o oder Pol. unter- driicken, wozu allerdings eine etwa 3real hShere Dosierung als an normalen Rat ten nStig ist. Von besonderem Interesse ist, da~ naeh WIKLER

Arch- exper. Path. u. Pharmakoh, Bd. 216 (Tagungsbericht). 5

66 O. SC~AUMANN:

an der Hinterextremit~t des Spinalhundes die multineuronalen t~eflexe, wie z. B. der gekreuzte Extensorreflex, durch Mo oder Pol. unterdriickt werden, die bineuralen Reflexe, wie z .B. der gleichseitige Extensor- reflex aber unbeeinfluBt bleiben oder eventuell sogar gesteigert werden. WlXL~R legt daher den Angriffspunkt der Analgetica in eine inter- neuronale Bahn.

Aber auch die kurzen Reflexbahnen werden schlie~lich durch eine weitere Dosiserh~hung unterbrochen, wie dies bereits frfiher beim Mo BoDo c. s. sowie LVCKHA~DT und JOH~SO~ ~la beobachtet haben. Es kSnnte das darauf hindeuten, da~ die zentralw~rts zunehmende Wirk- samkeit der Analgetica eine Funktion der Zahl der Zwischenneurone bzw. Synapsen im Sinne einer Summation der Wirkungen auf die einzelnen Zwischenstationen sein kSnnte, was an sich vollkommen verst~ndlich w~re. DaB nicht allein die Lokalisation bzw. das entwicklungsgesehicht- liehe Alter des fraglichen Angriffspunktes ffir seine Empfindlichkeit ma~- geblich ist, daffir spricht, dab die intensiven, dureh einen im Thalamu~ gelegenen ProzeB ausgelSsten Schmerzen nach O. FOERSTE~ 64 durch therapeutische Dosen der wirksamsten Analgetica kaum beeinflul3bar sind. Hier ist eben bestenfalls nur mehr ein einziges Zwischenneuron vorhanden. Die gleiche Ursache kSnnte man nach meiner Ansieht auch ffir die geringere Empfindliehkeit der Regulation der Atmung, des ,,Atem- zentrums", annehmen. Andererseits ergibt sieh aus dieser Vorstellung auch die grol]e Empfindlichkeit des Peristaltikreflexes am Darm, dessen geordneter Ablauf dutch eine ganze Ket te yon Zwischenneuronen ver- mittel t wird.

Die Endstat ion der Schmerzbahn diirfte beim Tier in der Gegend der hinteren Zentralwindung liegen, beim Menschen tr i t t hierzu noch das, vordere Stirnhirn, in dem der Schmerzreiz sehliel31ich zu dem nur dem Menschen zukommenden Schmerzerlebnis verarbeitet wird. Die Zentral- windung ist dabei ffir den Menschen eine Neben- oder Vorortstation, in der der Schmerzreiz wohl noeh wahrgenommen und dureh bewul]te Handlungen beantwortet, aber noch nicht als Geffihl registriert wird.

D~B beim Menschen die Wirkung kliniseher Dosen nach meiner An- sicht in einer Hemmung der Fortleitung zum vorderen Stirnhirn und damit in einer Aufhebung der Umformung zum qu~lenden subjektiven Erlebnis besteht, ergibt die i~hnlichkeit der Schmerzbefreiung der hier zu besprechenden Analgetica mit der analogen Wirkung der ehirurgisehen Unterbrechung der zum Stirnhirn fiihrenden Bahnen, der frontalen Lobotomie oder Leukotomie. In beiden F~llen empfinden die Patienten den Schmerz noeh, sie kSnnen ihn noeh lokalisieren, ,,aber sie leiden nicht mehr unter ihm" (EBBEC~).

Auch die bei SfiehtJgen auftretenden psyehisehen Defekte sind ja den bei der Leukotomie auftretenden reeht ~hnlieh. So wird nach EB~ECKE 65"


durch die Leukotomie das Geffihl fiir ethisehe Werte, der Sinn fiir das Wesentliche, Verantwortungsgefdhl, Ehrgeiz usw. beeintr~chtigt, eine Ver~tnderung der Pers6nlichkeit, die auch Siichtige zu asozialen Ele- menten machen kann, aber ebensowenig wie die Leukotomie machen muff. SchlieBlich ist besonders kennzeiehnend, daB Sfichtige nach fron- taler Lobotomie kein Verlangen mehr nach ihrem Suchtgift zeigen und die subjektiven d~bstinenzerscheinungen gemildert werden (WIKLER66).

