Upload
others
View
2
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
저 시-비 리- 경 지 2.0 한민
는 아래 조건 르는 경 에 한하여 게
l 저 물 복제, 포, 전송, 전시, 공연 송할 수 습니다.
다 과 같 조건 라야 합니다:
l 하는, 저 물 나 포 경 , 저 물에 적 된 허락조건 명확하게 나타내어야 합니다.
l 저 터 허가를 면 러한 조건들 적 되지 않습니다.
저 에 른 리는 내 에 하여 향 지 않습니다.
것 허락규약(Legal Code) 해하 쉽게 약한 것 니다.
Disclaimer
저 시. 하는 원저 를 시하여야 합니다.
비 리. 하는 저 물 리 목적 할 수 없습니다.
경 지. 하는 저 물 개 , 형 또는 가공할 수 없습니다.
� �
�
�
�
��������������� ����������� ������� ����������������� ���� �������������
�������������� �������� ���!����"� ���
��
�
���� � � ���������
� �
� � �
� � � � � �
��������������� ����������� ������� ����������������� ���� ������������� �������������� �������� ���!����"� ���
�
����� ������������������ ����������������������
��� ��������� ������� ������
#������"$���� ������$������������
����������������������� ���������������� �����!��������� �
%����&�������'��(�� �������
%���)������
���� "������ ������ �#�������$���
�
%���&������
'������� �"����(�
�
*���� �+,��� --------------------
���.��*���� --------------------
���)��,��� --------------------
$�����/� �-------------------- �
/������*��� --------------------
�� �������
����0����� !����"� � ��
� � � �
� � � � )�
���� � * �
�
� �
� �
� � �
�
� � � )�
���� � � �
� � � � � � � � � � � � � � � � � + ,�
� � � � � � � � � � � � � � � + ,�
� � � � � � � � � � � � � � � � � � � + ,�
� � � � � � � � � � � � � � � � � � � + ,�
� � � � � � � � � � � � � � � � � � � + ,�
��%���*�
��������������� ����������� ������� ����������������� ���� ������������� �������������� �������� ���!����"� ���
%���)�����
#���������"$�������������������%������"$�����������
%����&�������'��(�� ���
-���������� +- �,� ������ ��"� ��������� ����� ������ �������� ����
������� �&������������ ��� ��������� ���� �.�����"�� ���������� �)�'������
� �/��� ����� ��� ������ �"� ��� ������� �������� ��������� /��� - �&� ��"� ���
���������&������������������0�+- 0,���������������+- �,&����)&���"�������
�������� �������������������� ���"����� �- �)����� ����&����������� ���"��
���������� ��"�� �������� ����� ������� �� ������ ��������� �������� ��� ��
"� ���� ��" ��������� ���)� 1��� ��� � ������ ���������� ��� ������
���������� � �� ��� � �/��� ����� �&� ���� ��� �� � �� ����� ����� ��� ������
�"������������� ���2����)���� ��� ����������������������������������"��
� ����������"�������)�
��� ���� ������+�!�,��������� ����� ������������������������ �������&�
������� �"��������&� � �/��&� ���������&� ��� ��� ��� �������)� �!�� � ��
� �� ��� �������� ��� �����"�� ������3� ��� � �������� �!�� "�� ����
i
������������.����� �.��� ��+!. .�,��2�)��!������� �������"� ��������&�)�)&�
�!���������&�� ����� �&�����&�������������������)�'��������� ���� �����&�
�� ���� ��������� ��� �!�� �� ��� ����� ��� ���� ����� ��� �!� ��������� ����
�����������2�����������������)���� ��� �&��� ����� ���������"�����������
�!�� ������������������- ���������� ���� ���������������������� �����
��� ���� ��������������)�0� ������� ����&����� ������������/����� ��
���)� �
4������� �������&����������� ���������!�� ������������������- �����
�������� �������"��������� ���� �������������+- �0&�- � &�- -&�- $&�- 0&�
- 5&�- &�- �����- 6,��������2��� ����� ������������ ��������������&�
��� ����� �� +�!*,� ����� ��� ��� ��� �� �������� � +07�8.9,� ����. ���� ��������
/� ���"������)�������������������������� ���� �����+tsh�& tr�&�tr�& dio1 ���
dio2,����!*�������/� ������ "������ ��2���� ��������������������������������)�
4������07�8.9������&������- �����- ����������������"����� ���� ��������
nis&�pax8&�nkx2.1&�tg����tpo)���������������� ���� ������������������������
������������������"������������������ �����!���������� ���������������
������ ������������������)���������� ������������ ���� ��������!*�������/� ��
���� ����� ���� � ������ ���������&� /���� ������ ����������� ��� ������
���������������������� �������)������ ���� ���������!����������������/� ��
����� ��� ���� �2���� �� ��� - �� ��� - �� �� 07�8.9� �����)� :� � ������
��������������������������� �����!� ������������ �������������������� ��
������ �������)�0� ��� ��"����������� ��!�� �����������in vivo�������
������)� �
4����������������&����������������- ������� �����;� ��� ���� �������������
+- 0&� - �&� ��� - 6,� ��� ��� �� ���� ��� ������� �� ��� ��� ������ /� ��
ii
�"��������������<�� �������� ��=�� "�������)�6�� �������� ����+>?�� ����� �
�� ��<����,� /� �� �2����� ��� - �&� - 0&� - �&� � � - 6� ����� ���� �� �����
�� ��<����� +���,)� ����&� ���� /����.���� ��"���� ��� �!�� +�*&� �?,� ��� ����
� ���� �������������� ����������!����� ����������+crh&� tsh�, tshr&�nkx2.1&�
pax8& tpo&� tg, hhex, tr�&� tr�&� ttr, dio1&� dio2& ��� ugt1ab,� /� �� �����<�)� 4��
����&� �������� ��� ��� ��=�� "��� �� ""��&� �������&� ��� �"��������� /� ��
���� "�)������������ ���������*���=� ��?�/� ������ "������ ��2���� �����
- �&�- 0����- �)�!�/�"� &�- 6���������������������������������������
���� ������ ��"�������*�����?)� 4������&� � ���� �������������� ������ ���
��� �����������+hhex����tg,&��!�� ����� ��+ttr,�����!�����������+ugt1ab,�
/� �����"������������2���� �� �������� ���������������)�!������������/���
���� "��� ��������������������������)���3���������� &�- ���������� ���� ���
���������� ���� ����� ��������� �!� ��������&� /���� ���� ��� ��������� /���
���� "�� �"����������� ����)� :� � ������ ������ ���� ����� - �� ��� ���
�� ���� ������������������ �� ������!�������������������� �� ���� ��� ��� ��
���� ���������������������� ���������������<�� ����)�
4�� ���� �� � ����&� �!� � ������ ��������� ��� - �� ��� - �&� �� � �� ��
���� ���"�&���������������/� ���"������������<�� ���������)�5��������������
�����<�� �����/� ���2��������- �����- ���� ��?�)�����&������ ���� �����
��������� ����������!������������������"� ��������������������"��������!��
/� �������<�)�-����- �����- ������ ������� ���������� ���� ��������������
����������!����������+crh&�tshb&�tshr&�� �nkx2.1,&�� ����� ��+ttr,��������������
+dio1&�dio2&�� �ugt1ab,�������������������"� �����������������������������
/� �� ������������ ��������)� :�� ���� ���� � ���&� �*� ��� �?� ��"���� /� �� ����
���� ������2���� �����- �&���/�"� ��*���"����/� ����2.������������������
iii
����2���� �����- �)������ ���� ���������������/� ����"������!����������
/� �� ����� ���� "�� �� ����� ������ <�� ����� /���� ������� �!� � ������
�����������- �����- �)�!�/�"� &���������������� ������� ������ ��������
���/����- �����- ������*���"����/����������� ����������)�
��3������������������������ &�- ���������� ���� ��������������������"��
������������� ���������� ����������!�����������)����������������������
�������������!�������������"�����/�������������2����������������������
����������������������������/�����!� ������ �+�7,���������. ������� �����
��� ������������������������������� �������)� �
:"� ���&����� ���������������� ������������������ ���������!�� ������
�����������- ���������� ���� ������������������� ������������������)�!����&�
���� ����� ���� ������ ��� ���� �� ���� ��� ������� ��� ��������� �������
�������������- ������ ���"�������������������������� �������� ����� ���"��)�
!�/�"� &� ���� ������ ����� ����� � ��" ��������� ������� ����� ��� ��/.
���� ������)� ��� ��� �&� �!� � ������ �������� ��� ��" ��������� ���"����
������� �����������/.�����!�� ���������������� "���� ��� ��"���������)� � � �
�
�
�
#��/� �(� ����������&� ����������� ���� ���"��&� ��� �� �� ����&� <�� ����&��!*�
�����&�07�8.9������&����� ���� ������
�
Student number1�����.*�@�*� �
iv
*2&�3&�%�
�
��%���*�4444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444�*2&�3&�%44444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444(��%�2�����3%444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444(����%�2����'�3%4444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444�5
��%�2�����36����2&%4444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444445��
*��$�3��4��*/��2'�
747�� ������������ ����������������� 44444444444444444444444444444444444444444444
748*��������������� �"�$���� ����������������� 4444444444444444444444
74�2����������"�$���� ����������������� 4444444444444444444444444444444444444
749������������������5������"�$���� ����������������� 44444444444
74 �� �������:����(���� ������ ���444444444444444444444444444444444444444444444444
*��$�3� ��4 ��,�2�# �2�;2&3 #�%�'$��&� $2�3&����% 2�
��%$�3&2���&#��%�&��2�'3%�&���$��'����,<���=�&#���
��,�2�#3$���3����<����� =*3����&3%4444444444444444444444444444444444444444444
847������������4444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444
848;������� ���;����� 4444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444
84��� ��� 4444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444
849#� �� ���4444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444
v
*��$�3����4 ��,�2�#�2�;2&3#�%�'$��2&�,��%$�3&2���&#��%%��'*�'����&��2�'3%�&3;��,2�&#���6��>3�����%�
444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444
�47������������4444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444
�48;������� ���;����� 4444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444
�4��� ��� 4444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444
�49#� �� ���4444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444
*��$�3� �64 ��,�2�#�2�;2&3#�%�'$��2&2��$��&#�$% �&
�#'��>3�����%�44444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444
947������������4444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444
948;������� ���;����� 4444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444
94��� ��� 444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444
949#� �� ���444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444
*��$�3�64 *2&*�'%�2&%44444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444
%�������*����� ��� 444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444
������������4444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444
��������� 4444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444
<�� �������/�����=4444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444
vi
��%�2�����3%�
�
*��$�3��4�����7�7�� ���� �����������.��������� ��� �������������������������� ���� ���
���������� �))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))�9
�����7�8���� ���� ������ �����������������- ���������� ���� ������������� in
vitro� �)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))��������7������ ���� ������ �����������������- ���������� ���� ������������� in
vivo �))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))��?
