Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. u. Pharm~k. 237, 473--486 (1959)

Aus dem Pharmakologischen Institut der Universit/it Freiburg (Direktor: Prof. Dr. S. JA~cSS]~N)

und der ]VIedizinischen Universi~/~tsldinik D'reiburg (Direktor: Prof. Dr. Dr. h. c. L. tt]SILMEYER)

Die renale Extraktion versehiedener Clearancesubstanzen beim Hund w~ihrend maximal erhShtem Ureterdruck ~

Von J. SCHIRMEISTER~ L. SCHMIDT und H.D. ~LING

Mit 3 Textabbildungen

(Eingegangen am 30. August 1959)

])as Volumen des Glomerulusfiltrates kann indirekt mit t/ilfe einer Substanz bestimmt werden, die frei filtrierbar ist und tubular nicht bearbeitet wird.

l~. SMITH und seine Schule haben in vielen Untersuchungen zeigen kSnnen, dal~ das Fructosepolysaccharid Inulin die genannten Bedin- gungen erffillt. Die Ergebrdsse der verschiedenen Experiment~rmrd- nungen haben nach SMITH (1951) der~ Wert des indirekten Beweises ffir die Brauchb~rkeit des Inulins als MeBsubstanz des Glomerulusfiltrates. In iihnlichem Sinne ~u~erte sich I-I. WInz (1955).

Die Brauchbarkeit des Inulins fiir diese ~¢[essung wurde versclliedent- lich in Frage gestellt (FRE¥ 1955 u. 1958, HEI~Tz u. Mitarb. 1956, GAYnR 1957, SAn~E 1958. Literaturzusammenstellung siehe bei GAYE~ 1958). Den Befunden yon F~n¥ (1958) widersprachen kfirzlich HA~DT, KR]~IEN]~ERG U. LUTZ (1958) arts methodischei1 Griir~den. K~AME~ (1959) und MOELLER (1959) lehnten die Folgerungen yon ttEINTZ u. Mitarb., GAY~ u. SA~nn ab.

Wir prfiften wegen der Wiehtigkeit diese Fr~ge erneut. Wenn Inulir~ die anf~r~gs genanr~ten Bedingur~gen erffillt, muI~ 4urch

zeitweiliges Aussch~lter~ der Glomerulusfiltration bei nachgewiesermr Durchblutung der Nierenrir~de die Inulinkonzentratior~ in der Nieren- vene derjenigen in der Arterie gleich werden. Als geeignete Methode zur Prfifung dieser Frage w~hlten wir die Abklemmur~g eines Ureters. Der Druck in ihm kann nach der Abklemmung nut so lange ansteigen, bis die Surame aus dem Ureterdruck und dem kolloidosmotischen Druck des Plasmas dem hydrost~tischen Drnck in der~ Glomerulus- capillare~ gleich wird. Dana ist kein effektiver Filtrationsdruck mehr vorhanden.

* Ausgefiihrt mit Unterstiitzung der Wissensch~f~lichen GeseUschaft ~rei. burg i. Br.

/~aunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak., Bd. 237 32

474 J. SCIYII~MEISTEt¢, I~. SCt{MIDT und H. D. SSLING:

Die U r e t e r a b k l e m m u n g w u r d e schon u m 1900 u n d spa re r zur K1/~rung

v e r s c h i e d e n e r F r a g e n de r N ie r enphys io log i e b e n u t z t (STARLI~'O 1899,

GOTTLI~B U. MAGNUS 1900, L I S D E M A ~ 1905, HE~DERSOC¢ 1905, F R E ¥ 1906, WINTOS 1931 u . a . ) . N e u e r d i n g s w u r d e sie v o n MALVlN, SULLIW~N n. W ~ D E (1957) n n d y o n PITTS, GUI~D, K~SSLEI~ u.

HIERI~OLZE~ (1958) be i de r , , S t o p - F l o w " - M e t h o d e zur U n t e r s u c h n n g de r L o k a l i s a t i o n y o n tubul /~ren T e f l f u n k t i o n e n e n t l a n g des N e p h r o n s

a n g e w a n d t .

Methodik

Wir fiihrten 10 Versuche an 10 Hunden beiderlei Geschlechts durch, die 24 Std vor Versuchsbeginn niichtern waren und zwischen 10 und 33 kg wogen. Die Tiere wurden mit 35 mg/kg Nembutal i.v. narkotisiert, auf dem Riicken liegend locker auf dem Operationstisch angebunden und intubiert. Nach medianem Bauchschnitt und Freilegung der Ureteren wurden in diese Polyvinylschl~uche eingebunden. Der Schlauch des linken Ureters enthielt nierennah ein T- Sttick zur Verbindung mit einem ttg-Manometer, welches den Ureterdruck fortlaufend registrierte.

Blutgerinnungshemmung mit 20 mg/kg i.v. Poly~then-Sulfosaures Natrium (Hoeehst) L

Die linke Nierenvene wurde fiber ein automatisch registrierendes Bubble-Flow- Meter (B)~uMaARTNER, GRUP~ u. JANSSE~ 1955) mit der rechten Schenkelvene ver- bunden. Blutdruckmessung mit einem Hg-Manometer in der linken A. fern.