Man kSnnte also die zentrale Wirkung des Morphins und der synthetischen Analgetica beim Mensehen als eine ,,pharmakodynamische Leukotomie" bezeichnen.

Man kSnnte so zwar mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit auf afferente Synapsen als die Angriffspunkte dcr Analgetica schlieBen, ein Beweis dieser Annahme oder eine genaue Lokalisation ist aber vorlaufig noch nicht ge: lungen. Hierfiir waren vielleicht 2 Wege denkbar: 1. Ein histochemischer Nachweis einer spezifischen Anreicherung in bestimmten Ganglienzellen. Dies kSnnte durch Kupplung von Analgeticis mit einer phenolisehen Hydroxylgruppe mit Azokomponenten mSglich sein. 2. KSnnte man versuchen, durch chronische hohe Dosierung eine morphologisch naehweis- bare Ver~nderung der maBgeblichen Substrate zu erreichen.

Diesen Weg hat vor ungef~hr 10 Jahren GAGEL 67 beschritten. Er fand nach wochenlanger Darreichung eben noch tolerierter Dosen yon m-Oxydolantin an Kaninchen degenerative Veri~nderungen in den grol~en Ganglienzellen im Bereich der Substantia reticularis, vor allem des Nucleus motorius und gigantocellularis. Ich zSgerte damals, aus diesem Be£und einen SchluB auf die Angriffspunkte der Analgetica zu ziehen, da ich bei der augeni'alligen Sch~digung dieser Ganglienzellen eine Daueranalgesie oder zumindest eine Steigerung der Empfindlichkeit erwartet hatte, falls sie fiir die Sehmerzbahn eine Bedeutung haben. Dies war aber nieht nachzuweisen. Nach grof~en Dosen pitegte ja im Gegenteil eher eine Toleranz einzutreten. Heute mSchte ich diese Ansicht revi- dieren. Eine sichtbare motorische Abwehrreaktion bei nociceptiven Reizen t r i t t ja auch bei Spinaltieren noch auf, also wenn die hShcren zentralen Bahnen chirurgisch abgeschaltet sind. Auch die verminderte Empfindlichkeit fiir die analgetisehe Wirkung ist bei Ausschaltung der hSheren Zentren, wie erw~hnt, charakteristisch. Somit fallen meine damaligen Bedenken weg und man miiBte diesen sch6nen Befanden doch vielleicht einige Beweiskraft zubilligen.

Was den Wir]cungsmechanismus anbetrifft, so bestehen heute kaum noch Zweifel, dab bei der Reiziibertragung in den Synapsen ferment- gesteuerte ehemische Prozesse beteiligt sind. DaB bei der Analgesie zum Unterschied yon Narkose und Lokalani~sthesie nicht vorwiegend physikalisch-chemische Kr~fte, wie z. B: adsorptive Verdr~ngung, Perme- abilit~tsanderung an Grenzfli~chen, Polarisation und Depolarisation usw.

5*

68 O. SCIc[AUMA~NN :

fiir die Wirkung bestimmend sind, k6nnte man aus folgendem schlieBen : Bei den Analgeticis besteht keine Parallelit~t zwischen Lipoidkoeffizien~ und Wirksamkeit, wie sie bei den indifferenten Narkoticis und bis zu einem gewissen Grad auch beziiglich der freien undissoziierten Basen der Lokalan~sthetika besteht. Mein Mitarbeiter F. SC~TT 6s hat fiir drei Analgetica der Dol.-Reihe die Lipoidkoeffizienten bei p~ 7,3 bestimmt. Wie aus der Tab. 8 zu ersehen ist, verlaufen zwar GrSfte der Lipoid-

Tabelle 8. Verteilungsko¢/]. ()l/Wasser p• 7,3

Verh~ltniszahlen

~i/W 0/W Aualgesie

p-oxy Dol. (H6. 9366) . 0,3 1 1 m-oxy Dol. (It5. 10446) . 0,43 1,4 7,5 Cliradon (HS. 10720) 0,79 2,6 50

koeffizienten und analgetische Wirksamkeit in gleicher Richtung, eine quantitative Beziehung ist aber keineswegs vorhanden. Gegen rein physikalisch-ehemische Kr/£fte sprechen wohl auch die grol~en Wirkungs- untersehiede zwischen den optischen Isomeren der gleiehen Verbindung.

Tabelle 9. Hemmung yon Fermentwirkungen.

