D I P A R T I M E N T O D I

N E U R O S C I E N Z E

P E R S O N A L E

Capo Dipartimento Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol. Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative

Capo Laboratorio Gianluigi FORLONI, Dr.Sci.Biol. Unità di Genetica delle Malattie Neurodegenerative Capo Unità Diego ALBANI, Dr. SCi.Biol, Unità di Trauma spinale acuto e Rigenerazione Capo Unità Pietro VEGLIANESE, Dr. Sci Biol Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso Capo Laboratorio Maria Grazia DE SIMONI, Dr.Sci.Biol. Unità Terapia Cellulare e Danno Cerebrale Acuto Capo Unità Elisa Roncati Zanier, Dr. Med..Chir Laboratorio di Malattie Neurologiche

Capo Laboratorio Ettore BEGHI, Dr.Med.Chir. Laboratorio di Morte Neuronale e Neuroprotezione Capo Laboratorio Tiziana BORSELLO, Dr.Sci.Biol Laboratorio di Neurobiologia Molecolare

Capo Laboratorio Caterina BENDOTTI, Dr.Farm. Laboratorio di Neurobiologia dei Prioni

Capo Laboratorio Roberto CHIESA, Dr.Biol

Laboratorio di Neurochimica e Comportamento Capo Laboratorio Roberto W. INVERNIZZI, Dr. Sci Biol Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo Capo Unità Mirjana CARLI, PhD Laboratorio di Neurologia Sperimentale

Capo Laboratorio Annamaria VEZZANI, Dr.Sci.Biol.

Unità Fisiopatologia della comunicazione glio-neuronale Capo Unità Teresa RAVIZZA, Dr.Sci.Biol

Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica

Capo Laboratorio Ugo LUCCA, MSc Unità di Epidemiologia Geriatrica Capo Unità Mauro TETTAMANTI, Dr.Sci.Biol. Unità di Farmacologia Geriatrica Capo Unità Emma RIVA, Dr.Med.Chir. Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale

Capo Laboratorio Luigi CERVO, PhD Laboratorio di Valutazione della Qualità dei Servizi per l’Anziano Capo Laboratorio Alessandro NOBILI, Dr.Med.Chir. Unità di Epidemiologia e Psichiatria Sociale Capo Unità Barbara D’AVANZO, Dr.Filo. Unità di Farmacoterapia e Appropriatezza Prescrittiva Capo Unità Luca PASINA, Dr. Farm.

C U R R I C U L A V I T A E

Gianluigi Forloni si è laureato in Scienze Biologiche all'Università di Milano. nel 1985. Dal 1986 al 1988 è stato ricercatore presso il Dipartimento di Neuroscienze dell'Università Johns Hopkins di Baltimora (USA). All’Istituto Mario Negri dal 1992 al 1995 è stato capo dell’Unità di Neurobiologia dell’Alzheimer, dal 1996 è responsabile del Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative e dal 2002 è anche Capo del Dipartimento di Neuroscienze. Gli interessi di ricerca riguardano le basi genetiche e biologiche delle malattie neurodegenerative associate all’invecchiamento, e in particolare alla malattia di Alzheimer, alle encefalopatie spongiformi e al morbo di Parkinson. E’ stato membro di diverse commissioni europee per la valutazioni di progetti nell’ambito delle malattie neurodegenerative e ha fatto parte del gruppo di coordinamento del Consorzio IMI-Pharmacog della Comunità Europea (27 partner) 2010-2014. E’ Presidente dell'Associazione Italiana per la Ricerca sull'Invecchiamento Cerebrale (AIRIC), membro del Comitato Scientifico di SINDEM, la sezione Demenze della Società Italiana di Neurologia e dell’European Accademy of Science. E' autore di oltre 270 pubblicazioni su riviste internazionali, e di circa 30 tra review e capitoli di libri. Principali pubblicazioni

Forloni G., Angeretti N., Chiesa R., Monzani E., Salmona M., Bugiani O.,Tagliavini F. Neurotoxicity of a prion protein fragment. Nature 362: 543-546 (1993)

Forloni, G., Tagliavini, F.,Bugiani, O. and Salmona, M. Amyloid in Alzheimer’s disease and prion-related encephalopathies: Studies with synthetic peptides. Progr. Neurobiol. 49: 287- 315 (1996)

Forloni G. Iussich, S. Awan T. Colombo L. Angeretti, N. Girola, L. Bertani, I. Poli, G. Caramelli, M. Bruzzone, MG.Farina, L. Limido, L. Rossi, G. Giaccone G. Ironside, JW. Bugiani, O.Salmona M. and Tagliavini, F. Tetracyclines affect prion infectivity Proc. Natl. Acad. Sci . New York 99: 10849-10854 (2002)

Fioriti, L. Angeretti, N.. Colombo, L., De Luigi A., Manzoni, C., Colombo A., Morbin, M., Tagliavini, F., Salmona, M. Chiesa, R. Forloni, G. Neurotoxic and gliotrophic activity of a synthetic peptide homologous to Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease amyloid protein. J. Neurosci. 27: 576-83 (2007)

Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M, Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R. Mutant prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic mouse model. Neuron. 60: 598-609 (2008)

Balducci, C., Beeg, M., Stravalaci, M., Bastone, A.,, Sclip, A., Biasini, E., Tapelll., Colombo, L. Canzoni, C., Borsello, T., Chiesa, R., Gobbi, M., Salmona M. Forloni, G., A oligomers impair memory independently of cellular prion potei Proc. Natl. Acad. Sci USA, 107: 2295-2300 (2010)

Puoti, G., Bizzi, A., Forloni G., Safar JG.,Tagliavini, F., Gambetti, P. Sporadic human prion diseases: molecular insights and diagnosis. Lancet Neurology 11: 618-28 (2012)

Polito, l, Kehoe P, Davin, A., Ghidoni, R., Benussi, L., Quadri, PL, Lucca, U., Tettamanti, M., Mariani, C., Forloni, G., Albani, D. The SIRT2 polymorphism rs10410544 as susceptibility factor for Alzheimer’s disease. Alzheimer & Dementia 9: 392-399 (2013)

Balducci C., Minniti, S., Lavitola, P., Zotti, M., Sancini, G, Cagnotto, A, Salmona M, Haaparanta-Solin M, Forloni G, Masserini M, Re F. Efficacy of a nanomedicine-based therapeutics in Alzheimer's mouse model J Neurosci 34:14022-14031 (2014)

Haïk, S, Marcon, Coudert M, Tettamanti M, Welaratne A, Giaccone G, Azimi S, Pietrini V, Fabreguettes, J-R, Imperiale, D, Cesaro, P, Buffa, C, Aucan, C, Lucca, U, Mallet, A, Suardi, S, Tranchant, C, Zerr, I, Houillier, C, Redaelli, V, Vespignani, H, Campanella A, Sellal, F; Gobbi, M, Seilhean, D, Canovii, M, Sedel, F, Di Fede, G, Laplanche, JL, Pocchiari, M, Salmona, M, Forloni, G, Brandel, J-P Tagliavini, F. Doxycycline in Creutzfeldt-Jakob disease: a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled trial Lancet Neurol. 13:150-8 (2014)

Forloni G, Tettamanti M, Lucca U, Albanese Y, Quaglio E, Chiesa R,Villani F, Erbetta E, Redaelli V, Tagliavini F, Artuso V, Roiter I. Preventive study in subjects at risk of FFI: innovative approach to rare diseases. Prion 9: 75-9 (2015)

Micotti E, Paladini A, Balducci C, Tolomeo D, Frasca A, Marizzoni M, Filibian M, Caroli A, Valbusa G, Dix S, O'Neill, M, Ozmen L, Czech C, Richardson CJ, Frisoni GB, Forloni G Striatum and entorhinal cortex common neuropathological targets in mouse models of Alzheimer's disease. Neurobiology of Aging 76: 776-788 (2015)

Ettore Beghi si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1972 e si è specializzato in Neurologia nel 1976 presso l’Università degli Studi di Milano. Ha svolto un periodo formativo nel Dipartimento di Epidemiologia e Statistica della Mayo Clinic di Rochester, MN (USA). E’ capo del Laboratorio di Malattie Neurologiche dell’Istituto Mario Negri e Professore a Contratto di Neuroepidemiologia dell’Università di Milano-Bicocca a Monza. E’ membro del comitato editoriale delle riviste Epilepsia, Amyotrophic Lateral Sclerosis & Frontotemporal Degeneration, Neuroepidemiology, Drugs in R & D, Clinical Drug Investigation, Clinical Neurology and Neurosurgery, ed è revisore di numerose riviste nazionali e internazionali. Le sue principali aree di interesse e di ricerca riguardano studi di epidemiologia descrittiva, analitica e sperimentale nel settore dell’epilessia, della sclerosi laterale amiotrofica, del morbo di Parkinson, delle neuropatie periferiche, delle cefalee e dell’ictus cerebrale. Principali pubblicazioni:

Beghi E, D'Alessandro R, Beretta S, Consoli D, Crespi V, Delaj L, Gandolfo C, Greco G, La Neve A, Manfredi M, Mattana F, Musolino R, Provinciali L, Santangelo M, Specchio Lm, Zaccara G; On Behalf Of The Epistroke Group. Incidence And Predictors Of Acute Symptomatic Seizures After Stroke Neurology 2011; 77:1785-1793.

E. Beghi, E. Pupillo, P. Messina, G. Giussani, A. Chio, S. Zoccolella, C. Moglia, M. Corbo, G. Logroscino, For The Eurals Group. Coffee And Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Possible Preventive Role. Am J. Epidemiol 2011; 174 : 1002-1008.

Beghi E, Pupillo E, Bonito V, Buzzi P, Caponnetto C, Chiò A, Corbo M, Giannini F, Inghilleri M, Bella Vl, Logroscino G, Lorusso L, Lunetta C, Mazzini L, Messina P, Mora G, Perini M, Quadrelli Ml, Silani V, Simone Il, Tremolizzo L; Italian Als Study Group.

Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial Of Acetyl-L-Carnitine For ALS. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2013:14:397-405.

Pupillo E, Messina P, Logroscino G, Beghi E; the SLALOM Group. Long-term survival of amyotrophic lateral sclerosis. A population-based study. Ann Neurol 2014; 75: 287-297.

Pupillo E, Messina P, Giussani G, Logroscino G, Zoccolella S, Chiò A, Calvo A, Corbo M, Lunetta C, Marin B, Mitchell D, Hardiman O, Rooney J, Stevic Z, Bandettini di Poggio M, Filosto M, Cotelli MS, Perini M, Riva N, Tremolizzo L, Vitelli E, Damiani D, BEGHI E; the EURALS Consortium. Physical Activity and ALS. A European Population-based, Case-control Study. Ann Neurol 2014; 75: 708-716.

Giussani G, Franchi C, Messina P, Nobili A, BEGHI E; the EPIRES Group. Prevalence and incidence of epilepsy in a well-defined population of Northern Italy. Epilepsia 2014; 55: 1526-1533.

Global Burden of Disease Study 2013 Collaborators* Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2015; 386(9995): 743-800.

Pupillo E, Bianchi E, Messina P, Chiveri L, Lunetta C, Corbo M, Filosto M, Lorusso L, Marin B, Mandrioli J, Riva N, Sasanelli F, Tremolizzo L, Beghi E and the EURALS Consortium. Extrapyramidal and cognitive signs in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener 2015; 16(5-6): 324-330.

GBD 2013 DALYs and HALE Collaborators. Global, regional, and national disability-adjusted life years (DALYs) for 306 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 188 countries, 1990-2013: quantifying the epidemiological transition. Lancet 2015;386(10009):2145-2191.

Nobile-Orazio E, Cocito D, Jann S, Uncini A, Messina P, Antonini G, Fazio R, Gallia F, Schenone A, Francia A, Pareyson D, Santoro L, Tamburin S, Cavaletti G, Giannini F, Sabatelli M, BEGHI E; for the IMC Trial Group. Frequency and time to relapse after discontinuing 6-month therapy with IVIg or pulsed methylprednisolone in CIDP. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015; 86(7): 729-734.

Sarchielli P, Corbelli I, Messina P, Cupini LM, Bernardi G, Bono G, Di Piero V, Petolicchio B, Livrea P, Prudenzano MP, Pini LA, Sandrini G, Allena M, Tedeschi G, Russo A, Caproni S, Beghi E, Calabresi P; SAMOHA Study Group. Psychopathological comorbidities in medication-overuse headache: a multicentre clinical study. Eur J Neurol 2016;23:85-91.

Caterina Bendotti, laureata in Farmacia all’Università di Milano nel 1984. Ricercatrice nel laboratorio di Neurofarmacologia dell'istituto Mario Negri (IRFMN) fino al 1986; 1986-1988 ricercatrice presso il Dipartimento di Fisiologia della Johns Hopkins University di Baltimora, USA. 1988-1992 ricercatrice nel laboratorio di Neurofarmacologia dell'IRFMN e nel 1992 è diventata responsabile dell’Unità di Neurobiologia Molecolare. Dal 1998 è capo laboratorio e l’area di ricerca principale è lo studio dei meccanismi patogenetici della Sclerosi Laterale Amiotrofica(SLA). Membro di vari comitati scientifici: editoriali (2002-2012,Journal of Neurochemistry; dal 2009 CNS & Neurological Disorders - Drug Targets), per congressi internazionali (International Symposia on ALS held in Milano in 2003 and 2013, ENCALS meeting in Leuven in 2014), commissioni ministeriali per lo studio delle problematiche concernenti la diagnosi, la cura e l’assistenza dei pazienti affetti da SLA (2003-2007), membro del consiglio direttivo della Società Italiana di Neuroscienze (2005-2009). Membro del Research Advisory Panel di MNDA inglese (2006-2010), dal 2008 della Thierry Latran Foundation per la SLA francese e dal 2014 dell'Associazione Italiana per la SLA (AISLA). Co-organizzatrice del primo meeting internazionale su ”Mutant SOD1 and familial ALS: from the molecule to man” a Milano (2007), del workshop su MND all'IBRO symposium a Firenze (2011), del simposio satellite su MND della FENS a Milano (2014). Dal 2011 è responsabile dell'Animal Facility di AriSLA. E’ revisore scientifico di 15 riviste scientifiche internazionali e revisore di grants di 7 agenzie di finanziamento internazionali. Autrice e coautrice di oltre 150 pubblicazioni peer-reviewed (H index= 42) e relatrice di numerose comunicazioni a congressi nazionali e internazionali.

Principali pubblicazioni degli ultimi 5 anni

De Paola M, Sestito SE, Mariani A, Memo C, Fanelli R, Freschi M, Bendotti C, Calabrese V, Peri F. Synthetic and natural small molecule TLR4 antagonists inhibit motoneuron death in cultures from ALS mouse model. Pharmacol Res. 2015 103:180-187

Caron I, Micotti E, Paladini A, Merlino G, Plebani L, Forloni G, Modo M, Bendotti C. Comparative Magnetic Resonance Imaging and

Histopathological Correlates in Two SOD1 Transgenic Mouse Models of Amyotrophic Lateral Sclerosis. PLoS One. 2015 10(7):e0132159.

Violatto MB, Santangelo C, Capelli C, Frapolli R, Ferrari R, Sitia L, Tortarolo M, Talamini L, Previdi S, Moscatelli D, Salmona M,

Introna M, Bendotti C, Bigini P. Longitudinal tracking of triple labeled umbilical cord derived mesenchymal stromal cells in a mouse model of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Stem Cell Res. 2015 15(1):243-53.

Tortarolo M, Vallarola A, Lidonnici D, Battaglia E, Gensano F, Spaltro G, Fiordaliso F, Corbelli A, Garetto S, Martini E, Pasetto L,

Kallikourdis M, Bonetto V, Bendotti C. Lack of TNF-alpha receptor type 2 protects motor neurons in a cellular model of amyotrophic lateral sclerosis and in mutant SOD1 mice but does not affect disease progression. J Neurochem. 2015 135:109-24.

Lauranzano E, Pozzi S, Pasetto L, Stucchi R, Massignan T, Paolella K, Mombrini M, Nardo G, Lunetta C, Corbo M, Mora G, Bendotti C,

Bonetto V. Peptidylprolyl isomerase A governs TARDBP function and assembly in heterogeneous nuclear ribonucleoprotein complexes. Brain. 2015 138(Pt 4):974-91.

Marino M, Papa S, Crippa V, Nardo G, Peviani M, Cheroni C, Trolese MC, Lauranzano E, Bonetto V, Poletti A, DeBiasi S, Ferraiuolo L,

Shaw PJ, Bendotti C. Differences in protein quality control correlate with phenotype variability in 2 mouse models of familial amyotrophic lateral sclerosis. Neurobiol Aging. 2015, 36(1):492-504.

Acquadro E, Caron I, Tortarolo M, Bucci EM, Bendotti C, Corpillo D. Human SOD1-G93A specific distribution evidenced in murine

brain of a transgenic model for amyotrophic lateral sclerosis by MALDI imaging mass spectrometry. J Proteome Res. 2014 4;13:1800-9

Peviani M, Tortarolo M, Battaglia E, Piva R, Bendotti C Specific induction of Akt3 in spinal cord motor neurons is neuroprotective in a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis Mol Neurobiol 2014 49 : 136-148

Nardo G, Iennaco R, Fusi N, Heath PR, Marino M, Trolese MC, Ferraiuolo L, Lawrence N, Shaw PJ, Bendotti C. Transcriptomic indices

of fast and slow disease progression in two mouse models of amyotrophic lateral sclerosis. Brain. 2013; 136:3305-32

Tiziana Borsello ha conseguito la laurea in Scienze Biologiche nel 1990 a Torino e il PhD in Neuroscienze presso la Facoltà di Medicina dell’Università di Torino nel 1994. Ha poi passato un periodo di un anno in Olanda all’Istituto “The Netherlands Research Institute of Amsterdam” con un European Science Foundation scholarship. Dal 1997 al 1999 è stata una ricercatrice del progetto MURST presso l’Istituto di Neurobiologia del CNR di Roma. Dal 1999 al 2003 è stata Premier Assistant al DBCM, Università di Losanna, Svizzera, e nel 2004 è diventata capo laboratorio presso lo stesso Istituto. Dal 2004 lavora presso il laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative all’Istituto Mario Negri dove è diventata capo unità nel 2007. Nel 2005 ha vinto il premio Pfizer (Prize of the Pfizer Foundation, Neuroscience and Diseases Nervous System). Ad oggi è capo del laboratorio di Morte Neuronale e Neuroprotezione presso lo stesso istituto. Nel marzo 2015 diventa Professore di Anatomia Umana presso Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano. I suoi interessi di ricerca sono focalizzati sulla comprensione dei meccanismi di morte neuronale col fine ultimo di sviluppare nuove strategie neuroprotettive. In particolare lo studio ha la finalità di studiare le molecole chiave che regolano i pathways di morte neuronale attivati in condizioni patologiche nel sistema nervoso centrale (stress eccitotossici, danno ischemico, Traumatic Brain Injury e malattie neurodegenerative croniche come l’Alzheimer e dello sviluppo come la Sindrome di Rett e Angelman) per poter interferire specificatamente con questi in modo da ottenere neuroprotezione. Principali pubblicazioni

Cimini S., Sclip A., Mancini S., Colombo L., Messa M., Cagnotto A., Di Fede G., Tagliavini F., Salmona M., and Borsello T. (2015) Neurobiol Dis. pii: S0969-9961(15)30115-7.

Vercelli A., Biggi S., Sclip A., Repetto I.E., Cimini S., Falleroni F., Tomasi S., Monti R., Tonna N., Morelli F., Grande V., Stravalaci M., Biasini E., Marin O., Bianco F., di Marino D. and Borsello T. The cell-permeable Aβ1-6A2VTAT(D) peptide reverts synaptopathy induced by Aβ1-42wt. Exploring the role of MKK7 in excitotoxicity and cerebral ischemia: a novel pharmacological strategy against brain injury (2015) Cell Death Dis.;6:e1854

Relja B., Weber R., Maraslioglu M., Wagner N., Borsello T., Jobin C., Marzi I and Lehnert M.Differential Relevance of NF-κB and JNK in the Pathophysiology of Hemorrhage/Resususcitation-Induced Liver Injury after Chronic Ethanol Feeding. (2015) Plos One. 10(9):e0137875.

Magini A., Polchi A., Tozzi A., Tancini B., Tantucci M., Urbanelli L., Borsello T., Calabresi P., Emiliani C. Abnormal cortical lysosomal β-hexosaminidase and β-galactosidase activity at post-synaptic sites during Alzheimer's disease progression. (2015) Int J Biochem Cell Biol. 58:62-70.

Tozzi A., Sclip A, Tantucci A., De Lure A., Griglieri V., Costa C., Di Filippo M., Borsello T, Calabresi P. Region- and age-dependent reductions of hippocampal long-term potentiation and NMDA to AMPA ratio in a genetic model of Alzheimer's diseaseNeurobiol Aging. 2015; 36:123-33

Davoli E., Sclip A, Cecchi M., Cimini S., Carrà A., Salmona M, Borsello T 2014 Determination of tissue levels of a neuroprotectant drug: the cell permeable JNK inhibitor peptide. J Pharmacol Toxicol Methods. 70: 55-61.

Sclip A, Tozzi A., Cardinetti D., Colombo I., Calabresi P., Salmona M, Welker E., Borsello T (2014) C-Jun N-Terminal Kinase Has A Key Role In Alzheimer Disease Synaptic Dysfunction In Vivo. Cell Death & Disease2014 Jan 23;5:e1019

Sclip A, Arnaboldi A, Colombo I, Veglianese P, Colombo L, Messa M, Mancini S, Cimini S, Morelli F, Antoniou X, Welker E, Salmona M, Borsello T. Soluble Aβ oligomer-induced synaptopathy: c-Jun N-terminal kinase's role. J Mol Cell Biol. 2013;5 277-9.

Fluharty BR, Biasini E, Stravalaci M, Sclip A, Diomede L, Balducci C, La Vitola P, Messa M, Colombo L, Forloni G, Borsello T, Gobbi M, Harris DA.An N-terminal fragment of the prion protein binds to amyloid-β oligomers and inhibits their neurotoxicity in vivo. J Biol Chem. 2013; 288:7857-66

Forloni G, Sclip A, Borsello T, Balducci C. The neurodegeneration in Alzheimer disease and the prion protein. Prion. 2013 Jan 1;7: 60-5 Esposito S, Pristerà A, Maresca G, Cavallaro S, Felsani A, Florenzano F, Manni L, Ciotti MT, Pollegioni L, Borsello T, Canu N.

Contribution of serine racemase/d-serine pathway to neuronal apoptosis. Aging Cell. 2012;11:588-98. Repici M, Chen X, Morel MP, Doulazmi M, Sclip A, Cannaya V, Veglianese P, Kraftsik R, Mariani J, Borsello T, Dusart I. Specific

inhibition of the JNK pathway promotes locomotor recovery and neuroprotection after mouse spinal cord injury. Neurobiol Dis. 2012;46:710-21.

Feligioni M, Brambilla E, Camassa A, Sclip A, Arnaboldi A, Morelli F, Antoniou X, Borsello T. Crosstalk between JNK and SUMO signalling pathways:deSUMOylation is protective agaist HO-induced cell injury. PLoS One. 2011;6(12):e28185. Epub 2011 Dec 2.

Sclip A, Antoniou X, Colombo A, Camici GG, Pozzi L, Cardinetti D, Feligioni M, Veglianese P, Bahlmann FH, Cervo L, Balducci C, Costa C, Tozzi A, Calabresi P, Forloni G, Borsello T. c-jun N-terminal kinase regulates soluble Abeta oligomers and cognitive impairment in AD mouse model . J Biol Chem. 2011 286:43871-80

Luigi Cervo, Ph.D. (Open University, Milton Keynes, U.K.) dal 2006 è responsabile del Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale. Tra il 1978 ed il 2001 è stato prima ricercatore poi Capo dell’Unità di Farmacologia Comportamentale presso il Laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto “M. Negri” dove ha conseguito il Diploma in Ricerca Biochimica nel 1981. Tra il 1981 ed 1983 ha trascorso un periodo formativo presso il Dipartimento di Psichiatria dell'Università di Chicago (Prof. Charles Robert Schuster). Le sue aree di interesse scientifico riguardano le neuroscienze comportamentali e la psicofarmacologia. Le sue ricerche sono principalmente focalizzate su modelli sperimentali animali e la loro applicazione traslazionale a patologie umane complesse come l'abuso di droga, l'ansia e la depressione. Autore e coautore di molte pubblicazioni scientifiche peer-reviewed, relatore di numerose comunicazioni a congressi internazionali, è revisore scientifico di diverse riviste scientifiche internazionali. Membro della European

Society for Neuroscience, European Behavioural Pharmacological Society, Società Italiana di Neuroscienze e della Società Italiana di Farmacologia. Principali pubblicazioni Grignaschi G, Burbassi S, Zennaro E, Bendotti C, Cervo L. A single high dose of cocaine induces behavioural sensitization and modifies

mRNA encoding GluR1 and GAP-43 in rats. Eur J Neurosci 2004; 20: 2833-2837. Cervo L, Canetta A, Calcagno E, Burbassi S, Sacchetti G, Caccia S, Fracasso C, Albani D, Forloni G, Invernizzi R. Deficits of serotonin

synthesis cause resistance to antidepressants, J Neurosci 2005; 25: 8165-8172. Cervo L, Cocco A, Petrella C, Heidbreder CA. Selective antagonism at dopamine D3 receptors attenuates cocaine seeking behaviour in the rat.

Int J Neuropsychopharmacol. 2007; 10: 167-181. Burbassi S, Cervo L. Stimulation of serotonin(2C) receptors influences cocaine-seeking behavior in response to drug-associated stimuli in rats.

Psychopharmacology (Berl). 2008; 196: 15-27. Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Effects of naltrexone on cocaine- and sucrose-seeking behaviour in response to associated stimuli

in rats. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11,: 103-109. Fumagalli F, Franchi C, Caffino L, Racagni G, Riva MA, Cervo L. Single session of cocaine intravenous self-administration shapes goal-

oriented behaviours and up-regulates Arc mRNA levels in rat medial prefrontal cortex. Int J Neuropsychopharmacol. 2009; 12: 423-429. Watson J, Guzzetti S, Franchi C, Di Clemente A, Burbassi S, Emri Z, Leresche N, Parri HR, Crunelli V, Cervo L. Gamma-hydroxybutyrate

does not maintain self-administration but induces conditioned place preference when injected in the ventral tegmental area. Int J Neuropsychopharmacol. 2010; 13:143-153.

Di Clemente A, Franchi C, Orrù A, Arnt J, Cervo L. Bifeprunox: a partial agonist at dopamine D2 and serotonin 1A receptors, influences nicotine-seeking behaviour in response to drug-associated stimuli in rats. Addict Biol. 2012; 17: 274-286.

Orrù A, Fujani D, Cassina C, Conti M, Di Clemente A, Cervo L. Operant, oral alcoholic beer self-administration by C57BL/6J mice: effect of BHF177, a positive allosteric modulator of GABA(B) receptors. Psychopharmacology (Berl). 2012; 222: 685-700.

Fumagalli F, Moro F, Caffino L, Orrù A, Cassina C, Giannotti G, Di Clemente A, Racagni G, Riva MA, Cervo L. Region-specific effects on BDNF expression after contingent or non-contingent cocaine i.v. self-administration in rats. Int J Neuropsychopharmacol. 2013; 16: 913-918.

Cervo L, Di Clemente A, Orrù A, Moro F, Cassina C, Pich EM, Corsi M, Gozzi A, Bifone A. Inhibition of glycine transporter-1 reduces cue-induced nicotine-seeking, but does not promote extinction of conditioned nicotine cue responding in the rat. Addict Biol. 2013; 18: 800-811.

Caffino L, Cassina C, Giannotti G, Orrù A, Moro F, Di Clemente A, Racagni G, Fumagalli F, Cervo L. Short-term abstinence from cocaine self-administration, but not passive cocaine infusion, elevates αCaMKII autophosphorylation in the rat nucleus accumbens and medial prefrontal cortex. Int J Neuropsychopharmacol. 2014; 17: 323-329.

Sukhanov I, Caffino L, Efimova EV, Espinoza S, Sotnikova TD, Cervo L, Fumagalli F, Gainetdinov RR. Increased context-dependent conditioning to amphetamine in mice lacking TAAR1. Pharmacol Res. 2015 ;103:206-214.

Roberto Chiesa si è laureato in Scienze Biologiche con indirizzo genetico all’Università di Pavia nel 1991. Ha conseguito il Diploma di Specialista in Ricerca Farmacologica all’istituto Mario Negri nel 1994. Dal 1996 al 2000 ha lavorato presso il Dipartimento di Biologia Cellulare e Fisiologia della Washington University di St. Louis, Missouri, USA. Nel 2001 è tornato in Italia con una posizione di Telethon Scientist (Istituto Telethon Dulbecco, Fondazione Telethon) presso il Dipartimento di Neuroscienze dell’Istituto Mario Negri, dove dirige il laboratorio di Neurobiologia dei Prioni. Studia i meccanismi molecolari alla base della disfunzione neuronale e dell’eterogeneità fenotipica delle malattie da prioni ereditarie. E’ stato insignito dei premi James L. O’Leary (1998) e Bruno Ceccarelli (2000) per la ricerca nel campo delle neuroscienze. Fa parte dei comitati editoriali delle riviste PloS ONE e Biochemical Journal. Principali pubblicazioni

Fioriti L, Dossena S, Stewart LR, Stewart RS, Harris DA, Forloni G, Chiesa R. Cytosolic prion protein (PrP) is not toxic in N2a cells and primary neurons expressing pathogenic PrP mutations. J Biol Chem. 280:11320-8 (2005)

Biasini E, Massignan T, Fioriti L, Rossi V, Dossena S, Salmona M, Forloni G, Bonetto V, Chiesa R Analysis of the cerebellar proteome in a transgenic mouse model of inherited prion disease reveals preclinical alteration of calcineurin activity. Proteomics. 6:2823-34 (2006)

Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M, Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R. Mutant prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic mouse model. Neuron. 2008, 60:598-609 (2008).

Biasini E., Tapella L., Mantovani S., Stravalaci M., Gobbi M., Harris D.A. and Chiesa R. (2009) Immunopurification of pathological prion protein aggregates. PloS ONE, 4(11): e7816

Biasini E., Tapella L., Restelli E., Pozzoli M., Massignan T., and Chiesa R. (2010) The hydrophobic core region governs mutant prion protein aggregation and intracellular retention. Biochem Journal 430: 477-86

Restelli E., Fioriti L., Mantovani S., Airaghi S., Forloni G., and Chiesa R. (2010) Cell type-spcific neuroprotective activity of untranslocated prion protein. PloS ONE, 5(10): e13725

Quaglio E., Restelli E., Garofoli A., Dossena S., De Luigi A., Tagliavacca L., Imperiale D., Migheli A., Salmona M., Sitia R., Forloni G., and Chiesa R. (2011) Expression of mutant or cytosolic PrP in transgenic mice and cells is not associated with endoplasmic reticulum stress or proteasome dysfunction. PloS ONE, 6(4): e19339

Senatore A., Colleoni S., Verderio C., Restelli E., Morini R., Condliffe S.B., Bertani I., Mantovani S., Canovi M, Micotti E., Forloni G, Dolphin A.C., Matteoli M., Gobbi M., and Chiesa R. (2012) Mutant PrP suppresses glutamatergic neurotransmission in cerebellar granule neurons by impairing membrane delivery of VGCC 2-1 subunit. Neuron, 74: 300-313

Tapella L., Stravalaci M., Bastone A., Biasini E., Gobbi M. and Chiesa R. (2013) Epitope scanning indicates structural differences in brain-derived monomeric and aggregated mutant prion proteins related to genetic prion diseases. Biochem J. 454: 417-425

Alvarez-Laviada A., Kadurin I., Senatore A., Chiesa R., and Dolphin A.C. (2014). The inhibition of functional expression of calcium channels by prion protein demonstrates competition with 2 for GPI-anchoring pathways. Biochem. J. 458: 365-374

Bouybayoune I., Mantovani S., Del Gallo F., Bertani I., Restelli E., Tapella L., Comerio L., Bianchi S., Fernández-Borges N., Mangieri M., Bisighini C., Beznoussenko G.V., Paladini A., Balducci C., Micotti E., Forloni G., Castilla J., Fiordaliso F., Tagliavini

F., Imeri L., Chiesa R. (2015). Transgenic fatal familial insomnia mice indicate prion infectivity-independent mechanisms of pathogenesis and phenotypic expression of disease. PLoS Pathogens, 11(4):e1004796

Chiesa R. (2015). The elusive role of the prion protein and the mechanism of toxicity in prion disease. PLoS Pathogens 11(5):e1004745

Barbara D’Avanzo si è laureata in filosofia nel 1989 presso l’Università degli Studi di Milano. Ha seguito il corso della Regione Lombardia “Tecniche di ricerca in campo biomedico” presso il Laboratorio di Epidemiologia Generale dell’Istituto nel 1988. Dal 1991 al 1996 ha lavorato come ricercatrice nel Laboratorio di Epidemiologia Generale. Dal 1996 lavora nel Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria Sociale, che coordina dal 2011. Le aree di interesse principali sono rappresentate dall’applicazione dei metodi di ricerca epidemiologica e valutativa alla salute mentale ai servizi di salute mentale. Ha lavorato all’analisi e quantificazione delle modalità di attuazione e degli effetti della riforma psichiatrica in Italia, alla valutazione della qualità dei servizi e della loro trasformazione, con particolare attenzione all’utilizzo dei servizi residenziali per pazienti gravi, dell’efficacia degli interventi psicosociali, alla valutazione del profilo rischio-beneficio degli antipsicotici. In ambito di prevenzione del suicidio, si occupa dell’implementazione di un sistema di monitoraggio dei tentativi di suicidio e degli episodi di autolesionismo e allo studio dei programmi di prevenzione del suicidio. E’ attiva sul tema della partecipazione degli utenti e della produzione di conoscenze utili al miglioramento della gestione dei servizi di salute mentale da parte degli utenti e alla valorizzazione del loro punto di vista. Svolge attività di formazione nei servizi di salute mentale e di divulgazione sul territorio. E’ membro del direttivo nazionale della World Association for Psychosocial Rehabilitation Italia. Negli anni più recenti ha svolto attività di referee per Epidemiologia e Psichiatria Sociale e per BMC Public Health. Principali pubblicazioni

Barbato A, D'Avanzo B, D'Anza V, Montorfano E, Savio M, Corbascio G C. Involvement of users and relatives in mental health service evaluation. J Nerv Ment Dis 2014 202 : 479-486.

Barbato A, Bajoni A, Rapisarda F, D'Anza V, De Luca L F, Inglese C, Japichino S, Mauriello F, D'Avanzo B. Quality assessment of mental health care by people with severe mental disorders: a participatory research project. Community Ment Health J 2014 50 : 402-408

Barbato A, Bossini L, Calugi S, D'Avanzo B, Fagiolini A, Koukouna D, Parabiaghi A, Rapisarda F, Rucci P, Vallarino M.Validation of the Italian version of the Functioning Assessment Short Test (FAST) for bipolar disorder. Epidemiol Psychiatr Sci. 2013; 22:187-94

D'Avanzo B, Barbato A, Erzegovesi S, Lampertico L, Rapisarda F, Valsecchi L Formal and informal help-seeking for mental health problems. A survey of preferences of italian students. Clin Pract Epidemiol Ment Health. 2012;8:47-51

Parabiaghi A, D'Avanzo B, Tettamanti M, Barbato A, GISAS Study Group. The GiSAS study. Rationale and design of a pragmatic randomized controlled trial on aripiprazole, olanzapine and haloperidol in the long-term treatment of schizophrenia. Contemp Clin Trials 2011; 32:675-684.

Barbato A, Parabiaghi A, Panicali F, Battino N, D'Avanzo B, De Girolamo G, Rucci P, Santone G, PROGRES-Acute Group. Do patients improve after short psychiatric admission? A cohort study in Italy Nord J Psychiatry 2010; E-pub

Campi R, Barbato A, D'Avanzo B, Guaiana G, Bonati M Suicide in Italian children and adolescents J Affect Disord 2009; 113:291-295. Barbato A, D'Avanzo B. Efficacy of couple therapy as a treatment for depression: a meta-analysis. Psychiatr Q 2008; 79:121-132. D'Avanzo B, Aliprandini E, Beghi M, Cornaggia C M, Erlicher A, Frova M, Mascarini A, Miragoli P, Righi A. Strutture residenziali e

semiresidenziali nei servizi di salute mentale. Dove sta la differenza? Epidemiologia e Psichiatria Sociale 2008; 17:57-64. Barbato A, D'Avanzo B. Marital therapy for depression. Cochrane Database Systematic Reviews 2006; Issue 2. Parabiaghi A, Barbato A, D'Avanzo B, Erlicher A, Lora A. Assessing reliable and clinically significant change on Health of the Nation

Outcome Scales: method for displaying longitudinal data. Aust N Z J Psychiatry 2005; 39:719-725. Barbato A, D'Avanzo B. Involuntary placement in Italy. Br J Psychiatry 2005; 186:542-543. Guaiana G, Andretta M, Corbari L, Mirandola M, Sorio A, D'Avanzo B, Barbui C. Antidepressant drug consumption and public health

indicators in Italy, 1955-2000. J Clinical Psychiatry 2005; 66:750-755. D'Avanzo B, Battino R N, Gallus S, Barbato A. Factors predicting discharge of patients from community residential facilities: A

longitudinal study from Italy. Aust N Z J Psychiatry 2004; 38:619-628. D'Avanzo B, Barbato A, Barbui C, Battino N, Civenti G, Frattura L. Discharges of patients from public psychiatric hospitals in Italy

between 1994 and 2000. Int J Social Psychiatry 2003; 49 27-3.