In 6 Versuchen fiihrten wit 2 Clearanceperioden yon 15--20 min I)auer vor der Abklemmung des linken Ureters und je 2 Perioden nach L6sen der Klemme dnrch. In 3 Versuchen erfolgte nur 1 Nachperiode. W~hrend der Ureterabklemmphase links sammelten wir den Urin der rechten Niere in Zeitabst~nden verschiedener ])auer. Die Blutabnahmen erfolgten aus der rechten A. fern. und der linken V. ren. zu gleicher Zeit, mit gleichm~l]iger Geschwindigkeit und in der Mitre der Clearance- perioden w~hrend der Vor- und Nachperioden.

Die Infusionsmenge wurde mit einer Pumpe konstant gehalten (8 bzw. 10 ml/min). Die Cle~rancesubstanzen waren in 0,45°/oiger NaC1 gel6st und 30/o Mannit zur Sicherung einer guten I)iurese beigegeben. Die Bestimmung der Para-Amino- hippurs~ure (PAH) erfolgte nach CItASm, REDISH, GOLDRING, I:~A:NGES U. SMITH (1945), diejenige yon Kreatinin (Kr) nach PmLIPt'S (1943). Zur Inulinbestimmung verwandten wir die Methode yon SC~REINE~ (1950). Die Plasmarecoveries lagen fiir diese Substanzen zwischen 98o/0 und 101°/o. Die Inulinoidwerte der Plasmen ]agen zwischen 0,90 mg-°/0 und 2,0 mg-°/0.

Die Priifung verschiedener Inulinpr~parate auf ihren alkalilabilen Anteil ergab: 250/0 bei dem Pr~parat der ])eutschen Laevosangesellschaft, 10°/o bei Inulin- Oifco (USA) und 30/o bei dem Pr~parat der Laevosangesellschaft Linz (0sterreich). Die Versuche ,,B" und ,,C" fiihrten wir mit Dffco-Inulin un4 die iibrigen mit dem Pr~- parat der Laevosangesellschaft Linz durch.

Zur Kontrolle der Methodik verglichen wir die Clearances yon exogenem Kreati- nin und Inulin in 101 Clearanceperioden (durchschnittliche Dauer 18 min) ~n 12 Hunden bei Harnflfissen zwischen 0,21 und 7,42 ml/min. Der Mittelwert des Ver- hi~ltnisses C~/C~. betrug 1,006, 2 s ~ ± 0,0436.

Die schlechtesten Relationen waren 0,82 und 1,17. Diese Extremwerte fanden sich nut selten, wie aus der geringen Streuung hervorgeht. Unser Mittelwert yon

1 Wir danken an dieser Stelle der F~. Hoechst fiir die Uberlassung des Pr~pa- r&tes.

Extraktion verschiedener Clearancesubstanzen beim Hund 475

1,006 entsprach den yon anderen Autoren friiher mitgeteilten Werten (siehe in SMITH 1951).

An 5 Hunden verglichen wir in 35 Clearanceperioden bei Harnfliissen zwischen 0,35 ml/min und 3,01 ml/min die Clearance yon Inulin, welches in Plasma und Urin gleichzeitig nach 2 verschiedenen Methoden bestimmt wurde: a) nach der 1VIethode yon SCB~Er~ER (1950) und b) nach der Methode yon LrrTLE (1949), modifiziert yon S~TH (1956). Hierbei wird der alkalilabfle Anteil des Inulins zerstSrt.

]:)as VerhAltnis der C~n.Alk~nr~,~,~./CIn war 1,016, 2 s ~ -~ 0,0466 und ent- sprach den yon WALSER (1955) mitgeteilten Werten.

An einem Hund bestimmten wir in 1 Versuch (15 Clearaneeperioden yon je 20 rain Dauer) die Clearance der Inulinoide bei ttarnfliissen zwischen 2,81 ml/min und 6,05 ml/min. Diese Clearancewerte sehwankten zwisehen 1,21 und 1,76 ml Plasma/rain. Der Inulinoidplasmawert blieb wahrend der 5 Std fast konstant.

Die Harnstoffbestimmung effolgte mit der Ureasemethode. Bei keinem Tier war der Harnstoffgehalt im Plasma erh5ht. ])as GesamteiweiB im Plasma bestimmten wir nach KJELLDAHL und die Aufteflung in Albumine und Globuline durch Aus- salzung. Alle Urinproben eines Versuches wurden auf EiweiB mi~ 20°/0iger Sulfo. salicyls~ure gepriift.

Bei 3 Hunden bestimmten wir den Sauerstoffgehalt im Blut der A. fern. und der V. ren. vor, w~hrend und nach der Ureterabklemmperiode (manometrisch naeh vA~ SLYXE). Die mit dem Bubble-Flow-Meter direkt gemessene Durehblutung legten wir der Berechnung des 02-Verbrauches der l~iere zugrunde.

Ergebnis Die Gr6Be der p rozen tua len E x t r a k t i o n der Clearancesubs tanzen

be rechne ten wir nach der Gleichung

Konz. in A r t e r i e - Konz. in Nierenvene E'°/o ~ Konz. in Arterie 100.

W i r b e s t i m m t e n be i H u n d , ,A" aul]er P A H nur Krea t in in . Naeh A b l d e m m u n g des Ure t e r s und m i t Zunahme des Druckans t ieges in i hm n a h m die ES/o-Kr ab und er re iehte einen W e r t u m 0°/o dann, wenn der U r e t e r d r u e k sein M a x i m u m er re ieh t ha t te . Nach LSsen der K l e m m e war die EO/o-Kr gegenfiber dem K o n t r o l l w e r t n ich t he rabgese tz t (Abb. 1).