Hexokinase Hirn, Muskel

Glukose-Oxyd. Him

Brenztrbsre.-Oxyd. Bernsteinsre. ,,

Cytochrom C-Red.

p-Phenylendiamin-Ox. Cholinesterase

MO Pol. Dol. Autor

0 ÷ 0

0 1:300 +

0

+ 1:200 + ÷

1:100 ÷

1:30000

÷ 1:600--3000

÷

÷ +

1:450 + ÷

1:600 ÷

÷ 1:400--800

÷

0

+ 1:200 ÷

0 1:100 +

~ R E I G 69

]~LLIOT 70

GREIG 69

GREIG 69

WATTS 71

WATTS

RANDALL S. C. 72

BRINDLEY 73 BERNHEIM 74

Infolge der Wahrscheinlichkeit, dab die Unterbrechung der Schmerz- leitung mit der Hemmung eines fermentativen Prozesses urs/~chlich ver- knfipft ist, wurden die Analgetica auf eine fermenthemmende Wirkung wiederholt geprfift. In den bisher untersuchten F~llen ist eine solche auch meist nachweisbar. Die Tab. 9 gibt eine ~bersicht fiber die hier vor- liegenden Untersuchungen 69-74. Es zeigt sich, dal~ auch hier keine strenge


ParallelitKt mit der analgetischen Wirksamkeit vorhanden ist und dab die nStigen Konzentrationen so hoeh sind, dab yon einer spezifisehen Wirkung kaum gesprochen werden kann.

Das gilt auch for die Wirkung auf die Cholinesterasen, die bei theo~ retischen ErSrterungen fiber die Nervenleitung immer noch eine gewisse Rolle spielen, obwohl flare allgemeine Bedeutung in dieser Hinsicht heute mit Recht sehr in den Hintergrund getreten ist. Hier wirken zwar alle bisher geprfiften Analgetica hemmend, aber die n6tigen Konzentra- tionen sind im Vergleich zu den bekannten spezifisehen Antieholin- esterase-Stoffen und zu den fiir die Unterbrechung der Sehmerzleitung nStigen Konzentrationen der Analgetiea so hoch, dab ein derartiger Mechanismus ~uBerst unwahrscheinlich ist. Aueh sprieht gegen einen derartigen Mechanismus, wie fiberhaupt gegen eine spezifisehe Funktion der Cholinesterasen bei der Leitung in sensiblen Nerven, dab gerade die wirksamsten Anticholinesterase-Stoffe weder eine analgetisehe, noeh eine lokalan/~sthetisehe Wirksamkeit besitzen.

Gegen eine Spezifit/~t solcher Fermenthemmungen, soweit sie bisher untersucht sind, sprieht auch, dab zwisehen den optisehen Isomeren kein Unterschied in ihrer Wirksamkeit besteht, wie THOgr ~4 an der Atmung des Rattenhirns und mein Mitarbeiter WOL~'GA:NG SCHAUMAN:N "75 an der Hefeg~ung zeigen konnte.

Bei der Hefeg£rung findet sich auch eine starke pn-AbhKngigkeit der Wirkung, so dab aueh bier wieder nur die Konzentration der freien undissoziierten Base mal3geblieh sein dfirfte. Die Hemmung der Glyko- lyse ist der Konzentration der Analgetica ungef/~hr proportional, wie dies ~.CKV.NST~r~ 49 auch for die analoge Wirkung yon Sehmerzstoffen land.

Alle diese Untersuchungen, so interessant sie sein m/Sgen, kSnnen fiber den Mechanismus yon Schmerzleitung und Analgesie vorl~ufig keine Erkl~rung bringen. Man weiB heute noeh nicht, welehe ehemischen Stoffe bei der Leitung afferenter Reize eine Rolle spielen. Acetylcholin ist es sicher nicht oder zumindest nicht allein wie FELDBERG 76 in seinem be- deutsamen vorj/~hrigen Referat ausgefiihrt hat. Ob dem Histamin die ihm yon ROSENTHAL und MINARD 77 zugedachte Mittlerrolle beim Schmerzreiz und nach KWIATIKOWSKI 7s aueh fiir die Schmerzleitung zu- kommt, man also yon histaminergisehen Fasern spreehen kann, ist noeh nicht bewiesen. Manches spricht fiirdiese Auffassung, so der relativ hohe Histamingehalt sensorischer Nerven, die Zunahme nach l~eizung der Hinterwurzeln und die schmerzauslSsende Wirkung geringster Konzen- trationen yon Histamin, dessen chemische Konsti tution keinerlei An- haltspunkte fiir eine unspezifische Reizwirkung solehen AusmaBes gibt. Bedeutsam kSnnte in diesem Zusammenhang auch die erwi~hnte analgetische Wirkung des Adrenalins sein, des sti~rksten Histaminolytikums, das wir kennen.