�����7�9��������������/����- �������� �� �������� ������������������������
������ �)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))��@
*��$�3���4�
�����8�7�5������� ��� ���� �������� ���� ������������������������ �)))))))))))))))))))))))��?�����8�8 �� ������������� ��7�. $7��������� �))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))�*������8������� ������������ ������������������/���� $����������� �������!*����07�8.9���������������������.��������� ��� ���� �)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))�9��
*��$�3����4�
�������7$��������� ���� ��������������������� ��� �������- �&�- 0&�- �&����- 6� �)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))��@
�������8 �� ������������� ��7�. $7��������� �))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))�@�
vii
��������1����������- ����������������������� ""��&��������&������ �����&�����������&�������������<�������� �������� "���<�� ����� �)))))))))))))))))))))))))))))�@9
�
�
*��$�3��64�
�����9�7� �� ������������� ��7�. $7��������� �))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))�����
�
� �
viii
��%�2����'�3%�
�
*��$�3��4�
������7�7�������������/��������� ���� ����� ���������)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))����������7�8��������������"����������� ���� ������ �����������������
��� ������������������- ������������ ���"������������ �))))))))))))))))))��A�
�
*��$�3����
������8�7�����2�� ��������/�����!*������)�))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))���������8�8�����2�� ��������/����07�8.9������)�))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))���������8��� ����� �� ����.���������������!*�))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))�**������8�9�������������/��������� ���� ����� �������������������� �)�))))))))))�*9
������8� ������ ���� ����� ������������ ���� ���������������!*����������� ��2���� �����+�,�- �&�+�,�- �0&�+�,�- � &�+,�- -&�+�,�- $&�+�,�- 0&�+�,�
- 5&�+�,�- &�+,�- �����+;,�- 6))�))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))�*�������8�?������� ���� ������ �������������"������ �������!*�������+�*,� �)))))))))))�*A������8�@ ����� �� ����.��������������07�8.9�))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))�?�
������8�A�������������/���������������� ���� ���� �����+�!,��������������� ��������)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))�?*
������8�B������ ���� ����� ������������ ���� ����������������07�8.9����������� ��2���� �����+�,�- �&�+�,�- �0&�+�,�- � &�+,�- -&�+�,�- $&�+�,�
- 0&�+�,�- 5&�+�,�- &�+,�- �����+;,�- 6�)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))�??������8�7C������� ���� ������ �������������"������ ������07�8.9�������+��!,� �?@
ix
������8�77 ������������������������+ $�,�������������������������� ���� �����������������������������+�,�������!*����07�8.9&�+�,�
�!*����+�,�07�8.9������������)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))�?A�
*��$�3�����
��������7���� ����+B,��������� ��������� ����������������������� ���������- �&�- 0&�- �&����- 6����2���� ������))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))��A
��������8�*�����?������������/����.���������������<�� ������� "������� ��2���� �����+�,�- �&�+�,�- 0&�+�,�- �&����+,�- 6�)))))))))))))))))))))))))))))))))�@@
��������������� ���� ����������� �� ��������������/����.���������������<�� ������� "������� ��2���� �����+�,�- �&�+�,�- 0&�+�,�- �&����+,�
- 6�))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))�@A��������9 ������������������������+ $�,��������������������������
� ���� �����������2�����2�� ��������2���� ��������� �����))))))))))))����������� �������������/�������!�������� �))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))��*��
*��$�3��6�
������9�7���� ����+B,��������� ��������� ����������������������� ���������- �����- �����2���� ������))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))�AA
������9�81����������- ��++�,�����&�+�,�������,����- ��++�,�����&�+,�������,����� ���� ��������������� ����������!� ���������������������������
�����������<�� �����)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))����������9��1����������- ��++�,�����&�+�,�������,����- ��++�,�����&�+,�������,����
� ���� ��������������� ����������!�����������������������"� �
x
�����������<�� �����)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))���@������9�9�?�����*������������������������������ ��2���� �����- ��++�,����+�,,�
���- ��++�,����+,,�)))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))���A�
*��$�3�6�
������ �7�!�� ������������������� �������/����- �����- ��))))))))))))))))))))))����
� �
xi
��%�2�����36����2&%�
�
�C:D�(������������"� �����
- �(������������
- �0(�����������0�
- � (����������� �
- -(����������-�
- $(����������$�
- 0(����������0�
- 5(����������5�
- (���������� �
- �(������������
- 6(����������6�
�'C�(������������ ����2� ������������ �
$7!(��� ���� ����. ���������� �����
'4:(��������
'8(�������������
184��(���<���.��3��������� �����������
���(���� ��������� ��<����� �
!. .�(�������������.����� �.��� ��
�5(������� �������
8:'(����������������
8:E(��������������������
C$(���������������
C$�7(������� � ������ ��� �� ���� �
C'(������������
xii
C:1$�(�������� "���������������� ������
�2�(��� ����2���
$�(�� ������������������������
�7�. $7(���������"�� ���.���������� ��������� �������
7C�(� ������������
�)1)5(������ �� � �������������
�7$(���� �� ������ ������"��� �
��(���� ���������
�!(���� ���� �����
�7F(���� ���� ����� ������ F�
�7G(���� ���� ����� ������ G�
��0(���� ��� ���� ���������� �
� :(���� ��� �2����
��!(���� �������������� �����
��! (���� �������������� ����� ������ �
��7(�� ������ ����
H' ��(�� ������������������ ������� ����� ���
xiii
�
�
�
�
�
*��$�3��4�
��*/��2'&#%
1
747�� ������������ ����������������� ��
-�������� �� +- �,&� ��� � ����� ��������� �������&� �� �� ���������� �� � ����
��������� ������������ ���������������������2�� ����)�4�����������/������������
������� ����� ������������A9@)����� �����&�- ����/����������"� �������� ���
���������� �� ���������������������/��� ��������&������������ �&�����&�$'�&�'D'�&�
/��� �����&�������������&������������&����� ��� �������� ���������� ��+8������
#�����&����?�I�7������� ����-����&����9,)�J����"����������������- ��� �����
���������� ����������- �� ��� ����� ����������������������� �����������+8������
��)&����9I�7�<�������)&����?I�D������ �������)&����@,&�- ���������������������."������
��������� � ����� /� �/�� +������ ��� ��)&� ����,)� '��� ��� ���� "������ ��� ���
� ������&�- �������������� ���� <�������K�����.�� ������L����������+ "���3��
�����)&����9,)�'���������/���� ������&�- ��������������������"� ������" ���������
��������+!����������)&�����I�8��������)&������I�D������ �������)&����@I�M���<�3����
��)&����9I�M���������)&����?�I�M�������)&����9,���������������������������+$����������
��)&����?I�D������ �������)&����@I�6��� �������)&����?,)� �
���� �"� ��� ������� �������� ��� - �� ����� ��"�� ����� ��� ��� � �� ������ ��� ��2.
�� ������ ������+� ��� ������)&�����I�6����������)&�����,&�������2����+8��������)&�
���*I� 7�<�� ��� ��)&� ���?,&� ���������� ������� +!�/� &� ���?,&� ��������� ��� ����
+7������� &����*,��������� ��� �.�� �����+�!,�� ������+$�������$���&�����I�
������� �������)&����*I�6����� ������)&����9,)�'�����������"� ���������������������- �&�
����$��������"� �����&� ���� 1� ������H���� ��� 0��� ���' �������� �����
+0'�,��������H�������������"�������������������- �����������������������+!������
$����&����AI� ����1� ������0��������������� ���+10��,&�����I� ����H��0������
' �������� �����0'��+0'�,&����*,)� �
-������� ���� ��������� ��������� ���� ��2������� ���������������2���� �� ���
- �&� "� ���� ������ ��� - �� �� ���� ��� ���������&� ����� ��� ��������� �0� +- �0,&�
���������0�+- 0,&������������+- �,&����������6�+- 6,&����������� �&���"����� ���
2
��� ��� /���� ���� ��� ���� ���"��� �� � - �)� !�/�"� &� /���� ���� ��2���������
��� ���� ��������������- ���� ���� ���������������"����������������������"�������&�
����� � �� �� ������ ����� ���� �� K- �.� ��L� ������� � �����)� 7������ ������ ��"��
��� �����2��������������������- ���� ���� ������������I����������������������������
�����2��� ����. ��������������+%������)&����*I�8������)&�����,)����� �����&���2���������
��� ������ ������- ����������������!�� ������ �� "� �� ��� ��&� ��������� ��� ��
���� ���� �����������������- ���2���� ��/� ����������������)� �
� �
3
748*��������������� �"�$���� �����������������
4������� ����������&���������������.- ���������- ���� ���� ������������.�/� ��
�������)� ��� � �� ���� ��� ��� ������.�������� � ��� ���� � �� ���/�� �� ������ �.��
+��� ��� � ��� 1������ +�����(==///)���)��"=����.�� �����.�����,,)� -��������� � �� ��
� �����������������������"���/���� �2���������������������+�������.�,)�- ��������
����������� ����������������� ���������������)������� ���� ���������� �����������
� ������ ��������� ������������- �)�������������� ���� ��� ���� �������� ����� �
���������������� ��������&���� ��� �&������� ���������������������� ���"�����- �)�
J��������2������������������������&������������������5�+- 5,&���������� �+- ,&�
- �&����- 6&����������������� �����������������������)�:���������� ����&������
���������&������������������� �+- � ,&�- 5����- &�������������� . ����� ���� �)�
������������� ���� ����������������������������� ����� ���2�����������������"��
������� ����/���)� !�/�"� &� ���� ��� ���� �������� /���� ��� ��� ����� ��� ��� �
�� ���� ������ �����)� �
-���������� �������.��������� ��� ���&���������������&�/��������2�������
���- 0����- �&�/����� ����;� ����� ���"��&�� ������ �������������+����#�/�N�*)�,)�
����"���������8���#:J����- 0�+�)A�,����- ��+�)�9,�� ����/� ��������������- ��+*)?*,)�
��� ��� �&�������������� ���������� ��+-$0&�����!�@&��9�:$,�������������������� ��
������������)������������������������ ����������&�/��������2����������- 0����
- �&������ ����"���� ����������������������� ������)�:���������� ����&�/��� �
������������- 0����- ��/���� �����������*9�����=8����9?�)����=8&� ������"���&�
����� �������"��� � ����� ������/��� ����������������� ����������)���������������
�����- 0����- ����������� ������������"�� ��/��� � ��������� �������������&�
��� ��� �&���������� �����������������" �������"��/��� ����)� � � � �
4
�����7�7)��� ���� �����������.��������� ��� �������������������������� ���� ��������������
$��
������
��� )�
$���7C)�
$��������� ���� ��
5������� �
/�)�
+�=���,��
-�����
�����
+�$,���
8���
#:J��
-�������� �����
����� �+-$0,��
����!�@&��9�$���
/��� �
���������
����9�
� $�
+��=8,��
�&�.-�.+?.�� �2��
������,�� ������
- �
���.�9.@�
���)�A�
����
*)?*�
@�)A�
�@�)@�
�&�.-�+?.�� �2��
������,��2����� ��
� ������
- �
0�
�?@�.��.�
**�)�*�
*?@)��
?)?@�
99�)*�
?)*�
�&�.-�+?.�� �2��
������,.�.������.
�������
- �
�
�9@�.@9.�
�A�)*��
?*�)��
?)���
����)��
*)��
�&�.-�+?.�� �2��
������,�������
- -�
@@.?�.@�
�?�)*��
*@9)��
?)�*�
*�?)*�
�A)��
�&�.-�+*.������.?.