Die wei te ren 9 Versuche wurden zus~tzhch m i t I nu l i n (In) durch- gefi ihrt , u m zu sehen, ob zwischen der E°/o-In und E°/o-Kr be i maxi - m a l e m U r e t e r d r u e k ein Unte r sch ied zu finden war (siehe Tabelle) . Wie wir kurz mi t t e i l t en (1959), ]iel3 sich ke in s ignif ikanter Un te r seh ied fast- stellen. Ffir I n be t rug bei 26 Un te r suchungen der Mi t t e lwer t 0,961°/o,

1,450°/0 u n d fiir K r 0,381°/o, ~ 1,298°/o bei 29 Untersuehungen . A n dieser K o n s t a n z ~nder te aneh eine aku te B lu td rucksenkung n ieh ts (siehe Abb.2) . Es war auBerdem gleiehgii l t ig, ob die P l a smawer t e yon In u n d K r e twa gleieh oder deu t l ich vone inander un te r sch ieden waren (siehe Tabelle) .

Bei H u n d , ,K" in j iz ie r ten wir zusi~tzlich zu der k o n s t a n t e n Infus ion noeh 2,8 g Inu l i n mi t 40 g t t a rns tof f , n a e h d e m der max ima le Ure te r - d ruck in der zwei ten Abk lemmper iode er re icht war (siehe Abb .3) .

32*

476 J . SCHIRMEISTER, L . SCItMIDT u n d H . D . SOLING:

Diese aku te , ,Belas tung" /~nderte an der E°/o-In u m 0°/o nichts. Nach der I n j e k t i o n der hype r ton i sehen LSsung stieg der B l u t d r u c k und m i t thin der U r e t e r d r u e k an. Die Druekdifferenz lag u m 30 mra t t g wie bei der e rs ten A b k l e m m p e r i o d e 1.

zz Ureler zu auf

mmHg" i /uldruck

/00

: e:., ! :1+o "-~-.,~,

60

40

20 ~eal/n/n_~. 0,_,:...: , ---

lOmin P: Ze/'/

Abb. 1

mm.H~ Pspsv::'k: 200 r- , .,,81uldruck ,:! 50

"L i lOmin P8 P~ PIo

.~ Kreal/)7in.'+2,5# 1,0 +0,33 lnulin : +~,38 0,70 0

~ PAH: 7,1 zq, z :~2

Abb. 2 Abb. 1. Das Verhalten der .E% von PAIt und Kreatinin vor, w/ihrend und nach der Ureterabklemm- periode (Itund ,,A"). P1 bis Pie Plasma des gleichzeitig entnommenen Blutes aus der A. fem. und

der V. ten. Abb. 2. Das Verhalten der Eo/o yon Kreatinin, Inulin und PAH vor und w~hrend einer Blutdruck-

senkung durch Papaverin i.v., siehe Text (Hund ,,G")

Nach LSsen der K l e m m e waren die E°/o-In und E°/o-Kr im Mit te l u m 27°/o gr6Ber als vor der Abklemvnung (siehe Tabelle). Der Anst ieg

[/. uze/er f fuf mraHg z~ ,

7so F ; ...... .~ ~. ),ez.t#,-.~k

" - i ...... l .......... / " t f t t t,omin r

' ~ Kreo'//n/n: 23,3 ~ 0+2,,2# i,,72 18//0 lnuhn: zs,~ 3,o~o 0,~5 78,,'/o

"~ PAH : S,~5 ~7,,0 43,,3 £9,,JI 8~,50

Abb. 3. Nach Erreichen des maximalen Ureter- druckes wurden bei * 2,8 g Inulin und 40 g Harnstoff i.v. zusKtzlich zu der Infusion gegeben. Auch bei akuter Steigerung der Inulinkonzentration im Plasma

liegt die E¢/o-Inulin um 0°/o (Hund . ,K")

gesehlossen war, un terseh ieden sieh

der F i l t r a t i ons f r ak t ion war gleichsinnig.

Die E° /o-PAH be t rug v e t der Abk lemmung im Mitte1740/0 und naeh LSsen der K l e m m e 76°/o . Sie nahm w/~hrend der Abk lemmper iode auch ab, er- re ichte aber nur bei H u n d , ,F" 110rain nach der Ure te rabk lem- mung einen W e r t u m 0°/o (siehe Tabelle).

Die C l e a r a n c e s der rechten Niere und die der l inden, an die das Bubble -F low-Meter an- vor Abk lemmung des l inken

Ure te r s nicht . Nach LSsen der Ure t e rk l emme waren die Clearances

1 Bei Hund ,,H" injizierten wir nach Erreichen des maximalen Ureterdruckes 40 g Harnstoff i.v. Die direkt gomessene Durchblutung der linken Niere nahm zu und gleiehzeitig stiegen Blur- und Ureterdruck an. Die rasehe Abnahme dieser Drucke dann (siehe Tabelle) war Folge einer diffusen Peritonealblutung. Diese war wohl auch die Ursaehe ffir die verringerte Druckdifferenz zwischen Blur-und Ureterdruek im Verlaufe des Experimentes (Abnahme des kolloidosmot. Druckes).