70 O. Sc~AvMANN:

Mit einigen Worten ist daher noch auf die erw~hnte t typothese yon ELLIOT einzugehen, nach der die analgetisehe Wirkung eine sekund~re Folge einer Adrenalinausschfittung sein soll. Einige Tatsaehen seheinen ffir diese Hypothese zu sprechen. Da{~ morphin~hnlich wirkende Anal- getika eine Adrenalinausschfittung bewirken, ist wiederholt nachgewiesen worden (BoDo c. s.7~). Ferner ffihrt yon den optischen Isomeren nur das auch analgetisch wirksame 1-Pol. zu einer auf eine Adrenalinausschfit- tung hinweisenden Blutzuckersteigerung, das analgetisch unwirksame d-Isomere dagegen nicht. Weiters ist die analgetische Wirkung des Mo nach HARRIS und FRIEND 80 sowie GROSS e. s. sl an adrenalektomierten Tieren deuttich geringer und schliel~lich sieht ZAUD~R s~ eine Stfitze ffir die ELLmTsehe Ansicht darin, dal~ Ergotoxin, allerdings in der enormen Dosierung yon 60 mg pro kg die analgetische Wirkung des M o u m 70% abschw~cht.

Aueh das Zurficktreten der Sehmerzempfindung im ergotropen Er- regungszustand und die ergotrope Reaktion yon Katzen auf ~o-~hnlich wirkende Analgetika k6nnte ffir die ELLIOTT'sehe Hypothese sprechen.

Diesen Argumenten w~re aber folgendes entgegenzuhalten. 1. Die hohe Dosis von 1 mg/kg Adrenalin intrazisternal, die nach LEIMDORFER s3 zur Erzielung einer Analgesie n6tig ist, 2. die grol~e Ergotoxinmenge, bei der die beobachtete Abschw~chung der analgetischen Wirkung Folge einer Resorptionshemmung des Mo dureh Vasokonstriktion sein kSnnte, 3. dal~ bei adrenalektomierten Tieren die Wirkung wohl abgeschw~eht, aber nieht aufgehoben ist, 4. die ausgesproehen vagotone l~eaktion von I-Iunden mit der starken Bradykardie und erhShten Darmmotilit~t, 5. dal~ nach BODO e. s. s4 an Spinalkatzen dutch Mo keine Blutzueker- steigerung mehr ausgel5st wird, also auch kein Adrenalin mobilisiert wird und trotzdem die Schmerzreaktion aufgehoben wird. Man kann sich daher eher der Meinung yon WADA C. S.S5 anschlieBen, dab die Adrenalin- aussehfittung Folge, aber nicht Ursache der zentralen Wirkung ist.

Interessant ist in diesem Zusammenhang auch die Hypothese yon ZAU1)ER s~, da ] die Euphorie eine sekund~re Folge einer Ausschiittung yon Nebennierenrindenhormonen fiber das ACTH des Hypophysen- vorderlappens ist, wobei er sich auf die bekannte euphorisierende Wir- kung des Cortisons bezieht. Auch die Diuresehemmung nach zentral wirkenden Analgetika ist nach BODO s6 eine fiber den Hypophysenhinter- lappen laufende sekund~re Wirkung.

Sucht.

In einem Referat fiber morphinghnlich wirkende Analgetika mul~ wohl auch die Suchtfrage wenigstens gestreift werden, obwohl sie bereits einem Grenzgebiet zwischen experimenteller Forschung und klinischer Erfahrung zugehSrt.

D i e n e u e n s y n t h e t i s c h e n A n a l g e t i k a . 71

Nach den Untersuchungen yon H I M M E L S B A C H s o w i e ISBELL C. S. an Suchtkranken am Public Heal th Hospital in Lexington ergibt sich un- gei'ahr folgendes Bild: Die Abstinenzerscheinungen nach Mo-Entzug kSnnen durch alle analgetisch wirksamen Verbindungen der hier zu besprechenden KSrperklassen, soweit sic bisher in dieser Richtung gepriift wurden, abgebremst werden. Aus diesem Grunde wurden vonde r Rausch- giftkommission alle als "liabel to produce addiction", also als potentielle Suchtgifte erkl~rt.