�� �2�������,� ������
- $�
@A.A@.��
�9�)*?�
�*��
?)@?�
��@)��
@)9�
-�+?.�� �2�������,�
��������
- 0�
���.A�.��
���)�*�
*9�)A�
�)A��
*?)@�
9?�)��
�&*.-�+�.+?.�� �2��
������,.�.� ����,�
���<����
- 5�
�*9A9.�9.�
*?�)?��
?@�)A�
�)�9�
�*�?�)��
�)��
�&?.-�+�.+?.�� �2��
������,.�.� ����,�
���<����
- �
���@.9�.*
*?�)?��
?@�)A�
�)�9�
�*�?�)��
�)��
?&?O.���������������
- ��
��.�A.��
�9�)�@�
?��)9�
�)�9�
*)@�
*9���
�&�.-�+?.�� �2��
������,.�������2����
- 6�
�?*.99.��
���)*9�
?�A)��
9)���
�?��)��
*)��
� �D������� ������ ��
�1�����&���� ��(������(==///)���)��"=����.�� �����.������
5
74�2����������"�$���� �����������������
J�������� �/�����������������- ���� ���� ������������&��������"����������������
�������� ����� ���� � �����&� ����� ��� ����&� ���� �&� ��� �� ������ �� �� � ������
+�����2� �,)� ���� ��� ��� ���� 8��� ��� #�����&� +���?,&� - �� ��� ��� �� ���� ���
���������� /� �� ������� �� "� ���� ����� +CP��A,&� ������� �� ����&� �����&� ���&�
������&� ����&���3� � �����&� �����&� � ���&� "���������&� ��"� ����&� ��� ���3��� ���&�
������ ���� � � �����&� �� $���� �������� - �� ��� ��� ���������� /� �� ���� �� ����
���3��������� ���� +������� ������� � � � ���2�� �������������� ���� ���),)� - ��/���
����� �� ���� ���� ������ ��� ��� ��� �������� � �������� �������� ��� ��)AB� �� ��A�
�"�����������)�- 0����- �������/��- ��/���������������� �������������A)?B�
�����)9B&� ������"���)����������"��������- 0�����A�������������/����)9����=�&�
)�)&� �"� � �� ����� ��� ��������� "����� ��� - �)�- �&� ����;� � ���� ���"�� �� � - �&�/���
���������"� ����������������� �� ��������������������������� ������/� ������
�� ���������� ���%������������H)�)��+8��������)&������,)���������/���- ��+�*)?B,&�
- ��/�����������������)�B������ �������� ��� ������+CP�*�,�+8������#�����&�
���?�,)�4���� �������� ��� �����&����������� ��������+�5,����- -&�- 0&�- &����
- 6�������������)@*9���=�&��)A�*���=�&��)�?����=������)@�A���=�&� ������"���&�����
���/����� ������ ��������������- ��+�)9�����=�,)� �
'��������� ��� �������������- ���� ���� ��������������������������� ����
� �����&� �������"����������������� ��"� ������" ������������&��������� ��� �
���&�����/��� &�������&������ �����/��� �+�����2�-,)�- ������������ ��/����
�� ������������������ ���������&������������������� �����������- ��/���������
"� �������)�!�/�"� &�- 0�/������������������A����=8�+ ����(�A�.��9����=8,�������
������/�� "� ���%����)�4������&���?����=8�- ��/������������������ �����/��� �
����������������� ���������� � "� � ��4��)� 4�� �������"�����������������&� ����
�������������� ���������- 0����- ��/� ������ ��������������- �)�:���������� �
���&���������� �������������������������� ������������ ����������&��2������� �
6
- �&�- 0����- �&�/� �� ����"������/�����"������������ ��������������� �����
- �&�- 0&����- �)� �
4�� ������ ��������� �������&� ���� ���� � �� �"������� ����� �� � ��� � ���������&�
������&� - �&� - �0&� - 0&� ��� - �� +�����2� $,)� ��� ���� ����� ��� �� � 3��/����&�
��������������� �����������+- � &�- -&�- $&�- 5&�- &����- 6,�/������� ��� ���
������������������������)���������������������������/����������� �������������
�����<���- ����� �������3����������������H)�)�����"������)�:"� ���&�������������
��"���� ���- �� � �� ��� ��� ��� ��� ����"���� ���� � ����� ������ ��� ���� � ���������� ��
����������������������)����� ������M�������)�+���9,&����/����������� ����������
���?&�- ��/����������������������� ��������+@?.AAB,���������� �������+�)*�.�)�@�
Q�=8,&������/�����- 0�+?�.��B&��)�9.�)9?�Q�=8,����- ��+�A.@?B&��)�.�)�9�Q�=8,)�
4�� ���� � �"���� ����&�- �0�/��� � ���� ����� �� ������� ��� �������� +>*B���� ����
�������,)�
7
749������������������5������"�$���� ����������������� �
��� �� �� ������ +�!�&� �*� ��� �?,� ����� ��� ��������� ���� �� ����� ������������
� �������&� ������� �"��������&� � �/��&� ���������&� ��� ��� �������&� �����
����������&�������� ����������������� ������������ "�����������+#�������)&����9I�
5��3� ����0� �����&�����I�����������)&����?I�M�������)&�����,)�!����&���������������
�������������!����� ������� ��������������� �����&�������������� ����"�����������
�����)�
�����!����� ��� ������� ��� �� ��� ����������������"�� ������3����� ��������
�!��"������������������.����� �.��� ��+!. .�,��2��+J���������)&����*�I�6����� �
��� ��)&� ���@,� +0�� �� �.�,)� 4�� ���&� ������������� ��� ����� �� ���� ����. ��������
�� ����� +$7!,� ��� ��������� ��� �� ���������� �� ����� +��!,� ��� ����� � ��� ����
����� ��+M��������)&�����,)���!������ ����������������������!����������� ��+�*����
�?,�+-���������)&�����,)���������&������!������������������� ����������"� ��������&�
���������!����������&�� ����� �&�����&������&��������������+J���������)&����*�I�
6��������)&����?,�+0�� ���.�,)������!��������������� �����������"� ��������������
����� /��� ��� ����3�� ��� ������� ��� ��� ��������� +��,� ��� ������� �� �����
������������ ���� �2����+� :,����������� �������+ � �<<������)&����A,)�� :������
������<������������������ ��������� � �������� �����!�)���� �����!�������������
�� ����� ����������������� ������ ����+��7,&����������� ������� � �� ����������I�
����&��!��� ��� ����� ������������ ����������+-���������)&�����,)�4�������� ���������&��?�
�����"� �������*&��������"���� ������!�&������������ � �����������+: �<������
D��"� �.7&����9,)��*���� �����/������ ���� ����� ������ ��+�7�,������������������
�� ���� �����I� ����&� �� ���� ������ � �� �2� ����� +-���� ��� ��)&� ����,)�12����"���!�� � ��
�������<�� �� ���� �"� � ��� ��������� ��� ���;������� ��� � ��� ����������
����� ������� ����� ����+H' ���,��� ����� �������������!��+M�������)&����?,)� �
��� �������� ���"�&� ���� ��� ���� ��2��������� ��� ������ ����� �� � - �� �� ���� ���
���������� �� ��� �� ���� ��� � ������ ������ �����!�� ������ �������� ���- �)�
8
�"����������������"���������������������������������������������!��������� ��
����� <�����������.��+in vitro �����,&��������.*�+in vivo �����,&�����������.?�
+���������������������,)� �
�"���� in vitro� ������ ������ ���� ����� - �� ���� �� /��3� ���.��� �� �� �����
���"���+#���� �������)&����9I�5� ����������)&�����I������������)&�����I����������)&�
���A,�+�������.�,)�- ��������������/����������������� ���������/�����*�����7��
+#������M������&����9I�5� ����������)&�����I����������)&����A,)�4������&�- ��
���� ������ �7.������ � ���� ����� ��� �� ���� ���� ��. �� ���� �� ��� �7� �� ����
� �����������!��+�����������)&�����,)�!�/�"� &�- ��/����������/�������"�������!�
�������� ��������������������������!*��������� ����������������������+#���� ��
��� ��)&� ���9I� �� ���3� ��� ��)&� ����,)� ������� �� ��� ��)� +���*,� ������ ���� ����� - ��
������ �� ������ � ���� ����� ��� ������ ������ ��� �!� ��������� �� ���� 07�8.9� ���
��� �� ��������� ������ +������� �� ��� ��)&� ���*,)�:�� ���� ���� � ���&� ��� �������� � �
����������������������� �/����� ������ �������/� ������ "�����!*��������2�����
������������ �����������+��������- �0&�- -&�- '&�- 0&����- �,�+#���� �������)&�
���9,)������������������ �3��/����&����in vitro������� ����������!�� �������������
���- � &�- $&�- 5&�- &����- 6�� ���� �������"������)� �
� �
9
�
0�� ���.�)��������������/��������� ���� ����� ��������)� �
�
10
�������.�)���� ���� ������ �����������������- �
��������� ���� �������������
in v
itro�
$��
������
$�������=�
� ����������
������
1�������
$������ �����
7��� ������
- �
�$D.��
8���� ����������
�?��&�������������/
� ��7&�4$9��
�)�9�R���.9 �5
���������)&����A�
�$D.��
8���� ����������
�?��&�������������/
� ��7�
��.A������
.@�5
�����������)&������
�$D.�=��
7G�
8���� ����������
�?��&�C
$�7
� �� �������
��.A������
.@�5
�����������)&������
�$D.�=��
7G��
8���� ����������
�?��&��57�� �� �������
��.A������
.@�5
�����������)&������
�1)���=��
X. la
vies
��7�
��9 4.�*������
������
���������
���/
� �2�
�7&�4$9��
������5�
#���
���
M��
����&�
���9�
�1)���=��
//
X. la
vies
�7
�
��9 4.�*������
������
���������
���/
� �2�
7&�4$9��
�?�����5
�#���
���
M��
����&�
���9�
�07�8.9�
������ ���� �����
�?��&�n
is�� ���� �����
>���.
A �5�
������� �������)&����*�
�07�8.9�
������ ���� �����
@���& n
is�� ���� �����
>���.
A �5
� �������� �������)&����*�
�07�8.9�
������ ���� �����
�?��&�t
shr�� ���� �����
>���.
A �5�
������� �������)&����*�
�07�8.9�
������ ���� �����
@���&�t
shr�� ���� �����
>���.
A �5
� �������� �������)&����*�
�07�8.9�
������ ���� �����
�?��&�t
po�� ���� �����
>���.
A �5�
������� �������)&����*�
�07�8.9�
������ ���� �����
@���&�t
po�� ���� �����
��.?�5
�������� �������)&����*�
�07�8.9�
������ ���� �����
�?��&�t
g�� ���� �����
>���.
A �5�
������� �������)&����*�
�07�8.9�
������ ���� �����
@���&�t
g�� ���� �����
>���.
A �5
� �������� �������)&����*�
�07�8.9�
������ ���� �����
�?��&�p
ax8�� ���� �����
>���.
A �5�
������� �������)&����*�
�07�8.9�
������ ���� �����
@���&�p
ax8�� ���� �����
>���.
A �5
� �������� �������)&����*�
�07�8.9�
������ ���� �����
�?��&�n
kx2.
1�� ���� �����
>���.
A �5
� �������� �������)&����*�
�07�8.9�
������ ���� �����
@���&�n
kx2.
1�� ���� �����
��.?�5
�������� �������)&����*�
��!*�
�!�� �������
?���&�������
�N���.
? �5�
#���
� �������)&����9�
��!*�
�!�� �������
?���&�����������
N���.
? �5�
#���
� �������)&����9�
��!*�
8���� ����������
�?��&�����������/
� ��71�
>���Q5�
0 ����������)&������
��!*�
8���� ����������
�?��&�������������/
� ��71�
N�9�Q5�
0 ����������)&������
� �C��.������������ ���
� 11
�������.�)�+
Con
tinue
d,�
$��
������
$����
���=�
� ����������
������
1�������
$������ �����
7��� ������
- �
����.���=�
�������7F��
8���� ����������
���&�������������/
� ���
7F��
���Q5�
5� ���
�������)&������
����.���=�
�������7G�
8���� ����������
���&�������������/
� ���
7G��
�����5
�5� ���
�������)&������
�7����
������
�����=�����
�7F��
8���� ����������
?��&�������
���/
� ���
7F�
N����Q5�
�� ���3������)&������
�7����
������
�����=�����
�7F�
8���� ����������
?��&�������������/
� ���
7F�
N����Q5�
�� ���3������)&������
- �
0�
�!*�
�!�� �������
?���&����������������
N���.
? �5�
#���
� �������)&����9�
- -�
�!*�
�!�� �������
?���&����������������
N���.? �5
#���
� �������)&����9�
- '�
�!*�
�!�� ������
?���&�������������������
N���.? �5
#���
� �������)&����9�
- 0�
�!*�
�!�� ������
?���&����������������
N���.
? �5
#���
� �������)&����9�
- ��
�!*�
�!�� ������
?���&����������������
N���.
? �5
#���
� �������)&����9�
� �C��.������������ ���
� � �
12
4����� �"����in vivo�����&��� ����?���"����� ��������/����� ���������2���� �����- ��
+6����� � ��� ��)&� ���9,I� ��/�"� &� ��� ��������� �������� /� �� ���� "�� �����/��� ����
�2���� �����- ��������������������"�����+C�����������)&������I�C�����������)&�
�����,�+�������.*,)�4������������������������� ��&�- ��/������/����������������
���� ������ ���� �������"��������������3������7�����!���������&��"�������� ����"����
��/��������� �������� �����+��.��5,�+$�������$���&�����I�������� �������)&����*I�
4/��� �������)&�����,)�4��<�� �������� ��������&��?�����*���"������ ����������/���
���� �2���� �� ��� - �0� +����� ��� ��)&� ���9,I� ��/�"� &� �*� ��"��� /��� ���"���� �� - 0�
�2���� ��+!����������)&�����,)�-����- �0����- 0�/� �����/�����������������������
�����!. ������������ ���� ��������9�Q�=8�- �0������Q�=8�- 0��������� �������������
��� <�� ����)�:�� ���� ���� � ���&� �� ��"����.�"�.��.����� �2���� �� ���- �� ������ ��
������������������*�����?���"���������������������<�� �����+C�� ������)&����?,)�
!�/�"� &� �� ���� � �"���� ����&� ����� ����� ���� �� ����� ��"���� /� �� ����� �� ���
�"��������!�� ������������&����� ������������&��� �������������!�� ������
�������&� �� ����)���� ������� ����� ��� �"���� in vitro� ��� in vivo� �����&������ ��/�
���"����������� ���� �������"��������� ������� ���� ����������������- �)�
13
�������.*)���� ���� ������ �����������������- �
��������� ���� �������������
in v
ivo�
$��
������
�������
������
� ����
1�������
$������ �����
7��� ������
- �
�0 ���
Xeno
pus l
aevi
s 9��
H� �������������7F�
��.@� 5�
4/��
� �������)&������
�0 ���
Xeno
pus l
aevi
s 9��
H� �������������7G�
��.@� 5�
4/��
� �������)&������
�0���
Dan
io re
rio
A����
tsh��� ���� ������� ����&�
8� "���
>��)����=8�
$���������)&������
�0���
Dan
io re
rio
�?���
tg�� ���� �����+���.
����������,�
��.�� 5�
������� �������)&����*�
�0���
Dan
io re
rio
�?���
tsh�� ���� �����+���.
����������,�
��.@� 5�
������� �������)&����*�
�0���
Dan
io re
rio
�?���
pax8�� ���� �����+���.
����������,�
��.�� 5�
������� �������)&����*�
�0���
Dan
io re
rio
�?���
pax2
a�� ���� �����+���.