Extraktion verschiedener Clearancesubstanzen beim t tund 477

Tabello

ttund ~ ~ Konzentrationen in Milligramm-Prozent

Ar terie linke Vena ren. Extraktion in Prozent

Kr In PAH Kr In IPAH Kr In IPAH A lOkg PI -- 22 27,00 1,595 P~ -- 7 27,10 1,650

zu P~ 1 27,80 1,824 P~ 4 28,60 1,850 1)5 10 29,40 1,928 Pe 18 30,35 2,108 P~ 28 31,60 2,263

31 auf Ps 40 32,25 2,444 P9 49 33,00 2,664 Plo 64 33,25 2,720

B 14 kg 1)1 -- 20 43,75 ~8,80 1,830 1)2 - - 10 48,0G 68,20 1,890

0 zu 50,90 Pa 3 72,40 1,940 1)4 29 58,80 84,50 2,205 P5 38 59,90 88,80 2,305

45 auf Po 53 34,00 91,20 2,595 P7 67 ~6,00 91,70 2,730

23,10 0,415 22,60 0,391

23,10 0,360 25,25 0,395 27,30 0,459 29,30 0,614 31,60 0,725

25,00 0,730 25,25 0,875 24,75 0,842

39,40 58,30 0,872 41,40 55,00 0,904

46,90 67,00 0,877 56,00 !82,60 1,202 59,00 87,30 1,367

54,00 !75,00 1,282 54,50 76,00 1,247

zu

auf

30,00 80,25 1,315 20,5(] 26,50 0,235 36,75[43,00 1,415 23,50 29,70 0,275

37,80 88,50 1,440 33,40 44,50 0,360 39,80153,80 [40,00 54,30 1,633 41,70 56,10 0,630

82,30 56,80 1,760 0,645

41,30 55,20 1,745 29,00 37,75 0,255 41,40 55,40 1,700 26,40 32,50 0,300

C 20kg

P~ - 30 P~ -- 10

0 Ps 10 P~ 28 Pa 36

39 P~ 50 P~ 58

D

14,4 74,0 16,6 76,1

16,9 80,3 11,7 78,6 7,1 76,3 3,1 71,0 0 68,0

22,5 70,0 23,5 66,9 25,5 69,0

Druck in (ram tIg)

125 120

120 38 120 60 120 74 120 82 122 83

122 114 1 0 8 .

10,0 15,3 52,1 110 13,8 19,4 52,0 108

7,9 7,4 55,0 104 64 4,8 2,2 45,7 1181 93 1,5 1,7 40,7 116 94

15,6 17,8 50,5 104 17,4 17,2 54,5 94

i 31,6 34,0 82,2 150 36,0 I 31,0 80,8 130

11,8 8,25 75,0 0,5 0,92 61,8 1,4 1,24 63,5

29,75 31,6 85,5 36,2 41,2 82,5

138 6~ 138 8~ 134 84

i

130 127 i _ _

P1 P~

P3 P 4

P5 Po

96 96

Tabelle (Fortsetzung)

Konzentration in Milligramm-Prozent Rund ~ Nr. Z

~ ~ ~ Arterie linke Vena ten.

~ ~ ~r In eAH K r ~,~ eAH

Extraktion in Prozent

Kr ! In IPAR

. - v - - -

D r u , m (mm Hg)

H 30 PI

Pa P3 P4 P5 P6

- - 2 4

- -

0

61

124 134 134 164

10 0

31 7(1

110 138 165

- - 32 - - 12

0 10 34 40 50 70 90

100 139 152 172

zu

auf

zu

zu

auf

zu

auf

zu

I

25,40 40,65 1,283 20,30 32,05 0,110 20,0 26,00 41,65 1,390 19,50 32,05 0,140 25,0

27,50 47,45 1,470: 28,20 46,15 0,450 ~ 2,9 ! 33,80 54,85 1,837 33,50 54,85 0,887 0,9

32,00 54,35 1,900 24,30 39,90 0,250 24,0 33,70 50,65 1,360 23,00 34,35 0,130 31,8 42,50 70,85 1,200 ! 28,00 48,60 0,140 34,1

42,70 71,25 1,110i~3,75 69,90 0,335 -~ 2,4 38,20 62,50 1,080 37,90 62,65 0,540 0,78

21,1 23,0

2,75 0

i

26,6 32,3

3 1 , 5

1,9 + 0,24~

91,0 90,0

69,5 52,0

87,5 90,5 88,5

70,0 50,0

158 160

160 160

156 156 155

144 143

125 130

121 120

~0,1

6,1 62 0 78 2,1 104

- - 86 1,20 64

15,80 -- 2,320 9,30 -- 0,522 41,0 77,5 130

18,90 23,40 1,475 14,20 17,25 0,415 24,9 26,3 72,0 162 19,10 24,70 1,515 14,95 18,60 0,460 21,8 24,7 70,0 160

20,65 24,85 1,560 20,2(~ 24,45 0,620 2,18 1,6 60,0 165 108 22,50 31,60 1,815 22,50 32,20 1,560 0 -~ 1,9 14,1 165 110

23,00 30,25 1,950 15,40 19,90 0,520 33,0 34,3~ 73,5 170 22,80 30,60 2,045 15,00119,00 0,415 34 ,1 37,9 80,0 166 23,90 31,70 1,995 14,90 21,50 0,415 33,5 32,0 79,3 170

27,30 39,45 2,120 28,0~ 39,60 1,970 ~ 2,6 ~ 0,3, 7,1 182 134 29,30 42,00 2,560 29,0~ ~1,70 2,260 1,0 0,7~ 11,7 178 130 30,20 42,00 2,760 30,30! ~2,00 2,370 ~- 0,33 0 14,2 130 80

12,00 -- 1,395 8,20 -- 0,415 31,6 70,5 130

12,15 15,45 1,425 12,25 15,55 0,850 ~- 0,82 -~ 0,65 40,5 130 80 13,00 15,55 1,645 12,75 15,55 1,370 1,9 0 16,8 130 80 14,55 15,65 1,900 14,55 15,70 1,850 0 ~- 0,3 2,64 130 80

Tabelle (Fortsetzung)

Konzentration in Milligramm-Prozent

Xrl ~- IrA" Xr.l~n "A" i

Extraktion in Prozent

Kr ] In IPAH

Druck in (mmHg)

92 113 119 125 125

112

118 122 120

P = Plasma des gleichzeitig entnommenen Blutes aus der A. fern. und der V. ten.