In der Intensit~t und Dauer der Abstinenzerscheinungen, die beziiglieh der Hdriglceit, dem ,,Nicht-mehr-loskommen", sicher eine wesentliche Rolle spielen, ergaben sich aber doch betr~chtliche Unterschiede. Die beifolgenden Kurven zeigen vergleichsweise den Verlauf der Abstinenzerscheinungen nach dem Punktsys tem yon KOLB und HIM- : M E L S B A C H 87 bei den in dieser Be- ziehung am besten untersuchten Pr~paraten. Danach sind die Abstinenzerscheinungen beim Dol. kurz, viel schw~cher als nach Mo und nur wenig starker als nach Codein. Beim Keto-Bemidon (Clira- don, 1-Methyl-4-m-oxyphenylpipe- ridin-4-propanon) sind sie viel kiirzer, aber viel intensiver als naeh Mo. Beim Pol. verl~uft das Ab- st inenzsyndrom protrahiert, aber nnter viel milderen Erscheinungen als nach Mound liegt an der Grenze

I ,,poin

q6

2C

.... ,¥o:ph/n

o ~ Dolen/in .~ Co,/8in

___ . . . . . . . . . . . . . . . '

• !

i o l g 3 ~ 5 6 7 g 9 70

Tage

Abb. 5. I n t e n s i t y of abs t inence ; 0 - -15 Po in t s = non s igni f icant ; 1 5 - 2 0 P o i n t s = v e r y mi ld ; 20--35 Po in t s = fa i r ly mi ld , , ,dai ly po in t score" (KoT.B u. H Z ~ E L S B ~ C g 87); above 35 Po in t s =

severe .

(Nach ]:~II~IELSBACH ~) U. ISEELL U. VOGEL, A m e r . 5. P sych ia t r . 105, 909 (1949).

der objektiven iNachweisbarkeit. Damit h~ngt wohl auch zu~ammen, daB WooDs, S~EVERS c. S. ss an Macaca mulata auch nach hoher und langer Dosierung yon Pol. keine Abstinenzerscheinungen beobachten konnten, w~hrend sic nach ~[o in schwerster Form auftraten. Man kSnnte daraus entnehmen, dab zeitlicher Verlauf und Intensit~it in einer gewissen Abh~ngigkeit stehen : fie kiirzer ihre Dauer, desto starker sind die Symptome (Abb. 5).

SEEVERS s9 fa•t die Unterschiede zwischen Mo einerseits und Pol. sowie Dol. andererseits in folgender aus den Resultaten verschiedener Forscher 90-97 zusammengestellten Tab. 10 zusammen. ~ a n miiBte aus ihr entnehmen, dab das Dol. beziiglich der Suchtgefahr zumindest nicht schleehter abschneidet als Codein und auch das Pol. doch wesentlich gfinstiger liegt als das 1V[o. Letzteres geht auch aus einer in die einzelnen

72 O. SCHAV~AS~:

Abstinenzsymptome zergliederten Gegenfiberstellung von ISBELL, WIK- LER C. S. (Tab. 11) klar hervor.

Trotzdem hat die Rauschgiftkommission in Genf auf Grund dieses Materials die neuen Analgetika ohne Zubilligung mildernder Umstiinde als potentielle Suchtgifte, als "liabel to produce addiction", verurteil~ und ihre Unterstellung unter die Rauschgiftverordnungen empfohlen.

Tabelle 10. Physical Dependence to analgesic Drugs.

,,Normal" Human Drug. human Subj. addicts

Morphine . . . . . . Codeine . . . . . . . Meperidine

(= Dolantin)

Methadon . . . . . . (= Polamidon)

Dog. Monkey

+ + + 9 0 + + _ _ + 9 0

none9~ _~ *92

noneg* none 9~

+ + + + 9 5 _}_ ?, 9s

10--24 hours

* with maximum tolerated doses (Nach SEEVERS$9).

+ + + + 9 0

? 90

? 94

not reported 97

+ + + + 9 0

90

_{_ 94

_~ ~_ 97

5.--9. day

Die verurteilten Pr~parate befinden sich da in einer recht fiblen Situation, Es wird sich nur schwer ein Verteidiger finden, der immer Gefahr laufen wird, sich dem Vorwurf der Leichtfertigkeit oder Subjektivit~t aus- zusetzen, wenn ibm nicht noch fiblere Motive unterschoben werden.

Dennoch mSchte ich auf diesem Gebiet, ohne dem klinisehen ReferaV vorgreifen zu wollen, zum Schlu• mir einige Bemerkungen erlauben.