����������,�
��.@� 5�
������� �������)&����*�
� ��������
Mus
tela
put
oriu
s �?��
C��������������?���"���
N��9����=3��
C�����������)&������
� ��������
Mus
tela
put
oriu
s �?��
C��������������*���"���
N��9����=3��
C�����������)&������
� ��������
Mus
tela
put
oriu
s �?��
C��������������*=�?� ����
N��9����=3��
C�����������)&������
� ��������
Mus
tela
put
oriu
s �?��
4�� �������H' ������"���
9����=3��
C�����������)&������
�0���
"�����
Mic
rotu
s agr
estis
?��
C��������������?���"�����
�����
N��9����=3��
C�����������)&������
�0���
"�����
Mic
rotu
s agr
estis
?��
C��������������?���"�����
�������
N��9����=3��
C�����������)&������
�0���
"�����
Mic
rotu
s agr
estis
?��
C���������������!��
N��9����=3��
C�����������)&������
�7���
Rattu
s nor
vegi
cus
�9��
4�� ��������� ����?���"���
�������
����=#��
6����� ������)&����9�
�7���
Rattu
s nor
vegi
cus
�9��
C��������������� ��
���!���
�����
N�9����=3��
6����� ������)&����9�
14
�������.*)�+
Con
tinue
d,�
$��
������
�������
������� ����
1�������
$������ �����
7��� ������
- �
0�
0���
Dan
io re
rio
������
'�� ��������������?���"���
9��Q�=8�
����������)&����9�
�0���
Dan
io re
rio
������
'�� ��������������*���"���
9��Q�=8�
����������)&����9�
�0���
Dan
io re
rio
������
'�� �������� ����?���"���
9��Q�=8�
����������)&����9�
�0���
Dan
io re
rio
������
'�� �������� ����*���"���
9��Q�=8�
����������)&����9�
�0���
Dan
io re
rio
������
tsh�&�s
lc5a
5&�tg&�d
io1&�d
io2&�
tr�&�tr
��� ���� �����
9��Q�=8�
����������)&����9�
�0���
Dan
io re
rio
������
ttr������� ���� �����
9�Q�=8�
����������)&����9�
- 0�
0���
Dan
io re
rio
�??���
'�� ��������?���"����
����Q�=8�
!����������)&�����
�0���
Dan
io re
rio
�??���
4�� ��������*���"���
����Q�=8�
!����������)&�����
�0���
Dan
io re
rio
�??���
4�� ��������*�����?� ����
����Q�=8�
!����������)&�����
�0���
Dan
io re
rio
�??���
4�� ���������!���"���
���Q�=8�
!����������)&�����
�0���
Dan
io re
rio
�??���
crh&
tg�� ���� �����
��Q�=8�
!����������)&�����
�0���
Dan
io re
rio
�??���
nis&�
ttr&�d
io2&�u
gt1a
b�� ���� �����
��Q�=8�
!����������)&�����
- ��
0���
Dan
io re
rio
@9��
'�� ��������*�����?���"����
�������
���Q�=8�
C�� ������)&����?
�0���
Dan
io re
rio
@9��
'�� ��������*�����*�����?�
��"��������������
����Q�=8�
C�� ������)&����?
� � �
15
4�����������������������&���������������������������2���� ��/����!. ������
�� 3� �/��������<��������� �- ��+�������.?,)�C��������������������������������
��������������������/�������� ���������������!�� ���"������)�J����5��3� ������)�
+����,����/��������"���� ����������- ��/�����!���"����������� ���������@������&�
�������������� ����������- ��/���� ����?�����������*�/������� "��+�������.?,)�
��� �"� ��� ���������� ��� - �� /��� ������ �?� /��� ����� ���� "�� �� C!�C1�� ���
$!�5�$:������������+$��" � ������)&����*I�5��3� ����0� �����&�����,)�:������
���� ����&�������$���������������&�������"���� ����������- ��/���� ����*�������
�"� ����� ����������/����- �������!�/� �������� ����+J���������)&����*�,)�
16
�������.?)��
������������/����- �
������� �� �������� ������������������������������
$���� ��
���������
C�
1�������
7��� ������
H)�)��
5���&���� ����������
��@�
C���� �������/���� ����?��
5��3� ������)&������
H)�)��
5���&���� ����������
��@�
C���� �������/����������
*�5��3� ������)&������
H)�)��
5���&���� ����������
��@�
���"���� �������/�����!�
5��3� ������)&������
H)�)��
N������� ����&�
C!�C1������������
�*?��
4�"� ��� ����������/����������
?�5��3� ����0� �����&�����
H)�)��
0��
��������&�
$!�5�$:��
����������
**9�
4�"� ��� ����������/����������
?�$��" � ������)&������
H)�)��
5���&��������&�5
�2���
*�?�
4�"� ��� ����������/�����!�
$��" � ������)&������
$����
N�?����� �����
**A?�
���"���� �������/���� ����*�
J���������)&����*�
$����
N�?����� �����
**A?�
4�"� ����� �������/�����!�
J���������)&����*�
�
17
74 �� �������:����(���� ������ ���
�����������������"������������!�� ������������������- ���������� ���� ���
���������� ��� ��� ��� ����� ��� � ��� ��������������� �� � � � ��� � �"�� �����
��2������������ ������������������������ ������� ������� ������������� ���"���
�� �- �)� � � �
���������������������� ����� ���+0�� ���.�,)�4��$����� ��&�/���� ����������!�
� ������������������- ���������� ������ �"�����������- ������������ +- �0&�
- � &�- -&�- $&�- 0&�- 5&�- &�- �����- 6,�������/��in vitro ���������&�)�)&�����
������������������!. .���2�(��!*�������+ �������� �������,����07�8.9�������+ ���
��� �� �������� � �����,)�-�� ����� � ���� ����� �������� ��� ����� �����&� ���� ��� �����
���������� ��� �����/� �� ����� �"�������)� �� ����� ���� ������ &� ���� �������� ���
���������� ��� ����� �� ��� ��� �� ������ /� �� �"������)� 4�� $����� � *&� in vivo� �!�
� �����������������- ����������;� ��� ����� ���� �������������+- 0&�- �&����- 6,�
/� ���"�����������������<�� �������� �������&���/��������������� ��"���������
�!�� ������ ����" ��������� ��2������)� 4��$����� �?&������ ����"������� �����!�
� �������������������������������&���������������������<�� ������ ���2��������- ��
���- �&� )�)&�� �� ������ ���"��� �� �- �&�������� ���� �������������!�� �������
���������������� ����)�4�������� �&���2.�������� ���������� ����� ���)� �
��3��� ������� &� �� � ������� ���� ������ ���� ���� �!� � ������ �������� ��� - ��
���������������� ���� ���������������� ��!�� �����)����� ��������������� ������
�����/�������� �������������� ������� ���������������������������������������
- �����������)�
� �
18
0�� �� �.�)� ����� ����� ��� �"�������� ��� �� �� ����� � ������ �������� ���
��� ������������������- ������������ ���"�����������)�
�
19
�
�
�
�
*��$�3���4
��������������� ���������������� �"�� ������������ �������� ��������������<���=������
�����������������<����� =��������
20
847������������
'�"����������� ���"����� ���������� ������������� ���������������� ��� ��"� ��
��� ����)�4�����&��������� ���"�������������� ��� ��� ��������<� �������������� �����
��������)� ��� � ������� ������ ��� ���� ��� ���� �� ����� ������ ��� ���� �� 3���
+7������� � ��� -����&� ���9,)� !�/�"� &� ���� �"� ��� ������� ��������� ��� �����
���� ���"���� ���������&����������������"������ �� ��"���� ���� � ��2���������� ��
����� �����)� ����&� ������� ����� ��������� �� ��� ����� ���� �� ����� � �� ���� ���
���� ���"���+7������� ����-����&����9,)� � � � �
'����������������������� �����������- ��������"� �����"� ������������������&�
���� ���"����� ������������+- �,���"��������"�����)�5�������� ���"����������&�
)�)&� �� ���� ��� ���������&� ����� ��� - �0&� - 0� ��� - �&� ������ ��� ��� /���� ���)�
!�/�"� &� ��2��������� ��� ������ ������ ������ ���������� ���� ���� ����� ������
�"������������ �������� ������������� ���"��)�7���������������������"�� ��� ���
���� ��2���� ��� ���� � ���������� ������ ��� ��2� �� ������ +8� ��� ��)&� ����I�D���� ���
J�����&� ���*,&� �� ������� +%� ��� ��)&� ���*,&� ������2���� +8��� ��� ��)&� ���*,&�/����
���������� �����2����������� ���� ��� ��������������- �)�0� ���� ����2���&������
��/� ������ � �� �"������� +!����� ��� ��)&� ����I� ����� ��� ��)&� ���9,)� ��������� ��� ��
���� ���� ���������- ��/������������&���2������������ ������ ��� �������
���������������� ���� ����������������������� ������ ������������"� ������)� � � �
��� �� �� ������ +�!�,&� )�)&� ��� �2��� +�?,� ��� � ����� ����� +�*,&� � ��
����������� ��"��������&�� �/��&����������&���� ����������&�������� ������������
���� �� "���&� �� �"������ &� ������� �� ��� �� ����"�� �������� +5��3� � ���
0� �����&�����,)��!��� �������� ����������������"��������3�"������������������.
����� �.��� ��+!. .�,��2��+M�������)&�����,)��������������������� �������� �� ���.
�������� �� ����� +�7!,&� /���� ���������� ���� ��� ����� ��� ��� �.����������
�� �����+��!,&������!� ����������!������������������� �������+M�������)&�����,)�
21
!����&��� ������� �������������������!�&���������������������������������&������ ��
������ ���������� ��"� ����� ����)� � � � �
4�� ���� � ������ ����&� ��� ��� �&� ����� �� +�!*,� ��� ��� �� +07�8.9,� ����� �����
/� ����������� �����!�� ��������������������������� ����������������������
- ���������� ���� ������������)��!*&����� �������� ���� ��������������&���"�������
���� ��� �� ����� �� � �"������� ��� �� ��2���)� -������� � ���� ����� ��� �!*� ������ ��
�������� ��� ���� ����� ����!�/����!� ������ �&� ���� ����� � ���� ������ ����� ���
��������� ��� ���� ��������� ����� ��� ����/��� �!� ������ �� +���� � ���-������.
%� ������&����9I��������6���&����*,)�-������������ ���� �������� ���� ��������!*�
��������&��!�� ���������������������������/� ���� ����&�/������3��/�������K�.
�� ���L�������+���� ����-������.%� ������&����9I�������������)&����9,)�07�8.9���
� "��� ��� ������ ���������� �������+J���������)&��A�?,)�07�8.9�������������������
���� �� � �"���� ������ ��� �"������� �������� �� ��� ����3�� +8����.������� ���
��� ���&�����I�M�������)&�����,)�7�������&������� ���� ���������������������������
���������������!*����07�8.9�����������"��������!���2����+������� �������)&����*I�
#�������)&����9,)� �
4�� ���� � ������ ����&� �!� � ������ ��� - �� ��� ���� �� ���� ��� ���������� /���
�� ����� ����� �/�� in vitro� ������ +�!*� ��� 07�8.9,)� 4�� ����&� ��������
����������/� ����� ����������� ���� ��������������))� �
� �
22
848;������� ���;�����
�� ��������
- �� +�&�.��.+?.�� �2�������,� �����&�$���7C)� ��.�9.@,� ������� �� ���� ���
���������&� - �0� +?&?S.+��2����� ���� �������,������&� $��� 7C)� �?@�.��.�,&�
- � � +?&?O.+�.��������������&� �9@�.@9.�,� ��������,&� - -� +�&�.��+?.
�� �2�������,������&�$���7C)�@@.?�.@,&�- 0�+��+?.�� �2�������,��������&�$���
7C)� ���.A�.�,&� - 5� +?&?O.+�&*.������������ �������,� ��������&� $��� 7C)�
�*9A9.�9.�,&�- �+?&?O.+�&?.������������ �������,���������&�$���7C)����@.9�.
*,&�- ��+?.�� �2���������������&�$���7C)���.�A.�,&����- 6�+�&�.��+?.�� �2���
����,.�������2���&� $��� 7C)� �?*.99.�,&�/� �� �� ������ � ���������� ��� +��)�
8���&�5:&�H��,����- $�+�&�.��+?.�� �2�.*.������������,� �����&�$���7C)�@A.