Die erste Abklemmung des Ureters wurde als Zeit Null genommen. Bei kon- stanter Infusionsmenge steigen die Plasmakonzentrationen der Clearaneesubstanzen naeh der Ureterabklemmung an. Untersehiedliehe Xnderungen der Konzentrationen dieser Substanzen sind dutch Weehsel tier InfusionslSsung bedingt (Hund ,,E", 1 ~-Is).

der l inken Sei te im Mi t t e l u m 15°/0 ger inger als rechts . Die W e r t e de r e r s t en Clearaneeper iode d i r ek t im AnschluB an die LSsung der U r e t e r k l e m m e waren n ieh t ve rwer tba r , well d ie jen igen Subs tanz - mengen noeh im Ur in mi tersehienen, die w£hrend der Ab- k l e m m p e r i o d e ex t r ah i e r t wurden. Als typ i sehes Beisp ie l daf i i r gel te I I u n d ,,D". Vor tier A b k l e m m u n g be t rug das Verh/~ltnis de r CpA~ re / l i 1,00, - - in der 1. Per iode nach LSsung der K l e m m e 0,312 u n d war in der 2. Per iode wieder 0,97.

Die Ande rungen der d i r e k t gemessenen Durchblutung der Niere w/~hrend der U r e t e r a b k l e m m p e r i o d e waren yon Tier zu T ie r

480 J. SCHIRMEIS~ER, L. SClZ~IDT und H. D. SOnI~G:

verschieden. Ausgedriickt als mittlere ~nderung w~hrend der ganzen Abklemmperiode fanden wir Steigerunen bis zu + 142°/0 und Durch- blutungsabnahmen bis zu - - 45°/0. Nach LSsen der Klemme war bei allen Tieren die Durchblutung sehleehter als vor der Ureterabklemmung.

Als maximalen Ureterdruclc bezeichnen wir den Endpunkt des Druek- anstieges, der ohne kiinstliehe Anderung des Blutdruekes und bei gleich- bleibender Menge und Konzentrat ion der eingangs besehriebenen In- fusion erreieht wurde. Er wird naeh unseren Befunden - - bei gleieher Konzentrat ion des Plasmaeiweil3es -- veil der ttSbe des Blutdruekes bestimmt. (In Ubereinstimmung mit HENDERSO~ 1905.)

Die Zeit des Druckanstieges bis zum Erreiehen des Maximum betrug im Mittel 20 min.

Diskussion

Naeh Erreichen des maximalen Ureterdruekes lag in unseren Ver- suehen die prozentuale Extrakt ion yon Inulin und exogenem Kreatinin urn O°/o, w~hrend eine Extrakt ion yon PAH nachweisbar blieb.

Die glomerul£re Ultrafiltration kann solange st~ttfinden, als der hydrostatische Druck innerhalb der Glomeruluseapfllaren grSBer ist als auBerhalb. Einem gegebenen hydrostatisehen Druck wirken inner- halb der Capillare der kolloidosmotisehe Druek des Plasmas und der Widerstand des Capillarwandfilters entgegen (PAPPE~EIME~ 1955).

Der physikalische Vorgang der Ultrafiltration hSrt auf, wenn inner- halb der Glomeruluscapillare hydrostatischer und kolloid-osmotiseher Druek gleieh werden. STU])¥ u. SHIPL]~¥ (1951) zeigten, dab bei Senkung des Druckes in der Nierenarterie auf 40 m m Hg kaum noeh Inulin extrahiert wurde. Sie fanden in einigen F~llen noch grSBere Extraktions- werte, wiesen aber auf die M6glichkeit fehlerhafter Analyse hin und £nderten im Verlauf ihrer Versuche die Bestimmungsmethode ffir Inulin.

Der physikalische Vorgang der Ultrafiltration hSrt such dann auf, wenn die Summe aus dem Druek aul]erhalb der Glomeruluscapillar- membran und dam kolloidosmotischen Druck des Plasmas innerhalb der Glomeruluscapillare dem darin vorhandenen hydrostatischen Druek gleich wird. Dieses Druckgleiehgewicht stellt sieh naeh Abklemmen des Ureters und Erreichen des maximalen Ureterdruekes ein. Wenn In und K r nur glomerul~r filtriert in den Harn gelangen, mul~ nach Er- reichen des maximalen Ureterdruekes die Konzentrat ion dieser Sub- stanzen in der Nierenvene derjenigen in der Arterie gleieh werden. ])as war ii~ unseren Versuehen der Fall.

P A I l wird entsprechend seiner Plasmakonzentration glomerul~r filtriert und zus~tzlich aktiv tubul/ir sezerniert. Bei niedrigen Plasma- werten ist der filtrierte Anteil relativ klein, der tubul/ir sezernierte groB.