Die Prfifungsmethoden in Lexington sind nach meiner Meinung in manchen Punkten angreifbar. Der Versuch yon KOLB u. ]:IIMMELSBACH sT,

die Abstinenzsymptome nach Intensit~t und Dauer objektiv zu messen und nach einem Punktsystem zu bewerten, ist zwar als grol~er Fortschritt anzusehen, aber ich glaube nicht, da~ man berechtigt ist, aus Versuchen, die an evident suchtkranken Personen mit Dosen angestellt wurden~ welche die therapeutischen Gaben um ein Vielfaches fibersehreiten und allein aus der MSglichkeit, Abstinenzerscheinungen nach Mo-Entziehung abzubremsen, ohne weiteres auf die F~higkeit zu schliel~en, auch bei nicht vorbelasteten Personen primgr durch therapeutische Anwendung Sfichtigkeit zu erzeugen. Ich m6chte mich in dieser Beziehung der An- sicht von SEEVERS s9 anschliel~en, der sich in einem vor der Akademie der Wissenschaften in New York gehaltenen Vortrag folgendermaiten i~uBert: ,,Die Frage ist noch often, ob lange Mo-Sfichtigkeit auch nach anscheinender Heilung einen physischen oder psychisehen Rfiekstand hinterli~13t. Daher wissen wir nicht, ob es sicher ist, auf Grund yon Sucht- studien an tats~chlichen oder ,,geheilten" Sfichtigen bei neuen Verbin- dungen fiber die F~higkeit, Sucht zu erzeugen oder Euphorie hervor- zurufen, Voraussagen zu machen, wenn sich solche Voraussagen auf

Die neuen synthet ischen Analgetika. 73

p s y c h i s c h n o r m a l e I n d i v i d u e n e r s t r e c k e n sol len . E s i s t w a h r s c h e i n l i e h ,

d a ~ T i e r v e r s u c h e n i e m M s d a s P r o b l e m 15sen w e r d e n , o b e ine V e r b i n d u n g

f i i r k o n s t i t u t i o n e l l S u c h t k r a n k e e in p o t e n t i e l l e s S u c h t g i f t i s t . D i e ve r -

5 f f e n t l i e h t e n B e f u n d e s c h e i n e n die A n s i c h t zu s t i i t z e n , d a b be i A u s s c h l u B

d i e se r G r u p p e v o n k o n s t i t u t i o n e l l S u c h t k r a n k e n n o r m a l e P e r s o n e n sowie

Tabelle 11. Nonmeasurable Signs of Abstinence.

Morphine

Sign

Yawning . . . . . . Lacr imat ion . . . . l~hinorrhea . . . . . Perspirat ion . . . . Gooseflesh . . . . . . Mydriasis . . . . . . Tremor . . . . . . . Restlessness . . . . . Emesis (total no.

of bouts) . . . . . Diarrhea . . . . . .

1 1½

12 12 10 12 6 9 4 8 3 8

10 12 0 5 0 8

6 24 0 7

1 2

3 4 0 3 1 2 1 2 1 0 2 3 0 0 0 0

0 0 0 0

~Iethadon (Polamidon)

Days of Abstinence

3 4 5

5 4 2 1 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 3 1 0 0 0 0 0 0 0

2 1 0 0 0 0

6 7

6 2 1 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0

Figures represent the number of a to ta l of 12 Subjects who exhibi ted the sign on the day noted, except for emesis for which the to ta l number of bouts observed ni 12 pat ients is recorded.

Measurable Signs o/Abstinence.

~orphine

Average daily point score (I~IMMELSBACH) 87

1 1 1114 1 2

21 51 5 10

0 - -15 Points = non significant 15--20 ,, ~ very mild 20--35 ,, = fairly mild

above 35 ,, ~ severe.

Nach H. ISBELL, A. WIKLER C. s., Arch. In t . Med. 82, 362 (1948).

Methadon (Polamidon)

Days of Abstinence

3 4 I 5 6

16 16 21 23 21

n o r m a l e A f f e n f i i r d iese s y n t h e t i s c h e n A n a l g e t i k a , b e s o n d e r s Dol . u n d

Pol . , d i e e i n z i g e n V e r b i n d u n g e n , d ie b i s h e r i n d i e s e r B e z i e h u n g aus -

g e w e r t e t s i n d , e i n e n s e h r g e r i n g e n G r a d y o n p h y s i s c h e r o d e r p s y c h i s c h e r

H b r i g k e i t ( d e p e n d e n c e ) e n t w i c k e l n . " A u c h i n R I E S S ~ 9s sowie LENDL]~ 99

h a b e n d ie n e u e n A n a l g e t i k a F i i r s p r e c h e r g e f u n d e n , d ie s i ch g e g e n e ine

p r o p h y l a k t i s c h e V e r u r t e i l u n g w e n d e n .