Maria Grazia De Simoni. 1978: laurea in Scienze Biologiche, Università degli Studi di Milano, 110/110 cum laude. 1981: specializzazione in Ricerche Farmacologiche presso l’Istituto Mario Negri di Milano. 1981-1982: post-dottorato presso l’Università di Lione, Francia. Attualmente, Capo del Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso, presso all’Istituto Mario Negri. Principali aree di ricerca: modelli sperimentali di patologie del sistema nervoso con speciale riferimento ad ischemia cerebrale e trauma cranico; ruolo dell’immunità innata nelle patologie del sistema nervoso; la riposta infiammatoria nel tessuto cerebrale: aspetti trofici e tossici; le cellule staminali come terapia del danno cerebrale acuto; marcatori periferici di patologie del CNS. Ha tenuto più di 100 seminari in Europa, Stati Uniti e Australia. Autrice di più 140 lavori scientifici su riviste scientifiche internazionali. H index ufficiale: 40. Membro dei seguenti comitati editoriali: Stroke, American Heart Association, Senior Editor, 2007-2010; Intensive Care Medicine experimental, Senior Editor; ISRN Vascular Medicine; Frontiers in Immunology: Frontiers in Molecular Innate Immunity. Membro del Board of Directors e del Education Committee della International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. Brevetti ottenuti in qualità di inventore: 1)Use of C1 inhibitor for the prevention of ischemia-reperfusion injury (US8,415,288 and US13/776,529); 2)Kallikrein inhibitors and their uses thereof (13174097.9 - 1456)

Principali pubblicazioni

Zanier E R, Marchesi F, Ortolano F, Perego C, Arabian M, Zoerle T, Sammali E, Pischiutta F, De Simoni MG. Fractalkine receptor deficiency is associated with early protection, but late worsening of outcome following brain trauma in mice. J Neurotrauma 2015; Epub.

Fumagalli S, Perego C, Pischiutta F, Zanier ER, De Simoni MG. The ischemic environment drives microglia and macrophage function. Front Neurol 2015; 6: 81.

Llovera G, Hofmann K, Roth S, Salas-Perdomo A, Ferrer-Ferrer M, Perego C, Zanier E R, Mamrak U, Rex A, Party H, Agin V, Fauchon C, Orset C, Haelewyn B, De Simoni MG, Dirnagl U, Planas A M, Plesnila N, Vivien D, Liesz A. Results of a multicenter trial in experimental stroke research: Anti-CD49d treatment for acute brain ischemia. Sci Transl Med 2015; 7(299): 299ra121.

Fumagalli S, Ortolano F and De Simoni MG. A close look at brain dynamics: cells and vessels seen by in vivo two-photon microscopy. Prog. Neurobiol. 2014; 21: 36-54.

Longhi L, Orsini F, De Blasio D, Fumagalli S, Ortolano F, Locatelli M, Stocchetti N, De Simoni M G. Mannose binding lectin expressed after clinical and experimental traumatic brain injury and its deletion is protective. Critical Care Medicine, 2014; 24: 1910-1918.

Pischiutta F, D’Amico G, Dander E, Biondi A, Biagi E, Citerio G, De Simoni MG, Zanier ER. Immunosuppression does not affect human bone marrow mesenchymal stromal cell efficacy after transplantation in traumatized mice brain. Neuropharmacology 2014, 79: 119-126.

Zanier ER, Zangari R, Munthe-Fog L, Hein E, Zoerle T, Conte V, Orsini F, Tettamanti M, Stocchetti N, Garred P, De Simoni MG. Ficolin-3 mediated lectin complement pathway activation in subarachnoid hemorrhage patients. Neurology 2014; 82,1-9..

Longhi L, Perego C, Ortolano F, Aresi S, Fumagalli S, Zanier E R, Stocchetti N, De Simoni MG. Tumor necrosis factor in traumatic brain injury: effects of genetic deletion of p55 or p75 receptor. J Cereb Blood Flow Metab 2013, 33: 1182-1189.

Fumagalli S, Perego C, Ortolano F, De Simoni MG. CX3CR1 deficiency induces an early protective M2 microglia/macrophage polarization in ischemic mice. Glia 2013; 61: 827-842.

Orsini F, Villa P, Parrella S, Zangari R, Zanier E, Gesuete R, Stravalaci M, Ottria R, Reina JJ, Paladini A, Micotti E, Ribeiro-Viana R, Rojo J, Pavlov VI, Stahl GL, Bernardi A, Gobbi M, and De Simoni MG. Targeting mannose binding lectin confers long lasting protection with a surprisingly wide therapeutic window in cerebral ischemia. Circulation 2012; 126: 1484-1494.

Helmy A, De Simoni MG, Guilfoyle MR, Carpenter KL, Hutchinson PJ. Cytokines and innate inflammation in the pathogenesis of human traumatic brain injury. Prog Neurobiol 2011; 95: 352-372.

Gesuete R, Storini C, Fantin A, Stravalaci M, Zanier ER, Orsini F, Vietsch H, Mannesse MLM, Ziere B, Gobbi M, De Simoni MG. Recombinant C1-inhibitor in Brain Ischemic Injury. Annals Neurol 2009; 66: 332-342

Roberto W. Invernizzi si è laureato a pieni voti in Scienze Biologiche con indirizzo farmacologico presso l’Università Statale di Milano nel 1986. Successivamente ha svolto brevi periodi di studio presso il Dipartimento di Farmacologia del Karolinska Institutet di Stoccolma (1988) e della Nihon University di Tokio (1995) dove ha consolidato le conoscenze sulla tecnica di microdialisi intracerebrale nel ratto. Nel 1996 è stato nominato responsabile dell’Unità di Microdialisi Intracerebrale e dal 2006 del Laboratorio di Neurochimica e Comportamento. Interessi scientifici: Studio delle basi biologiche dell’azione degli psicofarmaci e del ruolo dei circuiti e dei neurotrasmettitori cerebrali nei sintomi cognitivi dei disturbi neuropsichiatrici. Recentemente, l’interesse del laboratorio si è focalizzato sullo sviluppo di modelli sperimentali di sindrome di Rett (RTT) con l’intento di studiare i meccanismi patogenetici coinvolti e identificare possibili bersagli terapeutici. È membro della Società Italiana di Neuroscienze, della Società Italiana di Farmacologia, dell’AIRETT Research Team, del Comitato Editoriale del J. Neurochemistry e revisore per varie riviste internazionali nel campo della farmacologia e neurochimica. Autore e co-autore di oltre 80 articoli in riviste scientifiche con peer-review e alcuni capitoli di libri.  Principali pubblicazioni

Carli M, Kostoula C, Sacchetti G, Mainolfi P, Anastasia A, Villani C, Invernizzi RW. Tph2 gene deletion enhances amphetamine-induced hypermotility: effect of 5-HT restoration and role of striatal noradrenaline release. J Neurochem 2015, 135:674-685

Macrì S, Ceci C, Proietti Onori M, Invernizzi RW, Bartolini E, Altabella L, Canese R, Imperi M, Orefici G, Creti R, Margarit I, Magliozzi R Laviola G. Mice repeatedly exposed to group-A b-Haemolytic Streptococcus show perseverative behaviors, impaired sensori motor gating, and immune activation in rostral diencephalon. Scientific Rep. 2015, 5:13257

Batelli S, Invernizzi RW, Negro A, Calcagno E, Rodilossi S, Forloni G, Albani D. The Parkinson's Disease-Related Protein DJ-1 Protects Dopaminergic Neurons in vivo and Cultured Cells from Alpha-Synuclein and 6-Hydroxydopamine Toxicity. Neurodegener Dis. 2015, 15:13-23

Carli M and Invernizzi RW. Serotoninergic and dopaminergic modulation of cortico-striatal circuit in executive and attention deficits induced by NMDA receptor hypofunction in the 5-choice serial reaction time task. Frontiers in Neural Circuits 8: 58. doi: 10.3389/fncir.2014.00058

Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi RW and Carli M. Dopamine D1-Like and D2-Like Receptors in the Dorsal Striatum Control Different Aspects of Attentional Performance in the Five-Choice Serial Reaction TimeTask Under a Condition of Increased Activity of Corticostriatal Inputs. Neuropsychopharmacology 2013, 38:701-714

Revel FG, Meyer CA, Bradaia A, Jeanneau K, Calcagno E, Andre´ CB, Haenggi M, Miss M-T, Galley G, Norcross RD, Invernizzi RW, Wettstein JG, Moreau J-L and Hoener MC. Brain-Specific Overexpression of Trace Amine-Associated Receptor 1 Alters Monoaminergic Neurotransmission and Decreases Sensitivity to Amphetamine. Neuropsychopharmacology 2012, 37: 2580-92

Cristini S, Alessandri G, Acerbi F, Ciusani E, Colombo A, Fascio U, Nicosia R, Invernizzi RW, Gelati M, Parati EA, Invernici G. 3-DSelf-organizing Neural Architectures: a Neural Stem Cells reservoir and a system for neurodevelopmental studies. Tissue Engineering,Part C 2011, 17:1109-1120.

Carli M, Calcagno E, Mainolfi P, Mainini E, Invernizzi RWEffects of aripiprazole, olanzapine, and haloperidol in a model of cognitivedeficit of schizophrenia in rats: relationship with glutamate release in the medial prefrontal cortex. Psychopharmacology (Berl) 2011, 214 :639-652

Pozzi L, Baviera M, Sacchetti G, Calcagno E, Balducci C, Invernizzi RW, Carli M Attention deficit induced by blockade of N-methyl D-

Aspartate receptors in the prefrontal cortex is associated with enhanced glutamate release and cAMP response element binding proteinphosphorylation: role of metabotropic glutamate receptors 2/3. Neuroscience 2011, 176 : 336-348

D'Alessandro G, Calcagno E, Tartari S, Rizzardini M, Invernizzi RW, Cantoni L Glutamate and glutathione interplay in a motor neuronalmodel of amyotrophic lateral sclerosis reveals altered energy metabolism. Neurobiol Dis 2011, 43 : 346-355

Ugo Lucca ha conseguito il Master of Science presso l'Università di Aberdeen (UK) nel 1999. Presso l'Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” è stato ricercatore (1986-1994), poi responsabile dell'"Unità di valutazione Clinica dei Farmaci Antidemenza" (1995-1996) e, dal 1996, è responsabile del "Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica". Le sue maggiori aree di interesse riguardano l’epidemiologia e gli aspetti clinici della demenza, la storia naturale delle demenze, le malattie neuropsichiatriche dell’anziano, l’elaborazione di strumenti metodologici per lo screening diagnostico e la valutazione dello sviluppo clinico della demenza, la valutazione clinica dei trattamenti anti-demenza e di farmaci attivi a livello del sistema nervoso centrale (fase I, II, III e IV e studi osservazionali).

Pubblicazioni recenti

Lucca U, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M, Tempia P, Guala A, Fasolo G, Riva E. Association of Mild Anemia with Cognitive, Functional, Mood and Quality of Life Outcomes in the Elderly: The “Health and Anemia” Study. PlOS ONE 2008;3(4):e1920

Riva E, Tettamanti M, Mosconi P, Apolone G, Gandini F, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M, Tempia P, Guala A, Fasolo G, Lucca U. Association of mild anemia with hospitalization and mortality in the Elderly: The Health and Anaemia Population-based Study. Haematologica 2009;94:22-28

• Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, Nobili A, Tallone MV, Detoma P, Giacomin A, Clerico M, Tempia P, Savoia L, Fasolo G, Ponchio L, Della Porta MG, Riva E. Prevalence, incidence and types of mild anemia in the elderly: the “Health and Anemia”population-based study. Haematologica 2010; 95: 1849-1856.

Franchi C, Lucca U, Tettamanti M, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Pasina L, Nobili A. Cholinesterase inhibitor use in Alzheimer's disease: the EPIFARM-Elderly Project. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20: 497-505.

Lucca U, Garrì M, Recchia A, Logroscino G, Tiraboschi P, Franceschi M, Bertinotti C, Biotti A, Gargantini E, Maragna M, Nobili A, Pasina L, Franchi C, Riva E, Tettamanti M. A Population-based study of dementia in the oldest old: the Monzino 80-plus study. BMC Neurology 2011; 11: 54.

Albani D, Tettamanti M, Batelli S, Polito L, Dusi S, Ateri E, Forloni G, Lucca U. Interleukin-1a, Interleukin-1b and Tumor Necrosis Factor-a genetic variants and risk of dementia in the very old: evidence from the “Monzino 80-plus” prospective study. Age (Dordr). 2012; 34:519-26

• Merlo A, Zemp D, Zanda E, Rocchi S, Meroni F, Tettamanti M, Recchia A Lucca U, Quadri P. Postural stability and history of falls in cognitively able older adults: the Canton Ticino study. Gait Posture. 2012; 36:662-6

Pasina L, Djade CD, Lucca U, Nobili A, Tettamanti M, Franchi C, Salerno F, Corrao S, Marengoni A, Iorio A, Marcucci M, Violi F, Mannucci PM. Association of anticholinergic burden with cognitive and functional status in a cohort of hospitalized elderly: comparison of the anticholinergic cognitive burden scale and anticholinergic risk scale: results from the REPOSI study. Drugs Aging. 2013; 30:103-12.

Polito L, Kehoe PG, Davin A, Benussi L, Ghidoni R, Binetti G, Quadri P, Lucca U, Tettamanti M, Clerici F, Bagnoli S, Galimberti D, Nacmias B, Sorbi S, Guaita A, Scarpini E, Mariani C, Forloni G, Albani D. The SIRT2 polymorphism rs10410544 and risk of Alzheimer's disease in two Caucasian case-control cohorts. Alzheimers Dement 2013;9(4):392-399.

Haïk S, Marcon G, Mallet A, Tettamanti M, Welaratne A, Giaccone G, Azimi S, Pietrini V, Fabreguettes JR, Imperiale D, Cesaro P, Buffa C, Aucan C, Lucca U, Peckeu L, Suardi S, Tranchant C, Zerr I, Houillier C, Redaelli V, Vespignani H, Campanella A, Sellal F, Krasnianski A, Seilhean D, Heinemann U, Sedel F, Canovi M, Gobbi M, Di Fede G, Laplanche JL, Pocchiari M, Salmona M, Forloni G, Brandel JP, Tagliavini F. Doxycycline in Creutzfeldt-Jakob disease: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2014;13(2):150-158.

Lawlor B, Kennelly S, O'Dwyer S, Cregg F, Walsh C, Coen R, Kenny RA, Howard R, Murphy C, Adams J, Daly L, Segurado R, Gaynor S, Crawford F, Mullan M, Lucca U, Banzi R, Pasquier F, Breuilh L, Riepe M, Kalman J, Wallin A, Borjesson A, Molloy W, Tsolaki M, Olde Rikkert M. NILVAD protocol: a European multicentre double-blind placebo-controlled trial of nilvadipine in mild-to-moderate Alzheimer's disease. BMJ Open 2014 9;4(10):e006364. doi: 10.1136/bmjopen-2014-006364.

Piscopo P, Tosto G, Belli C, Talarico G, Galimberti D, Gasparini M, Canevelli M, Poleggi A, Crestini A, Albani D, Forloni G, Lucca U, Quadri P, Tettamanti M, Fenoglio C, Scarpini E, Bruno G, Vanacore N, Confaloni A. SORL1 Gene is Associated with the Conversion from Mild Cognitive Impairment to Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis 2015;46(3):771-776.

Forloni G, Tettamanti M, Lucca U, Albanese Y, Quaglio E, Chiesa R, Erbetta A, Villani F, Redaelli V, Tagliavini F, Artuso V, Roiter I. Preventive study in subjects at risk of fatal familial insomnia: Innovative approach to rare diseases. Prion 2015;9(2):75-79.

Lucca U, Tettamanti M, Logroscino G, Tiraboschi P, Landi C, Sacco L, Garrì M, Ammesso S, Bertinotti C, Biotti A, Gargantini E, Piedicorcia A, Nobili A, Pasina L, Franchi C, Djade CD, Riva E, Recchia A. Prevalence of dementia in the oldest old: the Monzino 80-plus population based study. Alzheimers Dement 2015;11(3):258-270.

Mandelli S, Riva E, Tettamanti M, Detoma P, Giacomin A, Lucca U. Mortality Prediction in the Oldest Old with Five Different Equations to Estimate Glomerular Filtration Rate: The Health and Anemia Population-based Study. PLoS One 2015;10(8):e0136039. doi: 10.1371/journal.pone.0136039.

Alessandro Nobili si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia nel 1990 presso l’Università Statale di Milano. Attività formative: Corso di specializzazione nella Ricerca Biotecnologica Regione Lombardia, Milano 1988; Scuola Internazionale di Farmacologia; 31° Corso su: Drug Epidemiology and Post-marketing Surveillance, Erice, settembre 1990; Corso: Metodi di Studio nella Ricerca Epidemiologica, Milano, ottobre 1990. Corso: Long Term Clinical Trials, Cogne gennaio1991. Aree di interesse: Metodologia della sperimentazione clinica controllata, farmacoepidemiologia e post-marketing surveillance con particolare riferimento all’area geriatrica e alle problematiche correlate alla politerapia, alle interazioni tra farmaci e alla gestione dei pazienti con patologie croniche multiple. Metodologia della valutazione e

verifica della qualità degli interventi sanitario-assistenziali e dei servizi per gli anziani. Strategie di valutazione dell'impatto della demenza sulla famiglia e sugli operatori delle istituzioni geriatriche. Epidemiologia, programmazione e valutazione dei servizi sul territorio per gli anziani. Metodologia dell'informazione sul farmaco. Dal 1996 Responsabile “Servizio Informazione sui Farmaci per l’anziano”, Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA, per l’EMEA, Editor per la Micromedex® Thompson Health Care, Colorado, USA. Consulente Scientifico "Federazione Alzheimer Italia". Dal 2007 Capo del Laboratorio di Valutazione della Qualità delle Cure e dei Servizi per l’Anziano. Dal 2013 membro del Comitato Etico Milano Area B: Principali pubblicazioni

Franchi C, Ardoino I, Rossio R, Nobili A, Biganzoli EM, Marengoni A, Marcucci M, Pasina L, Tettamanti M, Corrao S, Mannucci PM;

REPOSI Investigators. Prevalence and Risk Factors Associated with Use of QT-Prolonging Drugs in Hospitalized Older People. Drugs Aging. 2016 Jan;33(1):53-61. doi: 10.1007/s40266-015-0337-y. PubMed PMID: 26693921.

Marengoni A, Nobili A, Onder G. Best Practices for Drug Prescribing in Older Adults: A Call for Action. Drugs Aging. 2015 Nov;32(11):887-90. doi: 10.1007/s40266-015-0324-3.

Riva S, Nobili A, Djade CD, Mancuso ME, Santagostino E, Pravettoni G. Cognitive and psychological profiles in treatment compliance: a study in an elderly population with hemophilia. Clin Interv Aging. 2015 Jul 9;10:1141-6. doi: 10.2147/CIA.S84749. eCollection 2015. PubMed PMID: 26185433; PubMed Central PMCID: PMC4501679.

Bellelli G, Nobili A, Annoni G, Morandi A, Djade CD, Meagher DJ, Maclullich AM, Davis D, Mazzone A, Tettamanti M, Mannucci PM; REPOSI (REgistro POliterapie SIMI) Investigators. Under-detection of delirium and impact of neurocognitive deficits on in-hospital mortality among acute geriatric and medical wards. Eur J Intern Med. 2015 Nov;26(9):696-704. doi: 10.1016/j.ejim.2015.08.006. Epub 2015 Aug 31. PubMed PMID: 26333532.

Bazzoni G, Marengoni A, Tettamanti M, Franchi C, Pasina L, Djade CD, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Nobili A. The drug prescription network: a system-level view of drug co-prescription in community-dwelling elderly people. Rejuvenation Res. 2015 Apr;18(2):153-61. doi: 10.1089/rej.2014.1628. PubMed PMID: 25531938.

Mannucci PM, Nobili A; REPOSI Investigators. Multimorbidity and polypharmacy in the elderly: lessons from REPOSI. Intern Emerg Med. 2014 Oct;9(7):723-34. doi: 10.1007/s11739-014-1124-1. Epub 2014 Aug 28. PubMed PMID: 25164413.

Pasina L, Djade CD, Nobili A, Tettamanti M, Franchi C, Salerno F, Corrao S, Marengoni A, Iorio A, Marcucci M, Mannucci P. Drug-drug interactions in a color of hospitalized elderly patients. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Oct;22(10):1054-60. doi: 10.1002/pds.3510. Epub 2013 Aug 30. PubMed PMID: 24038765.

Nobili A, Marengoni A, Tettamanti M, Salerno F, Pasina L, Franchi C, Iorio A, Marcucci M, Corrao S, Licata G, Mannucci P M. Association between clusters of diseases and polypharmacy in hospitalized elderly patients: Results from the REPOSI study. Eur J Intern Med 2011;22:597-602.

Nobili A, Franchi C, Pasina L, Tettamanti M, Baviera M, Monesi L, Roncaglioni C, Riva E, Lucca U, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L. Drug utilization and polypharmacy in an Italian elderly population: the EPIFARM-elderly project. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011 May;20(5):488-96. doi: 10.1002/pds.2108. Epub 2011 Jan 24. PubMed PMID: 21264988.

Nobili A, Licata G, Salerno F, Pasina L, Tettamanti M, Franchi C, De Vittorio L, Marengoni A, Corrao S, Iorio A, Marcucci M, Mannucci PM; SIMI Investigators. Polypharmacy, length of hospital stay, and in-hospital mortality among elderly patients in internal medicine wards. The REPOSI study. Eur J Clin Pharmacol. 2011 67:507-19.

Annamaria Vezzani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1978 all’Università di Milano e specializzata in Neurofarmacologia all’Istituto Mario Negri nel 1982, ha quindi trascorso un periodo di post-dottorato all’Università del Maryland a Baltimora nel 1983-1984 studiando i meccanismi di epilettogenesi in modelli sperimentali di epilessia. Ha trascorso ulteriori periodi di post-dottorato all’Università di Stoccolma e all’Istituto Karolinska tra il 1985 e il 1999. Si occupa dello studio dei meccanismi biochimico-molecolari coinvolti nella eziopatogenesi delle convulsioni e del danno neuronale ad esse associato utilizzando modelli sperimentali di epilessia. La ricerca corrente è focalizzata sul ruolo dei neuropeptidi e delle molecole infiammatorie nella modulazione dell’eccitabilità neuronale e della neurodegenerazione. Focus della ricerca è inoltre lo studio dei meccanismi di farmacoresistenza. Dal 1997 è a capo del Laboratorio di Neurologia Sperimentale nel Dipartimento di Neuroscienze dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri a Milano. E’ membro del Board Editoriale di diverse riviste scientifiche e Editore Associato per le scienze di base di Epilepsia, la rivista ufficiale della Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE). E’ stata a capo della Commissione di Neurobiologia della ILAE che si occupa dello sviluppo della ricerca traslazionale nell’epilessia. Ha ricevuto nel 2009 il prestigioso riconoscimento Epilepsy Research Recognition Award per la ricerca traslazionale dalla American Epilepsy Society. Principali pubblicazioni

Vezzani A, Conti M, De Luigi A, Ravizza T, Moneta D, Marchesi F, De Simoni MG. Interleukin-1beta immunoreactivity and microglia

are enhanced in the rat hippocampus by focal kainate application: functional evidence for enhancement of electrographic seizures.(1999) J Neurosci.19:5054-65.

Vezzani A., Moneta D., Conti M., Richichi C., Ravizza T., De Luigi A., De Simoni M.G., Sperk, Andell-Jonsson S., Lundkvist J., Iverfeldt K. and Bartfai T. Powerful anticonvulsant action of IL-1 receptor antagonist upon intracerebral injection and astrocytic overexpression in mice (2000) Proc Natl Acad Sci USA, 97: 11534

Rizzi M, Caccia S, Guiso G, Richichi C, Gorter JA, Aronica E, Aliprandi M, Bagnati R, Fanelli R, D'Incalci M, Samanin R, Vezzani A. Limbic seizures induce P-glycoprotein in rodent brain: functional implications for pharmacoresistance (2002) J Neurosci, 22: 5833

Balosso S, Ravizza T, Perego C, Peschon J, Campbell I, De Simoni MG, Vezzani A. TNF-alpha inhibits kainic acid-induced seizures in mice via p75 receptors (2005) Ann Neurol, 57: 804-12

Ravizza T, Gagliardi B, Noè F, Boer K, Aronica E and Vezzani A. Innate and adaptive immunity during epiletogenesis and spontaneous seizures: evidence from experimental models and human temporal lobe epilepsy (2008) Neurobiol Dis, 29: 142

Noè F, Pool AH, Nissinen J, Gobbi M, Bland R, Rizzi M, Balducci C, Ferraguti F, Sperk G, During MJ, Pitkänen A, Vezzani A. Neuropeptide Y gene therapy decreases chronic spontaneous seizures in a rat model of temporal lobe epilepsy (2008) Brain, 131:1506

Balosso S, Maroso M, Sanchez-Alavez M, Ravizza T, Frasca A, Bartfai T, Vezzani A. A novel non-transcriptional pathway mediates the proconvulsive effects of interleukin-1beta. (2008) Brain, 131:3256

Maroso M, Balosso S, Ravizza T, Liu J, Aronica E, Iyer A, Rossetti C, Molteni M, Casalgrandi M, Manfredi AA, Bianchi ME and Vezzani A. Toll-Like Receptor 4 (TLR4) and High Mobility Group Box 1 (HMGB1)are involved in ictogenesis and can be targeted to reduce seizures (2010) Nature Medicine, 16:413-9.

Vezzani A, French J, Bartfai T, Baram TZ. The role of inflammation in epilepsy. (2011) Nat Rev Neurol, 7: 31-40. Nabbout R, Vezzani A, Dulac O, Chiron C. Acute encephalopathy with inflammation-mediated status epilepticus. (2011) Lancet Neurol.

10:99-108 Vezzani A. Before epilepsy unfolds: finding the epileptogenesis switch. Nat Med. 2012; 18:1626-7 Vezzani A Fetal brain inflammation may prime hyperexcitability and behavioral dysfunction later in life. Ann Neurol. 2013; 74:1-3 Balosso S, Liu J, Bianchi ME, Vezzani A. (2014) Disulfide-containing HMGB1 promotes NMDA receptor function and excitotoxicity by

activating TLR4-dependent signaling in hippocampal neurons. Antioxid Redox Signal, 21: 1726-40 PMCID24094148 Baron R, Ferriero DM, Frisoni GB, Bettegowda C, Gokaslan ZL, Kessler JA, Vezzani A, Waxman SG, Jarius S, Wildemann B, Weller

M.Neurology-the next 10 years. Nat Rev Neurol. 2015; 11:658-64

Diego Albani si è laureato in Scienze Biologiche a pieni voti nel 1996 e svolge la propria attività di ricerca presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” dal 2002, dopo un periodo di post-dottorato di 3 anni effettuato presso il laboratorio del Prof. Renato Dulbecco al CNR-ITBA di Milano. E’ diventato capo dell’Unità di Genetica delle Malattie Neurodegenerative dal 2011. I suoi attuali interessi riguardano le basi biologiche delle patologie neurodegenerative, compresa la Malattia di Alzheimer (AD) e il Morbo di Parkinson (PD), con una particolare attenzione ad aspetti genetici, legati allo stress ossidativo e all’uso di proteine ricombinanti e biomateriali quali possibili nuovi farmaci. Il Dr Albani è attivamente coinvolto in progetti di ricerca che riguardano argomenti di farmacogenomica e biomarcatori dell’AD, le basi genetiche dell’invecchiamento e la modulazione di enzimi neuronali della famiglia delle sirtuine come possibile nuova strategia contro l’AD o il PD. E’ attualmente membro dell’Editorial Board di tre riviste internazionali ed ha curato numeri monografici e capitoli di libri sulla neurodegenerazione . Principali pubblicazioni

Albani D, Zucchi I, Bini L, Valaperta R, Liberatori S, Montagna C, Susani L, Barbieri O, Pallini V, Vezzoni P, Dulbecco R “Dome formation in cell cultures as expression of an early stage of lactogenic differentiation of the mammary gland “ Proc Natl Acad Sci USA, 2002; 99:8660-5.

Albani D, Peverelli E, Rametta R, Batelli S, Veschini L, Negro A, Forloni G : “Protective effect of TAT-delivered a-synuclein: relevance of the C-terminal domain and involvement of HSP70” FASEB J, 2004; 18:1713-1715.

Albani D, Roiter I, Artuso V, Batelli S, Prato F, Pesaresi M, Galimberti D, Scarpini E, Bruni A, Franceschi M, Piras MR, Confaloni A, Forloni G “Presenilin-1 mutation E318G and familial Alzheimer's disease in the italian population”. Neurobiol Aging, 2007; 28:1682-8.

Albani D., Polito L., Batelli S., De Mauro S., Fracasso C., Martelli G., Colombo L., Manzoni C., Salmona M., Caccia S., Negro A., Forloni G The SIRT1 activator resveratrol protects SK-N-BE cells from oxidative stress and against toxicity caused by α-synuclein or amyloid-β (1-42) peptide. J Neurochem, 2009; 110:1445-56.

Batelli S, Peverelli E, Rodilossi S, Forloni G, Albani D. Macroautophagy and the proteasome are differently involved in the degradation of alpha-synuclein wild type and mutated A30P in an in vitro inducible model (PC12/TetOn). Neuroscience, 2011; 195:128-37.

Albani D, Tettamanti M, Batelli S, Polito L, Dusi S, Ateri E, Forloni G, Lucca U (2011) Interleukin-1a, Interleukin-1b and Tumor Necrosis Factor-a genetic variants and risk of dementia in the very old: evidence from the “Monzino 80-plus” prospective study. Age (Dordr). 2012; 34:519-26.

Martinelli-Boneschi F, Giacalone G, Magnani G, Biella G, Coppi E, Santangelo R, Brambilla P, Esposito F, Lupoli S, Clerici F, Benussi L, Ghidoni R, Galimberti D, Squitti R, Confaloni A, Bruno G, Pichler S, Mayhaus M, Riemenschneider M, Mariani C, Comi G, Scarpini E, Binetti G, Forloni G, Franceschi M, Albani D. Pharmacogenomics in Alzheimer's disease: a genome-wide association study of response to cholinesterase inhibitors. Neurobiol Aging. 2013; 34:1711.e7-13.

Polito L, Kehoe PG, Davin A, Benussi L, Ghidoni R, Binetti G, Quadri P, Lucca U, Tettamanti M, Clerici F, Bagnoli S, Galimberti D, Nacmias B, Sorbi S, Guaita A, Scarpini E, Mariani C, Forloni G, Albani D. The SIRT2 polymorphism rs10410544 and risk of Alzheimer's disease in two Caucasian case-control cohorts. Alzheimers Dement. 2013; 9:392-9.

Tunesi M, Prina E, Munarin F, Rodilossi S, Albani D, Petrini P, Giordano C. Cross-linked poly(acrylic acids) microgels and agarose as semi-interpenetrating networks for resveratrol release. J Mat Sci Mat Med 2015;26:5328.

Batelli S, Invernizzi RW, Negro A, Calcagno E, Rodilossi S, Forloni G, Albani D. The Parkinson’s disease-related protein DJ-1 protects dopaminergic neurons in vivo and cultured cells from alpha-synuclein and 6-hydroxydopamine toxicity. Neurodegenerative Diseases, 2015;15:13-23.

Mirjana Carli ha iniziato la sua carriera scientifica nel 1977 nel laboratorio di Neurofarmacologia dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano. Ha passato il periodo dal 1981 al 1986 nel laboratorio di Neuroscienze Cognitive del Dipartimento di Psicologia Sperimentale dell’Università di Cambridge (UK) diretto dal Prof. Trevor W Robbins. Qui si è occupata dello studio del ruolo delle monoamine cerebrali nei processi cognitivi, mettendo a punto diversi test comportamentali nel ratto. Dal 1986 è nell’Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri”, prima nel laboratorio di Neurofarmacologia e dal 2006 nel laboratorio di Neurochimica e Comportamento come responsabile dell’Unità di Farmacologia del Comportamento Cognitivo. La sua attività scientifica è orientata allo studio dei meccanismi neuronali che controllano i processi cognitivi quali memoria, attenzione e le funzioni esecutive, contribuendo a delineare il ruolo di alcuni recettori della serotonina in questi processi. L’interesse recente della sua unità si è anche focalizzato sui meccanismi genetici coinvolti nel comportamento e nei processi cognitivi ed in

particolare nella sindrome di Rett. Nel 2005 ha conseguito il PhD presso la Open University (UK). E’ membro della European Behavioural Pharmacology Society (EPBS) e della Society for Neuroscience (SfN) e revisore per numerose riviste internazionali nel campo della neuropsicofarmacologia e neuroscienze comportamentali.  Principali pubblicazioni

Carli M, Kostoula C, Sacchetti G, Mainolfi P, Anastasia A, Villani C, Invernizzi RW. Tph2 gene deletion enhances amphetamine-induced

hypermotility: effect of 5-HT restoration and role of striatal noradrenaline release. J Neurochem. 2015 Nov;135(4):674-85. Carli M and Invernizzi RW. Serotoninergic and dopaminergic modulation of cortico-striatal circuit in executive and attention deficits

induced by NMDA receptor hypofunction in the 5-choice serial reaction time task. Frontiers in Neural Circuits 8: 58. doi: 10.3389/fncir.2014.00058

Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi RW, Carli M.Dopamine D1-like and D2-like receptors in the dorsal striatum control different aspects of attentional performance in the five-choice serial reaction time task under a condition of increased activity of corticostriatal inputs.

Neuropsychopharmacology. 2013;38:701-14. Carli M, Calcagno E, Mainolfi P, Mainini E, Invernizzi RW. Effects of aripiprazole, olanzapine, and haloperidol in a model of cognitive

deficit of schizophrenia in rats: relationship with glutamate release in the medial prefrontal cortex. Psychopharmacology (Berl). 2011;214(3):639-52.

Carli M, Calcagno E, Mainini E, Arnt J, Invernizzi RW. Sertindole restores attentional performance and suppresses glutamate release induced by the NMDA receptor antagonist CPP. Psychopharmacology (Berl). 2011;214:625-37

Pozzi L, Sacchetti G, Agnoli L, Mainolfi P, Invernizzi RW, Carli M. Distinct Changes in CREB Phosphorylation in Frontal Cortex and Striatum During Contingent and Non-Contingent Performance of a Visual Attention Task. Front Behav Neurosci. 2011;5:65.

Pozzi L, Baviera M, Sacchetti G, Calcagno E, Balducci C, Invernizzi RW, Carli M. Attention deficit induced by blockade of N-methyl D-aspartate receptors in the prefrontal cortex is associated with enhanced glutamate release and cAMP response element binding protein phosphorylation: role of metabotropic glutamate receptors2/3. Neuroscience. 2011;176:336-48

Pozzi L, Greco B, Sacchetti G, Leoni G, Invernizzi RW, Carli M. Blockade of serotonin 2A receptors prevents PCP-induced attentional performance deficit and CREB phosphorylation in the dorsal striatum of DBA/2 mice. Psychopharmacology (Berl). 2010; 208:387-99.

Noe F, Vaghi V, Balducci C, Fitzsimons H, Bland R, Zardoni D, Sperk G, Carli M, During MJ, Vezzani A. Anticonvulsant effects and behavioural outcomes of rAAV serotype 1 vector-mediated neuropeptide Y overexpression in rat hippocampus. Gene Ther. 2010 17::643-52.

Calcagno E, Carli M, Baviera M, Invernizzi RW. Endogenous serotonin and serotonin2C receptors are involved in the ability of M100907 to suppress cortical glutamate release induced by NMDA receptor blockade. J Neurochem. 2009; 108:521-32.

Noè F, Frasca A, Balducci C, Carli M, Sperk G, Ferraguti F, Pitkonen A, Bland R, Fitzsimons H, During M, Vezzani A. Neuropeptide Y overexpression using recombinant adeno-associated viral vectors. Neurotherapeutics. 2009; 6:300-6.

Baviera M, Invernizzi RW, Carli M. Haloperidol and clozapine have dissociable effects in a model of attentional performance deficits induced by blockade of NMDA receptors in the mPFC. Psychopharmacology (Berl). 2008 196:269-80.

Dossena S, Imeri L, Mangieri M, Garofoli A, Ferrari L, Senatore A, Restelli E, Balducci C, Fiordaliso F, Salio M, Bianchi S, Fioriti L, Morbin M, Pincherle A, Marcon G, Villani F, Carli M, Tagliavini F, Forloni G, Chiesa R. Mutant prion protein expression causes motor and memory deficits and abnormal sleep patterns in a transgenic mouse model. Neuron. 2008; 60:598-609.

Barbara D’Avanzo si è laureata in filosofia nel 1989 presso l’Università degli Studi di Milano. Ha seguito il corso della Regione Lombardia “Tecniche di ricerca in campo biomedico” presso il Laboratorio di Epidemiologia Generale dell’Istituto nel 1988. Dal 1991 al 1996 ha lavorato come ricercatrice nel Laboratorio di Epidemiologia Generale. Dal 1996 lavora nel Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria Sociale, che coordina dal 2011. Le aree di interesse principali sono rappresentate dall’applicazione dei metodi di ricerca epidemiologica e valutativa alla salute mentale ai servizi di salute mentale. Ha lavorato all’analisi e quantificazione delle modalità di attuazione e degli effetti della riforma psichiatrica in Italia, alla valutazione della qualità dei servizi e della loro trasformazione, con particolare attenzione all’utilizzo dei servizi residenziali per pazienti gravi, dell’efficacia degli interventi psicosociali, alla valutazione del profilo rischio-beneficio degli antipsicotici, nonché dell'efficacia e dell'implementazione degli interventi psicologici. In ambito di prevenzione del suicidio, si occupa dell’implementazione di un sistema di monitoraggio dei tentativi di suicidio e degli episodi di autolesionismo e allo studio dei programmi di prevenzione del suicidio. E’ attiva sul tema della partecipazione degli utenti e della produzione di conoscenze utili al miglioramento della gestione dei servizi di salute mentale da parte degli utenti e alla valorizzazione del loro punto di vista. All'interno di un progetto del Centro per il Controllo delle Malattie del Ministero della Salute, conduce la formazione delle équipe multidisciplinari che integrano competenze di psichiatria degli adulti e di neurospischiatria infantile sul riconoscimento degli stati mentali a rischio di psicosi, e coordina le attività di sensibilizzazione e responsabilizzazione delle agenzie del territorio in materia di prevenzione delle psicosi. Svolge attività di formazione nei servizi di salute mentale e di divulgazione sul territorio. E’ segretario della Sezione Italiana della World Association for Psychosocial Rehabilitation (WAPR) ed è membro del Comitato Scientifico Internazionale del Bollettino WAPR. Svolge attività di referee per numerose riviste di salute mentale, riabilitazione psicosociale, salute pubblica. Principali pubblicazioni

Parabiaghi A, Tettamanti M, D'Avanzo B, Barbato A, GISAS Study Group Metabolic syndrome and drug discontinuation in schizophrenia: a randomized trial comparing aripiprazole, olanzapine and haloperidol . Acta Psychiatr Scand 2015; E-pub

Parabiaghi A, Barbato A, Risso P, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, D'Avanzo B. Lithium use from 2000 to 2010 in Italy: A population-based study. Pharmacopsychiatry 2015; E-pub

Barbato A, D'Avanzo B, D'Anza V, Montorfano E, Savio M, Corbascio G C. Involvement of users and relatives in mental health service evaluation. J Nerv Ment Dis 2014 202 : 479-486.