Extraktion verschiedener Clearancesubst~nzen beim Hund 481

Die tubul~re Sekretion ist ein chemischer Vorgang, der unabh~ngig yon dem physikalischen Vorgang der Ultrafiltration abl~uft. Nach Aus- sch~itung der glomerul~ren Ultrafiltration wurde in uaseren Versuchen PAH weiterhin tubular sezerniert und deshalb die PAII-Konzentration in der Nierenvene nicht derjenigen in der Arterie gleich.

Die Werte der E°/0-In und E°/o-Kr mn 0°/0 bei maximalem Ureter- druck zeigen, d~B unter den Bedingungen der osmotischen Diurese beide Substanzen nicht tubul/~r sezerniert werden kSnnen. Die mbulare Aus- scheidung yon Inulin besonders w/ihrend der osmotischen Diurese (oder ,,Filtrationsdiurese" nach FREY) wurde aber yon F~EY u. FREY (1950) als wahrscheinlich angenommen und yon FREY (1958) eingehend be- griindet. Nach FREY wird Inulin ,,neben der glomerul£ren Filtration in erheblichem Ausma8 auch tubular ausgeschieden". HEI~TZ u. Mitarb. (1956) erwogen die l~Sglichkeit, ,,dab bei der renalen Eliminierung des Inulins eine aktive %ubul/ire Sekre%ion beteiligt ist, die durch eine verst£rkte Harnstoffausscheidung gehemmt werden kann". Auch der tIarnstoff wfirde damit tubular sezerniert werden kSnnen. GAYER (1957) wies eine ,,Inulindeponierung" in der Kaninchenniere nach und be- st£tigte damit die Befunde yon F~EY (1955). GAYER diskutierte zur Deutung der gefundenen Inulindeponierung die M6glichkeit, ,,dal3 der h6here Gehalt der Parenchymzellen an Inulin im Vergleich zu dem des Plasmas durch einen aktiven tubul/iren SpeicherungsprozeB bedingt sein kann, der seinerseits wieder Ausdruck einer tubul£ren Inulin- sekretion ware". In Fortsetzung seiner Arbeiten kam GAYER (1959) jedoch zu Ergebnissen, ,,die mit ausreichender Wahrscheinlichkeit gegen eine tubul£re Inulinsekretion sprechen".

Die Konsequenz der tubul£ren Inulinsekretion w£re bekanntlich, dab das mit Inulin (bzw. beim Hund ~uch mit Kreatinin) bestimmte Glomerulusfiltrat zu groB berechnet wird. Gegen die Annahme einer mbul~ren Inulinsekretion sprach unter anderem bereits die Tatsache, dab unabh~ngig yon den Plasmakonzentrationen bei normaler und bei osmotischer Diurese die C~nund CKr beim Hund keine signifikanten Un- terschiede aufwiesen, wenn die Untersuchungen bei konstaatem Harn- fluB durchgeffihrt wurden. Wir konnten diesen Befund best~tigen.

Die E°/0-In und E°/o-Kr um 0°/0 sagt nichts darfiber aus, ob w~hrend des maximalen Ureterdruckes unbekannte Mengen Plasmawassers noch filtriert und gleichzeitig wieder rfickresorbiert werden (HEIDENH~N 1883). Es miil~te dazu angenommen werden, dab das filtrierte In oder Kr auch rfickresorbiert werden, was gleichbedeutend w£re mit einem grSl3erem Glomernlusfiltrat als dem mit der CIn oder Cxr gemessenem. Bei Betrachtung unserer Blur- und Ureterdruckwerte (siehe Tabelle) wird aber ersichtlich, dal~ praktisch kein effektiver Filtrationsdruck mehr bestehen kann.

482 J. SCHIRMEISTER, L. SCttMIDT und H. D. SSLING:

Die Mittelwerte aller Extrakt ionen w~hrend des maximalen Ureter- druckes waren in unseren Versuchen fiir Inulin 0,961°/o und fiir exogenes Kreatinin 0,381°/0 . Diese Mittelwerte lagen nahe an 0°/o und bei einer Standardabweichung yon =J= 1,5°/0 innerhalb der methodisehen Fehler- breite.

Eine E°/o-PAH blieb nach Erreiehen des maximalen Ureterdruekes erhalten (Ausnabme hiervon: Hund ,,F", siehe Tabelle). t t iermit war der Nachweis der vorhandenen Nierenrindendurehblutung erbracht, naehdem MALVlN U. Mitarb. (1957) die PAtI-Sekretion in den proximalen Tubuluszellen des Warmbliiters sieherten. In allen Versuchen aber nahm die E0/o-PAtI wahrend der Ureterabklemmperiode ab. Diese Abnalune k6nnen wir nieht erklaren. Sie wird nieht durch den Fortfall des glo- merular filtrierten PAII-Anteiles bestimmt. Ein Zusammenhang zwischen den] Ausmal3 der Abnahme und dem Angebot von PAH/g Niere/min war nieht ersichtlieh. Berechnungen des Tubulusinhaltes ffir die Zeit der Ureterdruckperiode sind rage. Das Angebot lag auch weir unter dem Tm-PAH-Bereieh. SELKURT U. Mitarb. (1952) fanden die Tm-PAH bei Hunden dureh ErhShung des Ureterdruckes auf 52 cm Wasser nicht beeinfluBt.