E i n e w i r k s a m e K o n t r o l l e d e r A n w e n d u n g a u c h d e r n e u e n s y n -

t h e t i s c h e n A n a l g e t i k a i s t zweife l los zu f o r d e r n . Z u d i e s e m Z w e c k s i n d

74 0. SCHAUMANN:

die Suchtgiftverordnungen unter den jetzigen Verhgltnissen eine notwendige, aber in ihrer heutigen Form keineswegs ideale Mal~nahme. Bei sinnvoller Anwendung kSnnen sie ebenso niitzlieh sein, wie sie bei bfirokratischer Auslegung Schaden stiften kSnnen, weil sie geeignet sind, die Handlungsfreiheit des Arztes in einer ffir den Patienten unter Um- st/~nden nachteiligen Weise einzuschrgnken. Man mfi6te auch hier dem Arzt mehr Verantwortung fibertragen, die er allerdings nur dann auf sich nehmen kann, wenn er durch entsprechende Ausbildung fiber Nutzen und Gefahren dieser zweischneidigen Waffen eingehend unterrichtet ist und sich dadurch dieser Verantwortung voll bewuBt ist. Ebenso wie es ein Unrecht ist, das zumindest kein Arzt begehen sollte, in allen sueht- kranken Menschen strafwiirdige Verbrecher zu sehen, ebenso unrecht ist es auch, die Sehuld am MiSbraueh nut dem Pr/~parat anzulasten und so die neuen Verbindungen dureh ihre Diffamierung als Rausehgifte oder Bet/iubungsgifte mit dem zu Recht fibel beleumundeten Mo oder Cocain zusammenzusperren. Es w/£re gereeht, auch hier eine Klasse von ,,Minder- belasteten " zu schaffen.

Man darf nieht fibersehen, dab die Gefahr yon Mil~brauch und HSrig- keit durch drei Faktoren bestimmt wird, 1. dem Pr/~parat, 2. der Per- sSnlichkeit, 3. den Lebensverh/£1tnissen, dem ganzen/~uBeren Milieu. Vor allem den beiden letzteren Faktoren kommt ein bestimmender Einflu6 auf mil~br~uehliche Verwendung und die Entstehung einer Sfiehtigkeit zu. Nur unter diesem Gesichtswinkel wird uns der Ausspruch von T s c i m c g 100 verst/~ndlieh, dal~ mK6iges Opiumrauchen weniger schS~dlich w~re als der t/~gliche Frfihschoppen, der die Leute faul und unlustig zur Arbeit mache. Unter den heutigen Zeitverh/~ltnissen wird man dieses Anfang unseres Jahrhunderts ge~ut3erte Urteil nicht mehr aufrecht erhalten kSnnen. Aber auch heute noch wird der pathologische Alkoholis- mus ffir die Volksgesundheit und die Allgemeinheit eine welt gr56ere Gefghrdung bedeuten als der MiBbraueh der Analgetika, sogar des Mo. Der Morphinist sch/~digt haupts/~chlich sich selbst, die Allgemeinheit doch nur in geringem MaBe. Ungleich grSl~er ist wohl die Gefghrdung der Allgemeinheit durch den Alkoholiker, durch aggressive Exzesse Betrun- kener, durch Verkehrsunfdlle usw., die beim Morphinisten kaum jemals vorkommen. Denn Mo macht wohl trunken, aber nieht betrunken. Trotz- dem wird der Alkohol yon den gr56ten Poeten aller Zeiten in zahllosen Gediehten verherrlieht, die Analgetika, die Millionen yon Menschen aus /~rgster Qual erlSsen kSnnen und ffir sie ein ,,Gesehenk des Himmels" sind, werden durch die Bezeichnung als Rauschgifte diffamiert und zu einem,,Werk des Teufels" gestempelt, nur well die segensvolle Wirkung, die nicht nur von kSrpertichem Sehmerz befreit, sondern auch seelisches Leid lindern kann, eine doch recht kleine Schicht pr/~disponierter Menschen zum Mil~braueh verleiten kann.

Die neuen synthet ischen Analgetika. 75

M a n d a f t a u e h n i c h t v e r g e s s e n , d a b d ie A n a l g e t i k a f iber i h r e s y m p -

t o m a t i s c h e s c h m e r z s t i l l e n d e W i r k u n g h i n a u s d u t c h U n t e r b r e c h u n g e ines

C i r cu lu s v i t i o s u s a u c h e ine t h e r a p e u t i s c h e B e d e u t u n g f d r m a n c h e n K r a n k -

h e i t s p r o z e B b e s i t z e n , d ie v i e l l e i c h t n i c h t i m m e r r o l l g e w f i r d i g t w i rd .