Barbato A, Bajoni A, Rapisarda F, D'Anza V, De Luca L F, Inglese C, Japichino S, Mauriello F, D'Avanzo B. Quality assessment of mental health care by people with severe mental disorders: a participatory research project. Community Ment Health J 2014 50 : 402-408

Barbato A, Bossini L, Calugi S, D'Avanzo B, Fagiolini A, Koukouna D, Parabiaghi A, Rapisarda F, Rucci P, Vallarino M.Validation of the Italian version of the Functioning Assessment Short Test (FAST) for bipolar disorder. Epidemiol Psychiatr Sci. 2013; 22:187-94

D'Avanzo B, Barbato A, Erzegovesi S, Lampertico L, Rapisarda F, Valsecchi L Formal and informal help-seeking for mental health problems. A survey of preferences of italian students. Clin Pract Epidemiol Ment Health. 2012;8:47-51

Parabiaghi A, D'Avanzo B, Tettamanti M, Barbato A, GISAS Study Group. The GiSAS study. Rationale and design of a pragmatic randomized controlled trial on aripiprazole, olanzapine and haloperidol in the long-term treatment of schizophrenia. Contemp Clin Trials 2011; 32:675-684.

Barbato A, Parabiaghi A, Panicali F, Battino N, D'Avanzo B, De Girolamo G, Rucci P, Santone G, PROGRES-Acute Group. Do patients improve after short psychiatric admission? A cohort study in Italy Nord J Psychiatry 2010; E-pub

Campi R, Barbato A, D'Avanzo B, Guaiana G, Bonati M Suicide in Italian children and adolescents J Affect Disord 2009; 113:291-295. Barbato A, D'Avanzo B. Efficacy of couple therapy as a treatment for depression: a meta-analysis. Psychiatr Q 2008; 79:121-132. D'Avanzo B, Aliprandini E, Beghi M, Cornaggia C M, Erlicher A, Frova M, Mascarini A, Miragoli P, Righi A. Strutture residenziali e

semiresidenziali nei servizi di salute mentale. Dove sta la differenza? Epidemiologia e Psichiatria Sociale 2008; 17:57-64. Barbato A, D'Avanzo B. Marital therapy for depression. Cochrane Database Systematic Reviews 2006; Issue 2. Parabiaghi A, Barbato A, D'Avanzo B, Erlicher A, Lora A. Assessing reliable and clinically significant change on Health of the Nation

Outcome Scales: method for displaying longitudinal data. Aust N Z J Psychiatry 2005; 39:719-725. Barbato A, D'Avanzo B. Involuntary placement in Italy. Br J Psychiatry 2005; 186:542-543. Guaiana G, Andretta M, Corbari L, Mirandola M, Sorio A, D'Avanzo B, Barbui C. Antidepressant drug consumption and public health

indicators in Italy, 1955-2000. J Clinical Psychiatry 2005; 66:750-755.

Teresa Ravizza si è laureata in Scienze Biologiche con indirizzo fisiopatologico all’Università di Milano nel 1996. Ha poi conseguito il Diploma di Specialista in Ricerca Farmacologica all’Istituto Mario Negri di Milano nel 2000. Ha quindi trascorso un periodo di post-dottorato all’”Albert Einstein College of Medicine” di New York nel 2000-2001 dove ha studiato i meccanismi di epilettogenesi in modelli sperimentali di epilessia pediatrica. Ha trascorso ulteriori periodi di post-dottorato all’”Academic Medical Center” di Amsterdam e nel Dipartimento di Anatomia e Neurobiologia della “University of Irvine” (UCI), California, USA, tra il 2005 e il 2009. Dal 2010 è a capo dell’Unità di Patofisiologia della Comunicazione Glio-Neuronale. Nel 2014, la Commissione Europea della Lega Internazionale contro l’Epilessia le ha conferito l’ambito riconoscimento “Premio Giovane Ricercatore”. Si occupa di (1) studiare le alterazioni molecolari delle cellule gliali che contribuiscono alle disfunzioni neuronali, e (2) identificare e validare biomarcatori del processo epilettico. Particolare attenzione viene data alle molecole pro- e anti-infiammatorie, e al ruolo che tali molecole hanno nel contribuire alle alterazioni morfologiche, biochimiche e funzionali del tessuto cerebrale (danno neuronale, eccitabilità neuronale, modificazioni della permeabilità della barriera ematoencefalica) in patologiche quali epilessia, trauma, eccitotossicità ed infiammazione. Principali pubblicazioni

Ravizza T, Boer K, Redeker S, Spliet WGM, van Rijen PC, Troost D, Vezzani A, Aronica E. (2006) The IL-1 system in epilepsy-associated malformations of cortical development. Neurobiol Dis, 24, 128

Ravizza T, Lucas SM, Balosso S, Bernardino L, Ku G, Noè F, Malva J, Randle JC, Allan S, Vezzani A. (2006) Inactivation of caspase-1 in rodent brain: a novel anticonvulsive strategy. Epilepsia, 47, 1160

Ravizza T, Gagliardi B, Noé F, Boer K, Aronica E, Vezzani A. (2008) Innate and adaptive immunità during epiletogenesis and spontaneous seizures: evidence from experimental models and human temporal lobe epilepsy. Neurobiol Dis, 29, 142

Marcon J, Gagliardi B, Noé F, Morin M, Lerner-Natoli M, Vezzani A, Ravizza T. Age-dependent vascular changes induced by status epilepticus in rat forebrain: implication for epileptogenesis (2009) Neurobiol Dis, 34, 121

Maroso M, Balosso S, Ravizza T, Liu J, Aronica E, Iyer AM, Rossetti C, Molteni M, Casalgrandi M, Manfredi AA, Bianchi ME, Vezzani A. Toll-like receptor 4 (TLR4) and High Mobility Group Box 1 (HMGB1) are involved in ictogenesis and can be targeted to reduce seizures (2010) Nature Medicine, 16, 413

Dubé C, Ravizza T, Hamamura T, Zha Q, Keebaugh A, Fok K, Andres A, Nalcioglu O, Obenaus A, Vezzani, Baram TZ. Epileptogenesis provoked by prolonged experimental febrile seizures: mechanisms and biomarkers (2010) J Neurosci, 30, 7484

Ravizza T, Balosso S, Vezzani A Inflammation and prevention of epileptogenesis. Neurosci Lett. 2011; 497:223-30 Akin D, Ravizza T, Maroso M, Carcak N, Eryigit T, Vanzulli I, Aker RG, Vezzani A, Onat FY. IL-1β is induced in reactive astrocytes in

the somatosensory cortex of rats with genetic absence epilepsy at the onset of spike-and-wave discharges, and contributes to their occurrence. Neurobiol Dis. 2011; 44:259-69

Filibian M, Frasca A, Maggioni D, Micotti E, Vezzani A, Ravizza T. In vivo imaging of glia activation using 1H-magnetic resonance spectroscopy to detect putative biomarkers of tissue epileptogenicity. Epilepsia. 2012;53:1907-16.

Librizzi L, Noé F, Vezzani A, de Curtis M, Ravizza T. Seizure-induced brain-borne inflammation sustains seizure recurrence and blood-brain barrier damage. Ann Neurol. 2012; 72:82-90.

Noé FM, Polascheck N, Frigerio F, Bankstahl M, Ravizza T, Marchini S, Beltrame L, Banderó CR, Löscher W, Vezzani A. Pharmacological blockade of IL-1β/IL-1 receptor type 1 axis during epileptogenesis provides neuroprotection in two rat models of temporal lobe epilepsy. Neurobiol Dis. 2013 59:183-93.

Iori V, Maroso M, Rizzi M, Iyer AM, Vertemara R, Carli M, Agresti A, Antonelli A, Bianchi ME, Aronica E, Ravizza T, Vezzani A. Receptor for Advanced Glycation Endproducts is upregulated in temporal lobe epilepsy and contributes to experimental seizures. Neurobiol Dis. 2013;58:102-14.

Mishto M, Raza ML, de Biase D, Ravizza T, Vasuri F, Martucci M, Keller C, Bellavista E, Buchholz TJ, Kloetzel PM, Pession A, Vezzani A, Heinemann U. The immunoproteasome β5i subunit is a key contributor to ictogenesis in a rat model of chronic epilepsy. Brain Behav Immun. 2015; 49:188-96

Emma Riva si è laureata in Medicina e Chirurgia nel 1984 presso l’Università di Milano e ha ottenuto il dottorato di ricerca in Fisiopatologia Cardiovascolare (PhD) nel 1990 presso l’Università di Londra (UK). Attività formative: Dipartimento di Farmacologia, Facoltà di Medicina, Università di Ottawa, Canada; Internato in Medicina Interna Ospedale Luigi Sacco Milano; International Cardiac Fellow St Thomas' Hospital, London, UK. Aree di interesse: Disturbi cognitivi negli anziani, Diabete nell’anziano, Cure palliative nel malato oncologico terminale. Ruoli attuali e passati in Istituto: Capo dell’Unità di Farmacologia Geriatrica Istituto "Mario Negri", Milano; Responsabile Scientifico Hospice “via di Natale Franco Gallini”, Aviano (PN); Consulente presso l’Istituto Geriatrico “Pio Albergo Trivulzio”, Milano: Membro del progetto Europeo PREDICT (Policy Review and Evaluation of Dementia and Institutional Care Trends): a Transnational Comparison. Principali pubblicazioni

Avanzini F, Mafrici A, Riva E, Franzosi MG, Milani Va, Giudici V, Marelli G, Mariani G, Piatti PM, Roncaglioni MC on behalf of GLICINE-SPIDER Collaborative Group A multicenter observational study on the management of hyperglycemia in patients with acute coronary syndrome Project. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2015;25:916-925

Mandelli S, Riva E, Tettamanti M, Detoma P, Giacomin A, Lucca U. Reduced Estimated Glomerular Filtration Rate according to Five Different Equations and Risk of Mortality in the Oldest Old: The Health and Anemia Population-based Study. 2015 Plos One 10(8):e0136039.

Santalucia P, Baviera M, Cortesi L, Tettamanti M, Riva E, Roncaglioni MC. Epidemiological trends in stroke from 2002 to 2010: results from a large Italian population based study 2015 J Stroke Cerebrovasc Dis 2015 Jun 4. pii: S1052-3057(15)00253-0

Marelli G, Avanzini F, Iacuitti G, Planca E, Frigerio I, Busi G, Carlino L, Cortesi L, Roncaglioni MC, Riva E. Effectiveness of a nurse-managed protocol to prevent hypoglycemia in hospitalized patients with diabetes. J Diabetes Res 2015

Avanzini F, Marelli G, Saltafossi D, Longhi C, Carbone S, Carlino L, Planca, E Vilei V, Roncaglioni MC, Riva E. Effectivness safety and feasibility of an evidence-based insulin infusion protocol targeting moderate glycemic control in intensive cardiac care unit. Eur Heart J: Acute Cardiovascular Care 2015

Lucca U, Tettamanti M, Logroscino G, Tiraboschi P, Landi C, Sacco L, Garrì M, Ammesso S, Bertinotti C, Biotti A, Gargantini E, Piedicorcia A, Nobili A, Pasina L, Franchi C, Djade CD, Riva E, Recchia A. Prevalence of dementia in the oldest old: The Monzino 80-plus population based study. Alzheimer's & Dementia 2015;11:258-270

De LaHiguera L, Riva E, Djade CD, Mandelli S, Franchi C, Marengoni A, Salerno F, Corrao S, Pasina L, Tettamanti M, Marcucci M, Mannucci PM, Nobili A. Prognostic value of estimated glomerular filtration rate in hospitalized elderly patients. Intern Emerg Med 2014;9(7):735-47

Baviera M, Santalucia P, Cortesi L, Marzona I, Tettamanti M, Avanzini F, Nobili A, Riva E, Caso V, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Roncaglioni MC. Sex differences in cardiovascular outcomes, pharmacological treatments and indicators of care in patients with newly diagnosed diabetes: analyses on administrative database. Eur J Intern Med 2014;25:270-275

L Monesi, M Tettamanti, L Cortesi, M Baviera, I Marzona, F Avanzini, G Monesi, A Nobili, E Riva, I Fortino, A Bortolotti, G Fontana, L Merlino, R Trevisan, MC Roncaglioni. Elevated risk of death and major cardiovascular events in subjects with newly diagnosed diabetes: study on administrative database. Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases 2014;24:263-270

Riva E, Coppa A, Tettamanti M, Lucca U, Garattini S, Gallini C, Marson R, Garattini S. Dieci anni di “esperienze” dell’hospice “via di Natale”. Rivista Italiana di Cure Palliative 2012;14(1):19-25

Franchi C, Tettamanti M, Marengoni A, Bonometti F, Pasina L, Cortesi L, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Lucca U, Riva E, Nobili A. Changes in trend of antipsychotics prescription in patients treated with cholinesterase inhibitors after warnings from Italian Medicines Agency. Results from the EPIFARM-Elderly Project. Eur Neuropsychopharmacol. 2012; 22: 569-77

Monesi L, Baviera M, Marzona I, Avanzini F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Cortesi L, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Fontana G, Merlino L, Roncaglioni MC. Prevalence, incidence and mortality of diagnosed diabetes: evidence from an Italian population-based study: Diabet Med. 2012; 29:385-92

Franchi C, Lucca U, Tettamanti M, Riva E, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Pasina L, Nobili A. Cholinesterasi inhibitor use in, in Alzheimer’s disease: the PEIFARM-Elderly Project. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2011; 20:497-505

Nobil i A, Franchi C, Pasina L, Tettamanti M, Baviera M, Monesi L, Roncaglioni C, Riva E, Lucca U, Bortolotti A, Fortino, I Merlino L. Drug utilization and polypharmacy in an Italian elderly population: the EPIFARM-Elderly Project. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 2011; 20:488-96

Lucca U, Garrì MT, Recchia A, Logroscino G, Tiraboschi P, Franceschi M, Bertinotti C, Biotti A, Gargantini E, Maragna M, Nobili A, Pasina L, Franchi C, Riva E, Tettamanti M. A population-based study of dementia in the oldest old: The Monzino 80-plus. Study design, methodological challenges, and population characteristics. BMC Neurol. 2011; 25:11-4

Baviera M, Monesi L, Garzona I, Avanzino F, Monesi G, Nobili A, Tettamanti M, Riva E, Cortesi L, Bortolotti A, Fortino I, Merlino L, Fontana G, Roncaglioni MC. Trends in drug prescriptions to diabetic patients from 2000 to 2008 in Italy's Lombardy Region: a large population-based study. Diabetes Res Clin Pract. 2011; 93:123-30

Mauro Tettamanti si è laureato in Biologia nel 1986 presso l’Università degli Studi di Milano e si è specializzato nel 1993 in Epidemiologia e Statistica Medica presso l’Università degli Studi di Pavia. Dal 1989 borsista presso l’Istituto Mario Negri; dal 1999 Ricercatore e dal 2001 Capo dell’Unità di Epidemiologia Geriatrica. Aree di interesse: Ideazione, stesura del protocollo, messa in atto e analisi di studi epidemiologici e di clinical trial in campo geriatrico, in particolare nel campo delle demenze; studi di fase I, II, III e osservazionali a lungo termine di farmaci per la demenza; disegno e conduzione di studi di impatto di interventi non farmacologici (tra cui dispositivi indossabili) nella prevenzione del declino cognitivo e della demenza; epidemiologia, fattori di rischio e correlati della demenza; morbilità, disabilità e stato cognitivo degli anziani e dei grandi anziani; fattori di rischio e protettivi dello stato di salute dei centenari; caratteristiche del trattamento di pazienti terminali; politerapia nei pazienti anziani; analisi delle variabili cliniche presenti nei database amministrativi

Principali pubblicazioni Lucca U, Nobili A, Riva E, Tettamanti M. Cholinesterase inhibitor use and age in the general population. Arch Neurol 2006; 63:154-155 Lucca U, Tettamanti M, Quadri P. Homocysteine lowering and cognitive performance. N Engl J Med 2006; 355:1390 Tettamanti M, Garri' M T, Nobili A, Riva E, Lucca U. Low folate and the risk of cognitive and functional deficits in the very old: The

Monzino 80-plus study. J Am Coll Nutr 2006; 25: 502-508 Tettamanti M, Lucca U, Gandini F, Recchia A, Mosconi P, Apolone G, et al. Prevalence, incidence and types of mild anemia in the

elderly: the "Health and Anemia" population-based study. Haematologica 2010; 95:1849-56 Nobili A, Franchi C, Pasina L, Tettamanti M, Baviera M, Monesi L, et al. Drug utilization and polypharmacy in an Italian elderly

population: the EPIFARM-elderly project. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20:488-496. Parabiaghi A, Franchi C, Tettamanti M, Barbato A, D'Avanzo B, Fortino I, Bortolotti A, Merlino L, Nobili A. The declining use of

reboxetine in years 2000 to 2006: a pharmacoepidemiological comparative study.J Clin Psychopharmacol. 2012; 32:303-5 Haik S, Marcon G, Mallet A, Tettamanti M, Welaratne A, Giaccone G, et al. Doxycycline in Creutzfeldt-Jakob disease: a phase 2,

randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2014; 13:150-158 Lucca U, Tettamanti M, Logroscino G, Tiraboschi P, Landi C, Sacco L, Garri' M T, Ammesso S, Bertinotti C, Biotti A, Gargantini E,

Piedicorcia A, Nobili A, Pasina L, Franchi C, Djade C D, Riva E, Recchia A. Prevalence of dementia in the oldest old: The Monzino 80-plus population based study. Alzheimers Dement. 2015; 11:258-270

Pietro Veglianese ha ottenuto la Laurea in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche nel 2000 presso l’Università degli Studi di Milano. Nel 2005 ha conseguito la specializzazione in ricerca farmacologica presso il Dipartimento di Neuroscienze (Laboratorio di Neurobiologia Molecolare) dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano. Nel 2007 ha conseguito il PhD presso la Open University (UK). Da Gennaio 2014 è diventato capo dell’unità Trauma Spinale Acuto e Rigenerazione presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano. I suoi interessi di ricerca riguardano lo sviluppo e caratterizzazione di biomateriali innovativi sviluppati per il rilascio farmacologico e cellulare nel trattamento della lesione al midollo spinale. La sua unità di ricerca ha dimostrato che l’uso di biomateriali (idrogeli e nanoparticelle) come sistemi di rilascio controllato sono potenzialmente in grado migliorare l’efficacia di differenti farmaci, anche in modo combinato, ponendo le basi per una nuova strategia multi-terapeutica per trattare la lesione al midollo spinale. Inoltre, alcuni smart delivery tools (nanoparticelle) da noi in studio sono in grado di indirizzare in modo selettivo farmaci in specifiche cellule del sistema nervoso centrale (microglia/macrofagi), aprendo un nuovo concetto di terapia selettiva nel trattamento dell’infiammazione successiva al danno midollare (cell-targeted therapy). L’unita sta anche sviluppando un progetto che prevede l’utilizzo terapeutico di cellule staminali umane somministrate mediante biomateriali ingegnerizzati in grado di potenziare e sostenere nel tempo il rilascio terapeutico di fattori neuroprotettivi e neurodegenerativi nel sito di lesione del midollo spinale. Questi progetti sono sviluppati mediante un approccio multidisciplinare che prevede collaborazioni molto strette con il Politecnico di Milano (biomateriali), la Cell Factory del Policlinico di Milano (cellule staminali) e la SUPSI di Lugano (biomateriali). Inoltre, Pietro Veglianese è stato referee di diverse riviste scientifiche (Brain, Journal of Controlled Release, Cell Biology and Toxicology, Biomaterials and British Journal of Pharmaceutical Research) Principali pubblicazioni

Papa, S., R. Ferrari, M. De Paola, F. Rossi, A. Mariani, I. Caron, E. Sammali, M. Peviani, V. Dell'oro, C. Colombo, M. Morbidelli, G. Forloni, G. Perale, D. Moscatelli and P. Veglianese (2013). "Polymeric nanoparticle system to target activated microglia/macrophages in spinal cord injury." J Control Release 174C: 15-26.

Papa, S., F. Rossi, R. Ferrari, A. Mariani, M. De Paola, I. Caron, F. Fiordaliso, C. Bisighini, E. Sammali, C. Colombo, M. Gobbi, M. Canovi, J. Lucchetti, M. Peviani, M. Morbidelli, G. Forloni, G. Perale, D. Moscatelli and P. Veglianese (2013). "Selective nanovector mediated treatment of activated proinflammatory microglia/macrophages in spinal cord injury." ACS Nano 7(11): 9881-9895.

Rossi, F., G. Perale, S. Papa, G. Forloni and P. Veglianese (2013). "Current options for drug delivery to the spinal cord." Expert Opin Drug Deliv 10(3): 385-396.

Perale, G., F. Rossi, M. Santoro, M. Peviani, S. Papa, D. Llupi, P. Torriani, E. Micotti, S. Previdi, L. Cervo, E. Sundstrom, A. R. Boccaccini, M. Masi, G. Forloni and P. Veglianese (2012). "Multiple drug delivery hydrogel system for spinal cord injury repair strategies." J Control Release 159(2): 271-280.

Perale, G., F. Rossi, E. Sundstrom, S. Bacchiega, M. Masi, G. Forloni and P. Veglianese (2011). "Hydrogels in spinal cord injury repair strategies." ACS Chem Neurosci 2(7): 336-345.

Elisa R. Zanier si è laureata in Medicina e Chirurgia a pieni voti nel 1998. Nel 2001 ha conseguito la specialità in Anestesia e Rianimazione. Ha trascorso un periodo di post-dottorato di 2 anni presso il Neurotrauma Laboratory diretto dal Prof. David Hovda, alla UCLA (Los Angeles, California, USA). Dal 2003 al 2008 è stata dirigente medico presso la Terapia Intensiva Neuroscienze, servizio Anestesia e Rianimazione, Ospedale Maggiore Policlinico IRCCS, Milano. Dal 2007 è docente a contratto presso la facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Milano, Scuola di Specialità in Anestesia e Rianimazione. Dal 2008 è ricercatrice presso l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano, laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso. Dal 2012 è a capo dell’Unità di terapia cellulare e danno cerebrale acuto che si occupa di studiare le basi fisiopatologiche del danno cerebrale traumatico, la risposta rigenerativa del cervello traumatizzato ed il potenziale terapeutico delle cellule staminali mesenchimali e del loro secretoma per il cervello leso. Ha ricevuto nel 2014 il premio Rita Levi Montalcini dalla Società Europea di Terapia Intensiva. Fa parte del comitato editoriale della rivista Intensive Care Medicine Experimental. È autrice di 47 lavori su riviste indicizzate, H index: 20

Principali pubblicazioni

Zanier ER, Marchesi F, Ortolano F, Perego C, Arabian M, Zoerle T, Sammali E, Pischiutta F, De Simoni MG. Fractalkine receptor deficiency is associated with early protection but late worsening of outcome following brain trauma in mice. J Neurotrauma Sep 8, 2015. [Epub ahead of print].

Stocchetti N, Taccone FS, Citerio G, Pepe PE, Le Roux PD, Oddo M, Polderman KH, Stevens RD, Barsan W, Maas AI, Meyfroidt G, Bell MJ, Silbergleit R, Vespa PM, Faden AI, Helbok R, Tisherman S, Zanier ER, Valenzuela T, Wendon J, Menon DK, Vincent JL. Neuroprotection in acute brain injury: an up-to-date review. Crit Care 19; 186, 2015.

Zanier ER, Pischiutta F, Riganti L, Marchesi F, Turola E, Fumagalli S, Perego C, Parotto E, Vinci P, Veglianese P, D'Amico G, Verderio C, De Simoni MG. Neurotherapeutics 11; 679-95, 2014.

Zanier ER, Zangari R, Munthe-Fog L, Hein E, Zoerle T, Conte V, Orsini F, Tettamanti M, Stocchetti N, Garred P, De Simoni MG. Neurology 82; 126-34, 2014.

Pischiutta F, D'Amico G, Dander E, Biondi A, Biagi E, Citerio G, De Simoni MG, Zanier ER. Immunosuppression does not affect human bone marrow mesenchymal stromal cell efficacy after transplantation in traumatized mice brain. Neuropharmacology 79; 119-26, 2014.

Zanier ER, Montinaro M, Viganò M, Villa P, Fumagalli S, Pischiutta F, Longhi L, Leoni ML, Rebulla P, Stocchetti N, Lazzari L, De Simoni MG. Human umbilical cord blood mesenchymal stem cells protect mice brain after trauma. Crit Care Med. 39; 2501-2510, 2011.

Zanier ER, Brandi G, Peri G, Longhi L, ZoerleT, Tettamanti M, Garlanda C, Sigurtà A, Valaperta S, Mantovani A, De Simoni MG, Stocchetti N. Cerebrospinal fluid pentraxin 3 early after subarachnoid hemorrhage is associated with vasospasm. Intensive Care Med. 37; 302-9, 2011.

Stocchetti N, Colombo A, Ortolano F, Videtta W, Marchesi R, Longhi L, Zanier ER. Time course of intracranial hypertension after traumatic brain injury. J Neurotrauma 24; 1339-46, 2007.

Zanier ER, Ortolano F, Ghisoni L, Losappio S, Colombo A, Stocchetti N. Intracranial pressure monitoring in intensive care: clinical advantages of a computerized system over manual recording. Crit Care 11; R7, 2007.

Stocchetti N, Protti A, Lattuada M, Magnoni S, Longhi L, Ghisoni L, Egidi M, Zanier ER: Impact of pyrexia on neurochemistry and cerebral oxygenation after acute brain injury. J Neurol Neurosurg Psychiatry 76; 1135-1139, 2005.

Longhi L, Zanier ER, Royo N, Stocchetti N, McIntosh TK. Stem cell transplantation as a therapeutic strategy for traumatic brain injury. Transplant Immunology 15; 143–148, 2005.

Zanier ER, Lee S, Vespa P, Giza C, Hovda D: Increased hippocampal CA3 vulnerability to low-level kainic acid following lateral fluid percussion injury. J Neurotrauma 20; 409-420, 2003. Ip EY, Zanier ER, Moore AH, Lee SM, Hovda DA: Metabolic, Neurochemical, and Histologic

A T T I V I T A ' D E L D I P A R T I M E N T O

Il Dipartimento di Neuroscienze è strutturato in undici Laboratori, le attività di ricerca riguardano lo studio delle malattie neurologiche e psichiatriche affrontato dal punto di vista delle basi biologiche, di alcuni aspetti clinici e della valutazione dei servizi sanitari. Accanto a queste attività, nel Dipartimento sono presenti competenze più generali, non riconducibili esclusivamente all'ambito neurologico, che riguardano l'informazione sull'uso dei farmaci e l'elaborazione di trial clinici e di studi epidemiologici. Tradizionalmente una parte del Dipartimento si è dedicata alla creazione di modelli sperimentali per lo studio dei meccanismi patogenetici e dei possibili interventi terapeutici che riguardino le malattie neurodegenerative, come Alzheimer e malattie da prioni, neurologiche come l'epilessia o psichiatriche come la depressione. Più recentemente si sono sviluppati e consolidati progetti di ricerca per lo studio della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), l'ictus cerebrale e le sostanze d'abuso. Per quanto riguarda gli aspetti clinici diverse di queste patologie sono oggetto di studi epidemiologici come epilessia, SLA e Alzheimer e di clinical trial per la valutazione dell'efficacia di trattamenti farmacologici. Le attività del Dipartimento mirano a un'integrazione delle diverse competenze per lo sviluppo di progetti multidisciplinari. L'obiettivo è di dare risposte integrate sul piano della conoscenza, della terapia e della pratica clinica alle complesse tematiche, in gran parte irrisolte, proposte dalle malattie del sistema nervoso.

P R I N C I P A L I R I S U L T A T I

Il trattamento con liposomi funzionalizzati con un peptide ApoE che facilita il passaggio della barriera ematoencefalica e acido fosfatidico che ha attività anti-amiloidogenica in modelli murini di Alzheimer riduce il carico di amiloide cerebrale e la quantità di oligomeri con effetti positivi sul comportamento cognitivo.

L'applicazione intraventricolare di oligomeri di amiloide (1-42), componente essenziale delle placche senili presenti nell'encefalo di soggetti Alzheimer, induce un danno cognitivo che ha un'importante componente infiammatoria

Il danno cognitivo indotto da oligomeri di -sinucleina, componente essenziale degli aggregati intracellulari detti corpi di Levy, presenti nel Morbo di Parkinson e in altre malattie neurodegenerative, è associato ad un'attivazione gliale distinta da quella indotta da oligomeri di amiloide

La doxiciclina oltre ad antagonizzare l'azione degli oligomeri di amiloide inibisce, in condizioni comparabili, anche il danno cognitivo indotto da LPS dimostrando un'attività anche di tipo anti-infiammatorio

Il peptide A26A2-VTA(D), omologo a un frammento di amiloide contenente una sequenza mutata che in forma recessiva è associata alla malattia di Alzheimer, esercita un'attività protettiva nei confronti della tossicità indotta da amiloide in vitro e combinta con la sequenza TAT anche in modelli in vivo di Alzheimer.

Un nuovo peptide GADD45β-I (growth arrest and DNA damage-inducible 45β) che inibisce MKK7 (mitogen-activated protein kinase kinase 7) attivatore di JNK si è dimostrato effcicacie nel proteggere dal danno cerebrale in due modelli murini di ischemia con un'interessante finestra terapeutica. Sono stati recentemente identificati dei nuovi composti che combinano un'attività contro la proteina prion patologica con la capacità di ridurre i livelli della forma fisiologica della proteina. Attualmente si stanno valutando la loro efficacia in modelli cellulari e murini di malattia da prioni. Analisi condotte in modelli transgenici murini indicano che la causa primaria della disfunzione sinaptica nelle malattie da prioni genetiche è l’accumulo della PrP mutata all’interno della via secretoria neuronale. E' stato messo a punto un protocollo di studio per valutare l'attività della doxiciclina in soggetti a rischio di sviluppare l'insonnia fatale familiare, una forma genetica di malattia da prioni. Si tratta di una valutazione di incidenza della malattia in soggetti che portatori della mutazione D178N saranno esposti per dieci anni al farmaco Alcuni studi hanno riportato un’associazione tra infezione da virus dell’herpes simplex 1 e malattia di Alzheimer. In uno studio prospettico di popolazione (Monzino 80-plus Study), la frequenza di una storia di infezione da herpes labiale era più bassa tra i grandi anziani con demenza alla visita iniziale che tra i grandi anziani senza demenza. Questa differenza rimaneva significativa anche quando corretta per numerosi fattori di confondimento. Deficit cognitivi e demenza sono stati messi in relazione a un aumentato rischio di cadute nell’anziano. Nello stesso studio longitudinale di popolazione (Monzino 80-plus), il rischio di cadute nell’anno precedente la visita basale non era significativamente più elevato nei grandi anziani affetti da demenza rispetto ai non affetti. Il progetto Centenari a Trieste ha reclutato circa la metà dei soggetti nati entro il 1913. I centenari sono stati esaminati da un punto di vista clinico e neurologico da un medico, e successivamente sottoposti ad una visita neuropsicologica da un neuropsicologo che ha valutato la funzione cognitiva, l’umore e le attività della vita quotidiana. I soggetti con migliore profilo cognitivo sono stati sottoposti ad ulteriori valuazioni. I dati relativi ai soggetti che sono deceduti prima di essere valutati sono stati acquisiti tramite i database amministrativi della Azienda Sanitaria Triestina. Nel corso del 2015 si è conclusa la fase di randomizzazione dei pazienti con malattia di Alzheimer di grado lieve e moderato nell’ambito dello Studio EU-FP7 NILVAD. A fine marzo 2015 in Europa erano stati randomizzati 510 pazienti, di cui 55 in Italia. Nei grandi anziani partecipanti allo studio di popolazione Salute e Anemia, un’insufficienza renale di grado moderato (definita come una concentrazione di creatinina ≥ 1.5 mg/dL nell’uomo and ≥1.3 mg/dL nella donna) era associata a una peggiore performance al Mini-Mental State Examination (MMSE) test. Una ridotta funzionalità renale potrebbe dunque rappresentare uno dei fattori di rischio del declino cognitivo associato all’invecchiamento.

Nei Nuclei Alzheimer il 60% dei pazienti con demenza è in trattamento con antispicotici (49% tradizionali e 51% atipici). Il 45% assume un solo antipsicotico, il 14% ne assume due contemporaneamente e l’1% tre.

Ne corso del 2003 nella ASL di Lecco, il 15.5% degli anziani (età ≥ 65 anni) era esposto ad associazioni di farmaci potenzialmente a rischio di interazioni farmacologiche (60.8% erano donne).

L’età, l’ASL di residenza, il numero dei farmaci assunti e la co-prescrizione di farmaci potenzialmente interagenti con warfarina sono associate al rischio di ospedalizzazione per sanguinamento.

In Regione Lombardia, nel corso del 2005, il 76% delle donne e il 75 % degli era esposto ad una terapia cronica (4 o più confezioni di uno stesso farmaco), il 46% degli anziani, senza differenze tra uomini e donne, era esposto a politerapia (5 o più farmaci) e il 18% delle donne e il 22% degli uomini a politerapia cronica (5 o più farmaci cronici).

Durante il 2005 il 34% della popolazione residente in Regione Lombardia ha ricevuto almeno una prescrizione di antibiotico. Le fasce di età con più alta prevalenza prescrittiva sono quelle da 0 a17 anni e quelle da 80 o più anni, con 41.6% e 41.9%, rispettivamente. I pazienti con età inferiore ai 18 anni (OR: 1.73; 95% CI: 1.73-1.74), gli anziani con più di 65 anni (OR: 1.64; 95% CI: 1.63-1.65) hanno un rischio significativamente più alto di essere esposti agli antibiotici.

In tre ASL di Regione Lombardia, l’utilizzo di paroxetina e fluoxetina aumenta esponenzialmente dal 2000 al 2006 (da 0.42% a 1.12% e da 0.18% a 0.35%, rispettivamente) mentre la prevalenza d’uso della reboxetina mostra un trend opposto: da 0.20% nel 2000 a 0.04% nel 2006.

Il 52% degli anziani ricoverati in un campione di 38 reparti di medicina interna distribuiti sul territorio nazionale, assumeva 5 o più farmaci (politerapia) e rimaneva in reparto per una media di 11 giorni. Alla dimissione si è osserva sia una crescita del numero di pazienti con polipatologie (+16%) che di pazienti in politerapia (+13%).

La presenza di alcuni cluster di malattia (cluster cardiopolmonare: scompenso cardiaco, fibrillazione atriale e BPCO; cluster cerebrovascolare cognitivo: CVD e demenza; cluster metabolico: dislipidemia, ipertensione e malattie della tiroide) negli anziani ricoverati in reparti di medicina interna è positivamente associata con l’assunzione di politerapie all’ingresso e a un più alto rischio di mortalità intraospedaliera.

Nei reparti di medicina interna della rete REPOSI, meno del 50% dei pazienti con FA stanno seguendo correttamente le linee guida della profilassi antitrombotica e il ricovero non ha un effetto nel migliorarne l’aderenza.

La presenza di demenza è associata con un aumento di due volte del rischio di mortalità intra-ospedaliera.

La politerapia è fortemente associata alla presenza di particolari gruppi (cluster) di patologia tra loro associati come: diabete mellito più CHD più CVD, diabete più CHD e SC più fibrillazione atriale.

La prescrizione di antipsicotici tipici è risultata associata ad un aumentato rischio di CVEs, mentre, dopo stratificazione, le persone che assumevano AChEI non mostravano alcuna associazione con CVEs.

Il 19% dei pazienti sono stati riospedalizzati almeno una volta entro i 3 mesi dalla dimissione. Solo gli eventi avversi durante l'ospedalizzazione, il ricovero precedente e patologie vascolari e epatiche sono risultati significativamente associati al rischio di riospedalizzazione.

Abbiamo evidenziato un’associazione significativa con la mortalità a 3 mesi tra i pazienti esposti ad almeno 2 interazioni potenzialmente gravi (OR = 2.62, 95% CI, 1,00-6,68, p = 0,05). L’ospedalizzazione è risultata associata ad un aumento delle DDIs potenzialmente gravi. Un attento monitoraggio delle DDIs potenzialmente gravi ed in particolare di quelle create al momento della dimissione è importante per ridurre al minimo il rischio di eventi avversi farmaco-correlati.

In Regione Lombardia abbiamo evidenziato differenze geografiche nella prevalenza di anziani in politerapia cronica, solo in parte spiegato da condizioni cliniche del paziente. Questo sottolinea la necessità di interventi mirati sulla pratica prescrittiva per ridurre la prevalenza di politerapia in specifiche aree.

Negli anziani ricoverati in ospedale una eGFR gravemente ridotta al momento del ricovero è associato con un aumento della mortalità intraospedaliera (OR 3,00 , 95 % CI 1,20-7,39 , p = 0,0230 ) , ma non con la riospedalizzazione (OR 0,97 , 95% CI 0.54 -1.76 , p = 0,9156 ) o la mortalità a 3 mesi dalla dimissione (OR 1,93 , 95 % CI 0,92-4,04 , p = 0,1582 ) . Al contrario, un aumento del rischio (OR 2,60 , 95 % CI 1,13-5,98 ,

p = 0,0813 ) di mortalità a tre mesi dalla dimissione è stato associato ad un ridotto eGFR misurato al momento della dimissione.

I pazienti Reposi rappresentano una popolazione ad elevato rischio cardio-embolico e sanguinamento: la maggior parte è risultata avere un alto rischio di sanguinamento e un rischio cardio-embolico da moderato ad elevato (70,5% combinando CHADS2 e HEMORR2HAGES, 98,3% combinando CHA2DS2-VASc e HAS- BLED ), mentre il 50-60% dei pazienti sono stati classificati in una categoria di rischio cardio-embolico superiore alla categoria di rischio di sanguinamento. All'analisi univariata e multivariata, un punteggio di sanguinamento elevato è stata associata negativamente con la prescrizione di warfarin e positivamente associato alla prescrizione di aspirina.