A@.�,� /��� �� ������ � ��� ��3��� �������� ���� �� +��3��&� %����,)� ������������ �
�� ���� ������������� �������� ��������������������� �����/�����������.�)���������
���������������/� ������"����������������2��+'5�:&��� ���TAAB&��� ������
� ���%�����$�������$�)�+��3��&�%����,,)�����"�������������'5�:��������2���� ��
����������2�����)�B�"=")� �
���� ������.�������� � ��� ���&� ����� ��� �� ����� � ��&� �������./��� � �� �����
����������+���#:J,&���������� ���������� ��������������������������������/� ��
�������� ��� 1������ � �� ��� +����(==///)���)��"=������ =�2���� �=���=������)�
���,)�������������������� ��� ������ ���+� ��,&����"����������������������2������
��������������/������������������ ���������������+����(==�������)����)����)���)�
��",)���������������������+����7���S�&�����-������S�&�����!� � �S�&�����J��� S�&�
����J��� ����� �����������<���S����2,��������������������/� ���������� ���
�����������$������<�)� �����$����2���+����(==///)�������<�)� �,�+�����2�',)�
23
�������.�)�5
������� ��� ���� �������� ���� ������������������������
�- ��
- �0�
- � �
- -�
- $�
�
�
$���7C)�
��.�9.@�
�?@�.��.��
�9@�.@9.��
@@.?�.@�
@A.A@.��
5J)�
���)�A�
**�)�*�
�A�)*��
�?�)*��
�9�)*?�
� ���+B
,�TAA�
A@�
AA�
A@�
A@�
�- 0�
- 5�
- �
- ��
- 6�
� $���7C)�
���.A�.��
�*9A9.�9.��
���@.9�.*�
��.�A.��
�?*.99.��
5J)�
���)�*�
*?�)?��
*?�)?��
�9�)�@�
���)*9�
� ���
+B,�
A��
AA�
AA�
A��
A��
24
������������������5�� ���
�!*�������/� ���������� �������#� ����$����8���-��3�+�����&�#� ��,)��!*�
������ /� �� ����� �� �� �� '�������S�� ����� 1����S�� ����=!��S�� 0.��� ��� ����
�2�� ��+������� ��,�/�����B���������"����� ���+0-�I�����U&�8�������������&�
$� ����&�$�&�H��,)�����������/� ����������������������������� ����������*@�V$�
������������������ ��/���9B�$:�)� �
0� �� ����� �� ����.����������&��!*�������+����������)9W��9������=/���,�/� ��
�������A�./�����������+0�� ���.�+�,,)����� �����&������ �/��������/��� �������
/����� ��.� ��������������������/����B�-'�4���X�� ��2�+-'�-��������&�
0 ��3���8�3��&�C%&�H��,&�)�)&�������+�)�9�Q�=�8,&�� ����� ��+�)�9�Q�=�8,&����������
���+�)�9���=�8,&���"����� ����������+�)�9���=�8,&��������������+9)*9�Q�=�8,)�
���� ����������� /��� �� �� ���� ��� ���� �� ���� �������� ��� ��� �� �� ������ ���
� �/��� ����� �� �� �����!*������)�0�� ���� ������ ����� ����������&� ����������/� ��
����/����)��&��)�&��&���&�� �������=8�- �&�- �0&�- � &�- -&�- $&�- 0&�- 5&�
- &�- ��� �- 6)�����������/� ���2���������������������� �?������� ��������+CP*,)�
����&�� ���� ��������������/�������� ���������J��.�������� ���� �����������+7�����
������������&�5������&��� ����,������/���������������� � S��� ������)� �
0� ������2���� ���2�� ��������������<�������� ���� ����&��!*�������+���������
�)9W��9� �����=/���,� /� �� ����� �� �?./���� ������� +0�� �� �.�+�,,)� ���� � ��� �&� ����
�����/��� �������/����� ��.� ��������/������������������)����� �?��&�������
/� ���2���������&��)��&��)�&��&�� ������=8�- �&�- �0&�- � &�- -&�- $&�- 0&�- 5&�
- �� �- 6�� ��&��)�&��&���&�������=8�- ���� �?������� ��������+CP*,)������2���� ��
������� �����������������������/� ����� ����������������� �"���� ����.�����
�����)�*&*S9.� ��.8.��� �����+�*&�������� ��&���)�8���&�5:&�H��,&� �������"��
�� ������!&�/����������������"������ �����������2���� ��������� �����+�)9�Q�=8,�
��� ��������"������ ���/������ ������������ ������������#�������)� +#�������)&�
25
���9,)� �
+�,�
�+�,�
��
0�� ���.�)������2�� ��������/�����!*������)�+�,� ����.�����������+CP*,&�+�,������� ���� �������������+CP*,)� �
26
����� ���������������5�� ���
07�8.9� ������ /� �� � �"�� ��� ' )� M���� +$���� � 7���� ��� 4�������&� ������
C�������H�"� ���&������&�#� ��,)�����07�8.9�������/� �������������*@�V$�����9B�
$:�� �������� �� �� $���S�� ����� !��S�� 0.��� ����� +����Y�� ��,�
������������/�����B�������� ���+����U,�������2�� ��������� ������+�!�����,(�
������+��Q�=�8,&�� ����� ��+9�Q�=�8,&�������������+�����=�8,&����.��.������������
+�����=�8,&��� ��� ������+����5,&������� �������������� �����+��!&����H=�8,�
�����/��������.4��������������)�+�A��,)����������� ���������������������/� ��
�� ������� �������Y�� ��)������!������/���������������/���8.���������
+���5I�����U,����515����.������������������+���5I�����U,)� �
0� �� ����� �� ����.����������&�07�8.9�������+����������)�W��?������=/���,�
/� ���������A�./������������������������ ��?���/����!������+0�� ���.�+�,,)�
���� ��?��������������&������������ �����07�8.9�������/����2����������9!������
+�!������/��������!,�������������� ��?������� ���������������2���� �)�����
������/� ���2���������)�&��&���&�� �������=8�- �&�- �0&�- � &�- -&�- $&�- 0&�- 5&�
- &�- ��� �- 6��� ��?������ ��������+CP*,)�����&�J��.��� ���� �����������/���
�� �����������/���������������� � S��� ������)� �
0� ������2���� ���2�� ��������������<�������� ���� ����&�����������+���������
�)�W��?������=/���,�/� ���������������������?./������������� ��?���+0�� ���.�+�,,�)�
���� �������������&����������/��� �������/���9!������������������� ��?�
�)�����������/� ������/����&��&���&�� �������=8�- �&�- -&�- 0&�� �- ������&��)�&�
�&�� ������=8�- �0&�- � &�- $&�- 5&�- &�� �- 6�������������� ����� �� ����.
����������)���!�+����H=�8,�/����������������"������ ���������������� �"����
�����+#�������)&����9,)����������2���� ���/� ������������ ��?�������� ��������+��
P�?,)� �
27
+�,�
�+�,�
�0�� ���.�)������2�� ��������/����07�8.9������)�+�,� ����.�����������+CP*,&�+�,������� ���� �������������+CP?,)
28
D���������(�$*������ �
������������������2���� �&�������7C��� ���������������/����2� �������������
7C��������3��+E����&�!���&��� ����,)�����7C��������� ��������������������
/�������� ����������1�������3��*������ ���������� �+-���3&�-��0 � �������&�
�� ����,)� $��������� �� 'C��� +�'C��,� /� �� ����� �������<�� ��� �"� ���
� ���� ������������ ���5��'C�����������3���+-�7�&�!� �����&�$�&�H��,)�����
�'C�� ������� ����� ��� ����� ������� /��� �"������� ����� ��� 1����� ��3�*�
����� ���������� &� ��� ���� �������� /� �� ����� /��� �� ��� /��� � ��� � ��� ����
������� ��������*9����=Q8)������� �����'C��/�����������������8���$���� �?���
+7�����������������&�4��������&�4C&�H��,)����� $7� ��������2�� ��+���������
Q8,������������Q8����8���$���� �?����M-7�� ����4�5���� ��2�+7�����'���������
8�)&�8�/��&�H#,&��)��Q8��������� $7�� �� �+�������,&�?)?�Q8������ ��� $7.� ���
/��� &������Q8�����'C��������)�������� ����������� �����/��(�� �.������������A9�V$�
�� ������&�?��������������������������A9�V$��� �����&��9�V$��� ���������@��V$��� ����
�)�����"����������������������� ��� ��������������������� �����&������������ "��
��������/����������)���������� ��"��$��������+�.ZZ$�,�/������������������������
����"����"������������ ���� �����+8"�3�������������&�����,)������� ������������ �
�����!*� ����� ��������/� �� thyroid stimulating hormone �� +tsh�,& thyroid hormone
receptors� +tr� ��� tr�,& ��� deiodinases� +dio1� ��� dio2,)� 0� � 07�8.9&� ���� thyroid
stimulating hormone receptor�+tshr,& paired box 8�+pax8,&�NK2 homeobox 1�+nkx2.1,&�
sodium-iodide symporter� +nis,&� thyroglobulin� +tg,� ��� thyroid peroxidase� +tpo,�������
/� ��������)�Cyclophilin����gapdh�/� ��������� ��� ������������� ��!*����07�8.
9&� ������"���)������ �� ������������� �������������������� ����!*����07�8.9�� ��
���/�����������.�)� �
�
29
�������.�)� �� ������������� ��7�. $7������������������������
� ����� �� ����������+9S.*S,� �����������)�
�!*� cyclophilin 0(����������������������7(����������������������
5�A9**)��
tsh� 0(����������������������7(����������������������
C5[��*���)��
tr� 0(����������������������7(����������������������
C5[�*��*?)��
tr� 0(����������������������7(����������������������
%�*A**)��
dio1� 0(�����������������������7(��������������������������
C5[����9*�
dio2 0(����������������������7(����������������������
C5[�*�@��)*�
07�8.9� gapdh 0(����������������������7�(����������������������
C5[��@���)?�
tshr� 0(����������������������7(����������������������
C5[������)��
pax8� 0(����������������������7(����������������������
C5[�*��?�)��
nkx2.1 0(����������������������7(����������������������
C5[��*�A*)��
nis 0(����������������������7(����������������������
C5[�9�A�*)��
tg� 0(����������������������7(����������������������
R5[����?�@�@)��
tpo 0(����������������������7(����������������������
C5[��A*9*)��
���������6����+���*,I���������� �������)� +���*,I� ��-���������)� +���*,I�� �� �����
/���� ��� �����/�������������/� ������������� �� �*������� ����/� ��"� )�
?)�)��+����(==� �� *)��)��=,)
30
%���� ���������� �
������ ����������������������������"� ������� ���������������������� ���� �����
/� ���2������������������ �.J�3���������8�"���S������)������� �������������
��� ���������/������������ �����������2������ ���&������./��������������"� �����
+�C:D�,�/���'������S�������� ����*������/����� ������������ �������� �J��/�U�
+� ��&�$�����&�48&�H��,)�0� ����.�� ���� �����&���# ��3��.J����������/����� ��
���)�P."�����������������)�9�/� ������� ����������������������)�4��� � ��������� ��
���� ����� �� ��� ����� � ���� ������ ������ ������ ���������&� � ������ ����������
��������+ $�,�/��������������������A)*�+����4��������4��)&�$� �&�C$&�H��,)�����
���������������&�����������������2���� ��� ���&��������� ���� ���������!*����
07�8.9�������/� �������� � $�)�-�� $�&������ ��� �������� ���������������������
��/������ ���)������� ������ ����������/����� �������������������������������
� ��� $�� ��� ������.�������� � ��� ���� ��� ���������&� �� ������� �������� /���
�� �� ��� ����� � ��� ��� �� � J��/�U� +� ��&� $�����&� 48&� H��,)� �� ���S��
�� ����������������� �� ��� ���� ������������� ���S���� ����������������� �� �
���.�� ���� ������/� ����� ����+P�>��)�,)� � �
�
� �
31
84��� ���
�������� ������������� � �����
������ ���������2���� ��������� �������������������������� ��"����������������
� ���� ��������!*������&� ����.����������� ���� ������������� ��!*�/�����������
+0�� �� �.*,)� ��������� � ���� ����� �� �������� +����/� ��B� � ���� ����,� � �
� ���� ����� ����� �� ������� +������ �����,� /� �� ����� �� �� � ��� ����� ����
��2���� �2���� �� ������� ����� ��� ����� ���������)� 4�� ���� � ���� ����� �����&� ����
�2���� ���������������������2����������- ��������������� ���� ������������������
��=8���������������)�!�/�"� &���������������� ���� �����/����������� "����- ��
�2���� ��������������=8)���� ��� �&�������2�����2���� ��������� ��������- �����
��������������������/��������� ���� �������������/���������������=8&��2���������
��=8��� �- ��+0�� ���.?�����.9,)� �
� �
32
+�,�
+�,�
�
0�� ���.*)� ����� �� ����.���������������!*)�5���� ����������� ���� ��������
�����!*������������/����2���� �������������������� �������������������++�,�- �&�
- �0&�- � &�- -����- $&�+�,�- 0&�- 5�- &�- �����- 6,)� �
���������� ���� �����+B,��� ��������������/����� ���<����������������"�������� ���+�)�B�'5�:�"=",)�
����� � ��� � �� ���������������� ��"������������ ���������+CP*,)�
� �
33
- ���������� ���� ��������������� ��������� ���������� ���� ��������tsh�&�tr�&�
tr�&�dio1&����dio2� +0�� ���.?�����.9,)������������������ �� ���� tsh�&� tr����� tr��
� ���� �����/� ������ "�������������� �������������=8�- ��+0�� ���.9,)�!�/�"� &�
����- �����������&��2������� �- � &����������������� ������������� ���� �����
tsh�&� tr��� � tr�� ��� ������� �������"��� ��/� � ����������=8)�J������ "�����������
�������������� � ���� �������� �������������"������� ��2���� �� ����)�����=8�- $&�
- 5� � � - &� ��������� ����� ��� ���� �������� ��� � ���� ����� � ���� ���/� ����
��������)�0����/����2���� �� ������� ���� ���������������&� �����/�. ������������
tsh�� /��� �� �� ����� �9B&� ��� ������������ ��������� �������� /� �� ����� ���� "�&�
�2����� �� � /��� - � � ��� - 6� �2���� �)� ���� � ���� ����� ��� tr�� ��� tr�� /���
������������� ���������� ��������9B����� ��2���� ����������������������������)�
���� � ���� ����� ���dio1�/��� ����������� ������ ��� �2���� �� ��� �)����=8�- �)�
:��� � ���������� ����� �� ����� dio1� � ���� ����� ��� ��������� �������� /� ��
���� "������)�����=8�- $&�- 5����- )������ ���� ��������dio2&�/����/�������
������� �����/��� - �� �2���� �&� /��� /� �� ����������� �/�. �������� �����/���
�2���� �����- �0&�- � &�- -&�- $&�- 5����- )�:���������� ����&��2���� �����
������=8�- ���� �����dio2�� ���� ����)�
34
�
0�� ���.?)������
��������/
��������� ���� ����� �������������������� �)������������������/���2�/� �������<����
����� ����������)�!���������� ������� ���� ����� ��������� �������� ��������+�!*,����� ��2���� ��������������)
35
+�,� +�,�
�
+�,� +,�
�
+�,� +�,�
�
�
0�� ���.9)������� ���� ����� ������������ ���� ���������������!*����������� ��2���� �����
+�,�- �&�+�,�- �0&�+�,�- � &�+,�- -&�+�,�- $&�+�,�- 0&�+�,�- 5&�+�,�- &�+,�- �����+;,�- 6)� �
���� �3��+\,������������������� ������� ����������"�������� ���+�)�B�'5�:�"=",�+p>��)�9,)����� �������� ��
���/��������������]��15�+CP*,)�
� �
36
+�,� +�,�
�
+,� +;,�
� �
0�� ���.9)�+continued,� �
37
���"� ����!*������S� ����������������� ����/����� �- �������������������������
���������!&��*�/��������������������"������ ��&��������� ���� ���������� ����������
/��������<������ � �2���� �� ����)9�Q�=8��*� +0�� ���.�,)�12���� �� ����*� ��� ��� ����
� ������� �/�. ��������� ��� ���� tsh�&� tr�� ��� tr�� �����)� :�� ���� ���� � ���&� ����
� ���� ��������dio1�/����������������. �����������9)�9.���&����dio2 � ���� �����
/�������������)����������� ���� ����� �����������*�/� ������ �������/���� �"����
������ +�������6���&����*I�#�������)&����9,)���� ��� �&�/�������"� ��� ����� ����
������������!*�������/����� ����������� ����������)� � �
38
0�� ���.�)������� ���� ������ �������������"������ �������!*�������+�*,)�
39
�������� ������������� � �������
������ ����������2�����2���� ��������� ��������������������������� ������
� ���� ���������������07�8.9������&�� ����� �� ����.����������� ���� �����������
/����� ������+0�� ���.@,)�����������+����/���B�� ���� ������ ������������,&�
/����/�������������!*�����������&�/���������07�8.9�����������)������2���� �����
- �0&� - � &� - $&� - 5&� - � � � - 6� ���/�� ������ � ���� ����� ������ ���
� ���� ����� ����/� ��B� ����� �� ��� ���"���� ���� ��� � ���� ��� ���� ��=8� ��� �����
���������)� ��� ��� �&� ���� ��2���� �2���� �� ������� ����� �� � ����� � ���� �����
��������/���������������������=8��� �- �0&�- � &�- $&�- 5&�- ����- 6�������
���������=8��� ��������� �����������+- �&�- -&�- 0�� �- �,�+0�� ���.������.A,)�
� �
40
+�,�
+�,�
�
0�� ���.@)� ����� �� ����.��������������07�8.9)�5���� ����������� ���� �����
�������07�8.9������������/����2���� �������������������� �������������������++�,�
- �&�- �0&�- � &�- -����- $&�+�,�- 0&�- 5�- &�- �����- 6,)� �
���������� ���� �����+B,��� ��������������/����� ���<����������������"�������� ���+�)�B�'5�:�"=",)�
����� � ��� � �� ���������������� ��"������������ ���������+CP*,)� � �
� �
41
4��07�8.9������&�������������������������� ���� ����� ����������!����������
����� �����������"���������/� ������ "�������/����2���� �����������������������
�2����� - 0� ��� - � +0�� �� �.�� ��� �.A,)� ��������� �������� �� � ���� �����
�����/���- ���2���� ������ ����� �����������=8&�����- �0����- 5��2���� �����
���������������������)����=8�������� �����)�- �����- ���2���� ���������������.