Uber die mSgliche Beeinflussung des Tubulustransfermeehanismus fiir PAH wahrend des lange erhShten Ureterdruckes k6nnen wir niehts aussagen. Es lie2 sich auch keine signifikante Jimderung des 02-Ver- brauches/g Niere/min in 3 Versuehen feststellen, wenn wir den 02-Ver- brauch vor, am Ende der Ureterabklemmperiode und nach LSsen der Klemme bestimmten. Sehlie21ich ist an die ErSffnung von Gefa~kurz- sehliissen zu denken, die z.B. mit Zunahme des Ureterdruckes erfolgt. Die Abnahme der E°/o-PAH t ra t aber aueh noeh naeh Erreichen des konstanten maximalen Ureterdruckes ein (siehe Hund ,,F", , , J" u. ,,K").

Unser Befund der E°/o-PAH Abnahme steht in seheinbarem Wider- spruch zu der Angabe yon MALWN U. Mitarb. (1958), dal~ keine J~nderung der E0/o-PAH eintrat, wenn der Ureter 5--12 min bei maximaler osmoti- scher Diurese abgeklemmt wurde. In unseren Versuehen dauerten der Ureterdruekanstieg und die Abklemmperiode aber langer (siehe Ta- belle).

Unsere Feststellung der Durchblutungsi~nderung naeh Ureterabklem- mung steht in Widerspruch zu dem Befund der genannten Autoren, dal~ sie bei 6 Hunden keine J~nderung finden konnten (Methode : Rotameter in der Nierenarterie). Wir fanden die Anderung der Durehblutung direkt im AnsehluB an die Ureterabklemmung. Wahrend eine Minder- durchblutung (in 4 Abklemmperioden) nach Anlegen der Ureterklemme unseren Erwartungen entsprach, war die Mehrdurchblutung (in 7 Ab- klemmperioden) z.B. bei einem Blutdruek yon 160 m m t tg und einem Ureterdruck yon 130 m m Hg (Hund ,,E") fiir uns iiberrasehend, weil

Extraktion verschiedener Clearancesubstanzen beim Hund 483

GOTTSCHALK U. I~¢[YLLE (1956) durch Mil~ropunktionen bei Ra t ten fanden, dab nach der Ureterabklemmung der intratubul~tre und peritu- bul~re Capillardruck sowie der Ureterdruck gleiehwertig anstiegen. Bei konstantem Blutdruck und erhShtem peritubul~ren Druck sollte daher die Nierendurehblutung abnehmen. Die ~ber t ragung dieser Befunde an Ra t t en auf unsere Hundeversuche wfirde bedeuten, dab z.B. bei Hund , ,E" in den peritubul~ren Capillaren ein Druek yon 130 m m Hg besteht. Wenn es t rotzdem zu einer Zunahme der Nierendurchblutung kam, so kann man folgern, dal3 durch maximale Weiterstellung der Gef~Be die Mehrdurchblutung ermSglicht wurde.

I)er hohe peritubul£re Capillardruck ist bei der genannten Annahme die Resultante aus dem verringerten Druckabfall in den vorgeschalteten Gef~Babschnitten einerseits und dem erhShten ,,venSsen Widerstand" andererseits (GoTTSCHALK n. MYLLE 1956), der dureh den hohen intra- tubul~ren Druck bedingt ist.

Aus der IAteratur sind uns bis auf die Angaben yon MALWN U. Mitarb. (1958) keine Mitteilungen fiber die direkte Messung cter Nierendureh- blutung nach Ureterabklem~nung bekannt. Clearancebestimmungen wurden aber w~hrend erhShtem Ureterdruck durchgeffihrt. So fanden SELKURT, BRANDFOHBR]~NI~ER U. GELLER (1952) bei ErhShung des Ureterdruckes auf 52 em Wasser eine Zunahme der CpA H i m Mittel um 15°/0, w~hrend SHARE (1952) fiber eine anf~ngliche Abnahme der GpA ~ bei DruckerhShungen im Ureter bis 30 mm Hg berichtete.

Die Mehrdurchblutung der Glomeruluscapillaren kann mitbedingt sein durch den Ausfall der Ultrafi l tration und damit den Fortfal l derVis- eosit~tszunahme innerhalb der Glomeruluseapillaren und des Vas efferens. Diese Mehrdurehblutung ffihrt dann aueh dazu, dab zun~chst noch das Glomerulusfiltrat t ro tz ansteigendem Ureterdruck relativ grog bleibt. S~LKURT U. Mitarb. (1952) steUten bei UreterdruckerhShung auf 36 cm Wasser nur eine geringe Abnahme der CXr, aber bei Drucken yon 52 em Wasser eine deutliche gegenfiber der Kontrollniere lest.

Wir fanden zum Teil sehr hohe maximale Ureterdrucke. Der Druck in den Glomeruluseapillaren war in allen Versuehen grSBer als a/8 des Blutdruckes (WlNTON 1956). Wir berechneten den glomernl~ren Capillardruek als die Summe aus dem maximalen Ureterdruek und dem kolloidosmotisehen Druek des Plasmas 1. In den meisten Ver- suehen war aber der maximale Ureterdruek allein sehon grS~er Ms der nach WILTON geseh~tzte Druek in den Glomeruluscapillaren.

1 Die Borechnung des kolloidosmotischon Druckes erfolgto nach der Formel yon GORECZKY U. ]:[ETHELYI (1942). Auf die Fehlerm0glichkoiton bei der Borechnung vorglichen mit dor dirokten Bestimmung des kolloidosmotischen Druckes wiesen AUTIO u. Mitarb. (1957) hin.