I farmaci con proprietà anticolinergiche individuati dalla scala ACB e ARS sono associati con prestazioni cognitive e funzionali negative in pazienti anziani. La scala ACB potrebbe consentire una rapida identificazione di farmaci potenzialmente associati a deficit cognitivo in un modello dose-risposta, mentre l'ARS è più utile per valutare le attività della vita quotidiana.

L'uso di InterCheck® è stato associato ad una significativa riduzione dei PIM e di insorgenza di nuove interazioni farmacologiche potenzialmente gravi. L'uso di CPSSs che combinano diverse misure di qualità della prescrizione dovrebbe essere considerata come una strategia importante per ottimizzare la prescrizione di farmaci nei pazienti anziani.

Il crescente numero di farmaci prescritti alla dimissione ospedaliera è correlato alla non-aderenza terapeutica e un'elevata percentuale di pazienti che non ha capito lo scopo della loro terapia. La semplificazione dei regimi terapeutici e del numero di pillole da assumere dovrebbero essere target per il miglioramento dell’aderenza alle terapie farmacologiche.

La prevalenza della prescrizione inappropriata di allopurinolo è rimasta quasi la stessa al momento del ricovero e dimissione. L'uso inappropriato di questi farmaci è principalmente legata alla iperuricemia asintomatica. L'attenta valutazione delle condizioni cliniche e una più rigorosa aderenza alle linee guida evidence-based sono essenziali per un uso più razionale di questo farmaco. La SLA ad esordio precoce differisce dalla SLA ad esordio tardivo per la maggiore esposizione a piombo, solventi, campi elettromagnetici, ed attività fisica di tipo lavorativo. Esiste una correlazione inversa tra esercizio fisico ed SLA. Per contro, tra i soggetti affetti, la malattia insorge ad un’età più precoce in coloro che hanno effettuato attività fisica. La sopravvivenza a lungo termine della SLA dipende dal fenotipo alla diagnosi. La quota di pazienti vivi a 10 anni ammonta al 12%. Predittori di sopravvivenza a lungo termine sono l’età più giovane, una SLA sospetta o possibile alla diagnosi, un esordio spinale dei sintomi e una durata di malattia superiore a 12 mesi alla diagnosi. La sopravvivenza della SLA contratta sopra i 75 anni è, nei maschi, sovrapponibile a quella della popolazione generale. Fenotipo, incidenza e prognosi della SLA si diversificano sulla base dell’etnia dei soggetti affetti. E’ stato osservato che il decorso più veloce della SLA nei topi con mutazione SOD1 dipende non da una maggiore perdita dei motoneuroni durante la progressione della malattia ma da una maggiore disfunzione che porta ad una denervazione più precoce e intensa rispetto ai topi con andamento più lento della malattia. Questo è stato messo in evidenza anche dallo studio sul ruolo del ruolo di TNFR2. Questi risultati sottolineano che la SLA è una malattia neurodegenerativa multisistemica e che quindi per ottenere un risultato terapeutico efficace è importante considerare non più solo la protezione dei motoneuroni ma anche interventi mirati ad altri distretti coinvolti nella malattia come i nervi, i muscoli e il sistema immunitario. Un programma riabilitativo integrato non riduce il numero di cadute nella malattia di Parkinson quando confrontato con la usual care. Un monitoraggio attivo di eventi avversi ed interazioni farmacologiche permette una riduzione significativa degli stessi senza aggiungere costi significativi.

L’epilessia ha un impatto negativo sui diversi aspetti della qualità di vita, sia nei bambini/adolescenti che nei loro familiari. L’apprensività dei familiari ha una particolare influenza, non necessariamente spiegata dalla gravità della malattia. La prognosi a lungo termine dell’epilessia è favorevole nella maggior parte dei casi. Tuttavia, una volta acquisita, la remissione non è sempre duratura. Incoraggiante invece è il riscontro di una non trascurabile probabilità di remissione nei pazienti giudicati farmacoresistenti nel corso della malattia. Queste informazioni sono un messaggio confortante dimostrando che la farmacoresistenza così intesa è un fenomeno dinamico e, come tale, potenzialmente reversibile Il trattamento della prima crisi non provocata riduce il rischio di una recidiva di crisi, ma non influenza il controllo delle crisi a lungo termine. I farmaci antiepilettici sono associati a eventi avversi, ma non influenzano la mortalità. La decisione di iniziare il trattamento farmaco antiepilettico dopo una prima crisi non provocata dovrebbe essere individualizzata e basata sulle preferenze del paziente, e su fattori clinici, medico-legali e socio-culturali.

Una diagnosi di crisi psicogena o di crisi epilettica può essere effettuata con certezza in circa un terzo dei casi che si presentino all’osservazione medica con informazioni risultanti da una video-registrazione. risultati Questo dato va a beneficio di tutti i pazienti con “crisi”, in particolare di coloro che non hanno accesso alle unità di monitoraggio video-EEG.

La piattaforma EpiNET per la raccolta dati sull’epilessia può essere utilizzata con successo da neurologi che operano in diversi sistemi sanitari. L’accordo tra neurologi sulla diagnosi di epilessia è in generale limitato se basato sulla sola storia clinica. L’accordo è invece scarso sul tipo di crisi e sull'eziologia, ma migliora quando sono disponibili i risultati degli esami strumentali. Una remissione a lungo termine dell’epilessia si verifica in quasi la metà dei pazienti di nuova diagnosi e può essere prevista sulla base delle caratteristiche cliniche del soggetto. La predominanza di un pattern recidivante-remittente suggerisce un andamento dinamico della storia naturale della malattia, che appare influenzato dai trattamenti farmacologici e che impone una accurata selezione dei pazienti candidabili alla sospensione della terapia. Abbiamo dimostrato il ruolo chiave di alcune citochine pro-infiammatorie e di HMGB1 nella insorgenza e ricorrenza delle crisi epilettiche descrivendo un nuovo meccanismo coinvolto nella patogenesi della epilessia. Questa scoperta ha evidenziato nuovi targets per interventi terapeutici potenzialmente trasferibili al contesto clinico. Abbiamo identificato dei biomarcatori del processo di epilettogenesi misurabili con tecniche di MRI (spettroscopia). Tali biomarcatori rilevano l’attivazione delle cellule astrocitarie durante il processo epilettico. Nell'ambito della ricerca sui meccanismi di farmacoresistenza, abbiamo dimostrato:

1. Che alcune proteine di trasporto dei farmaci anticonvulsivanti sono funzionalmente attivitate nel tessuto epilettico ed hanno un ruolo significativo nel ridurre le concentrazioni cerebrali dei farmaci antiepilettici nei modelli sperimentali. Un intervento farmacologico sull'attivita' di queste proteine potrebbe rappresentare una strategia per revertire la resistenza ai farmaci antiepilettici.

2. Specifici farmaci anti-infiammatori hanno significative proprieta’ anti-convulsive e potenzialmente anti-epilettogene (di arresto della progressione della malattia). Un farmaco che inibisce la biosintesi della IL-1beta ha completato uno studio clinico di fase 2b in pazienti con crisi parziali e secondariamente generalizzate farmacoresistenti con risultati promettenti.

La SLA dipenda non tanto dalla perdita dei motoneuroni ma da una maggiore disfunzione dei nervi periferici che porta ad una denervazione muscolare precoce. Questo sottolinea che la SLA è una malattia neurodegenerativa multisistemica e che quindi per ottenere un risultato terapeutico efficace è importante

considerare non più solo la protezione dei motoneuroni ma anche interventi mirati ad altri distretti come i nervi, i muscoli e il sistema immunitario. Abbiamo inoltre dimostrato, per la prima volta, una risposta immunitaria nel sistema nervoso periferico mediata da MHCI, CCL2 e dal complemento C3 che sembra mirata alla preservazione del motoneurone nel modello murino SLA. Questo fa intravedere nuove prospettive per capire i meccanismi di interazione tra i motoneuroni e il sistema immunitario e quindi per evidenziare nuovi bersagli terapeutici. Per la prima volta è stato dimostrato un potenziale coinvolgimento della chemochina CXCL13 nella patogenesi e nella rapida progressione della malattia. Il sistema del complemento è un target importante nel danno cerebrale acuto:

‐ Il C1-INH ricombinante, inibitore pleiotropico del complemento, ha un potente effetto neuroprotettivo ed un’ampia finestra terapeutica.

‐ L’inibizione di mannose-binding lectin (MBL), una proteina della via delle lectine del complemento protegge dal danno ischemico con un’ampia finestra terapeutica.

‐ In pazienti con emorragia subaracnoidea (ESA) ficolina-3, uno degli attivatori della via lectinica del complemento, è associata a parametri clinici e strutturali di di gravità della patologia

‐ I’ictus ischemico e’ caratterizzato da un consumo precoce di ficolina-1 (un attivatore della via

lectinica). I livelli di ficolina-1 misurati entro le 6h sono predittori di outcome nei pazienti con ictus ischemico

Le cellule staminali ottenute dal cordone ombelicale, midollo osseo e membrana amniotica riducono il danno funzionale e istopatologico in un modello di trauma cranico. La microglia attivata può assumere un fenotipo protettivo nel cervello leso Le cellule staminali mesenchimali sono in grado di indirizzare la polarizzazione della microglia in modelli di danno cerebrale sia in vivo che in vitro L’effetto protettivo a lungo termine delle cellule staminali mesenchimali da midollo osseo nel cervello traumatizzato non è influenzato da un trattamento immunosoppressivo La delezione del gene triptofano idrossilasi 2, che codifica per l’enzima responsabile della sintesi di serotonina cerebrale, potenzia la stimolazione dell’attività motoria indotta dall’anfetamina nel topo indipendentemente dall’effetto dell’anfetamina sul rilascio di dopamina striatale I pazienti affetti da sindrome di Rett possono avere alterazioni del metabolismo del colesterolo cerebrale Una singola volontaria esposizione alla cocaina è in grado di influenzare profondamente la struttura della corteccia mediale prefrontale del ratto da laboratorio. I livelli di BDNF nel nucleo accumbens e nella corteccia mediale prefrontale del ratto da laboratorio sono finemente modulati dall’uso di cocaina e dalla sua mancanza nelle fasi iniziali dell’astinenza. L’astinenza dall’assunzione volontaria di cocaina aumenta l’autofosforilazione di αCaMKII nel Nucleo Accumbens e nella Corteccia Mediale Prefrontale (mPFC). Il persistente aumento della αCaMKII osservato nella mPFC potrebbe contribuire all’incubazione del craving per la cocaina. Stimoli ambientali associati all’assunzione di sostanze psicotrope d’abuso quali cocaina, nicotina o alcol sono in grado di indurre ricaduta sperimentale quando ripresentati a ratti o topi da laboratorio anche dopo un lungo periodo di astinenza

Il bifeprunox, un parziale agonista ai recettori DA D2 e 5-HT1A, riduce nel ratto da laboratorio la ricerca di nicotina indotta dalla presentazione di stimoli ambientali associati all'assunzione della sostanza d’abuso Gli inibitori GlyT1 potrebbero offrire una opportunità terapeutica per controllare in acuto il craving per la nicotina. Tuttavia, la mancanza di effetti persistenti dopo trattamento sub-cronico fa ipotizzare che l’esposizione ai GlyT1 non sia sufficiente a promuovere l’estinzione delle risposte evocate dagli stimoli condizionati alla nicotina.

C O L L A B O R A Z I O N I N A Z I O N A L I

Area di Neuroscienze, SISSA, Trieste Associazione Familiari Insonnia Familiare Fatale malattie da prioni, Treviso Associazione Mondiale di Riabilitazione Psicosociale, Sezione Italiana, Milano Associazione per la Ricerca Neurogenetica, Lamezia Terme (CS) e ASL 6, Regione Calabria Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo Azienda per l’Assistenza Sanitaria n.1, Triestina Bracco Imaging, Milano Cell Factory, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Milano CEND, Centro Eccellenza per le Malattie Neurodegenerative, Università di Milano Centro di Ricerca “E. Menni” Poliambulanza, Brescia, Italy Centro di Terapie per l’Adolescenza, Milano Centro Medicina dell’Invecchiamento del Policlinico A. Gemelli, Università Cattolica a Roma Centro di Neurofarmacologia, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università di Milano Centro Nemo, Ospedale di Niguarda, Milano Centro Parkinson-Istituti Clinici di Perfezionamento Centro Studi sulla Sofferenza Urbana, SOUQ, Milano Clinica IRCSS S. Maria Nascente, Milano Clinica Neurologica, Università di Parma Clinica Psichiatrica, Università di Pavia Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Provinciale Clinica Psichiatrica, Università di L’Aquila Clinica Psichiatrica Università degli Studi di Genova Consorzio MIA, Milano Department of Management, Economics and Industrial Engineering, Politecnico di Milano Department of Multi Criteria Decision Analysis (MCDA) for Decision Making, Politecnico di Milano Department of Quantitative Methods for Business Economic Sciences, Facoltà di Statistica, Università Bicocca, Milano DIBIT, San Raffaele Scientific Insitute, Milano Dipartimento di Anestesia e Rianimazione, Universià dif Milano, Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Milano Dipartimento di Biologia Funzionale e Strutturale Università dell’Insubria Dipartimento di Chimica Biologica, Università di Padova Dipartimento di Chimica, Università degli Studi di Milano Dipartimento di Chimica, Materiali e Ingegneria Chimica "Giulio Natta", Politecnico di Milano Dipartimento Dipendenze ASL di Como Dipartimento Endocrinologia, Università di Milano Dipartimento Farmaco Chimico Tecnologico, Università di Siena Dipartimento di Fisiologia Umana, Facoltà di Medicina, Università di Milano Dipartimento di Ingegneria e Scienza dell’Informazione, Università di Trento

Dipartimento di Immunologia, Fondazione Humanitas per la Ricerca di Milano Dipartimento di Neurologia, Seconda Università di Napoli Dipartimento Neurologia, IRCCS Fondazione Maugeri, Pavia Dipartimento Neurologia, Ospedale Molinette, Torino Dipartimento di Neurologia Università di Milano, Ospedale Luigi Sacco. Dipartimento di Neuroscienze, Università di Parma, Parma Dipartimento di Neuroscienze e Organi di Senso, Università di Bari, Bari. Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica, Unità di Neuroimmunologia,Università di Genova Dipartimento di Salute Mentale di Azienda Ospedaliera di Lecco Dipartimento di Salute Mentale di Azienda Ospedaliera Sacco, Milano Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari di Trento, Trento Dipartimento di Salute Mentale di Grosseto Dipartimento di Salute Mentale di Niguarda, Milano Dipartimento di Scienze Biomediche e Cliniche Università di Milano, Milano Dip. di Scienze Biomolecolari e Biotecnologie, Università di Milano Dipartimento Scienze Cliniche e Sperimentali, Università degli Studi di Brescia Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità, Università degli Studi di Milano Dipartimento di Scienze della Salute, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano Dipartimento di Scienze della Salute, Università Milano- Bicocca, Monza Dipartimento di Scienze Fisiologiche Università di Pavia, Pavia Dipartimento di Scienze mediche e biologiche - Università di Udine Dipartimento Scienze Neurologiche, Università di Genova, Genova Dipartimento Scienze Neurologiche, Ospedale Maggiore Policlinico di Milano Direzione Generale Sanità, Regione Lombardia, Milano Divisione di Ematologia, Università di Pavia Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia Federazione Alzheimer Italia, Milano Federazione delle Associazioni dei Dirigenti Ospedalieri Internisti, FADOI Federazione Italiana dei Medici di Medicina Generale Franco Calori Cell Factory, Centro Trasfusionale e di Immunologia dei Trapianti, IRCCS Ospedale Maggiore, Milano Fondazione Cenci-Gallingani, Abbiategrasso, MI,. Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano Hospice “Franco Gallini”, Aviano (PN) IRCSS "Casa Sollievo della Sofferenza", San Giovanni Rotondo Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico IRCCS (I.N.R.C.A.), Ancona IRCCS “Eugenio Medea” - Polo di Conegliano - Pieve di Soligo (TV) IRCSS Fatebenefratelli di Brescia IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico, Milano IRCSS "San Raffaele", Milano Istituto di Farmacologia, Università di Milano Istituto di Fisiologia Umana II Università degli Studi di Milano, Milano Istituto Italiano di Tecnologia, Genova Istituto Neurologico "Casimiro Mondino", Pavia Istituto Scientifico Humanitas Istituto di Scienze e Tecnologie della Cognizione, CNR, Roma Istituto "Stella Maris", IRCCS, Calambrone (PI) Istituto Superiore di Sanità, Roma Istituto Zooprofilattico Piemonte Liguria Val D'Aosta,Torino Laboratorio di Epidemiologia e Neuroimaging e U.O. Alzheimer, IRCCS Fatebenefratelli, Brescia. Laboratory for Cell Therapy “Stefano Verri”, Paediatric Department, University of Milano-Bicocca, San Gerardo Hospital, Monza, Italy Neuroscience and Brain Technologies, Istituto Italiano di Tecnologia, Genova Nico, Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi, Torino Ospedale del Bambin Gesu’, Roma Ospedale Regionale Ca Fondello, Treviso Ospedale "Molinette", Torino

Ospedale “San Gerardo”, Monza Polo Tecnologico, IRCCS S. Maria Nascente, Fondazione Don Carlo Gnocchi Onlus, Milano Scuola Normale Superiore, Laboratorio NEST: National Enterprise nanoScience and nanoTechnology, Pisa Scuola di Specializzazione in Terapia Cognitiva “Studi Cognitivi”, Milano Servizio di Epidemiologia e Laboratorio di Analisi, ASL BI, Biella Società Italiana Medicina Interna, Roma Terzo Dipartimento di Medicina Interna, Medicine Operative, Unità Oderzo − ASL 9 Treviso Unità di Geriatria, Fondazione IRCCS Ca’ Granda - Ospedale Maggiore Policlinico Unità di Neurologia, Opsedale San Gerardo di Monza. Unità Operativa di Neurologia, Casa di Cura S. Maria (Multimedica), Castellanza (VA). Unità Operativa di Neurologia Riabilitativa , Centro S. Maria Nascente, Fondazione Don Carlo Gnocchi Onlus, Milano. Unità di Patologia Umana e Istologia, Dip. Scienze mediche di Base, Università di Bari Unità di Patologia e Medicina Orale, Dipartimento di Scienze Chirurgiche Ricostruttive e Diagnostiche, Università degli Studi di Milano Unità di Statistica Medica, Biometria and Bioinformatica "Giulio A. Maccacaro", Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano Unità di Post-Genomica, Consorzio Mario Negri Sud, Santa Maria Imbaro, Chieti Università Carlo Cattaneo LIUC, CREMS Centro di Ricerca in Economia e Management in Sanità e nel Sociale, Health Care and Social Management, Castellanza (VA) Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma Università dell’Insubria, Varese Università del Piemonte Orientale, Novara Università Milano-Bicocca, Monza Università di Catanzaro Università La Sapienza, Roma Web Medica, Grottaferrata, Roma

C O L L A B O R A Z I O N I I N T E R N A Z I O N A L I

Albert Eistein College of Medicine, Bronx, NY, USA Alzheimer Europe, Bruxelles, Belgium Aston University, Birmingham, UK Beaumont Hospital, Dublin, Ireland Brain Repair Centre, University of Cambridge, Cambridge, UK Brain Research Centre, University of British Columbia, Vancouver, Canada, Cardiovascular and Diabetes Medicine, University of Dundee, UK Cambridge Centre for Brain Repair, University of Cambridge, UK Calouste Gulbenkian Foundation, Lisbona, Portugal Center for Molecular Biology University of Vienna CIMUS Biomedical Research Institute, University of Santiago de Compostela, Spain Chorley & South Ribble General Hospital, Chorley, Cochrane Schizophrenia Group, Università di Nottingham, Nottingham, UK Cochrane Collaboration Depression Anxiety Neurotics Disorders, UK Department of Biochemistry, Boston University, Boston USA Department of Genetics, University of Leicesterm, Leicester,UK Department of Internal Medicine, Hospitales Universitarios Virgen del Rocío, Sevilla, Spain Department of Neurology, University of Lille, France Department of Neuroscience, Karolinska Institute of stocholm , Sweden Department (Neuro) Pathology, Academisch Medisch Centrum ,Amsterdam, The Netherlands Department of Pharmacology and Therapeutics, State University of Maringá, Maringá, PR, Brasil Department of Pediatrics, Neurology Division, David Geffen School of Medicine, UCLA, LA, CA, USA Department of Psychiatry, Geneva University Hospitals, Ginevra, Switzerland Division of Anaesthesia, University of Cambridge, Addenbrooke’s Hospital, Cambridge, UK

Division of Medical Genetics, CHUV Lausanne, Switzerland Division of Polymer Chemistry, Department of Chemistry-Ångström, Uppsala University, Uppsala, Sweden Divisione di Geriatria, Ospedali Regionali di Lugano e Mendrisio, Switzerland Epidemiological and Social Psychiatric Research Institute, Erasmus MC, Parnassia Psychiatric Institute EPITARGET Consortium (FP7 EU programme 2013-2018) Hoffmann-La Roche AG, Switzerland HSPH Harvard University, Boston, USA IBCM, University of Lausanne, Lausanne, Switzerland INSERM U 751, Marseille, France Institut d’Investigació Biomèdica de Girona, Girona, Catalunya Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Paris, France Institute of Biomedical Engineering, University of Oxford, Oxford, UK Institute for Stroke and Dementia Research (ISD) University Hospital Monaco, Germany International Early Psychosis Association King’s College Hospital, London, UK Lancaster University, Lancaster, UK. National Insitute on Aging, NIH, Baltimore, USA National Institutes of HealthsRocky Mountain Laboratories, Montana, USA Neurological Department of the University of Tirana, Albania Neurology, GlaxoSmithKline, New Frontiers Science Park North, Harlow UK Neuroscience Center, Univeristè de Geneve, Switzerland Ninewells Hospital and Medical School, Dundee, Scozia, UK Northern Illinois University, DeKalb, IL, USA Novartis Pharma, Basel, Switzerland NYU, NY, USA Omeros Corporation, Seattle, USA Queen Mary University of London Royal Manchester Children's Hospital, Manchester, UK Royal Preston Hospital, Preston, UK School of Pharmaceutical Sciences of Ribeirão Preto, University of São Paulo, Brasile Sección de Innovación Tecnológica, Hospital Universitario Virgen Macarena y Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, Spain Sergievsky Center, Columbia University, New York, NY, USA Servicio Andaluz de Salud, Sevilla, Spain Service de Neurologie Pédiatrique et des Maladies Métaboliques - INSERM U676, Hôpital Robert Debré - AP-HP – Paris, France Servizio di Geriatria, Ospedale della Beata Vergine, Mendrisio, Switzerland Sheffield Care and Research Centre for Motor Neuron Disorders, University of Sheffield, UK Technological Park of BizkaiaBizkaia, Spain The Scripps Research Institute, Jupiter, Florida, USA Technology Park of Bizkaia, Bizkaia, Spain Toxicology Unit MRC, Leicester, UK Trinity College Dublin e Memory Clinic del St. James’s Hospital di Dublino, Ireland Universidade Nova de Lisboa, International Master in Mental Health Policy and Services, Lisbona, Portugal Universitat de Valencia, Spain Université de la Méditerranée -Hôpital de la Timone Marseille, France University College London, London, UK University of Auckland, New Zealand University Of Barelona, Spain University of Budapest, Hungary Univ of California at Irvine, Irvine, CA, USA University of Cardiff, UK University of Copenhagen, Denmark University Hospital, London, ON, Canada University of Innsbruck, Innsbruck, Austria University of Leicester, UK

University of Liverpool, Liverpool, UK University of Maastricht, The Netherlands Università of New South Wales, Australia University of Rijeka Medical School, Rijeka, Croazia University of Rochester, Rochester, NY, United States University of Turku, Turku PET Centre, Turku, Finland University of Utrecht, the Netherlands Université Victor Segalen, Bordeaux, France University of Wroclaw Family Medicine Department, Wroclaw, Poland Unit of Molecular Genetics, CHUV Lausanne, Switzerland Vaccinex company (Rochester,NY,USA) Virtanen Institute for Molecular Sciences, University of Kuopio, Finland Walton Hospital, Liverpool, UK Weizmann Institute, Rehovot, Israel World Association for Psychosocial Rehabilitation World Health Organization, Disability and Rehabilitation Team

P R E S E N Z A I N C O M I T A T I

E D I T O R I A L I Amyotrophic Lateral Sclerosis (Beghi) Annals Pharmacotherapy (Nobili) Biochemical Journal (Chiesa) Clinical Drug Investigation (Beghi) Clinical Neurology and Neurosurgery (Beghi) CNS & Neurological Disorders - Drug Targets (Bendotti) Cochrane Collaboration, Epilepsy (Beghi) Conference Papers in Pharmacology (Nobili) Dialogo sui Farmaci (Nobili) Drugs in the R&D (Beghi) Early Intervention in Psychiatry (Barbato) Educazione Sanitaria e Promozione della Salute (Barbato) Epidemiologia e Prevenzione (Lucca) Epigenetic of Neurodegenerative Diseases (Forloni) Epilepsia (Beghi) Epilepsy Research (Vezzani) Epilepsy & Treatment (Vezzani) European Child and Adolescent Psychiatry (Barbato) European Journal of Internal Medicine (Nobili) Frontiers in Immunology: Frontiers in Molecular Innate Immunity (De Simoni) Inpharma (Beghi) Intensive Care Medicine experimental (De Simoni senior Zanier associate editor) International Journal of Cell Biology (Chiesa, Guest Editor) International Journal of Mental Health (Barbato) International Journal of Molecular Epidemiology and Genetics (Forloni, senior, Albani associate) International Journal of Neurological Disorders and Interventions (Forloni) ISRN Vascular Medicine (De Simoni) Journal of Alzhiemer’s disease (Albani, Borsello, Forloni) MAP Kinase (Borsello) Neuroepidemiology (Beghi) Neurological Sciences (Beghi) Neuroscience (Vezzani) Open Aging Journal (Forloni) Open Journal of Neuroscience (Forloni) PlosOne (Forloni, Chiesa, Accademic editors)

Psychiatric Rehabilitation Journal (Barbato) Quality of Life Research (Barbato) Ricerca & Pratica (Nobili) Sistema Salute (Barbato) The Open Drug Metabolism Journal (Nobili) The Open Pathology Journal (De Simoni) The Scientific World Journal (Nobili) WebmedCentral Pharmacology (Nobili) World Journal of Pharmacology (Nobili) World Journal of Psychiatry(Barbato)

A T T I V I T A ' D I R E V I S I O N E Acta Neurologica Scandinavica Acta Psychiatrica Scandinava Addiction Biology Age Age and Ageing Alzheimer's & Dementia Alzheimer Disease and Associated Disorders American Journal of Clinical Nutrition American Journal of Hematology American Journal of Human Genetics American Journal of Pathology American Journal of Physiology Amyotrophic Lateral Sclerosis Annals of Neurology Annals of Pharmacotherapy Archives of Internal Medicine Arthritis Research & Therapy Behavioural Brain Research Behavioural Neuroscience Behavioural Pharmacology Biochimica et Biophysica Acta Biochemical Journal Biochemistry BioMed Central Neurology Biomaterials Biological Psychiatry BMC Geriatrics BMC Neurology BMC Psychiatry BMC Public Health Brain Brain Research Brain Research Bulletin Brain Research Review Canadian Journal of Neurological Sciences Clinical Drug Investigation Clinical Neurology and Neurosurgery Clin Pharm Therapy CNS Drugs Chronobioly International

Dementia and Geriatric Cognitive Disorders Drugs Epidemiologia e Psichiatria Sociale Epidemiology and Psychiatric Sciences Epidemiology and Infection Epilepsia Epilepsy & Behavior Epilepsy Research European Journal of Clinical Pharmacology European Journal of Immunology European Journal of Internal Medicine European Journal of Neurology European Journal of Neuroscience European Journal of Pharmacology European Journal of Public Health Experimental Neurology European Neuropsychopharmacology Expert Opinion on Pharmacotherapy European Psychiatry Expert Review in Neurotherapeutics FASEB Journal FEBS letters Fundamental Clinical Psychopharmacology Future Drugs Giornale di Neuropsichiatria dell’Età Evolutiva Glia Global Health Promotion Health and Quality of Life Outcomes Human Molecular Genetics Intensive Care Medicine International Journal of Mental Health Systems International Journal of Neuropsychopharmacology Journal of Alzhiemer’s disease JAMA Journal of the American Board of Family Practice Journal of Biological Chemistry Journal of Cell. Biology Journal of Cell Physiology Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism Journal of Chemical Neuroanatomy Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics Journal of Clinical Psychiatry Journal of Epidemiology & Community Health Journal of Functional Food Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology Journal of Gerontology Journal of Headache and Pain Journal of Histochemistry and Cytochemistry Journal of Immunology Journal of Internal Medicine Journal of Neurochemistry Journal of Neuroimmunology Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry Journal of Neuroscience Journal of Pediatric Neurology

Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Journal of Pharmacy and Pharmacology Journal of Psychopharmacology Journal of Psychosomatic Research Journal of Structural Biology Journal of the American Board of Family Practice Journal of Virology Life Sciences Lancet Lancet Neurology Molecular Brain Research Molecular and Cellular Neuroscience Molecular Therapy Nature Clinical Practice Neurology Nature Neuroscience Nature Reviews Neurology Neurobiology of Learning and Memory Neurobiology of Aging Neurobiology of Disease Neuroepidemiology Neurology Neurological Sciences Neuromuscular Disorders Neuropharmacology Neuropsychopharmacology Neuroscience Neuroscience & Neurobehavioral Reviews Neuroscience Letters Neurotherapeutics Neurotoxicity Research Nordic Journal of Psychiatry N.S. Archives Pharmacology Parkinsonism & Related Disorders Pharmacological Reports Pharmacological Research Pharmacoepidemiology and Drug Safety Pharmacology Biochemistry & Behavior PloS Biology PloS One PloS Pathogens Proc Natl Acad Sci, USA Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Research Psychiatric Services Psychopharmacology Seizure Schizophrenia Research Social Psychiatry and Psychiatric Epidemiology Stroke Synapse Trends Molecular Medicine The International Journal of Neuropsychopharmacology Vaccine

PRESENZA IN COMMISSIONI NAZIONALI E INTERNAZIONALI Agenzia Europea di Valutazione dei Medicinali (EMEA) Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA) Associazione Italiana di Neuroepidemiologia (Presidente uscente) Associazione Italiana per la Ricerca sull’Invecchiamento Cerebrale (AIRIC, Presidenza) Benchmark’s stewards of the American Epilepsy Society (AES) Board of "Master in Advanced Technologies for the Study of Neurodegenerative Diseases", Milan University Board Assessorato alle Politiche Sociali e Cultura della Salute, Comune di Milano Comitato di coordinamento internazionale del progetto europeo”Quelles professionnalités en santé mentale. Comitato Etico Milano Area B Fondazione IRCCS "Cà Granda" Ospedale Maggiore Policlinico, A.O. Fatebenefratelli ed Oftalmico, A.O. Istituto Ortopedico “G. Pini”, ASL Milano. Perspectives croisées, usagers, élus professionnels”. Commissione di Epidemiologia dell’ILAE (Co-Chair) Commission on European Affairs (CEA, ILAE) Commissione sulla Health Care Policy della Lega Internazionale contro l’Epilessia (ILAE) Comitato Ordinatore del Master in "Tecnologie Avanzate Applicate alle Patologie Neurodegenerative", Università di Milano Comitato scientifico Congresso Mondiale Società per gli Interventi Precoci nelle Psicosi, International Early Psychosis Association Comitato Scientifico AISLA Comitato Scientifico SINDEM Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) presso L’EMEA Committee for ENCALS Young Investigator Award Consiglio di amministrazione, Fondazione Cecchini Pace, Milano Consiglio Direttivo AIRIC Coordination Group IMI-PharmaCog project Direttivo della Lega Italiana contro l’Epilessia (LICE) Editorial Committee, Guidelines of community based rehabilitation, World Health Organization. Esperto Nazionale, accreditato dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), per l’EMEA (Esperto per il Etical Committe of the "Area B of Milan": Fondazione IRCCS "Cà Granda" Ospedale Maggiore Policlinico, A.O. Fatebenefratelli ed Oftalmico, A.O. Istituto Ortopedico “G. Pini”, ASL Milano. Medical Research Council (MRC), UK Gruppo di Approfondimento Tecnico per lo sviluppo dell’area ‘Promozione della salute mentale’, Regione Lombardia Gruppo di lavoro sull'epilessia dell'Organizzazione Mondiale della Sanità Gruppo di Studio sull’Epilessia della Società Italiana di Neurologia (SIN) Gruppo di Studio sulla Qualità della Vita della Società Italiana di Neurologia (SIN) Gruppo di Studio sulla Sclerosi Laterale Amiotrofica della Società Italiana di Neurologia (SIN) Medical Research Council Strategic Grant Application, UK Mental Health Working Party, gruppo di lavoro nominato dal Direttorato Generale per la Protezione del Consumatore della Commissione Europea (DG-SANCO), Bruxelles. Gruppo di coordinamento Neuroprion NoE, EU International Committee su “Epilepsy and the Law” International Organizing Committee e coordinator della segreteria al Global Forum for Community Mental International Affair Commission (ILAE) Health, istituito dal Department of Mental Health della World Health Organization. International Subcommittee della American Academy of Neurology International Steering Committee dell’European Network on mental health promotion and mental disorder prevention (EMHPA). International Subcommittee dell’American Academy of Neurology National Institutes of Health of the USA and World Health Organization supported project on The Future of Psychiatric Diagnosis: Refining the Research Agenda. Neurobiology Commission of the International League Against Epilepsy Neuroepidemiology Section of the American Academy of Neurology (Chair uscente) Research Advisory Panel, MND Association, UK

Task Force sull’epidemiologia dell’epilessia della ILAE Scientific Advisory Board of Sheffield Institute Foundation for MND Scientific Advisory Board del Thierry Latran Foundation, Francia Scientific Advisory Board of ENCALS (European Network for the Cure of ALS Traslational Research Committee of AES Working Group on Epilepsy della World Health Organization (WHO)

ORGANIZZAZIONE DI EVENTI

13a Giornata di studio sulla malattia di Alzheimer: Psicologia dell’invecchiamento: Le funzioni cognitive nei centenari 14 marzo 2015, Ateneo Veneto, Venezia (Lucca) International REPOSI Seminar 2015 Targeting the burden of polypharmacy in the elderly Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico. Milano, 24-25 Settembre 2015 (Nobili) Corso SIMI: Corso introduttivo alla gestione della complessità del paziente anziano ospedalizzato con polipatologia e politerapia. Milano, 1-3 Dicembre 2015 (Nobili)

CONTRIBUTI E CONTRATTI Abbott GmbH & Co. KG ADDF,USA AFM, France Agenzia di Sanità Pubblica del Lazio AIFA AiRett ALS Society for Canada AriSLA Alzheimer's Association Amgen, Milano AriSLA ASL 2 Piemonte. ASL TO1 Torino Assessorato alla Salute, Comune di Milano Association pour la recherché sur la SLA, France Associazione Amici del Mario Negri Auris medical Azienda USL 3 Pistoia e Valdinievole Bristol-Myers Squibb Boehringer Ingelheim Centro Studi in Psichiatria ASL TO2, Torino CPADs EU grant CURE Czech Science Foundation EISAI Epilepsy European Research Area Board – ERAB Dana Foundation Dipartimento di Salute Mentale, Azienda Ospedaliera Niguarda Ca’ Granda, Milano Dipartimento di Salute Mentale di Pistoia e Valdinievole Evidentia Medica, Grottaferrata (Roma)

Fondazione Cariplo, Milano Fondazione Mariani, Milano Fondazione Italo Monzino, Milano Fondazione Sestini, Italia Fondazione Vialli e Mauro per la Ricerca German-Israeli Foundation for Scientific Research and Development Glaxo-SmithKline, Italy Grünenthal, Germany Hospice "via di Natale Franco Gallini", Aviano (PN) Human Frontiers Scientific Programme IMPHA II, DG-SANCO, Public Health and Consumers' Protection (Directorate General Istituto Comprensivo Statale "G.D. Romagnosi", Carate Brianza (MI) Istituto Regionale Lombardo di Formazione per l’Amministrazione Pubblica – IREF I.R.I.S Istituto San Paolo; Torino Istituto Superiore di Sanità Janssen-Cilag H. Lundbeck A/S, Danimark Hoffmann-La Roche AG, Svizzera Metis, Società Scientifica FIMMG Ministero della Ricerca Scientifica Ministero della Salute NIH-NINDS MND Association, UK Newron Ospedale “Casa Sollievo” di San Giovanni Rotondo Pharming Provincia Autonoma di Trento Progetto Itaca, Milano Regione Lombardia, Assessorato alla Famiglia e Solidarietà Sociale e Assessorato alla Sanità, Milano Rimoldi e Bergamini Rotary Clubs Gruppo 1, Milano Rotary Clubs Milano Naviglio Grande San Carlo, Milano Scala, Inner Wheel Milano San Carlo Rotta-Pharm, Italy Sanofi-Aventis San Paolo Foundation SELECTA MEDICA, Pavia Servier Laboratories, Parigi Sienabiotech Sinthopharm Thierry Latran Foundation, France Telethon Unione Nazionale Associazioni per la Salute Mentale – UNASAM US-Israel Binational Science Foundation Vertex WebMedica, Grottaferrata (Roma). World Health Organisation

SELEZIONE PUBBLICAZIONI SCIENTIFICHE (2015)

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SELEZIONE PUBBLICAZIONI DIVULGATIVE (2015)

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A T T I V I T A ' D I R I C E R C A