�����������������!���������� ������������������� �����������+0�� ���.A,)�������.
������������pax8&�nis&�tg����tpo�/������������� ���� �������)9.���������/����2���� ��
������� �- ��� �- �)�4������ ���&�- 0����- �������2� �����������������������
��������� ���� �������07�8.9������)�5����������������������/� ����������/� ����.
�������)����������������������&���������������"�������/���nis&������������������ �
��������������������� ������������ ���� ���������������)� �
�
42
�
0�� ���.�)������
��������/
���������������� ���� ���� �����+�!,��������������� �������)������������������/
�
��2�/� �������<��������� ����������)�!���������� ������� ���� ����� ��������� ������ �������+07�8.9,)
43
+�,� +�,�
+�,� +,�
+�,� +�,�
�
0�� �� �.A)� ����� � ���� ����� ������ ��� ��� �� �� ����� ��������� �� 07�8.9� ������ ���� �
�2���� �����+�,�- �&�+�,�- �0&�+�,�- � &�+,�- -&�+�,�- $&�+�,�- 0&�+�,�- 5&�+�,�- &�+,�- ��
���+;,�- 6)� �
���� �3��+\,������������������� ������� ����������"�������� ���+�)�B�'5�:�"=",�+p>��)�9,)����� �������� ��
���/��������������]��15�+CP?,)�
44
+�,� +�,�
�
+,� +;,�
�
0�� ���.A)�+continued,�
45
��!�/��� ������� ��� �� ����"�� ���� ��� �� � 07�8.9� ������ ��� "� ��� ���� 07�8.9� �����S�
�������)���!��2���� ��+����H=�8,���������������"��������� ���� ��������nis����
tpo�����9)�.����A)�.���&� ������"����+0�� ���.��,)� 4������ ���&� tshr&�nkx2.1���� tg�
� ���� �����/��� �����)��������� "������� �� ����������/��� ���� ������������!�
�2���� �� �� ���� � �"���� ������ +#�� ��� ��)&� ���9I������ ��� ��)&� �AA@,&�/���������
���������������07�8.9�������/� ���� ������ ������������!�������������������)� � �
46
0�� ���.��)������� ���� ������ �������������"������ ������07�8.9�������+��!,)�
47
$��������������������� � <$*�=������������������� �
4�� � � � ��� ����� �� ����� � ���� ����� ����� ��� ����!*� ��� 07�8.9� ������ ���� � ����
�2���� ��������������&� $��/����� �� ���+0�� ���.��,)�'�������� ���������&� ����
"���� ����� $��� �����������������/� ����� ������������ �)� � �
$���� ����!*����07�8.9�������������� &�����"���������"���� �� ���- �0����- 0�
/� �������������������- ��+0�� ���.���+�,,)�:���������� ����&�- $&�- 5&�- &�- ��
���- 6�/� ���������������� ����������� )������/����;� �� �����������������+ $��
��� $�,��2������"� ��������������� ���@�B)�
4�� ���� $������� � ���� �������������!*&�- �&�- $&�- &����- 6�/� ��������
�������)�- -����- 0�/� ������������� ��������� )��������� �����������+- �0&�- � &�
- 5����- �,�/� ������ ����� ��������+0�� ���.���+�,,)�4������ $�&� $������ $�
��/� ���2������"� ������/���@�B)� �
- �&�- �0&�- � &�- -����- 0�/� �������� �� ������� � �� ���� $��� ���07�8.9�
������+0�� ���.���+�,,)�- 5&�- ����- ��/� ����������� ����2��������� $�����
$�)���������� ��� ������� $������ $���/���9�B������� $������� ���07�8.9�
��������������/��� ����"������/� ��������������!*)� � � �
������ ����������/���� ���� $����� ���������������� �� $�����������.��������
� ��� ���� ��� ����������/� �� �����<�� +������ �.*,)�$���� �������� ������ ������� &�
����������� �������+ �>�)�,�/����������� "�)����� $������!*���������������/�
��������� �� ������� /��� ���� ������.�������� � ��� ���)� !�/�"� &� ���� $�� ���
07�8.9� ������ /��� �����"���� �� ������ /��� �� ����� � ��� ��� ������2��� ��� /���
����"������ ������/�������������2&������������������������+P�>��)�,)�
48
0�� �� �.��)� ������ ���������� �������� + $�,� ����� ���� �������� �� �����
� ���� �����������������������������+�,�������!*����07�8.9&�+�,��!*����+�,�
07�8.9�����������)
49
�������.*)����� ������������ ������������������/���� $����������� �������!*����07�8.9���������������������.
����
����� ��� ��� �
�� �����
� ���
� ��
�,�
8��3�/
-$0�,�
���������
!�$�,�
$��
���2��
-����
$� ����������������
.�)��?
�)�A��
, �.�)��A�
.�)��A
�,�
�)����
, �.�)�?��
.�)����
p."����
�)9**�
�)?���
�)@�*�
�)@�*�
�)9@@�
�)�AA�
�)A�@�
�!*�
$� ����������������
�)�@9
.�)�A�
�,�)?9��
�)?���
, �.�)?*A
�,�
�)*���
�)*��
p."����
�)??�
�)?���
�)�A��
�)����
�)��?�
�)*�9�
�)*@*
07�8.9�
$� ����������������
�C4?78E
.�)�A�
�,.�)*���
.�)?*�
�,�
�)*9?�
, �.�)?@@�
�C4 BBE�
p."����
C4C?
C��)?���
�)*���
�)����
�)*���
�)��*�
C4C?
@�
��������������2�
�
7���
-������
!� � ��
J��� �
J��� ����� ��
�<���
�
-����
$� ����������������
.�)�@�
�)��*�
.�)�9��
.�)���
�,�
.�)����
.�)�@�
�,�
p."����
�)�*��
�)99?�
�)��*�
�)@*��
�)9?��
�)�*��
�
�!*�
$� ����������������
�)*?��
,.�)��@
�,
�)*�?�
, ��)**?�
, ��)?�?�
, ��)*?@�
, ��
p."����
�)***�
�)�9?
�)�@*�
�)*?9�
�)�@@�
�)*�@�
�
07�8.9�
$� ����������������
.�)?A9
C4 A
8E�
.�)?���
.�)�A�
�,�
.�)��A�
.�)*��
�,�
p."����
�)�?��
C4C@
@��)�*A�
�)?�*�
�)?9��
�)*�?�
�
�,�� ��(���������������� ��� ��������� �� ���+^
� ,&��
, �-$0(�-�������� ���������� &��
, �!�$(�!��"������������)��
, ����� ���S��
�� �����������������+���.�� ��
�� �,)�\�P
>��)��+���,
50
849#� �� ���
3""��� �"�� ������ ���������� �����������������
4���!*������&��2���� �����- ���������� ���� ����������������� ����� ���������
� ���� �������� tsh�&� tr�&� tr�&�dio1&� ���dio2 ����� �� ��� ���� ���"���� ���� ��� � ����
+0�� ���.?�����.9,)������� �������������������������������- ��������������� �- ��
�� ���� ��� ���������� ��"�� ���� ��������� ��� ��� �� �!� �������)� ���� ���� ������ - ��
���������� ������ ��������� �������� �� tsh�&� tr�� � � tr�� � ���� ����)� ���� ������"��
������� �����&� ���/��� ��������� ���� ����� �� ����� � ���� ����&� ��� ����� - ��
���������&��2�����- � &�/� ���"�����/� ���������������- �)���������������������
- ���������������������<� ��������!���������"�����/� ��2���� �������- �&��������
����������������� ������/� ����"� ���� � ����������������� ��������" ���������
������� �����)�!����&�������- ���� ���� �������������� ���������� ����� ���"��&����������
���� ���������������������!��������)� �
��������� ������������ ���� ������� ������������2���� �����- ���������� ���� ���
����������/� ������������� � ���!*������)���������� ����� ����� ����������������
���������������� ������ � �������+�!*�����,�"�������������/���)���������/����� �����
������������������������ ��������������������������*&�/������� �����������
� ���� ���������� ����������������/�������������*)�4������� ����������&��*��2���� ��
����������� ���� ��������tsh�&�tr�����tr���������"����dio1�� ���� �����+0�� ���.