O b es j e m a l s g e l i n g e n wi rd , d a s i dea l e Zie l e ines s t a r k w i r k s a m e n

A n a l g e t i k u m s o h n e j e d e G e f a h r e ines M i g b r a u c h s zu e r r e i c h e n , k a n n m a n

h e u t e n o c h n i c h t v o r a u s s a g e n . A l s P e s s i m i s t m i i B t e m a n d ie F r a g e v e r -

n e i n e n , d a es k a u m e ine W o h l t a t g i b t , d ie n i c h t gewisse M e n s c h e n z u m

M i B b r a u c h v e r l e i t e t . E i n e s d i i r f t e a b e r h e u t e a u c h o h n e i i b e r g r o B e n

O p t i m i s m u s w o h l f e s t s t e h e n , d a b d ie E r s c h l i e B u n g d i e se r n e u e n K l a s s e

y o n A n a l g e t i k a a u f d i e s e m W e g e i n e n b e d e u t e n d e n S c h r i t t v o r w ~ r t s

g e f f i h r t h a t . E s i s t n a c h m e i n e r ~ b e r z e u g u n g n u r n o e h e ine F r a g e d e r

g e i t , w a r m d a s u n g l e i c h g e f ~ h r l i c h e r e M o r p h i n e b e n s o a u s d e m A r z n e i -

s c h a t z v e r s c h w i n d e n wi rd , wie h e u t e g roBen te f l s b e r e i t s d a s Coca in .

MOglich wKre es s c h o n h e u t e .

L i t e r a t u r .

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76 O. SC]~AU~A~: Die neuen s y n t h e t i s c h e n Ana lge t ika .

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Mit 1 Textabbildung.

D i e F i i l l e n e u e r , m e i s t s t a r k w i r k s a m e r A n a l g e t i k a , d ie i m l e t z t e n

J a h r z e h n t a u f g e f u n d e n w u r d e , f i i h r t e a u c h z u e i n e r e r h e b l i c h e n B e r e i c h e -

r u n g d e r M e t h o d i k z u r U n t e r s u c h u n g d e r a n a l g e t i s c h e n W i r k u n g e n . Z u -

g l e i eh i s t a b e r a u c h d ie F r a g e n a e h d e r g e e i g n e t s t e n NIe thode b is i n d ie

l e t z t e Z e i t i m m e r w i e d e r g e s t e l l t w o r d e n . D i e s e s P r o b l e m sol l i m fo lgen -

d e n k u r z d i s k u t i e r t w e r d e n , so wie es s i eh v o m S t ~ n d p u n k t d e s P h a r m a -

k o l o g i s c h e n L a b o r a t o r i u m s , d a s grol~e R e i h e n v e r s e h i e d e n e r V e r b i n -

d u n g e n zu u n t e r s u c h e n h a t , a u f z e i g t . H i e r b e i s t e l l e i ch d e n Tiertest i n d e n

V o r d e r g r u n d , d a er z u r L S s u n g d e r a r t i g e r A u f g a b e n vSl l ig u n e n t b e h r l i e h

is t . A n d e r e r s e i t s i s t d ie F r a g e , o b er e i n ree l l es B i l d a n a l g e t i s e h e r W i r k u n g

e r g i b t , u m s t r i t t e n .

D ie v i e l g e b r a u c h t e n T i e r m e t h o d e n , d ie v o r z u g s w e i s e a ls R e i z e ine

m e e h a n i s c h e o d e r t h e r m i s c h e E i n w i r k u n g b e n i i t z e n , H A F F ~ R 1 (1929) ,

Hv.SSE ~ (1930), PO~LE 3 (1931) , EDDY 4 (1932), H-mD]~BRANDT 5 (1934) U.a . ,

s i n d so b e k a n n t , dal~ i ch n i e h t d a r a u f e i n z u g e h e n b r a u c h e . E i n e B e m e r -

k u n g z u d e r M e t h o d e y o n Wv. I s s e (1932, a u s d e m I n s t i t u t y o n EICH-

HOLTZ), d ie y o n S C H . ~ U ~ A ~ : (1940) z u r A n a l g e s i e b e s t i m m u n g y o n

S t o f f e n a u s d e r D o l a n t i n r e i h e a u s g e b a u t w u r d e : D i e s e M e t h o d e g e h t

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Die neuen synthetischen Analgetika