Laboratorio di Biologia delle Malattie Neurodegenerative Malattia di Alzheimer: studi genetici e clinici In collaborazione con diversi centri neurologici e il laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica è stata creata una banca di campioni di sangue, da cui si estrae il DNA, di pazienti Alzheimer (AD) in forma sporadica (SAD) o familiare (FAD) o con demenza di tipo vascolare, diagnosticati secondo criteri riconosciuti a livello internazionale. Dal 2005 è iniziata anche la raccolta di campioni di sangue di soggetti con demenza fronto-temporale. Gli studi genetici sono finalizzati all'identificazione di fattori causali nelle forma familiari o fattori di rischio nelle forma sporadiche. In entrambe le popolazioni sono stati effettuati studi su geni che codificano per proteine, coinvolte nella fisiopatologia di AD. Nei fibroblasti provenienti dai pazienti e coltivati in vitro vengono analizzati fattori potenzialmente coinvolti nella patogenesi della malattia. E’ in atto lo screening dei campioni FAD per i geni che codificano per presenilina 1 e 2 (PS-1 e PS-2) e APP, i tre geni identificati fino ad ora con mutazioni missenso associate ad AD. Due progetti inquesto ambito hanno il supporto della Fondazione Monzino. In uno di questi è previsto lo sviluppo di IPSC (inducible pluripotent stem cells) con la finalità di avere sia markers biologici che modelli cellulari utili all'indagine patogeentica e terapeutica Malattia di Alzheimer: studi preclinici L'accumulo di beta proteina (A) nel parenchima cerebrale e sulle pareti vascolari è il fenomeno patologico più precoce in AD, ad esso numerosi studi hanno attribuito un ruolo causale nello sviluppo della malattia. L'eliminazione di A� è diventata quindi un obiettivo terapeutico fortemente perseguito attraverso molteplici approcci: gli interventi a livello degli enzimi di sintesi e di degradazione del peptide, quelli in

grado di regolare l'espressione del precursore o il suo metabolismo ecc. Nel laboratorio da diversi anni si persegue l'idea di poter aggredire i depositi di A attraverso un intervento diretto di tipo anti-amiloidogenico sugli aggregati, capace di impedirne la formazione o di eliminarli una volta formati. Diverse sostanze sono state caratterizzate da questo punto di vista e sono ormai alle soglie di un’indagine clinica che ne valuti definitivamente l’efficacia curativa nell’uomo. Malattia di Alzheimer: studi traslazionali Nell’ambito del progetto europeo IMI-Pharmacog sono stati messi a punto dei protocolli di studio per la valutazione in risonanza magnetica per immagine (MRI) di diversi modelli transgenici di malattia di Alzheimer (AD). L’idea di base di PharmaCog è di ottimizzare gli studi traslazionali per facilitare lo sviluppo di approcci terapeutici prendendo in considerazione nei modelli sperimentali e nell’uomo gli stessi parametri, comportamentali, biochimici e di indagine strumentale. In questo contesto sono stati analizzati in maniera longitudinale topi trasgenici con la proteina precursore dell’amiloide (APP) umana con mutazione associata all’AD, topi con doppio trasgene APP e PS1 mutati e con triplo transgene APP, PS2 e Tau. E’ stata fatta un’indagine MRI di tipo strutturale e funzionale (fMRI) e di spettroscopia (MRS) a 4, 8, 12, 18 e 24 mesi di vita negli stessi animali, I parametri strumentali (ROI, T2, DTI) sono stati concordati con i partner che sviluppano analoghe analisi MRI nell’uomo. L’analisi nei topi monogenici è stata interrotta perchè il fenotipo non era più costante, nei doppi e tripli transgenici si è svolta invce come previsto. Il risultato più significativo è stata la riduzione progressiva con l’invecchiamento del volume striatale e dello spessore della corteccia enterinale. Anche l’ippocampo mostrava una riduzione del volume in entrambi i modelli rispetto ai controlli, tuttavia nei TASTPM la riduzione era congenita, compariva cioè fin dai primi mesi di vita, mentre nei tripli transgenici era progressiva. La riduzione del volume striatale e della corteccia enterinale è riminiscente di quanto accade nelle forme familiari di AD nell’uomo quindi potenzialmente traslazionali. Oltre alle indagini di tipo strutturale nel corso del 2015 sono state messe a punto tecniche per la valutazione di tipo funzionale Nanoparticelle in modelli sperimentali di malattia d’Alzheimer Uno dei problemi che rendono complesso l’approccio terapeutico nelle malattie del sistema nervoso centrale è il passaggio della barriera ematoencefalica da parte delle molecole potenzialmente attive. Negli ultimi anni molta enfasi è stata data alla possibilità che le nanoparticelle potessero costituire uno strumento utile a veicolare farmaci e sostanze attive all’interno del sisetma nervoso centrale. Grazie ad un consorzio europeo (NAD) coordinato dal Dipartimento di biochimica dell’Università Bicocca è stato possibile investigare questa possibilità utilizzando varii tipi di nanoparticelle i modelli sperimentali di malattia d’Alzheimer. In particolare in collaborazione con il Dipartimento di Biochimica del nostro Istituto sono stati messi a punto dei liposomi opportunamente funzionalizzati per il passaggio della barriera ematoencefalica con un frammento peptidico della proteina ApoE e con acido fosfatidico che in vitro aveva dimostrato attività anti-amiloidogenica. Topi transgenici singoli (APP) e doppi (APP/PS1) sono stati trattati con i liposomi opportunamente funzionalizzati, il protocollo prevedeva l’iniezione intravenosa a giorni alterni per tre settimane. Il trattamento si è diimostrato in grado di ridurre significativamente sia le dimensioni delle placche di amiloide cerebrali che il contenuto di oligomeri a questi effetti era associato un recupero della capacità cognitiva verifcata con test comportamentali. Il ruolo degli oligomeri nella patogenesi dell’Alzheimer Dati recenti hanno evidenziato il ruolo fondamentale svolto dagli oligomeri, ovvero piccoli aggregati solubili di A nella patogenesi dell’AD ed in particolare nel danno cognitivo associato alla patologia. In collaborazione con il Dipartimento di Biochimica abbiamo sviluppato alcuni modelli in vivo in cui analizzare la disfunzione neuronale indotta da peptidi sintetici A1-42 strutturati in forma monomerica oligomerica o fibrillare. La microiniezione intracerebroventricolare di queste diverse forme ha confermato che la disfunzione neuronale è indotta dalle forme oligomeriche mentre invece A� monomerica o in forma fibrillare non ha effetto. Utilizzando questo modello relativamente semplice abbimo potuto dimostrare il coinvolgimento dell’infiammazione Sirtuine e neurodegenerazione Le sirtuine sono una famiglia di proteine altamente conservate con attività de-acetilasica. Nell’uomo le sirtuine sono codificate da 7 diversi geni e le proteine sono localizzate nel citosol, nel nucleo e nel

mitocondrio della cellula. SIRT-1, la più conosciuta, è coinvolta nella fisiologia dell’invecchiamento e nel metabolismo energetico, la sua attivazione ha effetti benefici in modelli di Alzheimer (AD) e Parkinson. Nel nostro gruppo le sirtuine sono studiate da diversi punti di vista, genetico, cellulare e comportamentale. Gli studi genetici sono volti all’individuazione di alterazioni genetiche (polimorfismi) potenzialmente associabili alla AD in popolazioni italiane. A questo proposito è stato fatto uno screening di tutte e sette le sequenze con DHPLC evidenziando diversi polimorfismi che attualmente sono studiati in una popolazione più ampia (560 soggetti AD). Gli studi cellulari sono imperniati sul ruolo di SIRT-1 e SIRT 2 nei meccanismi di morte cellulare e di stress ossidativi in modelli cellulari di AD. Poiché le sirtuine sono state coinvolte nel metabolismo energetico e l’esercizio fisico e quello mentale risultano ridurre il rischio di AD, noi stiamo valutando in modelli animali di AD se le sirtuine sono in grado di mediare gli effetti benefici che l’attività fisica e la stimolazione ambientale produce in questi animali Genetica dell’invecchiamento In collaborazione con il Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica per lo studio Monzino 80+ con il dr. Maurizo Gallucci dell’associazione ARGel di Treviso per lo studio Trelong, e con la Fondazione Golgi-Cenci per lo studio Invece.Ab abbiamo raccolto un numero importante di campioni ematici di soggetti anziani ultrasettantenni. In questi campioni si sta effettuando un’analisi genetica molto accurata per identificare possibili alterazioni geniche associabili alla longevità e/o a patologie legate all’invecchiamento con particolare riferimento alle demenze. L’obiettivo è di incrociare il genotipo/fenotipo con aspetti ambientali, lo stile di vita, la dieta, le condizioni socio economiche e le patologie più diffuse nell’età avanzata, alla ricerca di fattori di rischio e protettivi. Ad oggi i soggetti sono stati genotipizzati per ApoE, il cui allele E4 è un fattore di rischio per le demenze ma anche per altre patologie e per sirt-1, un gene che codifica per un componente della famiglia delle sirtuine associato alla longevità in diversi modelli sperimentali. Sono emerse indicazioni interessanti ma è necessario incrociare i dati ottenuti con i diversi parametri a disposizione per elaborare delle ipotesi utili per futuri approfondimenti. Malattie da prioni: studi in vivo Da qualche anno il laboratorio è dotato delle strutture necessarie per lo scrapie sperimentale, gli animali da esperimento, topi e criceti, sono inoculati con omogenato di tessuto cerebrale infetto. I criceti, dopo l’inoculo cerebrale, sviluppano la malattia entro 60-70 giorni e muoiono entro 90-100 giorni. L’analisi istopatologica dell’encefalo di questi animali mette in evidenza i depositi di PrPsc, il danno neuronale, la gliosi e la caratteristica spongiosi a livello corticale e talamico. L’attività anti-amiloidogenica delle tetracicline è stata testata anche in questo contesto sperimentale. Dopo gli esperimenti ex.vivo in cui l’inoculo veniva trattato con tetracicline prima di essere inoculato, in collaborazione con il Laboratorio di Biochimica e Chimica delle Proteine sono stati trattati criceti inoculati con doxiciclina intramuscolo ottenendo degli effetti sulla sopravvivenza degli animali. Nello stesso modello sperimentale altre molecole sono attualmente allo studio per verificarne la capacità curativa. Morbo di Parkinson: studi genetici Il Morbo di Parkinson è la seconda più diffusa malattia neurodegenerativa, anche in questo caso la patogenesi è ancora ignota, tuttavia le terapie a disposizione, pur rimanendo in un contesto sintomatologico, sono diversamente articolate e con un buon livello di efficacia. La valutazione dell'influenza genetica è sempre stata tenuta ai margini degli studi sull'eziologia di PD che hanno tradizionalmente privilegiato la componente ambientale per la presenza di tossine la cui esposizione era in grado di indurre un quadro clinico simile a PD. Gli studi di genetica molecolare, svolti negli ultimi anni, hanno invece aperto una nuova prospettiva identificando mutazioni su numerosi geni a partire dalla α-sinucleina che sono associati alle forme familiari di PD Sempre in collaborazione con diversi centri neurologici, è stata attivata la raccolta di campioni di sangue provenienti da soggetti PD di origine sporadica o famigliare. Il nostro screening genetico coinvolge alfa-sinucleina, parkina, DJ-1 e altri fattori potenzialmente coinvolti in PD. Recentemente sono state tentate alcune associazioni fra alterazioni del gene che codifica per il trasportatore della serotonina e la presenza di depressione nei soggetti PD. In realtà è risultato significativa l’associazione non con la comparsa di fenomeni depressivi ma con lo sviluppo della stessa malattia che evidentemente ha una componente serotoninergica più rilevante di quanto appaia dagli studi neuropatologici.

Morbo di Parkinson: studi in vitro e in vivo L’identificazione di mutazioni specifiche associate al morbo di Parkinson (PD) hanno fornito informazioni fondamentali per la comprensione della malattia e hanno permesso lo sviluppo di modelli cellulari per lo studio della sua patogenesi. In passato, nel laboratorio, è stato dimostrato il potenziale effetto tossico di -sinucleina utilizzando un peptide sintetico omologo al frammento fibrillogenico 61-95 di -sinucleina (NAC). Successivamente, grazie alla collaborazione con il Dipartimento di Biochimica dell’Università di Padova (dr. Negro) sono stati realizzati dei vettori contenenti cDNA codificanti le sequenze mutate e native di -sinucleina. La transfezione di queste sequenze in cellule PC12 si è dimostrata, in particolari condizioni, dannosa per le cellule ospiti. In collaborazione con l’Università dell’Insubria si è ottenuto la sintesi di sinucleina in forma nativa e mutata, acconto agli studi in vitro esponendo cellule neuronali a concentrazioni micromolari della proteina, si è sviluppato un modello in vivo che replica quanto realizzato con oligomeri di amiloide. I piccoli aggregati di -sinucleina svengono iniettati nel ventricolo cerebrale e successivamente sono analizzati gli effetti sul comportamento cognitivo, con vari tipi di interazione farmacologica sono studiate le similitudini e le differenze dall’applicazioni di oligomeri di amiloide. Lesione spinale e rigenerazione L’unita di Trauma spinale acuto e rigenerazione ha come missione contrastare o sconfiggere terapeuticamente gli eventi degenerative successivi al trauma spinale acuto mediante un approccio che prevede l’utilizzo di sistemi nanoingegnerizzati per il rilascio controllato di farmaci e cellule. Recentemente grazie ad una collaborazione con il Dipartimento di Chimica, Materiali e Ingegneria Chimica “Giulio Natta” del Politecnico di Milano sono state testate naparticelle polimeriche poli-ε-caprolactone and polyetilene glicol con lo scopo di veicolare farmaci in grado interferire con i processi di danno secondari al trauma al trauma spinale. Le nanoparticelle utilizzate hanno delle caratteristiche di particolare interesse perché sembrano interagire sellettivamente con le cellule microgliali e macrofagiche. Nel laboratorio sono state verifcate le condizioni ottimali in culture in vitro per salvaguardare gli aspetti tossicologici e successivamente le nanoparticelle sono state caricate con minociclina, una tetraciclina con particolari carattersitiche di modulazione dell’attività infiammatoria. Dopo le verifiche in vitro sulle quantità veicolabili, si è iniziato ad impiantare le nanoparticelle in vivo in un modello murino di trauma spinale. E’ stata confermata la selettività d’azione per le cellule microgliali e stanno emergendo ora i primi di un miglioramento del recupero funzionale negli animali trattati rispetto alla condizione di controllo.

Laboratorio di Malattie Neurologiche Studi epidemiologici sulla sclerosi laterale amiotrofica (SLA) Vi sono inclusi studi su incidenza, fattori di rischio e mortalità della SLA. Le informazioni sono derivate da un registro lombardo di malattia istituito nel 1998 e comprendente tutti i pazienti con nuova diagnosi di SLA identificati sull’intero territorio regionale. Utilizzando simili protocolli di indagine, informazioni analoghe sono raccolte in tre altri registri regionali (piemontese, ligure e pugliese) ai quali il registro lombardo è associato. I dati provenienti dal registro lombardo e da pazienti esaminati nel contesto di collaborazioni con il Gruppo Italiano della SLA sono stati anche utilizzati per una verifica della validità e della riproducibilità dei criteri diagnostici della SLA e di alcune scale funzionali. Sulla base dei dati acquisiti, l’incidenza annua della SLA è risultata sovrapponibile a quanto documentato in altri paesi occidentali in cui sono stati attivati registri di malattia, attestandosi intorno ai valori più elevati della letteratura (2 casi per 100.000). Invece, del tutto nuovi sono risultati i dati prodotti sulla sopravvivenza a lungo termine della SLA. L’osservazione a lungo termine di una coorte di 483 pazienti afferenti al registro lombardo, la sopravvivenza a 1, 5 e 10 anni è risultata del 76, 23 e 12% rispettivamente. Inoltre, nei soggetti maschi sopra i 75 anni, la sopravvivenza è risultata pari a quella della popolazione generale. La validazione dei criteri diagnostici per la SLA attualmente in uso (classificazione di El Escorial) ha permesso di affermare che tali criteri sono validi e riproducibili solo dopo opportuno addestramento degli esaminatori. Il Laboratorio di Malattie Neurologiche ha istituito nell’ottobre 2004 un gruppo collaborativo europeo sui registri della SLA (EURALS) al quale partecipano i titolari di registri regionali e nazionali della malattia ed altri ricercatori impegnati nello studio della SLA, per la creazione di un database comune, completato nel corso dell’anno 2005. Con la collaborazione di gruppi Inglesi ed Irlandesi (titolari di registri di popolazione), nel corso del 2009 sono stati pubblicati i risultati di una analisi dell’incidenza della SLA nel biennio 1998-99

utilizzando i dati di pazienti inseriti nei registri di popolazione. Con il coordinamento del Laboratorio di Malattie Neurologiche sono stati conclusi: 1. Uno studio caso-controllo su eventi traumatici e rischio di SLA (condotto con la collaborazione dei registri italiani); 2. Uno studio sulla prevalenza del deterioramento cognitivo e di segni extrapiramidali nelle SLA di nuova diagnosi (registri italiani); 3. Uno studio sulla correlazione tra SLA e consumo di caffè; 4. Uno studio comparativo del genotipo e fenotipo della SLA ad esordio precoce e ad esordio tardivo. 5. Uno studio caso-controllo su attività sportive ed esercizio fisico, traumi e rischio di SLA (condotto con i partner del gruppo EURALS); 6. Uno studio sulla sopravvivenza a lungo termine della SLA. Sono ancora in corso le seguenti indagini: 1. Studio della coorte 1998-2002 del registro lombardo con conseguente verifica della correttezza diagnostica nel follow-up; 2. Studio del deterioramento cognitivo e dei segni extrapiramidali in pazienti con SLA e in una popolazione di controllo; 3. Studio osservazionale europeo volto ad identificare fattori di rischio ambientali e genetici in diverse popolazioni europee; 4. Indagine dei regimi alimentari nei pazienti con SLA e in controlli sani per verificare gli effetti dell’alimentazione sul rischio di malattia; 5. Una revisione sistematica della letteratura (con meta-analisi) per lo studio della correlazione tra etnia e fenotipo, incidenza e prognosi della SLA. Trial terapeutici nelle malattie neurologiche Negli anni 2014-2015 proseguiti erano in corso due trial terapeutici finanziati dall’Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA) ed un trial terapeutico finanziato dal Ministero della Salute. Si tratta rispettivamente di: 1. Un trial randomizzato sulla efficacia di un programma riabilitativo integrato per la prevenzione delle cadute nella malattia di Parkinson; 2. Un trial randomizzato in aperto sull’efficacia di un monitoraggio attivo degli eventi avversi dei farmaci antiepilettici e delle interazioni farmacologiche in pazienti trattati con altri farmaci. La prima sperimentazione vuole verificare se un programma integrato di riabilitazione rispetto alle terapie fisiche tradizionali in pazienti con malattia di Parkinson a rischio di cadute comporta una riduzione della frequenza delle cadute. La seconda sperimentazione intende verificare il valore aggiunto di un monitoraggio attivo mediante contatti prolungati col paziente di eventi avversi ed interazioni farmacologiche rispetto alla gestione abituale di questi fenomeni nel contesto della “usual care”. In queste sperimentazioni il laboratorio è una delle unità operative con compiti di partecipazione alla stesura del protocollo, di allestimento del modulo di raccolta dati, di stesura e realizzazione del piano di analisi statistica, e di partecipazione alla stesura del rapporto scientifico finale. Nel corso del 2016 inizierà un nuovo trial randomizzato sulla sospensione lenta contro la sospensione veloce dei farmaci antiepilettici in pazienti adulti liberi da crisi da almeno due anni.

Prevalenza e incidenza dell’epilessia in Nord Italia E’ in corso uno studio volto a calcolare la prevalenza e l’incidenza dell’epilessia in un’area ben definita della Lombardia usando i dati amministrativi della Regione relativi al periodo 2000-2008. I casi sono stati individuati utilizzando i codici ICD-9 per l’epilessia e le crisi epilettiche., il codice di esenzione per l’epilessia, la prescrizione di almeno un elettroencefalogramma (EEG) e di farmaci antiepilettici in monoterapia o in varie combinazioni. La validità di questi criteri diagnostici è stata verificata esaminando indipendentemente un campione di soggetti residenti attraverso i rispettivi medici di famiglia. Il miglior algoritmo per l’individuazione dei casi di epilessia è consistito nella combinazione EEG/farmaci antiepilettici selezionati (sensibilità 85,9%; specificità 99,8%; valore predittivo positivo 64,2%; valore predittivo negativo 99,9%). Sulla base dei suddetti parametri sono state prodotte dai dati amministrativi stime aggiustate di prevalenza e di incidenza, rispettivamente di 4,42 per 1.000 e di 47,05 per 100.000/anno. Questi dati sono sovrapponibili a quelli di indagini epidemiologiche accurate effettuate in paesi industrializzati. Successivamente, con la collaborazione dei medici di medicina generale, dei pediatri di libera scelta, di neurologi e neuropsichiatri infantili dell’area di studio, abbiamo calcolato la prevalenza e l’incidenza dell’epilessia attiva (pazienti con almeno una crisi nei 5 anni precedenti e ancora in trattamento) e dell’epilessia farmacoresistente (fallimento di almeno due farmaci antiepilettici assunti in maniera appropriata, in monoterapia o in combinazione, per documentata inefficacia). La prevalenza e l’incidenza dell’epilessia attiva erano rispettivamente 4,67 per 1,000 e 28,46 per 100.000/anno. Le epilessie farmacoresistenti rappresentavano il 15,6% delle epilessie attive ed il 10% delle epilessie di nuova diagnosi. Il tasso di prevalenza dell’epilessia farmacoresistente era 0,7 per 1.000 mentre il tasso di incidenza corrispondeva a 3,0 per 100.000/anno.

Inoltre è stata analizzata la prognosi a lungo termine della malattia usando quattro distinti modelli: 1. Remissione per almeno due anni nei primi due anni di trattamento (remissione precoce); 2. Remissione dopo più di due anni (remissione tardiva); 3. Periodi di remissione seguiti da recidive di crisi; 4. Mai remissione. In tutto sono stati osservati 747 soggetti di tutte le età. La probabilità di entrare in remissione per almeno due anni era del 18% già all’inizio del trattamento e saliva al 67% a 20 anni. 101 soggetti (19%) sono entrati in remissione precoce, 175 (33 %) in remissione tardiva, 85 (16%) in remissione seguita da recidive, 166 (32%) non sono entrati in remissione. Tra i pazienti farmacoresistenti sono state osservate remissioni nel 30% dei casi, dei quali il 13% senza più recidive. Revisione Cochrane del trattamento immediato della prima crisi non provocata contro il trattamento differito, nessun trattamento o placebo Vi è un notevole disaccordo sul rischio di recidiva di una prima crisi epilettica non provocata. La decisione di iniziare il trattamento antiepilettico dopo una prima crisi dovrebbe essere basata sulla necessità di ridurre il rischio di recidiva, sulla remissione a lungo termine e sul rischio di effetti avversi. In questa revisione sono stati analizzati gli effetti del trattamento/non trattamento della prima crisi con farmaci antiepilettici sulla probabilità di recidiva e di remissione delle crisi, sulla mortalità e sulla comparsa di eventi avversi. Sono stati inclusi studi randomizzati e controllati i cui partecipanti potevano ricevere un trattamento antiepilettico immediato o differito, un placebo, oppure non essere trattati. Dopo l'esclusione di studi non informativi, sono stati selezionati sei studi per l'analisi. Per i due studi maggiori erano disponibili dati riguardanti i singoli pazienti. Rispetto ai controlli, i partecipanti randomizzati al trattamento immediato hanno avuto una minore probabilità di recidiva a 12 mesi, una maggiore probabilità di una remissione immediata di due anni e di cinque anni. Il trattamento non ha influenzato la mortalità dopo la prima crisi. Rispetto al trattamento differito, al trattamento con placebo o nessun trattamento, il trattamento della prima crisi è stato associato a un rischio significativamente più elevato di eventi avversi. La qualità dell’evidenza degli studi inclusi è risultata da moderata ad elevata per i risultati riguardanti la ricorrenza di crisi, la remissione e la mortalità. La qualità dell’evidenza per gli eventi avversi è risultata bassa e variabile nei diversi studi.

Studio delle crisi psicogene non epilettiche (PNES)

Scopo di questo studio è indagare se, quando e in che misura le informazioni visive contenute in un evento critico videoregistrato permettono ad epilettologi esperti di predire la diagnosi di crisi psicogene non epilettiche (PNES) senza l'ausilio dell’elettroencefalogramma. Cinque neurologi che svolgono la loro attività in centri per l'epilessia, in Italia e negli Stati Uniti hanno controllato 23 video riguardanti eventi di 21 pazienti ricoverati per il monitoraggio a lungo termine video-EEG (VEM). Costoro sono stati invitati a 1) giudicare i video per qualità e contenuti, 2) scegliere tra quattro diagnosi: a) crisi epilettiche (ES); b) crisi psicogene non epilettiche (PNES); c) Altre crisi non epilettiche (NES) (sincope, disturbi del movimento, l'emicrania, ecc); d) "Non so"; 3) spiegare i principali motivi che hanno portato alla diagnosi scelta. Tutti i revisori hanno predetto la diagnosi corretta in 7/23 video (tutti ES o PNES) (30,4%), mentre tutti hanno fallito in 5/23 casi (21,7%). Il grado di accordo (misurato dalla staistica kappa) è risultato "moderato" per il gruppo intero dei revisori; "moderato" per ES (k = 0,53); "sostanziale" per PNES (k = 0,63); "debole" per le altre NES (k = 0,21).

EPINET: un database elettronico internazionale per la raccolta dati su pazienti con epilessia E’ stato creato un database di pazienti con epilessia a cui possono accedere via internet neurologi da qualsiasi parte del mondo. Il database è stato progettato per arruolare e seguire ampie coorti di pazienti con specifiche sindromi epilettiche, e per facilitare il reclutamento di pazienti in studi clinici. EpiNet contiene informazioni inserite dai medici curanti su tipo e frequenza delle crisi, la sindrome epilettica, l’eziologia, e i trattamenti e le visite di follow-up. Uno studio di validazione è stato condotto per determinare la variabilità delle diagnosi di epilessia quando ai neurologi vengano presentati casi clinici identici. Lo Steering Committee di EpiNet ha valutato il grado di accordo tra neurologi nel diagnosticare la malattia e nel definire il tipo di crisi e l’eziologia. Epilettologi e

neurologi con un interesse per l'epilessia sono stati invitati a partecipare allo studio tra il dicembre 2013 e il settembre 2014. Sono stati valutati 32 casi che descrivevano pazienti reali (6 bambini, 26 adulti). Per ogni paziente, i partecipanti sono stati invitati a: aveva confermare o escludere la diagnosi di epilessia, codificare le crisi usando la classificazione internazionale del 2010, determinare l'eziologia e la sindrome epilettica ove appropriato. La diagnosi corretta ("gold standard") è stata determinata dallo Steering Committee di EpiNet. 21 pazienti hanno presentato crisi epilettiche, di cui 11 parziali e 8 generalizzate; in 2 casi la classificazione era incerta; 11 avevano eventi non epilettici. In 24 casi, le informazioni sono state presentate in 2 fasi, la prima con sole informazioni cliniche e la seconda coi risultati dell’EEG e dell’imaging. . 201 partecipanti provenienti da 35 paesi hanno completato i 32 casi. Sono stati forniti i dati completi su 24 casi da 191 ricercatori. I valori della statistica kappa per la fase 1 sono stati rispettivamente 0,55 ( diagnosi di epilessia), 0,36 (tipo di crisi) e 0.36 (eziologia). Nella fase 2 i valori di kappa sono aumentati: 0,68, 0,48 e 0,44 rispettivamente. Studio sulla prognosi a lungo termine dell’epilessia (PRO-LONG) Lo scopo dello studio PRO-LONG è valutare la prognosi a lungo termine in pazienti con epilessia di nuova diagnosi utilizzando modelli prognostici pre-definiti. Sono stati reclutati retrospettivamente pazienti non selezionati con epilessia di nuova diagnosi, seguiti presso 13 centri per l’epilessia attivi sul territorio nazionale e seguiti per almeno 10 anni. Sono stati raccolti dati clinico-strumentali all’ammissione e informazioni sui periodi di remissione (assenza di crisi per almeno 1 anno all'ultima osservazione), inquadrando i pazienti in cinque modelli prognostici: remissione precoce, remissione tardiva, decorso recidivante-remittente, decorso peggiorativo e resistente. Il campione ottenuto è stato di1006 pazienti. Il follow-up mediano è stato di 16 anni. Durante il follow-up, il 91.9% dei pazienti ha presentato un periodo di remissione di almeno 1 anno e il 44.4% di almeno 10 anni. Il 31.1% dei pazienti ha presentato una remissione precoce o tardiva e il 23.9% non assumeva più farmaci anti-epilettici alla fine del follow-up. Il modello prognostico più rappresentato (52.2%) è risultato caratterizzato da remissioni e recidive, mentre nel 16.7% casi si è osserva un pattern peggiorativo (remissioni seguite da ripresa delle crisi senza più remissioni) o senza remissioni. I più forti predittori di remissione a lungo termine (10 anni o più) sono un minore numero di crisi prima del trattamento e un minore numero di farmaci antiepilettici utilizzati. Al contrario, la probabilità di un decorso peggiorativo o di farmaco resistenza è risultata associata ad un maggior numero di crisi prima del trattamento, ad una maggior durata dell’epilessia alla diagnosi, a con epilessie da cause strutturali o metaboliche, ad un maggiore numero di terapie farmaci utilizzat e alla chirurgia dell’epilessia. Laboratorio di Morte Neuronale e Neuroprotezione AD e mutazioni del gene APP Il gene dell’APP è stato il primo ad essere stato trovato mutato in una forma ereditaria di AD. Nel 2009, il gruppo del Prof. Tagliavini ha identificato, in una famiglia italiana, una nuova mutazione del gene APP, che causa la malattia solo se espressa in omozigosi. La mutazione consiste nella sostituzione di un’alanina con una valina in posizione 673 dell’APP (A673V), corrispondente alla posizione 2 del peptide A. Studi in vitro hanno mostrato che la mutazione A673V (A2V) promuove il processamento dell’APP verso la via amiloidogenica aumentando produzione di A. Inoltre, l’analisi biochimica di peptidi sintetici di -amiloide 1-40 con la mutazione A2V hanno evidenziato una cinetica di aggregazione più veloce rispetto a quelli WT. Al contrario, la co-incubazione equimolare delle due specie, che mima la condizione di eterozigosi, porta ad un blocco dell’oligomerizzazione. Queste osservazioni hanno importanti implicazioni per lo sviluppo di un nuovo potenziale trattamento, per le forme sporadiche e familiari di AD, basato su peptidi di A modificati. A tale scopo sono stato sintetizzati dei corti peptidi cellula-permeabili, costituiti dai primi sei amminoacidi dell’Aβ mutata, in grado di mimare in vitro l’effetto anti-aggregante dell’A con la mutazione A2V sull’A WT. I residui amminoacidici sono stati coniugati con la sequenza TAT del virus HIV in modo da permetterne il passaggio attraverso le membrane cellulari. Abbiamo testato il peptide D-TAT 1-6 A2V sia in vitro che in vivo. Il peptide non ha mostrato alcuna tossicità negli esperimenti in vitro, inoltre se somministrato in combinazione con l’A WT è protettivo previene le alterazioni a livello della PSD e la riduzione del numero di spine dendritiche, di fatto bloccando la sinaptotossicità indotta dall’A WT. Abbiamo osservato un effetto neuroprotettivo anche in uno studio preliminare in vivo su un modello murino

di AD. I risultati finora ottenuti mostrano come il peptide D-TAT 1-6 A2V rappresenti un innovativo approccio terapeutico per bloccare la progresione della patologia già in una fase precoce.

Studio del ruolo di JNK nella sindrome di Rett

La sindrome di Rett (RTT) è una malattia neurologica infantile che colpisce circa 1 su 10000 bambine. Nella maggior parte dei casi la patologia è causata da mutazioni eterozigoti su MECP2, gene situato sul cromosoma X, che codifica per la proteina methyl-CpG binding protein 2 (Mecp2) che svolge un ruolo nella regolazione trascrizionale. La proteina Mecp2 sembra sia in grado di regolare la maturazione attività-dipendente delle sinapsi e il loro mantenimento. Studi recenti in un modello murino di Rett hanno definito MeCP2 come un mediatore cruciale per lo scaling up sinaptico, rafforzando la probabilità che alcuni difetti neurologici, osservati in questa patologia, siano dovuti alla distruzione dell’omeostasi della plasticità sinaptica. La sindrome di Rett pertanto può essere definita come una sinaptopatia. In seguito all’analisi della morfologia dei neuroni di un modello murino di RTT è stata osservata una riduzione regione-specifica nel numero e nella lunghezza sia dei dendriti sia delle spine dendritiche. La nostra attività di ricerca è volta a caratterizzare da un punto di vista molecolare gli eventi precoci della degenerazione delle spine dendritiche, attraverso lo studio delle alterazioni biochimiche nella composizione della densità postsinaptica (PSD) al fine di approfondire i meccanismi molecolari alla base della sinaptopatia nella sindrome di Rett. A questo scopo ci siamo serviti di due modelli murini di questa patologia: 1) Mecp2+/-, rappresentativo del mosaicismo osservato nelle bimbe affette; 2) Mecp2 Knockout, in cui la totale assenza della proteina permette di studiarne il coinvolgimento nella sinaptopatia. Inoltre, nel nostro studio ci focalizzeremo sul ruolo della chinasi JNK, proteina chiave nella disfunzione delle sinapsi eccitatorie, in quanto, da studi di biologia computazionale, abbiamo osservato che essa risulta interagire con una certa rilevanza con Mecp2. A tal proposito, stiamo validando questa interazione attraverso la tecnica dell’immuno-precipitazione nelle aree cerebrali maggiormente coinvolte nella sinaptopatia. Inoltre, per comprendere in maniera più approfondita gli eventi patologici che conducono al danno neuronale e che coinvolgono JNK, abbiamo testato il peptide cellula-permeabile inibitore D-JNKI1, con un trattamento in cronico nel modello Mecp2 Knockout al fine di valutarne l’effetto protettivo in vivo sul decorso della patologia. Ruolo di JNK nella mobilizzazione delle vescicole presinaptiche e nel rilascio di glutammato dal terminale assonico Sebbene un cospicuo numero di lavori suggerisca il coinvolgimento della chinasi JNK in fenomeni neurodegenerativi, come ad esempio la perdita di spine dendritiche associata alle prime fasi di AD, la sua funzione a livello presinaptico è tuttora sconosciuta. A questo scopo è stata innanzitutto confermata la presenza di JNK nel terminale assonico e studiata la sua capacità di modulare il rilascio di neurotrasmettitore. Infatti, è noto in letteratura che numerose altre chinasi sono in grado di fosforilare le proteine del macchinario presinaptico e provocare un incremento della fusione delle vescicole nella zona attiva. È stato dimostrato che la stimolazione degli autorecettori glutammatergici NMDA provoca un significativo aumento nell’attivazione di JNK presinaptica, e che il rilascio di glutammato a seguito della stimolazione viene significativamente ridotto somministrando un inibitore specifico di JNK (D-JNKI1). Attraverso uno screening delle sequenze amminoacidiche abbiamo scoperto che le proteine SNARE, elementi costitutivi del complesso di docking e fusione delle vescicole sinaptiche con la membrana plasmatica, contengono possibili siti d’interazione con JNK (domini JBD). Tra queste proteine, abbiamo dimostrato attraverso saggi di coimmunoprecipitazione, che syntaxin 2 e SNAP25, entrambe t-SNARE espresse nel lato interno della membrana citoplasmatica, interagiscono in maniera preferenziale con JNK nel processo di rilascio del neurotrasmettitore. Inoltre è stato osservato che anche JNK fosforilata, e quindi attivata, riconosce le due proteine, a conferma dell’ipotesi che sia proprio l’attivazione di JNK in risposta alla stimolazione con NMDA a promuovere la sua interazione con le SNARE. Attraverso co-immunoprecipitazione è stato poi dimostrato che delle tre isoforme di JNK sono essenzialmente l’isoforma 2 e 3 a svolgere questa funzione. Nel tentativo di comprendere in che pathway a valle dei recettori NMDA fosse inserita JNK sono state valutate le correnti del calcio su sinaptosomi funzionali stimolati con NMDA, ed è stato osservato che l’inibizione di JNK provoca una significativa riduzione dell’ingresso di calcio, dovuta probabilmente ad una riduzione della permeabilità dei recettori NMDA stessi o dei canali calcio voltaggio dipendenti (VDCC) (analogamente a quanto si osserva per altre chinasi presinaptiche. Si procederà quindi con la valutazione della capacità di JNK di fosforilare syntaxin 2 e SNAP25, spiazzando le interazioni