�,�/������������ �����/���� �"����������+�������6���&����*I�#�������)&����9,)�
0����/��� �2���� �� ��� ���� ���������� ��� �*&� ���� ����� � ���� ����� ����� ��� /� ��
���� ���tsh�&�tr�����tr�������&���������� ���� ���������� ������dio1����dio2�/� ��
��� ���)� ���� ����� �������� ����� - �� ��� ��� ���������� ���� ���� ������ �����/� ��
�������� ��������������*&�/������������������������ ���� ����� ������ �
+�7,� ����)� ������ ���� � �"���� �����&� 0 ����� ��� ��)&� +����,� ������ ���� �����
51
�������� ��� ����������� �������� ������ ��� �7� ����� ����� ��� ���� �2���� ��
������� ��������- �)�!�/�"� &����������������� ��������������������"�������
���- ������7�/������� "��+#���� �������)&�����I�#���� �������)&����9,)�!����&�����
�������� �������������- ���� ��!�� �������������������������2��������������7�
��������- �)������� ������������������������������. ������� �����������/���
+%����������)&�����I������������)&�����,)�4�����������������������*&���. ������� �������
��������� � ������ ��� �� ���� �+C$�7,������� �� ������ ������"��� ���+�7$�,������
������ ����� ���������������� ���� ���������������������������*.�7�������2)�
�"������������"�����/�������- �������� �� �����������.��+�-- �,�������
�*.������ � ���� ����� ��� �� ����� C$�7� ��� �7� ��� ��� ����3��� ���� �����
���/�����7�����7$��+8�"�.-����������)&�����I�5� ����������)&�����I������������)&�
����,)� �
��!&�/�������������������tsh� ����&���������"� ��� ����� �������!����������
���� �/������������� �������+5��#��<�������)&����A,)���!&�/��������� ����������
����� ������&����������/���������!� ������ ������ ���������� ������&�/�� ����
���������������������������!�+-���������)&�����,)�4������� ����������&��*���������
�����������2�����- � &�- ����- 6�������tsh��� ���� ������� �������� ���!*�
�����&�/����������������������������������� �����������������������!���������)�
�����/�. ������������tsh������*���������������������� ������!����������������
��� �� ��������&� /��������� ��� �� �� ���� ���������� �� �������� ��� �� ����� �*)�
!�/�"� &��� �- ��������� �������������������&����� ����������������� ����3�����
��. ������� �� ����� ��� �������� +5� ����� ��� ��)&� ����I� ������ ��� ��)&� ����,)� ���
�������� ���"�&� - �� ����� ����� �*.����� ����� � ���� ����� ��� C$�7�
�� �����������7�+�����������)&�����,)�!�/�"� &�������������������*&�/���������� �
������������������� �����&��-- �� �������C$�7�� ����7&� ������������ �����
tsh� � ���� ����&�����������-- ��������� ��������� �����- ��+8�"�.-����������)&�
����,)�!����&�/������������2�����������������������- �������������� ���������
52
tsh��� ���� �������� ��������C$�7�� ����7)������/�. ������������tsh�����!*�
���������������� ���/���������������/�����. ������������tsh����<�� �������� ����
+$����� �*,)�������� �������/���� �"�������������������2����������� ����
������������������� �������)������!*�in vitro������������������������!� ���������
������&�)�)&�!. .���2�������"��������3&�������� ����������������� �������������������
����������������)�4������&��*.� ��������������!*������������ ��������� ������
�����. ������� ����������������"�)� � � �
�!*�������� ��������� ���������2� ��������tr�&�tr�&�dio1����dio2������&����� �
��� ���� � ������� ����)� !�/�"� &� ���� � ���� ����� ��� ���� tsh�� ����� �� �!*� ������ ��
��� �����������������3����� �� ����&�������� ���������������2� ��������tsh������)�
!�/�"� &��/�. ����������������tsh������������/����2���� ������*��������������
/��� ���� )� 4�� ���� � �"����#�� ��� ��)� +���9,� ����&� �*� �2���� �� ����� ������ �/�.
����������������tsh� �3������� ����������)�����&��� ����������� �������������������
����� ���� ����� ��� �� �"�� ��� ������� ��� ���� ���������� ��� � ������ ��� �!�
���������+#�������)&����9,)�
��� ����.�������� � ���� ������� ����� �&��7�� � �� ����� ��� ��� ����/���'C��
���������� 3��/�� ��� �������� ��������� ������� �� ���� "����� ��� �� ���� ������
+'��"� ���&��AA?I�0 ����������)&�����,)�4������� ����������&�tr�����tr� � ���� �����
/��� ����������� �� ����� ��� �2���� �� ��� ���� ���������)� ���� ������� ��� �� � �����
���� ������/���������������������������������� ���� ��������trs������������ �)�������
�������������� �������� ���� ���������. ������������ ���� ���������������7�
���������7��������������������.���"����� ���� ������������ ��+8��������)&����?I�
M�������)&�����,)��*���������� ����/�. ��������tr�����tr��������� ����������&�/����
������������/�������� �"���������+#�������)&����9,)���������� �� ����������in vitro�
� ������ ������.������� �������� ������<�� ���������������2����"���*&� �����������
��� �����������������tr�����tr���/�. ������������������*��������������
������ ������ )�C�"� �������&� ��������� �������� �� tr�� ��� tr�� � ���� ����� �����
53
�������������� ���������!�����������)� �
'�������� � �� ��� ����� ������� �� ��� �!� ���"��� +8��� ��� ��)&� ���?,)� ����� ��
�������+dio1,������� ���������� ���"� ������!��� ������+6��������)&����?,)�
��������������+dio2,����"� �����������"���� ������!�+�?,�����������"���� �����
�!� +�*,� +M����� ��)&� ���*I�M����� ��)&� ����,)� �"���� ��������"�� ���������� �� ����
� ���� ����� ���deiodinases� +dio1� ���dio2,� ��� ���������deiodinase� ������ ���
������������ 3� ������"��������!�� ������������������������2���� ��+�������
6���&����*,)�4������ ��� &������������������������dio1����dio2�� ���� �����������
��� ���������� � �� ����� �"����� ����� ����� ���������� ���� ��� �� ��/��� �!. ������
��������������� �������)�4������� ����������&��2���� ������*������������������.
��������� ���dio1� ��&� ��� �� ����� � �2����&�dio2� � ���� ����� ���!*� �����&�/���� ��
����������/��� ����� �"���� ������ +�������6���&����*I�#����� ��)&� ���9,)�������
������������� "�� �����������������������dio1���������� �������"�����������dio2�
��������!*� �������� �������&�/����������������������.��������������)� �
�
54
3""��� �"�� ������ ���������� ���������������
4��07�8.9� �����&�/�� ����� �����- ����� ����� �� ���� ��� ���������� ����� ��"��
���� ����������� ��� �������� ��������������!���������� +0�� ���.������.A,)�
����� ���������&� ����� ��� - �&� - �0&� - � &� - -&� - $&� - 5&� - �� � � - 6&�
��������������� ������� ���� ���������������"��"�����!����������+nis&�tg�� �tpo,�
��� ��� � � ���� ����� ����� �� +pax8� ��� nkx2.1,)� - �� �2���� �� ���"���� ����
� ���� ���������������������<����������3������!���������&�/������ �������/���
��� �"���������+������� �������)&����*,)� �
E�������"������� ��������!�� �����������������/����- ������������������
/�������)�4������� ����������&�- �0����- 5������������ ���� �������07�8.
9�����������)����=8)������������ ���������/� ����������������� ��������/����- ��
��������������������� ���� ����)�!�/�"� &�- �������������������������������
��/�����2���� ��������� �����+����=8,)���� ��� �&�/����������2������������������
����� ��������� �������� /���� ��� ����� �� �� ��/� � ����� ��� - �� �2���� �)� ���
����� ������������ �����&� )�)&���� ������=8����� �����&������ ��������� �� �����
��� �- ���2���� ��/������� "���������2���� �����- �0&�- � &�- 5�� �- �)�����
����� ����� ����� �������� �������������&�/����� �����������- ������ ���"�&���"��
���� ������������������!�� �����)�:���������� ����&����� ����������&���������
- 0����- &��������"������������������������������ ���� �������07�8.9������&�
/������������������������� ������ &�������������� ������ �����!�� ����������� ��
�������� ������)� �
4������� ����������&�- �����- ����. ������������tshr& pax8��� nkx2.1 �����)�
������!� ������ ����������!���������������/�������� ������!�)�!����&������
���/������!����������!� ������ � ������������������� �� ���������������� ��� ��
�������������� ��������+$"�� ����������)&��AA*,)�������. ����������������tshr������
������� ����������������������������������������!����������������������)����
55
��� �� � ���� ������� ����� �� +��0�,&� �R�� ��� C#R�)�� ��������� � ���� �������
���"������������������9S.����3��� ������������tshr������+����������)&��AA@,)�����&�
������. ����������������������������&���������tg����tpo����� �����&���������������
��������������������0�������+pax8&�nkx2.1,�+$"�� ����������)&��AA*I�0��� �������)&�
�AA�,)�4������� ����������&�- ��������� ����������&���������- �0&�- � ����- �&�
�� ��������������� ���� ��������nkx2.1�� �pax8)����� ������������ ����������������
- �� ��� ����� ���� � ���������� ����� �� ����� �!� ��������� ��� � ������� ����
� ���� ����������0���������������� ���������� ������)������� �������� ������ �������
/������ �"����in vitro������+������� �������)&����*,&����������������������0������
+pax8&�nkx2.1 ���foxe1,��������������- �������������� �������� �������. ���������
����!������������������07�8.9������)� �
����nis&�tg����tpo�������� ��������"��"�����!����������+M�������)&�����I�6����� �
��� ��)&� ���@,)� ����=���� ����� �� � +nis,&� /���� �� �2� ����� �� ���� ��� �&� ��
������������ ���������3��������+M�������)&�����I�6����� ������)&����@,)�4���� �����&�
nis�� ���� ����� �����������������"����������07�8.9�����������������"����������
�������������/����������������� ���� ����&�/���������� �������/������� �������
� ��� ��!� �2���� �� �� ���� � ������ ����� +0�� �� �.��,)� ��� ������ �� ���� ��� � �����
� ��� �� �����!�+M�������)&����*,)�� :�������<���������� �� �������������������
��� ��� �������� ��� ����� ������ +6����� � ��� ��)&� ���@,)� -���� ��� ��� � :� /� ��
�������������!��������������� ���������� ������)�4���� �����&�- �����- ���2���� ��
���"��������� ���� �������������tg����tpo)�������/����������� ������� ���� �����
���������07�8.9������&������� �����������������������- �����- ����������������
�!����������"������� ���� ������������ �����������)� �
4��� �"���������&�������� �������)�+���*,������� ����������. �������������!�
��������. ������ ������ +tshr&�pax8& nkx2.1&�nis� ��� tg,� �� 07�8.9� ������ ��� ����� ��
<�� ����� ��� ���� +pax8� ��� tg,� ���� �- �� �2���� �&�/���� �� ����� ����/��� �� �
�����)� 4�� ����&� ���� � � ���� ����� ����� ��� /� �� ���� "�� �� �� � <�� �����
56
��� ��������+$����� �*,)�:"� ���&�- ��������� �����������������������!����������
��� ��!.��������� ��� ���� ����/��� �� ��� �� �����&� ��������� ���� ��� �����
�������������� ��������������������+������� �������)&����*,)� �
4���� �����&������ ���� ������������tshr&�pax8&�nkx2.1����tg�������/����������� ��
� ��� �����������07�8.9������������/�������H=�8���!��2���� �)��������� "�����
������������/������� ������������!��2���� ��������� �"����������+#�������)&����9I�
����� ��� ��)&� �AA@,)� 0����/��� ���� � �"���� ����&� ��0.�� +nkx2.1,� � ���� �����/���
����������!�"��������5 �����/��&�������������������� "��/� �����.�������.�
�������+����������)&��AA@,)�H������������ �������� ������0������� ���� ����&����� �
����� � ���� ����� +tg,���������������������)�:������������2��������� �� ���������.
� ���� ������� �������� �� ��� ��������� ����� ��� ���������� �� � ������� � � ��/� tg�
� ���� �������07�8.9����������� ������������+�""������������)&��A�9I�#�����
��)&� ���9,)� !�/�"� &� ������ ���� "������ ������ ����� � ���� ����� �����/��� ��!�
�2���� �� ��� ���� ��� ��2��������)�
� �
57
���� ��������""��� �"�� ������ ����������������� ����
�!*����������07�8.9�������� ��� ������������������������/��"�������������/����
������ �����!�� ������������)�0� ����� �����&��!*����07�8.9�������/� ��������
����� �"����������+������� �������)&����*I��������6���&����*I�#�������)&����9,)�
-������������������/� ��� ������� ��������������/���� ����������!������������"��
!. .�� �2�&� ����� ���� ��� ������� ��� �� ���� �!� � ������ �������� ��� ��" ���������
��������)�4������� ����������&�� ���� �������������������������������/��������������
�����2���� �����- ���������� ���� ������������&�����������������������/� ���� ����
07�8.9�����)����� ����&�� ���� ��������tsh�����!*�������/����/�. �������&�/����
������� ������� ��� �!� ��������)� 4�� 07�8.9� �����&� ��/�"� &� ���� � ���� ����� ���
������ ����������!���������������0��/�����. ����������������������2���� �����- ��
���- �&�/������������������ ��������!���������)����� �����������������������
�������������������� ���������� �������!���������)�!�/�"� &��������������2�����&�
�������� �����������<�� �������� ����2��������- ��/�����������������!����������
+������� �������)&����*����$����� �*,)�4��������� ������������������������ ������������
��� ��� �� �������� � ����� +07�8.9,� � � ���� ��������� ��� ��� ���� �������� �� �!*�
����� ��������������/����!&���������������������������������- ����������
��������3������. ������� ����������������*)� �
4������� ����������&���������� ���� ���������� ����!*����07�8.9����������� �����
�2���� ��������������������/� �������� � $��+0�� ���.��,)����� $������/�����
����� ����������� ����������� ���� ��������� ����������������������2�������.