484 J. SCH:[RMEISTER, L. SCHMIDT und H. D. SSLINO:

Die Zeitdauer des Druckans t ieges i a dem Ure t e r nach der Abklem- mung bis zum Erre ichen der max ima len H6he war in unseren Versuchen versehieden lang und unabh~ngig yon der Gr6~e des Glomerulusf i l t ra tes oder dem Konzen t ra t ionsve rhh l tn i s yon Inu l in oder K r e a t i n i n in Ur in zu P l a sma (U/P-Verh/i l tnis) vor der Abklemmung. Dagegen seheint die Durchb lu tungs~nderung m i t b e s t i m m e n d zu sein fiir die Dauer des Ure te rd ruckans t i eges .

Dor maximale Ureterdruck wurde z. B. bei Hund , ,J" nach 35 rain erreicht. Das U/P-Verh~ltnis yon Kreatinin war vor der Abklemmung 4,9. Die Durchblutung nahm naeh der Abklemmung um 30°/o ab. Bei Hund ,,K" dagegen wurde bereits nach 10 min das Druckmaximum im Ureter erreicht. Das U/P-Verh~ltnis fiir Kreati- nin war 11,9. Die Zunahme dor Durchblutung betrug 14°/0 . Beide Hunde wogen 27 kg, das linke Glomerulusfiltrat lag bei beiden um 30 ml Plama/min und beide bekamen 8,0 m|/min Infusion mit 3°/0 Mannit.

W i r kSnnen niehts darf iber aussagen, in weleher Weise w~hrend des Druckans t ieges im Ure te r die Weehse lwi rkung zwischen glomerul~rer F i l t r a t i o n und tubul i i re r Wasser r f ickresorp t ion durch die Durchblu tungs- i~nderungen beeinflul~t wird.

Unsere Aussage fiber die verschieden lange Ze i tdauer bez ieht sieh nur a u f Versuehe, bei denen die Tiere denselben Bedingungen unter - lagen ( Infus ionsmenge und Konzen t ra t ion) . Osmotisehe Diuresen (M~LwN U. Mitarb . 1957, 1958; PITTS u. Mitarb . 1958) ffihren zu e inem schnelleren Ure t e rd ruckans t i eg als normale Diuresen (BRoDIE 1914), da die Menge des pro Zei te inhei t r f iekresorb ierbaren Wassers maB- gebend ist.

Zusammenfassung

Bei 10 H u n d e n wurde w~hrend einer osmot ischen Diurese tier l inke Ure te r abgek l emmt und die Durehb lu tung der l inken Niere fo r t l aufend d i r ek t gemessen (Bubble-Flow-Meter) .

1. Die Clearances der reehten und l inken Niere yon Inul in , exogenem K r e a t i n i n und P A I t waren vor der U r e t e r a b k l e m m u n g gleieh und naeh L6sen der Ure t e rk l emme l inks u m 15°/0 ger inger als reehts.

2. Die prozentua le E x t r a k t i o n von Inul in , Krea t i n in und P A H wurde vor, w~hrend und nach der Ure t e r abk l emmper iode bes t immt . I m An- schlul~ an die Ure t e r abk l emmper iode verschiedener Dauer war die prozentua le Ex%raktion der 3 Clearaneesubs tanzen n icht ger inger als vor der Abk lemmung . Die l inke Niere wurde dureh die unphysiologiseh hohen in t r a rena len Drucke n icht , , funkt ionel l" gesch~digt.

3. W/ ihrend der Ure t e r abk l emmper iode lagen die W e r t e der pro- zen tua len E x t r a k t i o n yon Inu l in und K r e a t i n i n naeh Er re iehen des m a x i m a l e n Ure te rd ruekes u m 0°/0. Eine E x t r a k t i o n yon P A H dagegen blieb erhal ten. Wi~hrend der osmotischen Diurese liel3 sieh eine tubul£re Sekre t ion yon Inu l in oder K r e a t i n i n n icht nachweisen.

Extraktion versehiedener Clearancesubstanzen beim Hund 485

4. Die vorhandene E x t r a k t i o n yon P A H aueh nach Erre ichen des max ima len Ureterdruckes beweist, dab die Nierenr inde durchb lu te t wurde. Nicht geklArt ist die Ursache der yon Tier zu Tier untersehied- lichen E x t r a k t i o n s a b n a h m e yon P A H w~hrend der Ure te rabk lemm- periode.

5. W~hrend der Ure te rabklemmper iode kam es 4 m a l zu einer Abnahme u n d 7ma l zu einer Zunahme der Nie rendurchblu tung . Die M6gliehkeiten zur Deu tung der Durchb lu tungs~nderungen werden diskut ier t .

Die deutl iche Abnahme der N ie rendurchb lu tung nach L6sen der Ure terk lemme erkl~rt die Abnahme dcr Clearances l inks u m 15°/0 gegeniiber rechts.

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Dr. med. J. SCmRMEISTER, Medizin. Univ. Klinik, Freiburg/Br., z. Zt. Pharmako- logisches In s t i t u t d. Univ. Freiburg/Br. , Prof. Dr. L. SC~MIDT, Pharmakologisches In s t i t u t d. Univ. Freiburg/Br. Dr. reed. H. D. S()LING, Pharmakologisches Ins t i tu t

d. Univ. Freiburg/Br.