del complesso SNARE, e con la validazione dell’interazione di JNK con le proteine a monte (NMDAR e VDCC); l’individuazione del dominio di interazione/fosforilazione aprirà quindi la strada per il design di nuove molecole in grado di spiazzare l’interazione e modulare il rilascio di glutammato. L’eccessivo rilascio di glutammato è associato a molti processi neurodegenerativi come l’ischemia, l’epilessia, la malattia di Alzheimer e i disordini psichiatrici; pertanto lo sviluppo di composti in grado di bloccare questo fenomeno è un campo di ricerca carico di interessanti potenzialità terapeutiche. Effetto neuroprotettivo di nuovi peptidi cellula permeabili inibitori di MKK7 in modelli di ischemia cerebrale L’attivazione della MAP chinasi JNK è coinvolta nei fenomeni eccitotossici e infiammatori legati alle prime fasi di ischemia cerebrale. In precedenti lavori del laboratorio è stato dimostrato che delle due chinasi a monte di JNK, MKK7 e MKK4, soltanto MKK7 risulta attivata a seguito di ischemia. È stato quindi ipotizzato che MKK7 fosse responsabile dell’attivazione di JNK in condizioni patologiche mentre MKK4 avesse una funzione di mantenimento fisiologico. Si è scelto perciò di individuare come bersaglio per lo sviluppo di un nuovo composto terapeutico proprio l’interazione JNK-MKK7, in modo da non interferire con l’attivazione fisiologica di JNK e ridurre il rischio di effetti avversi. Studi di modellistica molecolare hanno permesso di sintetizzare un inibitore selettivo di MKK7 sfruttando la tecnologia dei Cell-Permeable Peptides, nella quale una sequenza peptidica d’interesse viene legata al peptide TAT, che ne permette l’ingresso all’interno della cellula. L’inibitore è stato disegnato sul dominio di legame di Gadd45β, una proteina modulata da NFkB, in grado di bloccare selettivamente l’attività catalitica di MKK7, senza legarsi a MKK4. Sono stati sintetizzati due peptidi: GADD45β(69-86), che contiene solo la regione di legame a MKK7, e GADD45β(60-86), che contiene sia la regione di legame a MKK7 che la regione essenziale per la sua inattivazione. È stato dimostrato in vitro che i due peptidi non hanno effetti tossici sui neuroni, e che la somministrazione ha un significativo effetto neuroprotettivo in due modelli in vitro di ischemia (trattamento con NMDA e Oxygen-Glucose Deprivation). L’effetto neuroprotettivo è specifico unicamente su MKK7, mentre non si è riscontrato nessun decremento dell’attivazione di MKK4. I promettenti risultati in vitro sono stati poi riprodotti in due modelli d’ischemia cerebrale in vivo ed è stato dimostrato che la somministrazione dei peptidi a diverse tempistiche pre e post-lesione provoca una riduzione significativa del volume ischemico. Analizzando il signalling in vivo è stato osservato che anche in questo casi i peptidi provocano una riduzione dell’attivazione di MKK7 senza interferire con MKK4 e in particolare è stato osservato che, a 3h come a 6h dall’ischemia, l’effetto inibitorio si traduce in una riduzione dell’attivazione di JNK, responsabile dell’azione neuroprotettiva dei peptidi. La malattia di Alzheimer e la neurodegenerazione oculare Dati recenti evidenziano come la malattia di Alzheimer, già nei suoi stadi molto precoci, determini neurodegenerazione oculare: la tomografia ottica computerizzata (OCT), esame strumentale non invasivo, mostra nei pazienti malati un assottigliamento dello strato delle fibre nervose retiniche (RNFL), formatosi direttamente dal nervo ottico e quindi particolarmente sensibile a stati patologici e neurodegenerazione. Tale evidenza è stata osservata anche nel modello murino utilizzato nel nostro laboratorio per la patologia di Alzheimer (topi CRND8): dati preliminari mostrano la presenza in omogenato totale di occhio di proteine tossiche quali APP, P-APP e P-TAU e un processamento dell’APP verso la via amiloidogenica con accumulo di A1-42. L’accumulo di tali proteine tossiche è tipico dell’AD a livello cerebrale. È stato osservato inoltre che un trattamento cronico con l’inibitore specifico di JNK, il peptide D-JNKI, provochi una riduzione della fosforilazione di APP e di tau a livello del nervo ottico. Questo conferma la forte implicazione di JNK nella patogenesi dell’AD già dimostrato in altre aree del sistema nervoso centrale. Nell’uomo l’OCT è un potente strumento diagnostico, rapido e non invasivo: può permettere una diagnosi precoce della malattia di Alzheimer, in quanto l’assottigliamento dell’RNFL è già presente nei primi stadi della patologia. Si procederà quindi ad indagare quale zona oculare sia interessata dalla presenza delle proteine tossiche determinanti la patologia, e l’efficacia del trattamento con D-JNKI, al fine di scoprire i meccanismi molecolari alla base della neurodegenerazione oculare e di inibire i processi patologici nell’occhio. Meccanismi molecolari nelle sinaptopatie La disfunzione delle sinapsi eccitatorie è il primo evento di tossicità che caratterizza diverse patologie neurodegenerative, tra cui la malattia di Alzheimer. Nei pazienti Alzheimer si osserva una diminuzione del

numero di spine dendritiche che correla con i deficit cognitivi. Forme solubili e oligomeriche di Aβ sono responsabili della sinaptopatia e interferiscono con la trasmissione glutammatergica, riducendo i livelli dei recettori del glutammato nel compartimento postsinaptico e favorendo il collasso delle spine dendritiche. Abbiamo generato un nuovo modello in vitro per studiare la degenerazione sinaptica ed identificare potenziali molecole con una azione protettiva. Proteggere le sinapsi dalla degenerazione rappresenta una nuova strategia per lo sviluppo di terapie efficienti per il trattamento della malattia di Alzheimer, ad oggi incurabile. In questo modello abbiamo studiato le vie di trasduzione del segnale attivate dallo stimolo tossico e dimostrato che l’esposizione agli oligomeri di beta amiloide attiva fortemente la chinasi JNK a livello sinaptico. Per confermare l’ipotesi del coinvolgimento dell’enzima JNK nella perdita dei contatti sinaptici indotta dal trattamento con gli oligomeri, i neuroni sono stati pretrattati con D-JNKI1, inibitore potente e selettivo di JNK. D-JNKI1 ha protetto i neuroni dagli eventi di disfunzione sinaptica, prevenendo la perdita di spine dendritiche e la riduzione di recettori dalla densità postsinaptica. Pertanto D-JNKI1 risulta una molecola promettente per il trattamento della malattia di Alzheimer. Abbiamo quindi esplorato i meccanismi con cui JNK esplica la sua funzione di tossicità a livello sinaptico e dimostrato che agisce su due target postsinaptici: caspasi-3 e PSD95. JNK promuove l’attivazione di caspasi-3 nel compartimento postsinaptico, la quale regola l’internalizzazione dei recettori AMPA dalla membrana postsinaptica. Inoltre JNK interagisce con PSD95 a livello postsinaptico e fosforila tale proteina a livello della Ser320 o Thr321. La fosforilazione di PSD95 in questi residui provoca la rimozione della proteina dal compartimento sinaptico. Essendo PSD95 una proteina impalcatura che mantiene l’organizzazione della spina dendritica reclutando i recettori del glutammato, la sua rimozione dalla PSD provoca l’internalizzazione dei recettori e la perdita delle spine dendritiche. Per confermare questa ipotesi abbiamo sintetizzato un inibitore cellula-permeabile, disegnato sulla porzione di PSD95 coinvolta nell’interazione con JNK (309-REPRRIVI-316 nel dominio PDZ) e dimostrato che questo peptide, inibendo il legame JNK e PSD95, è in grado di stabilizzare la proteina PSD95 sulla membrana postsinaptica sia in condizioni di controllo sia in condizioni patologiche, prevenendo la degenerazione delle spine indotta dagli oligomeri di A. I risultati ottenuti pongono le basi per lo sviluppo di nuove molecole in grado di prevenire la disfunzione sinaptica. Sinaptopatologia in modelli animali affetti da taupatia In collaborazione con un gruppo di ricerca Unimi, abbiamo deciso di investigare la sinaptopatia in un modello murino di neurodegenerazione, nello specifico il modello P301L, che è in grado di replicare uno dei caratteristici hallmarks delle malattie neurodegenerative, ossia l'iperfosforilazione della proteina Tau. Tau iperfosforilata quando presente in quantità e in forma aberrante genera tangles neurofibrillari, causando un'alterazione del trasporto assonale, danno sinaptico, morte neuronale e conseguentemente deficit cognitivi e comportamentali. Dati ottenuti dal gruppo di ricerca che ha caratterizzato il modello P301L (lavoro sottomesso su Plos One dicembre 2015), hanno mostrato un'importante interazione tra sesso e patologia fino ad oggi mai descritta in letteratura. Femmine TG, infatti, hanno manifestato un aumento di P-Tau in corteccia ed ippocampo rispetto ai maschi TG e, conseguentemente, un maggiore danno cognitivo, un aumentato danno infiammatorio, con uno stato avanzato di astrogliosi, e un aumentato danno sinaptico in quelle stesse aree. Sono stati effettuati test comportamentali quali object recognition test e open field test per valutare in gruppi di maschi e femmine di 7 e 15 mesi di età i deficit comportamentali e cognitivi. Questi time points corrispondono alle prime manifestazioni della sintomatologia patologica (7 mesi) e alla massima sopravvivenza degli animali (15 mesi). Gli stessi animali sono stati sacrificati per effettuate analisi immunoistochimiche sui cervelli e valutare la presenza di Tau iperfosforilata (valutando le isoforme AT8 e AT100), lo stato infiammatorio (utilizzando GFAP) e il danno neuronale (utilizzando NeuN e Tunel). I dati ottenuti hanno evidenziato non solo che la presenza di P-Tau in corteccia ed ippocampo è età dipendente, ma anche che è più marcata nelle femmine che nei maschi, in stretta dipendenza con l’esteso danno neuronale. Alla luce dei dati finora ottenuti, abbiamo deciso di investigare i meccanismi molecolari alla base del danno neuronale e della sinaptopatia, analizzando l'area post-sinaptica di topi maschi e femmine ad un'età di 15 mesi. I risultati che stiamo ottenendo sembrano confermare i dati immunoistochimici, evidenziando un accumulo di P-Tau in corteccia e ippocampo maggiore per le femmine TG rispetto ai maschi. Tau localizza nelle spine dendritiche, causando un forte danno sinaptico, che si traduce in una riduzione dei recettori post-sinaptici e nella conseguente iperattivazione di JNK, molecola chiave nei processi neurodegenerativi.

Laboratorio di Neurobiologia Molecolare

Studio dei meccanismi che regolano la patogenesi e il decorso della Sclerosi Laterale Amiotrofica

Analisi comparativa di due modelli murini di SLA familiare con differenze fenotipiche di malattia per l'identificazione di marcatori prognostici e di bersagli terapeutici. Continua lo studio comparativo tra i due modelli murini di SLA portatori dellla mutazione SOD1G93A che mostrano un diverso fenotipo di malattia in termini di esordio e durata di malattia dovuto al differente background genetico. Dopo aver messo in evidenza, dal confronto tra i due modelli SLA, che il decorso rapido della malattia dipende da una più precoce denervazione delle giunzioni muscolari più che da una maggior perdita dei motoneuroni, abbiamo concentrato l'attenzione sullo studio dei nervi periferici e delle giunzioni neuromuscolari nei due modelli per valutare i meccanismi sottostanti. Abbiamo osservato che all'esordio della malattia i nervi sciatici dei topi con rapida progressione della malattia mostrano bassi livelli dei NF ad alto peso molecolare e di tubulina acetilata, due marcatori della funzionalità strutturale dell'assone, mentre questo non si osserva nei topi a lenta progressione. Al contrario, gli infiltrati di macrofagi e di cellule T CD8+ nei nervi sono significativamente più elevati nei topi con un decorso di malattia più benigna rispetto a quelli con la forma più aggressiva. Questo riflette un aumento dei livelli di CCL2, del complemento C3 e di MHCI rilevabile prevalentamente negli assoni motori dei topi SOD1 con la malattia più lenta. Queste osservazioni ci iducono quindi a ipotizzare che la preservazione del sistema nervoso periferico attraverso una risposta immunitaria positiva mediata da CCL2, complemento 3 e MHCI abbia un impatto positivo sull'andamento della malattia. Stiamo quindi esaminando in modo più approfondito il ruolo del sistema immunitario al fine di identificare targets comuni sui quali poter disegnare nuove terapie. Di seguito è la descrizione di questi studi. Inoltre continua la collaborazione con il Dr. Malaspina del Queen Mary, University of London con il quale stiamo esaminando vari tessuti isolati dai due modelli di SLA con un sistema di analisi proteomica molto sensibile e innovativa al fine di identificare dei segnali molecolari nel sangue che possano essere indicatori della prognosi di malattia oltre che potenziali targets terapeutici. (Progetto finanziato da MNDA U.K. e EUROMOTOR FP7 program) Ruolo della neuroinfiammazione e neuroimmunità nella patogenesi e nel decorso della SLA Dai nostri studi e da quelli di altri gruppi stanno emergendo numerose evidenze che pongono il coinvolgimento del sistema immunitario nella SLA non più come evento secondario alla progressiva degenerazione motoneuronale ma come fenomeno causale nella patogenesi e soprattutto come meccanismo regolatorio del decorso più o meno rapido della malattia. Il nostro interesse a questo riguardo è mirato allo studio dei seguenti meccanismi: Ruolo patogenico e possibile utilizzo clinico dell'asse CCL2/CCR2 nella regolazione delle risposte immunitarie nella SLA. Questo progetto di ricerca traslazionale si propone di capire il ruolo della chemochina CCL2, nella patogenesi e nella progressione dela malattia in modelli animali e nei pazienti con Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA). Il progetto si basa sull'ipotesi che un aumento precoce dell' espressione di CCL2/MCP-1 osservato nel midollo spinale dei topi e presumibilmente dei pazienti SLA, possa attrarre monociti e linfociti dal sangue in grado di esercitare un potenziale effetto protettivo sui motoneuroni danneggiati. I risultati ottenuti nei pazienti SLA (n=73) verso controlli sani (n=43) hanno dimostrato che nei pazienti SLA il quadro del sistema immunitario nel sangue periferico è piuttosto variabile e indice di uno stato infiammatorio intenso e prolungato come dimostrato dall'aumento dei monociti infiammatori CD14+ e dei loro livelli di recettore CCR2 e da una diminuzione dei CD16+. Nei topi SOD1G93A invece non sono state evidenziate modificazioni dei monociti infiammatori ne dei loro recettori CCR2 nel sangue periferico. Tuttavia lo studio dell'asse CCL2/CCR2 nel sistema nervoso centrale e periferico ha dimostrato che i motoneuroni dei topi SOD1G93A esprimono elevati livelli di CCL2 all'esordio dei sintomi e questo si accompagna all'attivazione della microglia/macrofagica ma non al reclutamento di monociti allo stado inziale della malattia. L'aumento di CCL2 si osserva anche negli assoni motori nel nervo periferico (sciatico) ed è accompagnato da infiltrati

macrofagici. Poiché questo fenomeno è evidente soprattutto nei topi con un decorso più lento della malattia ipotizziamo che quest'asse sia attivato per favorire una risposta immunitaria protettiva. A sostegno di questa ipotesi abbiamo osservato che in colture primarie di motoneuroni l'inibizione dei recettori CCR2 è neurotossica in modo dose dipendente. Abbiamo quindi cercato di sfruttare l'asse CCL2/CCR2 per poter favorire il reclutamento di cellule protettive Treg, opportunamente trasfettate con il recettore CCR2, nel midollo spinale dei topi SOD1G93A e valutare l'impatto sulla progressione della malattia. Sfortunatamente, i risultati preliminari hanno mostrato che queste cellule non sono in grado di migrare nel midollo spinale neanche quando trapiantate nei ventricoli cerebrali né sono in grado di essere reclutate dai nervi periferici quando iniettate per via endovenosa. Prevediamo quindi di prendere in considerazione altre strategie per favorire l'homing di queste cellule protettive. Questo progetto supportato dall'agenzia per la ricerca sulla SLA (ARISLA) si basa sulla collaborazione tra il nostro gruppo, il dipartimento di Immunologia della Fondazione Humanitas per la Ricerca di Milano e la Fondazione Salvatore Maugeri IRCCS, Istituto Scientifico di Milano. Ruolo del complesso di Maggiore Istocompatibilità di tipo 1 (MHC-I) nella SLA Al fine di capire il ruolo che il complesso di Maggiore Istocomaptibilità di tipo 1 (MHC-I) svolge nei meccanismi patogenetici e nella progressione della malattia dei topi SOD1G93A, li abbiamo incrociati con topi privi di beta 2 microglobulina(b2m), un componente essenziale nella funzione di MHCI e quindi della risposta immunitaria adattativa. Dopo vari incroci abbiamo ottenuto topi SOD1G93A privi della proteina b2m (SOD1G93A/b2m-/-) nei quali abbiamo analizzato l'andamento del deficit neuromuscolare, l'istopatologia e le risposta immunitaria adattativa in confronto con i topi SOD1G93A con normali livelli di b2m (SOD1G93A/b2m+/+). I dati mostrano che nei topi SOD1G93A/b2m-/- c'è un significativo anticipo nell'esordio del deficit motorio rispetto ai topi SOD1G93A/b2m+/+. Questo fenomeno correla con con una più precoce denervazione e atrofia a livello dei muscoli delle zampe posteriori dei topi SOD1G93A/b2m-/- e con più accentuate modificazioni strutturali degli assoni motori nei nervi periferici. In associazione a queste alterazioni, è stato riscontrato un ridotto reclutamento di cellule immunitarie (CD8+ e macrofagi) a livello dei nervi periferici e una ridotta proliferazione delle cellule di Schwann (SCs), un fenomeno associato ad uno stress assonale più accentuato. Questi risultati dismotrano quindi che una risposta immunitaria adattativa mediata dall'attivazione di MHCI a livello dei nervi periferici e delle giunzioni neuromuscolari sia fondamentale per mantenere un certo grado di efficacia dell' attività neuromuscolare favorendo cosi un rallentamento nel decorso della malattia. Al contrario il soma dei motoneuroni del midollo spinale lombare risulta essere più protetto nei topi SOD1G93A/b2m-/- rispetto ai SOD1G93A/b2m+/+ un risultato inaspettato che stiamo investigando. In generale, comunque, questo studio ancora una volta dimostra come le preservazione del motoneurone sia di per sé un fenomeno insufficiente ad interrompere la progressione e a migliorare il quadro clinico della malattia. Inoltre, questo studio sottolinea l'importanza di mantenere attivato il complesso MHCI nel nervo periferico al fine di mantenere il più a lungo possibile l'innervazione muscolare funzionante e rallentare l'atrofia muscolare. Il manoscritto con questi risultati è stato sottomesso alla rivista Brain per la pubblicazione. Questo progetto supportato dalla Fondazione Thierry Latran per la ricerca sulla SLA, francese, è fatto in collaborazione con il Dipartimento di Neuroscienze del Karolinska Institute di Stoccolma. Ruolo della chemochina CXCL13 nella SLA Dall’analisi transcrittomica comparativa condotta sui motoneuroni dei due modelli murini di SLA con diverso fenotipo clinico, è emerso che nei topi con progressione rapida della malattia l'aumento dell'espressione della chemochina CXCL13 è molto più marcato rispetto a quello osservato nei topi a lenta progressione sin dallo stadio pre-sintomatico. Questi dati sono stati confermati anche per quanto riguarda i livelli della proteina sia nel tessuto del midollo spinale lombare che nel liquido cerebrospinale (CSF). Inoltre è stata osservata una preferenziale espressione della chemochina nei motoneuroni e nella microglia. CXCL13, anche conosciuta come chemoattrante dei linfociti B, è nota per essere costitutivamente espressa nelle cellule dendritiche degli organi linfoidi secondari ove regola l’organizzazione strutturale e funzionale del follicolo e in alcuni sottotipi linfocitari di tipo T. Il recettore specifico attraverso cui agisce, CXCR5, oltre ad esser presente sui linfociti B maturi e sulle cellule T helper follicolari, è espresso anche dai linfociti pro-infiammatori Th17 che producono IL-17. Un aumento dei livelli di IL-17 è stato osservato nel midollo

spinale lombare di topi SOD1G93A in particolare quelli con rapido decorso della malattia, così come nel sistema nervoso centrale di pazienti SLA. Quindi ipotizziamo che il reclutamento e l'attivazione aberrante di cellule Th17, possa favorire l'innesco del processo infiammatorio. Attualmente sono in corso studi per indagare questa ipotesi e per comprendere il ruolo della CXCL13 nella patogenesi della SLA. Per questo studio abbiamo iniziato una collaborazione con l’azienda Vaccinex (Rochester, NY, USA) che ci fornisce l’anticorpo anti CXCL13 e l’IgG di controllo per valutare l'effetto del trattamento cronico sull'andamento della malattia. Effetto di RNS60, un agente anti-infiammatorio nei modelli in vitro e in vivo della SLA RNS60 è un fluido composto di fisiologica e ossigeno sottoposto ad un trattamento elettrocinetico per produrre nanostrutture stabilizzate costituite da un nucleo di ossigeno circondato da strati di cariche elettriche positive e negative. In vari modelli sperimentali sia in vitro che in vivo RNS60 ha mostrato attività nel ridurre la microglia attivata, inibire la neuroinfiammazione e svolgere azione neuroprotettiva. Inoltre, RNS60 è stato riportato aumentare le cellule Treg protettive in un modello murino di encefalomielite allergica sperimentale (EAE, e questo è stato accompagnato da un significativo miglioramento della malattia. Sulla base di questa evidenza, in primo luogo abbiamo valutato l'RNS60 neuroprotettivo e antinfiammatorio in co-colture di astrociti e neuroni spinali di topi transgenici SOD1G93A. Abbiamo trovato che RNS60 è in grado di proteggere i neuroni motori dalla morte indotta dalla presenza della SOD1 mutata e di ridurre i livelli di iNOS prodotta dagli astrociti. Abbiamo quindi valutato l'effetto della RNS60 sull'andamento della malattia dei topi SOD1G93A. Il trattamento cronico di RNS60 è stato in grado di ritardare l'insorgenza dei sintomi motori e aumentare, seppur modestamente, la sopravvivenza dei topi. Ulteriori studi sono in corso per convalidare questi risultati preliminari e per analizzare il meccanismo d'azione di RNS60. L'RNS60 è un prodotto della Revalesio Corporation Tacoma (Washington) che ha finanziato il progetto. Effetto del trattamento ripetuto con cellule staminali ombelicali umane (UC-MSCs) nel modello murino di SLA. L'obiettivo di questo studio è di valutare se somministrazioni ripetute delle cellule staminali mesenchimali ombelicali umane abbiano un efficacia a lungo termine nel migliorare l'andamento della patologia e aumentare la sopravvivenza nei topi transgenici SOD1G93A e se questo sia correlabile con il loro effetto immunomodulatorio e citoprotettivo mediato dal rilascio di fattori neuroprotettivi. Le cellule staminali provenienti dalla parete del cordone ombelicale umano sono state fornite dal laboratorio di Terapia Cellulare "G.Lanzani" di Bergamo. Nella prima parte dello studio abbiamo valutato la distribuzione delle cellule nelle aree vulnerabili del SNC dopo somministrazione intracerebroventricolare o endovena al fine di ottimizzare il protocollo per una migliore efficacia. Per questo le cellule sono state marcate con nanoparticelle fluorescenti fornite dal Politecnico di Milano prima di essere iniettate e seguite mediante analisi in vivo ed ex-vivo del tessuto nervoso in collaborazione con l'Unità di Nanobiologia del Dipartimento di Biochimica dell'istituto Mario Negri. Sulla base dei risultati abbiamo quindi deciso di somministrare le cellule nei ventricoli cerebrali dei topi SOD1G93A ogni 2 settimane a partire dall'esordio dei sintomi, per un totale di 4 somministrazioni e di valutarne l'efficacia sull'andamento della malattia. I risultati mostrato che non c'è alcun effetto sulla sopravvivenza sebbene nel midollo spinale lombare sia stata osservata una parziale protezione dei motoneuroni, associata alla riduzione della microglia. Sono in corso analisi per verificare il grado di denervazione delle giunzioni muscolari al fine di stabilire se il mancato effetto sulla sopravvivenza sia dovuto alla mancata protezione in questo distretto.

Laboratorio di Neurochimica e Comportamento Ruolo della serotonina cerebrale nell’azione degli psicostimolanti: studi nel topo ko per il gene triptofano idrossilasi-2 La serotonina (5-HT) influenza molte funzioni cerebrali e contribuisce al meccanismo d’azione di diverse sostanze psicoattive, tra cui gli psicostimolanti i cui effetti motori e rinforzanti dipendono prevalentemente dall’attività dei sistemi dopaminergici meso-limbico e meso-striatale. È noto che i neuroni serotoninergici cerebrali influenzano gli effetti degli psicostimolanti, ma il contributo esatto della 5-HT resta da chiarire. Una decina di anni fa è stato individuato il gene triptopfano idrossilasi2 (Tph2) che codifica per il principale

enzima responsabile della trasformazione del triptofano in 5-idrossitriptofano (5-HTP), una tappa essenziale nella biosintesi della serotonina cerebrale. La generazione di topi ko per questo gene, quindi privi di 5-HT cerebrale, ha consentito di riesaminare il ruolo della 5-HT nell’effetto psicostimolante dell’anfetamina. L’attività dell’anfetamina sulla motilità è fortemente aumentata nei topi Tph2 ko e la somministrazione di 5-HTP esogeno ripristina una normale risposta motoria all’anfetamina. La mancanza di serotonina non modifica il normale sviluppo dei neuroni serotoninergici o la disponibilità sinaptica di dopamina in risposta all’anfetamina. I risultati indicano un ruolo significativo della 5-HT cerebrale nella suscettibilità individuale agli effetti dell’anfetamina. Studi sul ruolo di Tph2 sulla motilità spontanea sono in corso.

Modelli sperimentali di sindrome di Rett: ruolo del glutammato e del metabolismo cerebrale del colesterolo La sindrome di Rett (RTT) è una grave e rara patologia causata dalla mutazione del gene methyl-CpG-binding protein2 (Mecp2), un gene legato al cromosoma X che regola la trascrizione di altri geni. Attualmente non esistono cure in grado di modificare il decorso della malattia. Dati recenti dimostrano che il metabolismo del colesterolo cerebrale è alterato nel topo Mecp2 ko e l’inibizione della sintesi di colesterolo con statine è in grado di migliorare la sopravvivenza e i deficit motori nel modello murino. Data la molteplicità di effetti biologici delle statine, non è chiaro se il loro effetto sia attribuibile all’inibizione della sintesi del colesterolo o ad altri meccanismi. In collaborazione con l’Unità di Strumentazione Analitica del nostro istituto (R. Bagnati) è stato messo a punto un metodo per determinare i livelli plasmatici di 24-idrossicolesterolo (24-OHC) un metabolita sintetizzato principalmente nel cervello ed escreto nel sangue. Nel plasma delle bambine Rett, ottenuto attraverso la collaborazione con l’Azienda Ospedaliera di Siena (Prof. Renieri), abbiamo trovato alterazioni della produzione di 24-OHC, 25-OHC, e dei loro rapporti relativi. Questi risultati preliminari saranno approfonditi nell’ambito di uno studio collaborativo coordinato dall’Azienda Ospedaliera Senese che ha l’obiettivo di valutare il potenziale beneficio dell’uso delle statine per questa patologia. Parallelamente, sono in corso studi per valutare il ruolo degli ossisteroli in un modello murino di RTT, il topo Mecp2 ko, un modello sperimentale che riproduce molti dei sintomi della RTT. Laboratorio di Neurologia Sperimentale Ruolo della neuroinfiammazione nella epilessia Negli ultimi 15 anni il nostro laboratorio ha condotto studi pionieristici sul ruolo patogenico della neuroinfiammazione nell'epilessia, ed e' percio' considerato un gruppo di riferimento per lo studio del ruolo delle citochine pro-infiammatorie nella generazione delle crisi epilettiche e nella neuropatologia ad esse associata (Vezzani et al, Nature Neurol Rev, 2011). Utilizzando modelli sperimentali di epilessia indotta nel topo e nel ratto, abbiamo dimostrato che eventi patologici che promuovono lo sviluppo dell'epilessia inducono processi (neuro)infiammatori nel cervello. Tali processi comprendono la sintesi e il rilascio di interleuchina (IL)-1beta, e altre proteine con proprietà pro-infiammatorie come High Mobility Group Box 1 (HMGB1), dalle cellule della glia e dai neuroni. Abbiamo scoperto che queste molecole contribuiscono alla generazione delle crisi epilettiche riducendo la soglia convulsiva nelle aree epilettogene, quindi aumentando la probabilita' di insorgenza e ricorrenza delle crisi (Vezzani et al, J Neurosci, 1999; Maroso et al, Nature Med, 2010; Maroso et al, Neurotherapeutics, 2011). Stiamo attualmente studiando la relazione tra neuroinfiammazione e stress ossidativo e le proprieta' terapeutiche di alcuni farmaci anti-infiammatori ed anti-ossidanti in modelli sperimentali di epilessia allo scopo di individuare nuove terapie che possano avere efficacia clinica, in particolare nelle forme farmacoresistenti. In particolare, stiamo studiando se specifici farmaci anti-infiammatori e anti-ossidativi possono interferire con lo sviluppo o con la progressione della malattia quando somministrati dopo un evento patologico epilettogeno, o dopo la diagnosi di epilessia. Infine, i nostri studi avvalendosi di approcci genetici e farmacologici, si concentrano sulla identificazione dei segnali intracellulari attivati da IL-1beta e HMGB1 che possano essere responsabili degli effetti patologici di queste molecole, con particolare attenzione alle loro proprieta' pro-convulsive, di esacerbazione del danno neuronale, e del loro ruolo nelle co-morbidita' della epilessia.

Ruolo dei recettori Toll-like nell’epilessia e nei deficit neurologici La famiglia dei recettori Toll-like (TLR) ha un ruolo chiave nell’attivazione dei processi di immunita' innata ed infiammatori in risposta sia ad un agente infettivo che ad un danno tissutale. In quest' ultimo caso, si definisce il fenomeno "infiammazione sterile", cioe' provocata da molecole endogene chiamate "segnali di pericolo" che attivano i TLR in assenza di agenti infettivi. Abbiamo recentemente dimostrato che i recettori TLR4 quando stimolati da HMGB1 contribuiscono alla genesi e ricorrenza delle crisi epilettiche (Maroso et al, Nature Med, 2010). I nostri studi sono rivolti attualmente al ruolo nell'epilessia dell'attivazione dei TLR3 che mediano gli effetti infiammatori delle infezioni virali (un fattore di rischio per lo sviluppo di epilessia particolarmente in eta' pediatrica), e che sono anche attivati da ligandi endogeni non ancora bene indentificati. Per esempio, il materiale genetico che si libera dalle cellule danneggiate puo' attivare i TLR3. Stiamo effettuando studi sia in vivo che in vitro per identificare i meccanismi cellulari che mediano gli effetti dell'attivazione dei TLR3 nei neuroni e negli astrociti, e l'impatto che questa attivazione cellula-specifica ha sulla soglia convulsiva e i processi cognitivi. Caratterizzazione e validazione di biomarcatori nell'epilessia Lo sviluppo di nuove terapie anti-epilettogeniche richiede la identificazione di biomarcatori non invasivi del processo di epilettogenesi che possano identificare la popolazione dei pazienti esposti ad un elevato rischio di sviluppare la malattia dopo un evento patologico, o di determinare la progressione della stessa malattia al momento della diagnosi. Clinicamente rilevante è anche la identificazione di biomarcatori che possano predire la risposta terapeutica ad un nuovo farmaco. I nostri studi si incentrano sulla identificazione e validazione in modelli sperimentali di epilessia di biomarcalori molecolari che siano misurabili nel sangue, o con tecniche di imaging come la risonanza magnetica nucleare e spettroscopica. Questo progetto si sviluppa in particolare nell'ambito della Unita' di Fisiopatologia della comunicazione glio-neuronale Controllo epigenetico della neuroinfiammazione in epilessia: il ruolo dei microRNA I microRNA (miRNA) sono sequenze di RNA non codificante a singolo filamento di 20-22 nucleotidi, coinvolti nella regolazione post-trascrizionale delle proteine, tra cui i mediatori dell’infiammazione. La funzione principale dei miRNA è quella ridurre i livelli dei mRNA bersaglio, promuovendone la degradazione oppure il sequestro in specifici compartimenti subcellulari. Essi quindi rappresentano un punto nodale di controllo dei livelli di varie proteine cellulari. I nostri studi si incentrano su specifici miRNA deputati al controllo del processo neuroinfiammatorio in epilessia. Particolare interesse e' rivolto ai miRNA anti-infiammatori che sono identificati nel focus epilettico umano, disponibile alla resezione chirurgica, e nei modelli sperimentali. Il nostro scopo e' implementare i loro livelli nel cervello con approcci farmacologici al fine di controllare efficacemente il processo neuroinfiammatorio patologico, e quindi ottenere un effetto terapeutico antiepilettico. Ruolo delle molecole risolutive del processo infiammatorio nella patologia epilettica L’attivazione dei processi immunitari ed infiammatori nel cervello in risposta ad un evento patologico intrinseco (trauma, danno ischemico, attività convulsiva, etc) o ad un agente patogeno durante una infezione, ha lo scopo primario di attivare meccanismi omeostatici in specifiche popolazioni cellulari per promuovere la riparazione del tessuto. Questo processo coinvolge il rilascio di mediatori solubili dell’infiammazione da cellule immunocompetenti, quali le cellule gliali o i leucociti. Questi mediatori agiscono da molecole proinfiammatorie riconoscendo recettori specifici sulle cellule bersaglio (glia, neuroni, endotelio della barriera ematoencefalica). La rapida risoluzione del processo infiammatorio è un aspetto cruciale per evitare danni tissutali provocati dal processo infiammatorio, ed è regolata da molecole endogene, come ad esempio i mediatori lipidici Lipoxine, Resolvine, la Chemerina e mediatori proteici come l’ Annexina-1. Queste molecole, interagendo con specifici recettori transmembrana espressi dalle cellule bersaglio attivano segnali intracellulari che determinano la rapida risoluzione del processo infiammatorio. Se tale processo risolutivo non e’ efficiente, l’infiammazione nel tessuto diventa cronica provocando disfunzione e danno cellulare. La nostra ipotesi è che la risposta infiammatoria cerebrale indotta da un danno epilettogeno (condizione che promuove lo sviluppo di epilessia) non sia controllata in maniera adeguata dalle molecole endogene atte a risolvere il fenomeno infiammatorio. Questo deficit omeostatico promuoverebbe l’instaurarsi di uno stato infiammatorio aberrante, importante fattore implicato nella patogenesi delle crisi epilettiche. Utilizzando modelli sperimentali di epilessia, analizzeremo il ruolo svolto da specifiche molecole anti-infiammatorie endogene nel controllo della risposta infiammatoria associata alla generazione delle crisi epilettiche.

Svilupperemo quindi trattamenti farmacologici atti ad aumentare il processo risolutivo e ne valuteremo gli effetti sullo sviluppo e la progressione dell’epilessia in modelli sperimentali. Ca2+ imaging in colture neuronali e gliali Questo progetto di ricerca si occupa di studiare l’attivita’ neuromodulatria e di attivazione astrocitaria di molecole pro-infiammatorie misurando come evento molecolare l’influsso di Ca2+ nei neuroni e le fluttuazioni intracellulari di Ca2+ negli astrociti. A tale scopo, vengono effettuati esperimenti di time-lapse Ca2+ imaging utilizzando il microscopio confocale in colture cellulari di topi wild-type o di topi geneticamente modificati in specifici pathways inflammatory. Studi di bioluminescenza in vivo per studiare l’attivazione trascrizionale di geni dell’infiammazione Questo progetto si occupa della messa a punto di un protocollo sperimentale per visualizzare in maniera longitudinale nello stesso topo o ratto la trascrizione di geni dell’infiammazione durante lo sviluppo dell’epilessia. Lo studio si focalizzerà inizialmente sulla attivazione del promotore della IL-1beta. Verranno utilizzate tecniche di biologia molecolare per creare costrutti che permettano l’espressione del promotore oggetto del nostro studio con vettori virali e la associata generazione di bioluminescenza prodotta dalla proteina luciferasi il cui gene verrà messo a valle del promotore della IL-1beta. Questo studio permetterà di seguire in tempo reale il fenomeno infiammatorio e valutare l’effetto dei farmaci sulla neuroinfiammazione, quindi identificare il miglior protocollo di trattamento per ottimizzare gli effetti terapeutici.

Laboratorio di Neuropsichiatria Geriatrica Studio di popolazione sulla prevalenza delle demenze nei grandi anziani In parallelo al progressivo aumento degli individui di 80 e più anni all’interno della popolazione anziana (65+), il numero dei malati di demenza nella fascia di età 80+ rappresenta una frazione in continua crescita sul totale degli affetti. L’esclusione dagli studi, come quasi sempre avviene, dei soggetti nelle classi di età più avanzate tende inevitabilmente a sottostimare il numero complessivo di affetti da demenza presenti nella popolazione. Per ovviare a questa lacuna è stato dunque avviato uno studio di popolazione (door-to-door) sulla prevalenza, l’incidenza, i fattori di rischio e la storia naturale delle demenze e dei deficit cognitivi associati all’invecchiamento in una popolazione di anziani con età maggiore di 80 anni residente in otto comuni in provincia di Varese. L’indagine è stata successivamente estesa a tutti i centenari residenti nella provincia di Varese. Lo studio beneficia di un grant della Fondazione Monzino. Salute e Anemia nella popolazione anziana In collaborazione con la ASL di Biella e con la divisione di Ematologia, Università di Pavia e Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia, abbiamo condotto uno studio di popolazione sull’anemia negli anziani di 65 o più anni di età residenti a Biella (circa 9000 persone) per stimare la prevalenza e l’ncidenza dell’anemia (lieve, moderata e grave) e studiare se bassi livelli di emoglobina associati ad alterazioni di alcuni parametri ematici (volume corpuscolare medio, conta leucocitaria e/o piastrinica) fossero in grado di predirre o fossero associati a una sindrome mielodisplastica. La prevalenza di insufficienza renale cronica aumenta considerevolmente all’aumentare dell’età ma le evidenze sul suo significato clinico nei grandi anziani sono assai scarse. Abbiamo studiato l’associazione che intercorre tra la mortalità per tutte le cause e una ridotta velocità di filtrazione glomerulare usando cinque diverse formule [Cockcroft-Gault (C-G), Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), MAYO Clinic quadratic equation, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), Berlin Initiative Study-1 (BIS-1)] in 700 soggetti di età uguale o maggiore a 85 anni che avevano partecipato nel 2008 allo studio “Salute e Anemia”. Successivamente abbiamo studiato in questa popolazione di grandi anziani l’associazione trasversale tra una ridotta funzionalità renale (utilizzando la velocità di filtrazione glomerualre stimata con la formula MDRD) e la performance cognitiva valutata con diversi tests neuropsicologici.

Studio longitudinale in pazienti affetti da MCI In collaborazione con il Servizio di Geriatria degli Ospedali Regionali di Mendrisio e Lugano (Svizzera), prosegue il follow-up dei pazienti giunti consecutivamente all'osservazione in questi ultimi anni presso la Memory Clinic degli Ospedali al fine di stimare il tasso di conversione a demenza di tutti i soggetti con

diagnosi di Mild Cognitive Impairment o Questionable Dementia (CDR 0.5) alla visita basale e di valutare i fattori di rischio associati alla conversione (Canton Ticino Study).

Il Progetto Centenari a Trieste (CaT): Studio delle caratteristiche cognitive, biologiche e sociali della popolazione dei centenari di Trieste e costruzione di un data-base I centenari che hanno accettato di partecipare allo studio sono stati intervistati sugli stili di vita passati e attuali e valutati per la presenza di disabilità, sintomi depressivi e, in particolare, sintomi di deterioramento cognitivo. La storia medica e i farmaci vengono forniti principalmente dall’interrogazione di banche dati amministrativi della Azienda Sanitaria Triestina. Sarà inoltre studiato il sonno, l’attività fisica e la variabilità della frequenza cardiaca. Infine, agli individui consenzienti sono stati prelevati pochi millilitri di sangue venoso per eseguire determinazioni genetiche e proteomiche. A European Multicentre Double-Blind Placebo Controlled trial of Nilvadipine in Mild to Moderate Alzheimer’s disease (NILVAD Project - European Union FP7 Program) In collaborazione con il Trinity College e il St. James’s Hospital di Dublino (Irlanda) e insieme ad altri 10 centri di 8 paesi europei che prendono parte al NILVAD Project. Il NILVAD è uno studio clinico di fase III, in doppio cieco, parallelo, randomizzato, con controllo placebo. Obiettivi dello studio sono quelli di studiare l’efficacia e la sicurezza della nilvadipina (8 mg una volta al giorno) come trattamento “disease-modifying” nella malattia di Alzheimer di grado da lieve a moderato La misura d’outcome principale sarà il cambiamento delle funzioni cognitive (valutate con la scala ADAS-Cog-12) intervenuto dopo 78 settimane (1,5 anni) di trattamento. Saranno reclutati un totale di 500 soggetti di età superiore ai 50 anni affetti da AD (diagnosi secondo i criteri NINCDS-ADRDA) di grado da lieve a moderato: 250 nel gruppo trattato con nilvadipina e 250 nel gruppo trattato con placebo. La durata totale dello studio sarà di 82 settimane e i pazienti riceveranno il trattamento in studio per 78 settimane. Analisi di dati sanitari estratti da database amministrativi In seguito alla creazione dei database amministrativi, volti a tenere traccia delle spese in campo medico rimborsate dal Servizio Sanitario Nazionale, si è aperta l’opportunità di effettuare ricerche sulla condizione di salute degli assistiti. Collaboriamo attivamente ad analizzare dati relativi ai soggetti anziani e ai pazienti con demenza contribuendo agli obiettivi di programmazione sanitaria.

Insonnia Fatale Familiare (FFI): trattamento preventivo con doxiciclina di soggetti a rischio Dipartimento di Neuroscienze, in collaborazione con terzo Dipartimento di Medicina Interna, Medicine Operative, Unità Oderzo − ASL 9 Treviso e con Fondazione IRCCS Istituto Neurologico "Carlo Besta". L’obiettivo di questo studio è di valutare se la somministrazione in cronico di doxiciclina ad una dose di 100 mg/die previene (o ritarda) l’insorgenza dell’insonnia familiare fatale in soggetti appartenenti ad una famiglia che presenta una specifica della proteina prionica. La sopravvivenza dei soggetti trattati sarà valutata dopo 11 anni (10 anni di osservazione + 1 corrispondente al tempo di esposizione minima al farmaco). Valutazione di profili di rischio in soggetti ambulatoriali e ospedalizzati In collaborazione con il Servizio di Geriatria Ospedali Regionali di Mendrisio e Lugano (Svizzera) i soggetti ospedalizzati o ambulatoriali vengono valutati sotto il profilo neuropsicologico, funzionale e del movimento al fine di valutare l'impatto di questi fattori sulla salute e la progressione della malattia (Canton Ticino Study).

Qualità dell’assistenza ai soggetti oncologici terminali Nel 2000 era stato avviato, in collaborazione con l’hospice “via di Natale Franco Gallini” di Aviano (PN), un progetto di ricerca che ha come obiettivo quello di studiare alcune variabili cliniche e sociodemografiche associate a una maggiore consapevolezza della propria malattia e della sua gravità da parte del malato oncologico in stadio avanzato al momento dell’ingresso in hospice, dal 2001 al 2011. Successivamente abbiamo studiato la frequenza delle prescrizioni dei farmaci antidolorifici ai pazienti terminali oncologici, in

particolare gli analgesici e gli oppiacei, e indagato i trend prescrittivi negli anni 2001-2011.

Laboratorio di Infiammazione e Malattie del Sistema Nervoso Ruolo del sistema del complemento nell’ictus e nel trauma cranico I nostri studi hanno mostrato che il sistema del complemento rappresenta un nuovo e potente bersaglio di strategie terapeutiche efficaci dopo un danno cerebrale acuto. Infatti abbiamo dimostrato che mannose-binding lectin (MBL), una delle molecole che attiva il complemento attraverso la via lectinica, è una proteina profondamente coinvolta nell’esacerbazione del danno dopo ischemia o trauma cranico. Nei modelli sperimentali di ischemia, abbiamo dimostrato che l’inibizione farmacologica di questa proteina provoca una riduzione dei deficit neurologici e del danno anatomico con una finestra terapeutica d’intervento sorprendentemente ampia (fino a 18-24h). Gli studi in corso dimostrano che MBL si deposita sulle cellule endoteliali dei microvasi ischemici dove esercita il suo effetto tossico. Lo scopo è quello di chiarire i meccanismi patogenetici innescati da MBL sull’endotelio con particolare attenzione alla relazione tra la via lectinica e il potenziale potere pro-coagulante dell’endotelio ischemico. La deposizione di MBL è stata dimostrata anche dopo trauma cranico, sia in tessuti cerebrali murini che umani. Gli studi sono ora volti a valutare se l’inibizione farmacologica di MBL possa rappresentare una nuova strategia terapeutica anche nel trauma cranico. Abbiamo recentemente dimostrato che l’attivazione della via lectinica riflette la gravità del danno cerebrale in pazienti colpiti da emorragia subaracnoidea, un sottotipo di ictus causato dalla rottura di un aneurisma e che nell’ictus ischemico i livelli di ficolina-1 a tempi brevi dall’evento ischemico sono predittori indipendenti di outcome. Gli studi in corso hanno ora lo scopo di valutare l’attivazione della via lectinica in pazienti colpiti da diversi tipi di ictus in relazione alla gravità, alla progressione del danno e al verificarsi di complicanze secondarie e di identificare le variazioni genetiche che contribuiscono alle differenze interindividuali.  

Relazione tra morfologia-fenotipo-funzione nella microglia dopo danno cerebrale Tra le popolazione cellulari residenti nel cervello, la microglia gioca un ruolo determinante nella risposta infiammatoria successiva al danno cerebrale acuto. La microglia si comporta come un marcatore della comparsa e della progressione della patologia contribuendo al danno neurologico finale indotto dalla lesione acuta. Queste cellule si attivano velocemente in risposta al danno modificando drasticamente la loro morfologia ed il loro fenotipo. Questa risposta è associata al richiamo dei macrofagi dal circolo ematico che si infiltrano nel tessuto cerebrale danneggiato. La microglia attivata ed i macrofagi infiltrati (M/M) alterano la funzionalità delle cellule neuronali attraverso la produzione ed il rilascio di sostanze neurotossiche come le citochine infiammatorie, le proteasi, le specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto ed attraverso l’interazione con altri sistemi infiammatori come il sistema del complemento. Dall’altra parte, queste cellule possiedono anche delle proprietà protettive che contribuiscono alla neurogenesi ed al riparo del danno, un effetto che e’ strettamente legato all’abilità di M/M di modificare il proprio stato di attivazione in base alle esigenze del tessuto. Questi differenti stati di attivazione sono caratterizzati dalla espressione di markers fenotipici specifici, la cui espressione dipende dalla evoluzione temporale e dalla natura della lesione cerebrale. L’obiettivo degli studi in corso è quello di ottenere informazioni sugli aspetti ancora inesplorati dei cambiamenti fenotipici della microglia indotti dal danno cerebrale acuto. In particolare stiamo studiando la comparsa di marcatori specifici dei fenotipi di M/M, la loro localizzazione e l’eventuale coespressione nelle stesse sottopopolazioni cellulari o con alcuni fattori del sistema del complemento, in relazione all’evoluzione temporale della lesione. Una conoscenza più approfondita delle caratteristiche di M/M consentirebbe di manipolare la risposta infiammatorio per favorire la protezione ed il riparo del danno.  

Imaging in vivo e in tempo reale del cervello di topo mediante microscopia a due fotoni Gli eventi biologici avvengono in uno spazio fisico, secondo una precisa scala temporale e coinvolgono oggetti solidi, quali vasi sanguigni e cellule, che formano complesse reti di interazione. Informazioni associate alla motilità, alle dinamiche nel tempo e all’integrità tissutale (la presenza simultanea di tutti i tipi cellulari coinvolti in un evento biologico) non sono ottenibili con le metodiche istologiche, molecolari e biochimiche convenzionali. La microscopia in vivo a due fotoni, con cui si ottengono immagini

tridimensionali ad alta risoluzione nel tempo, ha permesso di superare questi limiti, offrendo una nuova visuale sui meccanismi fisiopatologici, in particolare nel contesto della neurobiologia. Nel laboratorio abbiamo sviluppato protocolli di microscopia a due fotoni per visualizzare e quantificare le dinamiche cerebrali prima e dopo ischemia e per visualizzare al distribuzione cerebrale di molecole iniettate sistemicamente. Con questa tecnica possiamo misurare le variazioni vascolari indotte dall’ischemia, tra cui la riduzione di flusso sanguigno e della portata vascolare, il danno endoteliale e i cambiamenti nell’architettura vascolare. Questi parametri sono stati misurati per studiare gli effetti di manipolazioni protettive dirette contro gli eventi trombotici secondari dopo ischemia.Possiamo anche visualizzare le cellule immunitarie, tra cui cellule T e microglia, che si attivano nel territorio ischemico e misurarne la motilità, la velocità di estensione/ritrazione delle ramificazioni e i cambiamenti morfologici dopo un danno cerebrale.Infine abbiamo descritto la distribuzione cerebrale di nanoparticelle fluorescenti iniettate sistemicamente, osservandone la prolungata presenza senza extravasazione. La conoscenza delle dinamiche del cervello e della distribuzione cerebrale di molecole iniettate sono importanti per definire nuove efficaci strategie terapeutiche contro le patologie cerebrali. Studio dei meccanismi implicati nella protezione osservata dopo trapianto di cellule staminali Abbiamo dimostrato che le cellule stromali mesenchimali (MSC) proteggono il cervello traumatizzato attraverso la secrezione di molecole/fattori solubili (secretoma) che interagiscono con le cellule cerebrali stimolando eventi riparativi e rigenerativi. Questi dati indicano come l’identificazione dei fattori presenti nel secretoma prodotto dalle MSC e responsabili della protezione osservata possa aprire importanti possibilità terapeutiche basate sulla definizione di un cocktail sintetico contenente gli effettori protettivi ma privo della componente cellulare. La definizione delle modalità di comunicazione tra MSC infuse e cellule del microambiente cerebrale e l’identificazione degli effettori protettivi sono oggetto della nostra ricerca.  

Definizione degli aspetti preclinici necessari per la formulazione di un protocollo di successo trasferibile alla clinica Abbiamo dimostrato l’efficacia delle MSC a fronte di una discordanza immunologica (cellule umane infuse nel topo traumatizzato). Tali dati indicano la possibilità di utilizzo di cellule allogeniche, cioè prelevate da un donatore diverso dal paziente, permettendo così un trattamento in tempi brevi dall’insulto cerebrale. Le MSC possiedono caratteristiche comuni che le rendono classificabili come stromali, ma differiscono per proprietà intrinseche dovute alla nicchia di staminalità da cui vengono prelevate, proprietà che potrebbero renderle più o meno adatte per i diversi utilizzi clinici. Obiettivo della nostra ricerca è indagare le proprietà di MSC isolate da diverse sorgenti (quali midollo osseo, cordone ombelicale, membrana amniotica, villi coriali, tessuto adiposo). Sia l’ictus che il trauma cranico riconoscono un picco di incidenza nella popolazione anziana. Verificare l’efficacia dei nostri approcci terapeutici negli animali anziani con danno cerebrale acuto e’ obiettivo della nostra ricerca.

Laboratorio di Neurobiologia dei Prioni Modelli in vivo di malattie da prioni familiari Le malattie da prioni di origine genetica sono malattie neurodegenerative causate da mutazioni nel gene che codifica la proteina prionica cellulare (PrPC). Mutazioni diverse sono associate a patologie con diverse caratteristiche cliniche e neuropatologiche, tra cui la malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJD), la sindrome di Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS) e l’insonnia familiare fatale (FFI). La FFI è caratterizzata da profonde alterazioni del sonno e del sistema nervoso autonomo. Si manifesta solitamente nella quinta decade di vita e ha un esito infausto entro due anni dalla comparsa dei primi sintomi. Abbiamo generato topi transgenici in cui è stato introdotto il gene mutato che causa la FFI. Questi topi sviluppano una malattia neurologica che riproduce le principali caratteristiche della FFI, distinguibile da quelle che si sviluppano in modelli transgenici murini di CJD e GSS precedentemente caratterizzati nel nostro laboratorio. I topi transgenici riproducono pertanto l’eterogeneità fenotipica osservata nelle patologie da prioni genetiche umane. I topi FFI saranno utili per valutare l’efficacia di potenziali terapie. Inoltre, indagini comparative con

i modelli di CJD e GSS potranno aiutare a comprendere i meccanismi alla base della eterogeneità fenotipica delle malattie da prioni genetiche.

Meccanismi molecolari di disfunzione sinaptica nelle malattie da prioni genetiche Analisi condotte in modelli transgenici murini indicano che la causa primaria della disfunzione sinaptica nelle malattie da prioni genetiche è l’accumulo della PrP mutata all’interno della via secretoria neuronale, cioè in quel compartimento dove transitano le proteine destinate a essere secrete all’esterno della cellula o posizionate sulla membrana cellulare. La PrP mutata accumulandosi nei neuroni altera il trasporto e il corretto posizionamento sulla membrana sinaptica di proteine importanti per la neurotrasmissione, quali canali ionici e recettori, portando così a deficit della neurotrasmissione. I nostri dati indicano inoltre che PrP mutate diverse hanno effetti diversi sul trasporto intracellulare, suggerendo un potenziale meccanismo alla base della eterogeneità delle malattie da prioni di origine genetica

Sviluppo di nuove molecole ad attività anti-prione

Le possibile strategie terapeutiche per le malattie da prioni includono: i) ridurre i livelli di PrPC al fine di eliminare il substrato necessario per la generazione della forma patologica (PrPSc); ii) bloccare il processo di conversione della PrPC in PrPSc; o iii) favorire la degradazione della PrPSc. Molecole che hanno come target la PrPSc possono dare origine a varianti prioniche resistenti, mentre quelle mirate contro la PrPC, ad esempio composti che ne stabilizzano la struttura o ne riducono l’espressione, non dovrebbero avere questo effetto. Abbiamo recentemente identificato dei nuovi composti che hanno il vantaggio di combinare un attività anti-PrPSc con la capacità di ridurre i livelli di PrPC. Attualmente ne stiamo valutando l’efficacia in modelli cellulari e murini di malattia.

Laboratorio di Psicofarmacologia Sperimentale Basi neuronali del consumo di sostanze psicoattive d’abuso Nel tentativo di isolare gli effetti biochimici molecolari coinvolti nell’assunzione volontaria di sostanze psicotrope d’abuso e nei conseguenti fenomeni di dipendenza, astinenza, craving e relapse, si sta studiando la capacità della cocaina di indurre cambiamenti acuti e/o di lunga durata nell’espressione di geni di risposta rapida quali l’Activity-Regulated Cytoskeletal-associated protein (Arc) o di fattori di crescita quali il Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) e la subunità α della chinasi II calcio calmodulina dipendente (αCaMKII) in ratti che si autosomministrano la sostanza d’abuso rispetto a ratti che la ricevono passivamente (yoked control-operant paradigm). I risultati ottenuti dimostrano che una singola esposizione alla cocaina aumenta selettivamente l’espressione dell’mRNA che codifica per Arc, una proteina che ha un importante ruolo nella memoria a lungo termine nella corteccia mediale prefrontale (mPFC) dei ratti che se la autosomministravano, ma non in quelli che la ricevevano passivamente. Questo studio ha per la prima volta dimostrato che la mPFC viene profondamente influenzata nella sua struttura da una singola, volontaria esposizione alla cocaina. Stiamo ora valutando gli effetti prodotti dall’autosomministrazione e dalla esposizione passiva cronica alla cocaina e ad altre sostanze d’abuso quali l’alcool e la nicotina durante le fasi di astinenza a breve e lungo termine e nella fase di ricaduta. L'effetto della cocaina sull’espressione del BDNF nel nucleo accumbens (NAc) e nella mPFC del ratto da laboratorio dopo autosomministrazione o esposizione passiva alla cocaina è invece un fenomeno dinamico, che dipende dall’area cerebrale, dalla presenza dello psicostimolante e dal tempo di astinenza considerato. Nel NAc i livelli di BDNF aumentano immediatamente dopo l’ultima sessione di auto-somministrazione, maggiormente nei ratti passivi che in quelli attivi, ma non a tempi di astinenza più lunghi. Nella mPFC l’espressione del BDNF è aumentata 24 ore dopo l’ultima sessione di auto-somministrazione indipendentemente da come la cocaina sia stata assunta (volontariamente o passivamente). Non si sono osservati cambiamenti nelle due aree cerebrali 7 giorni dopo l’ultima esposizione allo psicostimolante Un aumento della αCaMKII nel nucleo accumbens shell è stato proposto come una componente fondamentale nella motivazione ad assumere cocaina e nella ricaduta nei suoi consumi dovuta al “priming”. Considerato che anche l’astinenza è un fattore che aumenta il desiderio di assumere cocaina, abbiamo ipotizzato che la αCaMKII fosse aumentata durante questo periodo. I nostri risultati dimostrano che l’astinenza dalla cocaina assunta volontariamente, ma non passivamente, aumenta durante i primi periodi dell’astinenza l’autofosforilazione di αCaMKII, ma non la sua espressione, in modo dinamico, tempo e

regione cerebrale dipendente, nel nucleus accumbens e nella corteccia mediale prefrontale (mPFC), ma non nello striato. Il persistente aumento della αCaMKII osservato nella mPFC potrebbe rappresentare un contributo fino ad ora sottovalutato nel fenomeno dell’incubazione della ricerca della sostanza d’abuso. “Drug craving” e “relapse” nell’assunzione di sostanze psicoattive d’abuso Il drug craving, definito come il desiderio irresistibile di riprovare gli effetti di sostanze psicoattive precedentemente sperimentate, rimane un problema chiave nella ricerca di agenti terapeutici in grado di prevenire la ricaduta (relapse) nel consumo di sostanze d’abuso. Nel tentativo di individuare i meccanismi neurochimici che possono portare al relapse dopo un periodo di astinenza, si sono messi a punto sia nel ratto che nel topo da laboratorio alcuni modelli sperimentali di assunzione e di relapse indotto dalla presentazione di stimoli ambientali associati all’autosomministrazione di cocaina, nicotina e alcol. Ricerca di agenti farmacologici in grado di modulare il “craving” e la ricaduta nel consumo di sostanze psicotrope d’abuso Gli stimoli ambientali associati all’assunzione di sostanze psicotrope d’abuso possono assumere la capacità di indurre craving che spesso prelude al relapse nel consumo di sostanze psicotrope d’abuso anche in pazienti formalmente disintossicati. Studiando la nicotina in un modello sperimentale di assunzione e di relapse (ricaduta) indotto dalla presentazione di stimoli ambientali associati alla sua autosomministrazione, si è dimostrato che il bifeprunox, una molecola che agisce come parziale agonista ai recettori del tipo 2 della dopamina (DA D2) e ai recettori del tipo 1A della serotonina (5-HT1A), preferenzialmente riduce i comportamenti di ricerca della nicotina in ratti da laboratorio dopo un lungo periodo di astinenza La esposizione ripetuta agli stimoli condizionati alla sostanza d’abuso, è stata proposta come terapia per ridurre il craving e la successiva ricaduta. In una serie di studi abbiamo valutato se la stimolazione farmacologica dei recettori N-metil-D-aspartato (NMDAR), che potrebbero aumentare la plasticità neuronale e quindi velocizzare l’estinzione della risposta comportamentale evocata, possa migliorare il risultato della cue-exposure therapy per smettere di fumare. In acuto, la stimolazione NMDAR ottenuta somministrando l’SSR504734, un inibitore selettivo di tipo glicina I trasportatore (GlyT1), ha ridotto la ricerca di nicotina in una procedura di extinction-reinstatement in grado di indurre robusti e duraturi comportamenti di ricerca della nicotina nei ratti da laboratorio. Anche il trattamento sub-cronico ha ridotto la ricerca di nicotina, tuttavia, questo effetto è transitorio. Il pieno recupero del comportamento di ricerca della nicotina osservato dopo 1 mese fa ipotizzare che il trattamento sub-acuto con SSR504734 non ha indotto meccanismi di plasticità a lungo termine, probabilmente coinvolti nel nicotine-seeking.

Laboratorio di Valutazione della Qualità delle Cure e dei Servizi per l'Anziano Farmacoepidemiologia

L’informatizzazione dei processi diagnostico-prescrittivi e l’utilizzo sempre maggiore di strumenti informatizzati sia a livello ospedaliero che territoriale forniscono nuove potenzialità-opportunità per la valutazione e il monitoraggio dell’appropriatezza prescrittiva e per la razionalizzazione della prescrizione farmacologica. La collaborazione Regione Lombardia (Direzione Sanità), e con alcune Azienda Sanitarie Locali (ASL) e Aziende Ospedaliere, ha permesso l’avvio di diversi progetti collaborativi con l’obiettivo di sperimentare, in aree clinico-terapeutiche particolarmente critiche e in pazienti esposti ad un elevato consumo di farmaci, procedure di valutazione delle criticità per promuovere azioni e percorsi condivisi tra operatori per implementare l’appropriatezza prescrittiva e la continuità di cure tra ospedale e territorio.

In questo contesto la possibilità di utilizzare i database amministrativi e di linkare attraverso la metodologia del record-linkage i dati provenienti da diversi archivi informatizzati ha permesso di avviare una convenzione con Regione Lombardia e di realizzare una seri di studi i cui risultati principali sono riportati di seguito: a. STUDI DI DRUG UTILIZATION

‐ Differenze intraregionali nella prescrizione di antibiotici nei pazienti lombardi non ospedalizzati:

Durante il 2005 un totale di 3.120.851 di persone (il 34% della popolazione) ha ricevuto almeno una prescrizione di antibiotico. Le fasce di età con più alta prevalenza prescrittiva sono quelle dei più piccoli (0-17 anni) e dei più anziani (80 o più anni) con 41.6% e 41.9%, rispettivamente. Numerose differenze sono state ritrovate tra le diverse ASL nella prevalenza (da 28.7% di Milano a 39.4% di Brescia) e nelle DIDs (defined daily doses per 1,000 abitanti) (da 12.2 DID a Sondrio a 19.8 DID a Brescia). L’età e la zona di residenza erano le principali determinanti dell’esposizione ai farmaci. In particolare, i pazienti con età inferiore ai 18 anni (OR: 1.73; 95% CI: 1.73-1.74), gli anziani con più di 65 anni (OR: 1.64; 95% CI: 1.63-1.65) e i residenti a Brescia (OR: 1.66; 95% CI: 1.65-1.66) hanno un rischio significativamente più alto di essere esposti agli antibiotici.

‐ Uso degli antipsicotici nei Nuclei Alzheimer: Dei 349 pazienti reclutati, il 60% erano in trattamento con un antipsicotico (49% con un antipsicotico tradizionale e 51% con un antipsicotico atipico o di nuova generazione). Il 45% dei pazienti prendeva un solo antipsicotico, il 14% due e l’1% tre antipsicotici contemporaneamente. Il risperidone era il farmaco più prescritto, seguito da promazina, olanzapina e aloperidolo. Nel 40% dei casi il paziente assumeva un altro psicofarmaco (antidepressivo o benzodiazepina). L’uso di antipsicotici era correlato al sesso (maggiore nelle donne), all’età (maggiore nei soggetti più anziani) e alla presenza di disturbi del comportamento. Non è emersa nessuna influenza dell’uso di questi farmaci su mortalità, rischio di ospedalizzazione, cadute e uso di contenzione fisica.

‐ Uso degli antipsicotici e rischio di mortalità in una popolazione di “ultraottantenni” con demenza (analisi sulla popolazione dello studio Monzino): confrontando la mortalità tra i pazienti dementi che ricevevano un antipsicotico rispetto a quelli che non ricevevano il farmaco, ai follow-up di 1, 2, 3, o 4 anni non sono state osservate differenze significative (p>0,33) nel tasso di mortalità tra i dementi che ricevevano l’antipsicotico (30,5%, 49,2%, 64,4%, 68,6%) e quelli che non lo ricevevano (33,5%, 49,8%, 63,5%, 71,7%). Anche la regressione logistica, che ha considerato il potenziale effetto di fattori confondenti come l'età, il sesso, l'istruzione e la comorbilità non ha mostrato alcun effetto dell’uso di antipsicotici sulla mortalità e la differenza nel tasso di mortalità non è risultata significativamente diversa.

‐ Confronto tra l’uso si farmaci e servizi sanitari tra una popolazione anziana di migranti e un gruppo di controllo di anziani residenti italiani appaiati per sesso ed età. I 25.508 immigrati selezionati sono stati meno esposti alla prescrizione di almeno un farmaco (OR 0.72, 95% CI 0,67-0,76) e ad un minor uso di servizi di assistenza sanitaria (OR 0,79, 95% CI 0,75-0,84) rispetto agli anziani nativi, mentre non è stata trovata nessuna differenza statisticamente significativa per i tassi di ricovero ospedaliero (OR 0,99, 95% CI 0,99-1,04).

b. VALUTAZIONE DELL’APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA MEDIANTE ANALISI DI DATABASE AMMINISTRATIVI

‐ Studio sull’utilizzo e l’appropriatezza prescrittiva di farmaci antidepressivi nella popolazione anziana: Nel periodo 2000 al 2007 in 3 ASL di Regione Lombardia (Milano, Brescia e Lecco) la prescrizione di antidepressivi è raddoppiata. Se nel 2000 riguardava il 5,5% della popolazione anziana, sette anni più tardi è passata all’11,4%. Tale aumento ha interessato soprattutto i farmaci SSRI, saliti dal 2,5% all’8,6%. A ciò non si è associata una proporzionale diminuzione della prescrizione degli antidepressivi triciclici. Gli SSRI citalopram, paroxetina e sertralina sono risultati gli antidepressivi assunti con maggior frequenza.

‐ Studio sull’utilizzo della Reboxetina negli anni 2000-2006 nelle ASL di Milano, Brescia e Lecco: si è osservato che l’utilizzo di paroxetina e fluoxetina aumenta esponenzialmente dal 2000 al 2006 (da 0.42% a 1.12% e da 0.18% a 0.35%, rispettivamente) mentre la prevalenza d’uso della reboxetina mostra un trend opposto: da 0.20% nel 2000 a 0.04% nel 2006. La percentuale di persistenza annuale al trattamento (definita come un consumo di almeno 6 confezioni di farmaco in 8 mesi) variava da 21%-27% per la reboxetina, 28%-43% per la paroxetina e 30%-46% per la fluoxetina. La proporzione totale di persistenza al trattamento è risultata significativamente inferiore per la reboxetina (23%) rispetto alla paroxetina (34%; OR: 1.6, 95% IC: 1.56-1.78,p<0.001) e alla fluoxetina (36%; OR: 1.89, 95% IC: 1.76-2.03).

‐ Prescrizione di antipsicotici ed eventi cerebrovascolari in persone anziane: in uno studio retrospettivo caso-controllo, che ha coinvolto gli anni dal 2003 al 2005, sono stati identificati 3855 casi di eventi cerebrovascolari (CVE) appaiati a 15.420 controlli. L’utilizzo di almeno 19 scatole di antipsicotici tipici è risultato associato in maniera statisticamente significativa con CVE (OR = 2,4; 95% CI = 1,08-5,5). E’ stata trovata un’interazione tra antipsicotico (di qualsiasi classe) coprescritto con AChEI e CVE (OR = 0,46; IC 95% = 0,23-0,92).

‐ Valutazione dell’andamento di coprescrizioni di spironolattone e ACE-inibitori enzimatici e/o bloccanti del recettore dell'angiotensina dal 2001 al 2008: la cosomministrazione di spironolattone con ARBs è aumentata dal 2001 al 2008 (p<0,001). Nei 6 mesi prima di iniziare la co-prescrizione coi seguenti farmaci al 96-100% dei pazienti sono stati misurati i valori di creatinina sierica (media 99,3%), sodio (97,3%) e di potassio (98,6%). Entro 3 mesi dall'inizio della co-prescrizione il 96-99% dei pazienti analizzano i livelli di sodio sierico (media 97,3%) e di potassio (98,6%), ma in media solo il 48% di essi controlla i valori di creatina sierica (range 43-53%). Questi risultati confermano la necessità di una maggiore consapevolezza all'interno della classe medica della potenziale tossicità renale dell’associazione di spironolattone con ACE-I e/o ARB.

‐ Prescrizione dei farmaci negli anziani in cure palliative residenti in regione Lombardia: prendendo in esame i dati relativi al 2010, abbiamo selezionato 70.145 anziani morti nell’anno. Di questi abbiamo trovato che l’86% riceveva almeno un farmaco prima di morire, il 75% era esposto ad una politerapia e il 54% ad una politerapia cronica. Paragonando questi soggetti con individui ancora vivi nel 2010, la prevalenza della politerapia e della politerapia cronica sono aumentate dal 53% al 75% e dal 28 al 54%, rispettivamente. Come suggerito in letteratura, al termine della vita molti trattamenti dovrebbero essere rivisti alla luce dell’aspettativa di vita e certi farmaci andrebbero evitati o non più somministrati (es. statine, ACE-inibitori, antiaggreganti), specialmente quando il tempo necessario per ottenere l’effetto desiderato è inferiore rispetto all’aspettativa di vita del paziente.

c. PROGETTO EPIFARM-ANZIANI

Il Progetto EPIFARM-Anziani è uno studio in collaborazione con la Direzione Generale Sanità della Regione Lombardia che ha come obiettivo promuovere l’appropriatezza prescrittiva nel paziente anziano a partire dall’analisi dei database amministrativi disponibili a livello Regionale. I principali studi condotti all’interno del progetto sono riassunti di seguito:

‐ Utilizzo dei farmaci nei soggetti anziani residenti in Regione Lombardia:, è stata analizzata la prevalenza d’uso dei farmaci nella popolazione residente di 1.555.142 anziani (eta ≥ 65 anni) nel corso del 2005. L’89% delle donne e l’87% degli uomini di 65 o più anni, hanno avuto la prescrizione di almeno un farmaco e ogni anziano trattato ha ricevuto la prescrizione di una media di 5 farmaci. Il 76% delle donne e il 75 % degli uomini sono risultati esposti ad una terapia cronica (4 o più confezioni di uno stesso farmaco), il 46% degli anziani senza differenze tra uomini e donne era esposto a politerapia (5 o più farmaci) e il 18% delle donne e il 22% degli uomini a politerapia cronica (5 o più farmaci cronici). L’analisi multivariata ha messo in evidenza che l’età e l’ASL di appartenenza sono i principali predittori della politerapia cronica.

‐ Variazioni nel profilo prescrittivo di anziani residenti in regione Lombardia negli anni dal 2000 al 2010: nel corso del periodo analizzato, la prescrizione di almeno un farmaco e di almeno un farmaco cronico sono aumentate rispettivamente del 2% (2000-2010: 88.0-90.3%, p<0.0001) e dell’8% (2000-2010: 73.8-82.0%, p<0.0001), mentre il numero di confezioni per persona per anno è passato da un valore medio di 34,6 (DS 32.4) a 48,5 (DS 42,2). Gli anziani esposti a politerapia (5 o più principi attivi differenti) sono cresciuti del 10% (2000-2010: 42.8-52.7%, p<0.0001), e quelli esposti ad una politerapia cronica (5 o più farmaci cronici diversi) sono raddoppiati (2000-2010: 14.9-28.5%, p<0.0001). Gli uomini sono stati sempre meno trattati delle donne, ad eccezione di quelli esposti a politerapia cronica. Gli anziani ultraottantenni sono risultati la fascia di popolazione che ha subito gli incrementi maggiori. Inibitori di pompa protonica (31.1%), inibitori dell’aggregazione piastrinica (30.1%) e statine (23.8%) sono risultati i farmaci che hanno avuto gli aumenti più significativi.

‐ Studio sull’utilizzo di inibitori delle colinesterasi (ChEI) nei malati di Alzheimer: dal 2002 al 2007: la prescrizione di questi farmaci è aumentata da 0,5% nel 2002 a 0,7% nel 2004 per rimanere costante fino al 2007. La quota di pazienti affetti da Alzheimer lieve-moderato di età più bassa (65-69 anni) è risultata la più trattata, mentre la percentuale di trattati è diminuita con l’età. Al contrario la prevalenza

dell’Alzheimer lieve-moderato è aumemtata all’aumentare dell’età.

‐ Co-prescrizione di farmaci antipsicotici in pazienti trattati con inibitori delle colinesterasi (ChEIs) in relazione ai due principali warnings emanati dall’Agenzia italiana dei farmaci (AIFA), finalizzati ad una riduzione del loro utilizzo. La co-prescrizione di antipsicotici atipici in pazienti che assumevano ChEIs è diminuita da 21% nel 2002 a 14.6% nel 2008 (OR 0.92; 95%CI:0.90, 0.94; p<0.001), mentre la prevalenza di prescrizione degli antipsicotici tipici è salita leggermente (OR 1.08; 95%CI:1.03, 1.13; p=0.001). In confronto ai due warnings,la prevalenza dei pazienti che ricevevano una co-prescrizione di antipsicotici era significativamente più bassa nel 2005 rispetto al 2004 (23.1% vs. 28.0%; OR 0.79; 95%CI:0.73-0.86; p<0.001) e nel 2007 rispetto al 2006 (19.4% vs. 23.0%; OR 0.79; 95%CI:0.73-0.86; p<0.001). Dopo la pubblicazione del primo warning la prevalenza prescrittiva di risperidone e olanzapina è calata significativamente, mentre è aumentata quella della quetiapina. La prescrizione di alloperidolo è aumentata, specialmente dopo il secondo warning. Nonostante l’emanazione dei due warnings la prescrizione di questi farmaci risulta ancora elevata nei soggetti più a rischio.

‐ Differenze geografiche nella prevalenza della politerapia cronica nelle persone anziane, cambiamenti dal 2000 al 2010: la presenza di cluster di alta e bassa prevalenza di politerapia cronica non sono risultati influenzati dall’età. La prevalenza di politerapia cronica si è vista solo debolmente correlata con il ricovero in ospedale (2000: ρ = 0,08, p = 0,0032; 2005: ρ = 0,11, p <0,0001; 2010: ρ = 0.18, p <0.0001), ma non con la mortalità. Non sono emerse differenze geografiche nella prevalenza di anziani in politerapia cronica, solo in parte spiegato da condizioni cliniche del paziente.Da un confronto tra i dati del 2001 e 2009 di pazienti anziani in politerapia è emerso che: il tasso di pazienti incidenti in politerapia cronica passa dall’1,46% nel 2001 al 2,86% nel 2009. All’analisi univariata analisi, la politerapia cronica si associa ad un più alto rischio di ospedalizzazione (HR 3.21, 95% CI 3,14-3,29), istituzionalizzazione (OR 1.88, 95% CI 1,76-2,01) e mortalità (HR 2,27, 95% CI 2,24-2,30). La politerapia cronica rimane un predittore indipendente di eventi avversi anche dopo aggiustamento per l'anno indice, il sesso, la classe di età e il numero di farmaci.

‐ ACE inibitori/sartani e rischio di malattie del motoneurone: un’associazione non confermata:

Selezionando 1,200 pazienti affetti da malattie del motoneurone (tra cui sclerosi laterale amiotrofica – SLA) e 120,000 controlli appaiati per età, sesso e area di residenza, non abbiamo trovato nessuna associazione tra la comparsa di malattie del motoneurone e utilizzo precedente di ACE inibitori o sartani. Questa differenza rispetto ad uno studio condotto a Taiwan, può essere spiegata da diversi background genetici tra le popolazioni e differente suscettibilità ai farmaci.

‐ Accessi al Pronto Soccorso (PS) in Regione Lombardia:

Circa 2 milioni di pazienti anziani nel 2012 sono stati analizzati e 78% di loro non aveva nemmeno un accesso al PS , il 15% uno solo e il 7% 2 o più. Essere maschi, avere 85 anni o più, un alto numero di farmaci, accessi al PS e ospedalizzazioni nell’anno precedente e risiedere vicini ad un PS (15 km) erano tutti fattori associati ad un aumentato rischio di avere un numero di accessi al PS più alto nel 2012. Abbiamo trovato anche differenze territoriali nella prevalenza di accessi al PS. Inoltre la maggior parte dei pazienti (74%) che aveva almeno un accesso al PS, veniva dimessa a casa, per lo più se il livello di emergenza dell’accesso al PS era basso (codice triage bianco o verde).

d. INTERAZIONI TRA FARMACI NEGLI ANZIANI

Un altro ambito oggetto di studio è quello relativo alla prevalenza e al rischio di interazioni tra farmaci negli anziani.

‐ Studio sulla prevalenza di interazioni tra farmaci (DDI) nei pazienti anziani ambulatoriali: sono state analizzate tutte le prescrizioni relative erogate nel 2003 a pazienti di età maggiore o uguale a 65 anni residenti nella ASL di Lecco. I pazienti esposti a due o più farmaci contemporaneamente sono stati valutati per il rischio di potenziali interazioni tra farmaci. E’ emerso che il 16% di pazienti erano esposti ad associazioni di farmaci potenzialmente a rischio di interazioni (60.8% donne). Sono emerse un totale di 13.520 potenziali interazioni relative principalmente a farmaci cardiovascolari (56.8% del totale). La prevalenza di potenziali interazioni è risultata associata all’età e al numero di farmaci. Alla luce delle

difficoltà di identificare le situazioni a maggior rischio, si è sottolineata la necessità di fornire al medico strumenti di valutazione del rischio e della rilevanza clinica delle interazioni.

‐ Studio delle reazioni avverse causate da interazioni tra farmaci (DDI) nei pazienti anziani ambulatoriali: in uno studio di coorte prospettico è stata valutata l'incidenza e le caratteristiche di reazioni avverse a farmaci (ADR) secondarie a DDI in pazienti ambulatoriali anziani (di età ≥ 60 anni). L'incidenza di ADR secondarie a DDI è stata del 6%. Warfarin è risultato il farmaco più comunemente coinvolto (37% dei casi), seguito da acido acetilsalicilico (17%), digossina (17%), e da spironolattone (17%). Tra le ADR le più comuni sono risulate: i sanguinamenti gastrointestinali ( 37% dei casi) seguiti da iperkaliemia (17%) e miopatia (13%). L’analisi di regressione logistica multipla ha mostrato che età ≥ 80 anni, un indice di comorbilità Charlson ≥ 4, il consumo di cinque o più farmaci, e l'uso di warfarin erano i fattori più comunemente associati con la comparsa di ADR. Circa il 37% delle ADR secondarie ha reso necessario il ricovero in ospedale.

e. STUDI SULL'EPILESSIA

Prevalenza ed incidenza dell’epilessia nella provincia di Lecco

‐ Lo scopo dello studio è stato quello di calcolare prevalenza ed incidenza dell’epilessia nella provincia di Lecco. La prevalenza totale è risultata di 8,28 per 1,000 (donne 7,83 e uomini 8,75), con un leggero incremento con l’aumento dell’età. L’incidenza totale annuale era di 52,82 per 100,000 (donne 50.53; uomini 55.20). Anche in questo caso il picco d’incidenza si è osservato nel gruppo dei più anziani. La prevalenza standardizzata è risultata di 6.20 per 1000 e l’incidenza standardizzata era di 48.35 per 100,000.

Studio di validazione del database amministrativo della regione Lombardia per la diagnosi di epilessia

‐ Lo studio aveva l’intento di correlare i dati sull’epilessia raccolti ad uso amministrativo dalla regione Lombardia a un gruppo indipendente di pazienti epilettici residenti nella provincia di Lecco dal 2000 al 2008. Tra i 15728 pazienti in carico agli 11 medici generici operanti in provincia di Lecco, 71 presentavano diagnosi di epilessia. Il miglior algoritmo sviluppato ha incluso le variabili “elettroencefalogramma” e “farmaci antiepilettici” ed ha incluso 61 su 71 pazienti con epilessia, con una sensibilità dell’85.9% (CI 76.0%-92.2%), e 15623 su 15657 pazienti senza epilessia, con una specificità del 99.8% (CI 99.7%-99.8%).

‐ Prevalenza e incidenza di epilessia a Lecco

2663 pazienti dal 2000 al 2008 sono stati analizzati nella zona di Lecco (Nord Italia). Abbiamo rilevato una prevalenza complessiva di casi epilettici pari 8.28 per 1,000 (donne: 7.83; uomini 8.75) che tendeva ad aumentare con l’età.. 864 erano i casi incidenti. Il tasso di incidenza annuale era 52.82 per 100,000 (donne 50.53; uomini 55.20) con un picco nei più anziani. In conclusione, la prevalenza di epilessia nella zona di Lecco è comparabile ad altri studi, mentre l’incidenza è tra le più alte.

‐ Prognosi di epilessia a lungo termine, pattern prognostici e resistenza a farmaci

In pazienti con diagnosi di epilessia trattati con farmaci antiepilettici che non hanno avuto efficacia, abbiamo determinato la remissione (mancanza di scariche epilettiche per almeno due anno o più) e i pattern prognostici (remissione precoce, tardiva, con ricaduta o nessuna remissione). Abbiamo trovato che la prognosi a lungo termine era favorevole nella maggior parte dei casi. La remissione precoce non è necessariamente seguita da una remissione definitiva e gli esisti delle scariche variano a seconda di pattern ben definiti. La remissione prolungata e i pattern prognostici potevano essere predetti da un’ampia gamma di categorie sindromiche e dal fallimento di farmaci antiepilettici.

f. NETWORK ANALYSIS

All’interno del Progetto EPIFARM anziani in collaborazione con il Laboratorio per lo Studio dei Sistemi Biologici è stato avviato un progetto per l’utilizzo e applicazione delle metodiche della network analysis nell’analisi dei database amministrativi per lo studio della complessità e della politerapia negli anziani.

‐ E’ stata quindi condotta una analisi sui dati relativi alla coorte di anziani residenti in Regione Lombardia negli anni 2000 e 2010. Il modello di anlaisi ha permesso di dimostrare l’utilità dell’impiego delle

tecniche di network analisi per valutare e rappresentare la complessità prescrittiva e le coprescrizioni di farmaci in soggetti anziani in politerapie e di rappresentarne le correlazioni.

Studi per il miglioramento dell’appropriatezza prescrittiva

Non aderenza terapeutica tra i pazienti anziani in politerapia dimessi dall’ospedale

‐ Una scarsa aderenza alle terapie farmacologiche può avere un impatto importante sul piano clinico, contribuendo alla peggioramento della salute, all'aumento dei costi sanitari e anche della mortalità. Poco si sa circa l'aderenza ai farmaci tra gli anziani con multimorbilità dimessi dall’ospedale, che vivono a casa e che richiedono regimi terapeutici complessi. Per descrivere l'aderenza alle prescrizioni farmaceutiche in una coorte di pazienti anziani trattati con politerapia e dimessi da un reparto di medicina interna italiana, è stato condotto uno studio osservazionale chiedendo ai pazienti e ai relativi caregivers informazioni sull’aderenza alle terapie farmacologiche in due periodi di follow -up. Tra i 100 pazienti reclutati la non aderenza è stata rilevata in 49 pazienti (55,1%) al primo follow-up e in 55 (69,6 %) a tre mesi dalla dimissione. Sospensione volontaria di un farmaco e cambiamento del dosaggio senza consultazione medica sono stati i principali motivi della mancata adesione in entrambi i follow-up. Il numero di farmaci prescritti alla dimissione è risultato correlato alla non-aderenza in entrambe le interviste di follow-up. Nessuna associazione è stata trovata tra età e non- aderenza. Dallo studio è emerso che il con più è alto il numero di farmaci prescritti alla dimissione maggiore è la probabilità di non-aderenza e che un'elevata percentuale di pazienti non ha chiare le indicazioni per cui devono assumere i loro farmaci. La semplificazione dei regimi terapeutici e del numero di pillole alla dimissione, così come una migliore spiegazione del motivo per cui i farmaci devono essere assunti dovrebbero essere gli obiettivi di intervento per il miglioramento dell’aderenza alle terapie farmacologiche.

Inibitori della pompa protonica e rischio di ipomagnesemia

‐ L’ipomagnesemia indotta dagli inibitori della pompa protonica (PPI) è un evento avverso raro, ma potenzialmente fatale, recentemente emerso come conseguenza dell’uso massiccio dei PPI. Gli obiettivi di questo studio osservazionale sono stati: (i) valutare la prevalenza di ipomagnesemia in una coorte di pazienti ricoverati in un reparto di medicina interna; (ii) stimare il rischio di ipomagnesemia associato ai PPI, alla durata del trattamento e all'uso concomitante di diuretici. Tutti i pazienti ricoverati nel reparto di medicina interna dell'Ospedale di Circolo di Busto Arsizio tra febbraio e novembre 2014 sono stati arruolati. Tra i 604 pazienti reclutati l’ipomagnesemia è stata rilevata in 85 (14,1%) pazienti e 63 (74,1%) erano in trattamento con i PPI. La prevalenza di ipomagnesiemia era significativamente più alta tra i pazienti che assumevano PPI (21,1% vs 7,2%, p <0,001). I PPI sono risultati essere un fattore di rischio indipendente per l’ipomagnesemia, anche dopo aver corretto l'analisi per i fattori di rischio noti. A differenza di altri studi abbiamo osservato che il rischio di ipomagnesemia era più alto tra i pazienti che assumevano i PPI da meno di un anno, anche se i casi di grave ipomagnesemia sono stati osservati tra i pazienti in trattamento da un tempo superiore. Si consiglia ai medici di valutare attentamente la necessità di iniziare un trattamento con i PPI, monitorando i sintomi di ipomagnesemia anche nei trattamenti di breve durata e di riconsiderare la terapia con PPI nei pazienti con bassi livelli plasmatici di magnesio.

Ruolo delle farmacie di comunità nell’identificazione di prescrizioni di inibitori della xantina ossidasi potenzialmente inappropriate

‐ Gli inibitori della xantina ossidasi (XOi) sono il trattamento di scelta per la gotta, ma l’allopurinolo viene spesso utilizzato inappropriatamente per trattare l’iperuricemia asintomatica. Al fine di valutare l’appropriatezza d’uso degli XOi in relazione alle indicazioni approvate ed esaminare il ruolo delle farmacie di comunità nel rilevare segnali di potenziale inappropriatezza prescrittiva abbiamo condotto uno studio osservazionale in 8 farmacie di comunità. Il campione ha incluso 74 pazienti in trattamento con XOi, osservando che un terzo dei pazienti riferiva di essere trattato per iperuricemia asintomatica senza mai aver avuto attacchi di gotta e quattro pazienti hanno riferito di assumere il farmaco per trattare l'ipertensione. L'uso inappropriato degli XOi è risultato principalmente associato al trattamento

dell’iperuricemia asintomatica nei pazienti con malattie cardiovascolari, anche se mancano prove che l’allopurinolo sia utile nella prevenzione delle malattie cardiovascolari. Abbiamo inoltre osservato che le farmacie di comunità possono avere un ruolo importante nell'attività di farmacovigilanza, contribuendo all’identificazione di segnali di prescrizioni potenzialmente inappropriate.

Ruolo delle farmacie di comunità nell’identificazione di prescrizioni potenzialmente inappropriate di benzodiazepine per il trattamento dell’insonnia.

‐ L'uso regolare e prolungato di ipnotici dovrebbe essere evitato per l’aumento rischio di tolleranza, dipendenza ed eventi avversi. I criteri di Beers suggeriscono di evitare l’uso di benzodiazepine negli anziani per trattare l'insonnia. Al fine di valutare l’appropriatezza d’uso delle benzodiazepine nel trattamento dell'insonnia abbiamo condotto uno studio osservazionale in 8 farmacie di comunità. Sono stati arruolati 181 soggetti, la metà (n=81) ha riferito di ricevere almeno una benzodiazepina per l'insonnia. Cinquantadue pazienti (64%) erano in trattamento a lungo termine (> 3 anni), mentre tredici pazienti (16%) assumevano il farmaco da un periodo compreso tra 1 e 3 anni. Trenta-tre pazienti erano a favore della sospensione del trattamento e in tutti i casi l'interruzione era stata precedentemente tentata senza successo per l’erronea modalità di sospensione. Tra i pazienti trattati per l'insonnia, sette ricevevano più di una benzodiazepina: due benzodiazepine in quattro casi, tre in 2 casi e quattro in un caso. Lo studio conferma che le farmacie di comunità possono avere un ruolo importante nell'attività di farmacovigilanza consentendo di ottenere importanti informazioni relative all’uso inappropriato delle benzodiazepine nella gestione dell’insonnia.

Progetto ELICADHE-AIFA

Effetto di un intervento integrato di e-learning, basato sulla valutazione geriatrica multidimensionale, nel migliorare la qualità della prescrizione farmacologica in pazienti anziani ospedalizzati.

‐ Con il progressivo invecchiamento della popolazione, i sistemi sanitari si trovano a dover fronteggiare il continuo incremento di pazienti anziani affetti da patologie croniche multiple, a cui vengono spesso prescritti più farmaci contemporaneamente (politerapie), in assenza di chiare indicazioni di beneficio/rischio globale e con il rischio di reazioni avverse e interazioni tra farmaci e di inapproriatezza prescrittiva. Al fine di diffondere queste conoscenze è stato avviato uno studio multicentrico, a cluster, controllato e randomizzato a singolo cieco, dove i due gruppi paralleli (intervento vs controllo) sono costituiti da un campione di reparti ospedalieri di medicina interna e geriatria collocati sul territorio nazionale. Obiettivi primari sono valutare se un programma di formazione a distanza, mediante e-learning, finalizzato all'apprendimento e all’implementazione della Valutazione Geriatrica Multidimensionale, in aggiunta a elementi di farmacologia geriatrica e appropriatezza prescrittiva (FGeAP) (gruppo intervento), sia superiore al semplice insegnamento di nozioni generali di farmacologia dell’anziano (FG) (gruppo controllo), nel ridurre la prescrizione di farmaci potenzialmente inappropriati (FPI) o di potenziali interazioni tra farmaci (PIF), durante l’ospedalizzazione e alla dimissione dei pazienti anziani. In questo studio sono stati arruolati 697 pazienti (347 nel gruppo intervento e 350 nel gruppo controllo). Non abbiamo evidenziato nessuna differenza statisticamente significativa nella prevalenza di FPI alla dimissione tra i due gruppi (OR 1.29 95%CI 0.87-1.91). Non abbiamo visto nemmeno una riduzione nella prevalenza di PIF (OR 0.67 95%CI 0.34-1.28) e PIF di tipo severo (OR 0.86 95%CI 0.63-1.15) né una riduzione nel tasso di mortalità e incidenza di ri-ospedalizzazioni a 12 mesi di follow-up. Vista l’alta prevalenza di FPI e PIF, è necessario sviluppare altri approcci al fine di migliorare la qualità prescrittiva in questa popolazione di pazienti.

Razionalizzazione delle prescrizioni da farmaci nella ASL di Bergamo

‐ La valutazione attraverso macro-indicatori dei profili prescrittivi prima e dopo un intervento strutturato di razionalizzazione riferita a 4 aree terapeutiche critiche (antibioticoterapia, antipertensivi, anti-infiammatori non steroidei-FANS e inibitori della pompa protonica-IPP) ha messo in evidenza che - anche in una realtà locale già “ben posizionata” in termini di consumi e di spesa rispetto alle altre ASL lombarde - l’attivazione e l’implementazione di iniziative mirate a promuovere l’appropriatezza prescrittiva attraverso l’integrazione tra Ospedale e Territorio e con un valido supporto scientifico,

possono contribuire a ridurre la spesa, a contenere i consumi ed a promuovere l’uso del farmaco equivalente.

Progetto FARMAGOOD-BIOSIMILARI

‐ Il progetto FARMAGOOD-BIOSIMILARI è un progetto collaborativo in cui l’IRCCS-Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri (IRFMN) e la Direzione Generale Sanità di Regione Lombardia. Coerentemente con gli obiettivi Regionali in termini di appropriatezza prescrittiva e razionalizzazione delle risorse si propone di costruire in un percorso concordato e condiviso con i diversi operatori del Servizio Sanitario Regionale un complesso di attività/interventi atti a:

‐ promuovere l’appropriatezza dei percorsi di cura e la razionalizzazione delle prescrizioni dei medicinali biologici “originatori” e “biosimilari”;

‐ monitorare il profilo di beneficio-rischio dell’uso di questi farmaci nella pratica clinica (real life utilization);

‐ ottenere risparmi e liberare risorse nella spesa farmaceutica e sanitaria

Sviluppo, implementazione e valutazione dell’impatto di un Servizio Multidisciplinare per la Valutazione dell’Appropriatezza Prescrittiva (SM-VAP) in pazienti anziani con multimorbilità e in politerapia. ‐ Il progetto si svolge in collaborazione tra la Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore

Policlinico di Milano (dove verrà creato il Servizio SM-VAP) e sarà articolato in due fasi: 1. Costituzione di un gruppo multidisciplinare di internisti, geriatri, farmacisti ospedalieri, infermieri

professionali e medici di medicina generale (MMG), che costituiranno il personale operativo del servizio. Pianificazione e standardizzazione delle procedure del processo di valutazione coerentemente con le metodologie della Medicina Basata sulle Evidenze.

2. Studio di fattibilità e valutazione dell’impatto del servizio. Lo studio pilota coinvolgerà un campione di 5 reparti ospedalieri (medicina interna e geriatria) e 500 pazienti di età > 65 anni, con multimorbilità (almeno due patologie croniche) e in politerapia (in trattamento con 5 o più farmaci). Il servizio di valutazione procederà quindi alla revisione dei profili terapeutici e invierà al medico un report con i suggerimenti di come intervenire per migliorare l’appropriatezza prescrittiva e su come gestire nel paziente in oggetto i problemi farmaco-correlati emersi nel corso della valutazione. Se condivise dal medico e accettate dal paziente, le variazioni-aggiustamenti terapeutici saranno implementati in un nuovo pattern prescrittivo. A 1 e 3 mesi sarà effettuato un follow-up alla scopo di verificare il grado di persistenza del nuovo regime terapeutico.

Studi sulla politerapia e sulla multimorbilità

Progetto REPOSI (REgistro delle POliterapie SImi)

Il progetto REPOSI è uno studio collaborativo con la Società Italiana di Medicina Interna (SIMI) e la Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano realizzato con l’obiettivo di attivare una rete-osservatorio dei reparti di medicina interna per lo studio dei pazienti con età di 65 anni o più con polipatologie e politerapie. Il Registro è stato avviato nel 2008 e da allora aderito al progetto oltre 80 reparti di medicina interna e geriatria distribuiti su tutto il territorio nazionale, che hanno portato al reclutamento di oltre 5.000 pazienti. A partire dal 2014 sono entrati a far parte del Registro anche una decina di reparti di medicina interna Spagnoli.

Utilizzando questa coorte sono state condotte diverse analisi che hanno portato ai seguenti risultati:

1. al ricovero i pazienti reclutati avevano un numero medio di 5 diagnosi ed assumevano in media 5 farmaci ciascuno. Il 52% degli anziani assumeva 5 o più farmaci (politerapia) e rimaneva in reparto per una media di 11 giorni.

2. Il confronto dimissione-ricovero ha evidenziato che alla dimissione si osserva sia una crescita del numero di pazienti con polipatologie (+16%) che di pazienti in politerapia (+13%).

3. Non sono emerse differenze statisticamente significative in termini di mortalità tra i pazienti in

politerapia e gli altri.

4. All’analisi multivariata la mortalità intraospedaliera e la durata della degenza sono risultate correlate positivamente all’età, alla comparsa di eventi clinici intercorrenti durante il ricovero, e alla comorbilita (indice di Charlson).

Altri risultati

‐ i seguenti cluster di malattia: cluster cardiopolmonare (scompenso cardiaco, fibrillazione atriale e BPCO), cluster cerebrovascolare cognitivo (CVD e demenza), cluster metabolico (dislipidemia, ipertensione e malattie della tiroide) sono risultati associati positivamente all’assunzione di politerapie e ad un più alto rischio di mortalità intraospedaliera.

‐ circa il 62,5% dei pazienti al ricovero e 64,1% alla dimissione sono trattati con farmaci antiulcera e reflusso gastroesofageo (GERD) senza una reale indicazione d’uso. Tra i pazienti trattati in maniera inappropriata il numero totale di altri farmaci prescritti è risultato significativamente associato alla prescrizione di farmaci antiulcera peptica o GERD, sia all’analisi univariata, che dopo aver corretto i risultati per età, sesso e numero di diagnosi.

‐ nei soggetti con più di 64 anni ricoverati in reparti di medicina interna o geriatria vi sarebbe una relazione significativa tra la presenza di infezione batterica e assunzione di farmaci inibitori della pompa protonica. Questa associazione è maggiore nei soggetti che assumono il farmaco da oltre 14 giorni e anche dopo aver corretto i risultati per età, sesso e comorbidità.

‐ il 27% dei pazienti con fibrillazione atriale (FA) non sono in profilassi antitrombotica, percentuale che sale al 33% alla dimissione. Inoltre, il 68% dei pazienti con FA ha un punteggio al CHADS2 >2 all’ingresso in ospedale, mentre alla dimissione questa percentuale sale al 76%. Il 44% dei pazienti con FA al ricovero e il 41% alla dimissione non stanno effettuando una profilassi appropriata in base all’indice di CHADS2.

‐ la presenza di demenza è associata con un aumento di due volte del rischio di mortalità (odds ratio = 2,1 IC95%: 1,0-4,5).

‐ Considerando diversi cluster di patologie croniche il più alto numero medio di farmaci è presente nei pazienti affetti da scompenso cardiaco (SC) e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), SC più insufficienza renale cronica (IRC), BPCO più malattie coronariche (CHD), diabete mellito più CRF e diabete mellito più CHD più malattie cerebrovascolari (CVD). La più forte associazione tra i cluster di malattie e la politerapia è stata trovata per il diabete mellito più CHD più CVD, il diabete più CHD, e HF più fibrillazione atriale (FA).

‐ il numero di pazienti trattati con farmaci antidepressivi al momento del ricovero ospedaliero era di 115 (9,9%) e alla dimissione 119 (10,3%). In un'analisi multivariata, un numero elevato di farmaci (OR = 1,2, IC 95% = 1,1-1,3), l’uso di farmaci ansiolitici (OR = 2,1, IC 95% = 1,2-3,6 e OR = 3.8, 95% CI = 2,1 -6,8), e la diagnosi di demenza (OR = 6.1, 95% CI = 3,1-11,8 e OR = 5,8, IC 95% = 3,3-10,3, rispettivamente, al momento del ricovero e dimissione) erano indipendentemente associati con la prescrizione degli antidepressivi. Una diagnosi specifica che supporta l'uso di antidepressivi era presente solo in 66 (57,4%) pazienti al momento del ricovero e 76 (66,1%) al momento della dimissione.

‐ il 19% dei pazienti sono riospedalizzati almeno una volta entro i 3 mesi dalla dimissione. Solo gli eventi avversi durante l'ospedalizzazione, il ricovero precedente e patologie vascolari e epatiche sono risultati significativamente associati al rischio di riospedalizzazione.

‐ i pazienti con maggior carico anticolinergico all’Anticholinergic Cognitive Burden (ACB) scale avevano un peggior deficit cognitivo e un minor grado di autonomia nelle attività strumentali. L’associazione è risultata significativa anche dopo correzione per età, sesso, scolarità, ictus e TIA (9,2, IC 95%, 8,6-9,9 vs 8,5, 95% CI, 7,8-9,2, p = 0,05). Si è osservata una relazione dose-risposta tra il punteggio totale misurato alla scale ACB e il deficit cognitivo.

‐ è stata evidenziata un’ associazione significativa con la mortalità a 3 mesi tra i pazienti esposti ad almeno 2 interazioni potenzialmente gravi (OR = 2.62, 95% CI, 1,00-6,68, p = 0,05). L’ospedalizzazione è associata ad un aumento delle interazioni potenzialmente gravi.

‐ la prevalenza di pazienti trattati con almeno un PIM secondo i criteri di Beers era del 20,1% e 23,5%

usando i criteri 2003 e 2012 rispettivamente. Non è stata osservata una correlazione significativa tra PIM e rischio di eventi avversi, re-ospedalizzazione e mortalità a 3 mesi sia all’analisi univariata che multivariata, dopo correzione per età, sesso e indice di comorbilità (CIRS). Al contrario è stato osservato un aumentato rischio di riospedalizzazione per l’uso di farmaci anticolinergici sia all’analisi univariata (OR = 1.73, 95% CI, 1,16-2,56, p = 0,006) che multivariata (OR = 1.67 95% CI, 1,12-2,53, p = 0,01).

‐ il 10% era affetto da gotta o iperuricemia. Questi pazienti presentavano un elevato numero di comorbidità (7 vs 5.6; P<0.0001); e consumavano più farmaci (6.8 vs 5.0; P<0.0001). Le diagnosi più frequentemente associate alla gotta erano: l’ipertensione (85% vs 76%, P=0.011); l’insufficienza renale cronica (45% vs 14%, P<0.0001), il diabete (37% vs 26%, P=0.005), l’infarto del miocardio (37% vs 14%, P< 0.0001), e le coronaropatie (30% vs 21%, P=0.025). All’analisi multivariata solo l’insufficienza renale cronica e l’infarto del miocardio erano associate alla gotta.

‐ Per valutare i predittori di prescrizioni inappropriate di allopurinolo sono state confrontate le caratteristiche dei pazienti trattati impropriamente con quelli trattati correttamente. Solo 16 (5,3%) dei pazienti trattati con allopurinolo al momento del ricovero e 22 (7,5%) al momento della dimissione erano trattati in maniera appropriata. Tra i fattori analizzati, iperuricemia asintomatica, politerapia, insufficienza renale cronica, diabete, cardiopatia ischemica, BPCO e fibrillazione atriale sono risultati associati in maniera statisticamente significativa con un maggiore uso di allopurinolo.

‐ solo il 38,8% dei pazienti con diagnosi di polmonite ha ricevuto una terapia antibiotica coerente con le linee guida. Tuttavia, non è emersa nessuna associazione tra l'aderenza alle linee guida e gli esiti.

‐ le principali differenze di genere dei pazienti inclusi nel registro sono relative a: politerapia (> 5 farmaci), più frequente negli uomini, sia al momento del ricovero che alla dimissione. Utilizzo di farmaci neuropsichiatrici, significativamente più prescritti nelle donne (p <0,0001); prescrizione di farmaci antipiastrinici (41,7% vs 36,7%; p = 0,0029), ACE-inibitori (28,7% vs 24,7%; p = 0,0072) e statine (22,9% vs 18,3%; p = 0.0008) all’ingresso in ospedale. Alla dimissione, maggio utilizzo di antipiastrinici (43,7% vs 37,3%; p = 0,0003) e statine (25,2% vs 19,6%; p <0,0001) negli uomini, mentre le donne hanno ricevuto più beta-bloccanti (21,8% vs 18,9%; p = 0,0340). Gli inibitori della pompa protonica sono stati i farmaci più prescritti a prescindere dal genere.

‐ le donne avevano un’età media maggiore rispetto agli uomini, erano più spesso sole o ricoverate in case di cura. Tumori, diabete, malattia coronarica, malattia renale cronica e malattia polmonare ostruttiva cronica erano più frequenti negli uomini, mentre ipertensione, osteoartrite, anemia e depressione erano più frequenti nelle donne. Gravità e Indici di comorbidità e severità secondo la Cumulative Illness Rating Scale erano più alti negli uomini, mentre deficit cognitivo valutato mediante la Short Blessed Scale, disturbi dell'umore mediante la Geriatric Depression Scale e disabilità mediantel’Indice di Barthel erano peggiori nelle donne. La mortalità intra-ospedaliera e a tre mesi è risultata più alta negli uomini.

‐ Al fine di identificare possibili profili di fragilità, caratterizzare la loro composizione e studiare l’associazione con alcuni outcome (mortalità e ri-ospedalizzazione a tre mesi) in pazienti anziani ospedalizzati abbiamo effettuato l’Analisi delle Corrispondenze Multiple (MCA) sui dati del 2010 e 2012. L’analisi delle corrispondenze ha evidenziato due principali fattori latenti, caratterizzabili, sulla base della distribuzione delle variabili lungo gli assi, come, rispettivamente, disease burden (cioè presenza di multi-morbidità, soprattutto cardio-vascolari) e deterioramento cognitivo-funzionale. L’analisi dei cluster ha identificato tre gruppi di pazienti. Il primo comprende i pazienti più “sani” (I), il secondo (II) i pazienti con numerose patologie organiche e il terzo (III) i pazienti con ridotte riserve cognitive e funzionali. La mortalità intraospedaliera associata ai cluster è risultata significativamente più alta nel cluster II e nel III (2.6% and 4.8% vs 0.6%) rispetto all’I. Anche la frequenza di riospedalizzazione è risultata più nel II (19.8%). L’individuazione di fenotipi diversi di fragilità potrebbe aiutare il clinico nella scelta di differenti percorsi, sia preventivi che terapeutico-gestionali.

‐ Al fine di valutare la prevalenza di prescrizione dei farmaci che allungano il tratto QT al ricovero e alla dimissione ospedaliera e i fattori di rischio associati con il loro utilizzo nei pazienti anziani, abbiamo analizzato i dati di 4035 pazienti arruolati nel 2008, 2010 e 2012. Tra 3906 pazienti con almeno un farmaco al ricovero, 2156 (55.2%) assumeva almeno uno che allunga il tratto QT. I fattori di rischio indipendentemente associati con l’utilizzo di questi farmaci erano l’aumentare dell’età (OR 1.02, 95%CI 1.01-1.03), la multimorbidità (OR 2.69, 95%CI 2.33-3.10), l’ipocaliemia (OR 2.79, 95%CI 1.32-5.89), la fibrillazione atriale (OR 1.66, 95%CI1.40-1.98), e lo scompenso cardiaco (OR 3.17, 95%CI 2.49-

4.05). Furosemide era il farmaco più prescritto. Sia il numero assoluto di farmaci che allungano il QT (2890 vs 3549) che il numero di pazienti trattati con essi (2456 vs 2156) aumentava alla dimissione.

Valutazione della qualità dei servizi

Valutazione della qualità dei servizi per il malato di demenza

‐ Un campione di Nuclei Alzheimer (NA) della Regione Lombardia è stato confrontato con un campione di Residenze Sanitario Assistenziali (RSA) per valutare la qualità e l’impatto delle caratteristiche strutturali, organizzative ed assistenziali sullo stato cognitivo, funzionale e comportamentale di un campione di 450 pazienti affetti da demenza seguiti per 18 mesi. I pazienti degenti nei NA sono risultati meno compromessi sul piano cognitivo e funzionale, con una maggior frequenza di disturbi del comportamento di quelli delle case di riposo senza NA. Al follow-up a 18 mesi i pazienti degenti nei NA avevano un minor rischio di essere ospedalizzati, di essere sottoposti a contenzione fisica e di andare incontro ad una sospensione della terapia con antipsicotici. Non è emersa nessuna differenza per quanto concerne la mortalità e le cadute.

Censimento e valutazione delle Unità di Valutazione Alzheimer in Regione Lombardia

‐ In collaborazione con la Federazione Alzheimer è stato avviato uno studio con l’obiettivo di valutare la qualità delle Unità di Valutazione Alzheimer (UVA) in Lombardia, dopo un censimento di queste strutture concluso nel 2008. Il campione ha coinvolto 18 UVA delle 81 presenti su tutto il territorio lombardo. Le varie strutture sono state confrontate sulla base di un sistema di indicatori che hanno indagato sia gli aspetti strutturali delle UVA (ad es. accessibilità e connessione territoriale), sia gli aspetti organizzativi (come i tempi di prenotazione di una visita e la composizione dell’equipe medica), sia sulle ricadute di questi aspetti sulla fase del “dopo diagnosi”. L’analisi quantitativa ha mostrato un punteggio medio pari a 50% per gli indicatori di struttura, 46% per quelli di processo e 56% per quelli di esito, denotando maggiori difficoltà da parte delle UVA negli aspetti organizzativi. Si sono inoltre evidenziate differenze tra i singoli centri che, portate all’attenzione delle singole realtà, consentiranno di avviare, ove opportuno, azioni rivolte ad aumentare gli standard qualitativi, in modo da garantire ai malati e alle loro famiglie servizi più efficienti ed efficaci.

Percezione dei caregivers dei benefici terapeutici degli inibitori della colinesterasi (ChEIs)

‐ Lo scopo dello studio è stato quello di raccogliere in un ampio campione di caregiver le loro opinioni, percezioni e aspettative sui benefici terapeutici dei ChEIs e l'impatto che ha avuto la loro presa in cura del paziente. 369 questionari sono risultati validati ed inclusi nell’analisi: di questi, 329 hanno dato informazioni anche sui caregivers. Il risultato più importante è stato quello di dare voce alle persone che si occupano dei malati di demenza per conoscerne le aspettative e il giudizio circa i trattamenti ad oggi disponibili.

Sistema di supporto computerizzato alla prescrizione (InterCheck ®) (https://clinicalweb.marionegri.it/intercheckweb/)

‐ I sistemi di supporto computerizzato alla prescrizione (Computerizzati Support Systems prescrizione o CPSSs) sono software sviluppati per evidenziare prescrizioni inappropriate e ridurre al minimo il rischio di reazioni avverse da farmaci (ADR). Abbiamo sviluppato un sistema di supporto computerizzato alla prescrizione chiamatao InterCheck al fine di ottimizzare la prescrizione farmacologica nei pazienti anziani con complessa comorbidità.

Per valutare l'efficacia di InterCheck nel ridurre l'uso di farmaci potenzialmente inappropriati (PIMs), di interazioni tra farmaci potenzialmente gravi (DDIs) e la relazione tra la rilevanza clinica delle interazioni secondo INTERCheck e il giudizio personale dello specialista ospedaliero sono stati condotti studi in diversi contesti: reparto di geriatria, case di riposo e farmacia ospedaliera. Prevenzione nell’uso di farmaci potenzialmente inappropriati in soggetti anziani ospedalizzati attraverso l’uso di un supporto computerizzato alla prescrizione (INTERCheck)

‐ Abbiamo condotto uno studio prospettico su due campioni di pazienti anziani ricoverati in un reparto di geriatria. Nella fase di osservazione il numero di pazienti esposti ad almeno un PIM è rimasto invariato tra ricovero (n = 29, 39,1%) e dimissione (n = 28, 37,8%). Nella fase di intervento 25 pazienti (41,7%) erano esposti ad almeno un PIMs al momento del ricovero e 7 (11,6%) alla dimissione (p <0,001). Analogamente il numero di pazienti esposti ad almeno una DDI potenzialmente grave è diminuito rispettivamente da 27 (45,0%) a 20 (33,3%), p = 0,703. Il numero di nuove interazioni farmacologiche potenzialmente gravi è diminuito da 37 (59,0%) nella fase di osservazione a 9 (33% .0), p <0,001. InterCheck ® si è dimostrato utile nel ridurre significativamente il numero di pazienti esposti a PIMs ed il numero di DDIs potenzialmente gravi.

Intervento per ottimizzare la prescrizione di psicofarmaci negli anziani residenti in casa di cura: risultati di uno studio pilota italiano, prospettico e multicentrico. ‐ Lo scopo di questo studio è stato quello di ottimizzare la prescrizione di psicofarmaci in un campione di

pazienti anziani residenti in case di riposo, attraverso un intervento multicomponente: formazione di medici di medicina generale e uso di INTERCheck. A questo fine sono state organizzati dai ricercatori coinvolti nel progetto tre interventi educativi (presentazioni 'ex cathedra') e una quarta sessione orientata all'uso di INTERCheck. Nel corso dello studio, durato 9 mesi, si è osservata tra i 272 pazienti inclusi nell'analisi una significativa riduzione del numero medio di farmaci e della percentuale di soggetti che ricevevano psicofarmaci e psicofarmaci considerati potenzialmente inappropriati (riduzione rispettivamente dell’11,5% e 30,6%, p <0,0001). Si è osservata inoltre una riduzione dei soggetti esposti ad almeno una interazione potenzialmente grave. La combinazione di un intervento educativo e il CSPR si è in definitiva dimostrato efficace nel ridurre l’uso inappropriato di farmaci psicotropi, duplicati di terapie psicotrope e interazioni potenzialmente gravi.

Relazione tra rilevanza clinica delle interazioni secondo INTERCheck e giudizio personale dello specialista ospedaliero ‐ A questo scopo la farmacia ospedaliera della Fondazione Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di

Milano ha realizzato un questionario composto da quattro domande per ciascuna potenziale interazione tra farmaci (DDI) rilevata da INTERCheck a seguito della revisione retrospettiva di 60 cartelle cliniche di pazienti ricoverati nei reparti di medicina interna e di geriatria. Le domande erano le seguenti: 1) la DDI è nota? 2) è clinicamente rilevante? 3) se sì, perché? 4) la conoscenza della DDI al momento della prescrizione avrebbe cambiato la prescrizione al paziente (in termini di gestione della terapia o monitoraggio clinico)? Il questionario è stato somministrato ai medici dei tre reparti di medicina interna e del reparto di geriatria. La revisione con INTERCheck ha identificato 448 DDIs. Il 51% (230/448) delle DDIs rilevate da INTERCheck è stato giudicato clinicamente rilevante: il 67% a causa del potenziale esito clinico dell’interazione; il 24%, a causa della complessità e / o comorbidità del paziente; e il 7% perché l’interazione era sconosciuta. Inoltre nel 23% dei casi l'uso di INTERCheck avrebbe condotto ad una diversa gestione della prescrizione, comportando la sospensione di uno dei farmaci coinvolti nella DDI, l’aggiustamento dei dosaggi o l’avvio di un monitoraggio.

6. Informazione sui farmaci Servizio di informazione sui farmaci nell’anziano ‐ Ogni giorno è disponibile gratuitamente, per gli anziani e per i medici, un servizio telefonico o via e-mail

di informazione sui farmaci. Questo servizio risponde ogni anno a oltre 600 quesiti.

Laboratorio di Epidemiologia e Psichiatria Sociale Manualizzazione della terapia familiare condotta secondo un modello sistemico integrato con la teoria dell’attaccamento per le famiglie con figli adottivi problematici La valutazione dell’efficacia delle psicoterapie richiede la standardizzazione della loro conduzione basata su un manuale. Sono state concluse le sessioni di osservazione di 23 sedute di psicoterapia che hanno

rappresentato tutte le fasi del modello. Sono stati calcolati gli indici di concordanza ed è stato rivisto il manuale, ed è stata costruita una scala di fedeltà al manuale. Meta-analisi sulla terapia di coppia nel trattamento della depressione La meta-analisi degli studi sperimentali sull'efficacia della terapia di coppia nel trattamento della depressione è stata condotta all'interno del Cochrane Collaboration Group for Depression, Anxiety and Neurosis Group e ha incluso 14 studi. Studio di affidabilità e validazione della Health of the Nation Outcome Scale Children and Adolescents – HoNOSCA Allo scopo di introdurre la HoNOSCA nella pratica clinica delle Unità Operative di Neuropsichiatria Infantile, dopo la fase di riproducibilità dello strumento è stata conclusa quella di validazione, che ha coinvolto dieci centri di neurospichiatria infantile che hanno descritto 134 casi con HoNOSCA, CGI e Questionario sulle capacità e sulle difficoltà (SDQ-Ita) a cura del genitore. Interventi integrati per favorire il riconoscimento e il trattamento precoce dei disturbi psichici gravi in età giovanile (15-24 anni) in gruppi di popolazione a rischio Lo studio, finanziato dal Centro per il Controllo delle Malattie, si inscrive nell’area della prevenzione delle psicosi in età giovanile. Il tasso di transizione da stato mentale a rischio a esordio psicotico è stimato tra il 10 e il 40% e dati recenti indicano una diminuzione marcato di questo tasso nei soggetti trattati. L'incidenza è più elevata nella popolazione immigrata e nei figli di persone con disturbi mentali. E' stata guidata e supportata la creazione delle équipe multidisciplinari, ne sono state curate le competenze diagnostiche e sono stati definiti percorsi di intervento a seconda delle valutazioni dei soggetti intercettati. FOCUS - Ottimizzazione della gestione della fragilità attraverso le azioni dell'EIP AHA e l'utilizzo delle indicazioni derivanti dai diversi soggetti interessati Il progetto vuole ridurre l'impatto della fraglità nella popolazione anziana aiutando le istituzioni a identificare e superare gli ostacoli all'implementazione delle azioni promosse nel gruppo di lavoro EIP AHA attraverso la partecipazione dei diversi soggetti coinvolti. Tra i primi passi in questo senso vi sono la conduzione di una metasintesi di studi qualitativi sul tema della fragilità nell'anziano e di focus group con i diversi soggetti interessati.