������� ������� ����� +���� �2������ ���� ��=8� ��� ����,� ������ ������ ���������)�
$���� ������� �������� ���������!*����07�8.9�������������� &�- ��/��������� ��
/���- �0����- 0�+0�� ���.���+�,,)�������������������������� ���� ���������� ��
��� ������ ��� �� ��� ����� �� ������ ���� � �2���� �� ��� - �&� - �0� ��� - 0� /� ��
���� ��� ��� ������� �/����;� � � ������ ����������� + $�� ��� $�,�/���� ����
�2�����@�B����"� ��������������� ���� ��������)�:���������� �����&�- $&�- 5&�
58
- &�- �����- 6�/� ����������������������������� ������������� ����- �S�)�
�������������������- $&�- 5&�- &�- �����- 6�������������� ���� �������3��
������ ���� ��������!*����07�8.9������������ ������� ����� ������������/����
����������� �2������ ��� $�)� ���� $�� ������� ����� ������ ������� ����� � �"��
���� ����"�/�����������������������������!� ���������������������������� �����
��� �)�4��� �������&����������� ���� ���������� �����<�� �������� ����+$����� �*,�
/� ���������������/��� ����+_- �����- 0S����_- �����- 6S,�/���������� �
����� �� ��� ���� � ������ ����)� 4�� ���� �� ������� �������&� ��/�"� &� ���� ���������
����������+P�>��)�,�/����������� "�����/��������"���� ���� $�����������������.
��������� ��� ����������������������+�������.*,)������������������������ $��/����
�2��������� ���������� ���� ���������� ������!*����07�8.9�������������������
��� �������������������.����������� ��� )� �
���� $��� ���������!*����07�8.9����������/����� ���������� ����������� �
+0�� ���.���+�,����+�,,)�4���!*������&�- $&�- ����- 6�/� �����������- �������
���� �- �����������)�!�/�"� &�- �0&�- � &�- -����- 0�/� �������� ��/���- ��
��07�8.9������)��������������������������� ���� ���������� ����������������/����
������ �� ������� � ����� ��� ��� ���� ��� ���� � ����������� /���� ����� ���� ���
��������������������������� ���������/��������������/� ����� �������/�����!*�
���07�8.9������)�4��� � ����������������������� �&��� ���������������/�����������
/��� �"������� ������.�������� ��� ��� �� +������ �.*,)� D� ���� ������.��������
��� ��� �� /� �� ���� �� ��� ���"� �&� ��������"�� �� ���� �.���"��� ����������
+E��7,� ����� �"��������� ��� ����� ��� ����� ������ ������ +-�;�3� ��� ��)&� ���9I�
����3��� ��� ��)&� ���?I� 7����� ���5������&� ���?,)� ����� ��� ��� �� /� �� /���.
�� ������ /��� ������� ��������� �������&� �)�)&� ����.� ��� �� � � � ����� �� � �
������2����+-�;�3������)&����9I� ����3��������)&����?,)�4���� �����&���������� $���� �
07�8.9�/����� ������/���������.����������� ��� �)��� ������ ���+ P.�)���&�PP�
�)���,����������2���+ P.�)9AA&�PP��)��@,��������������/��������"������ ���������
59
-������S����2�+ P�)9��&�PP��)�@@,�/�������"������ ������/��� $���� �07�8.9)�
��������������������������������� ���� ���������� ����07�8.9��������� ���������
�� ������ ��&�������2�������������������2�����2�����������������������)��� �����
� ������������"��������������� �������������������)�$�����2����������������� �����
�������� ��� ��/� �� ���������� ��������� �� ��� �� ���� ��� ���������� ����� ����
-� �<=!� � �3���=4�������� �� ����)� -������� ��2&� ���� ��� ����� �� ����� ��
���������������&��������������� ��� ���E��7������+���3� ������)&����?,)��������
�������� ������ ��� ���� �����2���������������� ���� ���������������07�8.9&�����
������.����������� ��� �����/����/������������ ����������!*)������������
�������������������������!*����07�8.9��� ��������&�in silico���� ����&���������
�������� ���3�������&�/�����������)� � � �
�
60
%����
���� ����� �� ����� ���� �������� ���- �� ��� ��� �� ���� ��� ���������� ��� �����!�
���� ��������������2������������������������������ �������� ��������+�!*,�
������ ���������� �������+07�8.9,)�:� � ����������/�������- ������������������
��������������������� ���� �������������������������&��������������������������
/� ���� �� ������� �����- �)�:� � ���� ���� ��� ���/� ����. ���� ��� ����.��������!�
� �����������������������������������- ���������� ���� ������������)�J�������
����������!�� ���������- ����������- ������������������� ��������2���������
� ���� �����������������!���������� ������������������������07�8.9������)�������
�����������������- ��������������������"�����������������������!���������
����!� ��������� "�� ����� �� ��� ��� �� �������� � ����� �����)� ����&� ���� ��� ��
���� ������������������������������������������� �����������2�������� ������
in vivo�������� ������)� � � �
61
*��$�3����4
��������������� ����������� ������������ ����������������� �������������(��!����"� �
62
�47������������
4�� �� ��� ��� ��2��������� ��� �����&� ������� - �� �� �� /���.3��/�� ���� ���
� �����������������������������2��� ������+� ��� ������)&�����I�6����������)&�����,&�
"� ����������������������- ����"������������ ��� �����������������2����+8��������)&�
���*I�7�<�������)&����?,&���� ���� ������ ������+$�������$���&�����I�������� ��
��� ��)&� ���*I� 6����� � ��� ��)&� ���9,&� �"����������� �������� +$���� ��� $���&� ����I�
5�$� ��3������)&�����,&���������������� ����+7������� &����*,)� �
-���������������� ��� ����������������2���������������������2���� �����- �&�
���� ���"����������&��������"� ������������������ ���� ������������&���������- �0&�
- 0&�- �����- 6&���"��������"������������)�4�����&��������� ���"�����������
/��������� �&�� �����������������2������������ ��������������+7������� ����-����&�
���9,)�!�/�"� &���������� ���"���� �������������� ���������������������� 3��&�� �
���� ��������&�������������&�������2� ������ ���2������������ ������������������
����������+7������� ����-����&����9,)�- ���� ���� ���������������"���� ���������
������������"� ����� �����&����������� �������� ��� �����&����� �� �����&����
�������3��������� ����+8������#�����&����?�&��I�8��������)&������I�7������� ����
-����&� ���9,)� ������ - �� ���������� ��"�� ����� ����� �������� ������� �� "� ����
��" �����������������+'��<�������)&����AI�8��������)&����9I�8��������)&������I���������
��)&� ���?,� ��� ����� �� ������ � ��� �������� +8��� ��� ��)&� �����I� 6���� ��� ��)&� ���?,)�
!�/�"� &���2������������ ���������- ����������������� ��)�5� ��"� &�������������
������� �������������������2��� ����� ������� �����&����������- ������"� ���
��2�����������&����������� ���� ������ �����)� �"������������"�� ��� ���
�����- ��������������"������ ��"� ������������� ������������������/������- �&����
������������� ������������� ����������������������- ��+1���3������)&����9I�%������)&�
���*I�8��������)&����*I�7������������)&����?,)� �
63
��� �� �� ������ +�!�,� ����� �� "���� ���� �� ����� ������������ � �������&�
��������"��������&�� �/��&����������&������� �����������+5��3� ����0� �����&�
����,)�'������������� �����&����� ���������!� ������������������������2���������
���������)�������� ����2�������- ���������������� ��� �����in vitro�+������� ��
��� ��)&� ���*I� 5� ����� ��� ��)&� ����I� ������ ��� ��)&� ����,&� in vivo&� ��� �� ������
����������+5��3� ������)&�����I�5��3� ����0� �����&�����I�J���������)&����*�,�
�����)�'�����������!�� ������������������- �&����������������������� ���"����������
��� �� ���� ��� ������� ��"�� ���� ���� ����� ������ �"�������� +!����� ��� ��)&� ����I�
C�� ������)&����?I�����������)&����9,)�
����� - 0&� - �&� ��� - 6� � �� ��� ��� �� ���� ��"���� �� #� ��� ������ - ��
����������+8��������)&����9,&�����������������/� ��������������������������/���- �)�
- 0� �� �� �������� ���� �� ���2�� ���� � �����&� ����� ��� ������ �&� /��� � ����&�
����"��&� ��� ���� ���3����&� �������� ��� ��� ��/� � "������� ��� ����� � ���������
����������"�����+'��<�������)&����A,)�- ����/������������� ������������� �- ����
������ ���� �&� �� ����� ����&� ������ ���������&� ���)� ��� ��� ��� ��������� ���
��" ����������� ������+7������� ����-����&����9,)�- 6������������ ��������
����. ������������������� �������������� �������������+$����������)&�����,)� �
4������� ����������&�<�� �����+Danio rerio,���� ����/� �������� ��"���������!�
� ������ ������� ��� ��� � ���������)� 6�� ����� ��� ���� ��"�� /���� ����� ���� ���
�2�� ���������������� �����������!�� ��������������<�� ��������"����������
����"������� ���� ���������� ����� ���������� ������������� "����� ��� �������)�
��� ��� �&� �!� � ������ �������� ��� "� ���� ��" ��������� ��������� ����� ���
����� ������� ������� ���� �&� ���������&� � ����������� ��� ������ ��� ���&�
�������&�� ������� ��� ������.87�/� ���"������������<�� �������� ����+$����
�����)&�����I�#�������)&����9I����������)&����9I�M��������)&�����I�M�������)&�����I�M�������)&�
���*I�J���������)&����*I�6��������)&����?,�
4������� ����������&�/���"�����������������������- ���������� ������� ���"��&�)�)&�
64
�� ���� ��� ���������� +- 0&� - �&� ��� - 6,&� ��� ���� ��� �� ���� ��� ������� ��� ����
� �������������� ���� �������"�����������<�� �������� ��=�� "�������)�J�������
�2����� ���� �"����������� ������� ��� ���� ���������&� ����� ��� �������� ����&�
����� �����&����� �/��� ��� ����&��������<�� �������� ��=�� "��)����� �������� ���
��������������� �"���������� ������������ �������� �- ������ ���"���������
- ���� ���� ����������������� �������!�� ��������������)�
� �
65
�48;������� ���;����� �
�� ��������
- �� +�&�.��.+?.�� �2�������,� �����&� $��� 7C)� ��.�9.@,� ��� �� ��� - ��
���������&� )�)&� - 0� +?.�� �2�������� �������&� $��� 7C)� ���.A�.�,&� - �+?.
�� �2���������������&�$���7C)���.�A.�,&����- 6�+�&�.��+?.�� �2�������,.�����
��2���&� $��� 7C)� �?*.99.�,�/� �� �� ������ � ���������� ��� +��)�8���&�5:&�
H��,�+������*.�,)������������������/� ������"����������������2��+'5�:,&����
����'5�:�������2�����)�B�"="���������������)������������������������� ������
�����/� ���������������� ��)�
66
������*.�)�$
��������� ���� ��������������������� ��� �������- �
&�- 0&�- �&����- 6�
�
��� )�
$��������
�� ���� ��
$���7C)�
5J)�+�=���,�
8��#:J
����������� ��� �
�� ������ ���+^
� ,�
- ��
�&�.��.+?.�� �2��
������,�� ������
��.�9.@�
���)�A�
*)?*�
?�)9�
- 0�
-�+?.�� �2��
������,���������
���.A�.�
���)�*�
�)A��
?�)9�
- ��
?&?O.���������
�������
��.�A.��
�9�)�@�
�)�9�
�*�
- 6�
�&�.��+?.�� �2��
������,.�������2����
�?*.99.�
���)*9�
9)���
?�)9�
�,��������
�����"������������������������ ��� ������ ���/
� ���������� ��� ��$�������������
�� ����������
+����(==�������)���)���)��)��"=,����C�������$���� ��� �-������������4��� ������+C$-4,)
67
�� � ����� ����5�� ���
J�.����� <�� ����� +Danio rerio,� /� ���������� �� �� ����� ��� �.���� �����
����+�9�]���V$,���� ����������� ������?(���������(�� 3)�����<�� �������� ����
���� �� ���� � ������ ����� /� �� ������� � ��� ������ �� �� ��� ����� <�� ����)� ����
��� ����/� ���������������2�������� ������ ���� ������������ ������ ����� ����
�"��������)�C� ������� ����/� �� ��������� ����������������������)����������
���������/� ��� ��� ����������������/��� &�/����/������������ ��/��������
��� �������+@)9��,&����������������+�)9��,�������������+�)�?��,���5���� ��/��� �+����
8,�+C�̀�����.D���� ����'���&�����,)������2���� ��������� �������� �- ��+�)��&��)?&�
�&���������=8,&�- 0�+�)��&��)?&��&���������=8,&�- ��+�)?&��&���&����9����=8,����
- 6� +�)���&� �)��&� �)?&� �&� ��� ��� ��=8,� /� �� ��� ���� ����� � ����� �� ����.
����������)�1�� ����+>�?�� �������� ��<����&����,�/� ���2��������������������������
�� ����� ������ ��� ���/��� �2���� �� ����� ���� ���)� ���� /��� � ������� �� ����� �&�
������� �!&� ������"��&� ����� ��� �&� ��� ����"�� �2����&� /� �� ����� �)� ���
����� �� ���� ������� ������� �����&� ���� �2���� ������/� �� ��������� ��� �����<�)�
- ����&�� �������/��� ���������/� ����3��/������������ ����������;���������
8$.5�=5�� �������� ���� � ����� ���� �� /��� �� ������ �� ���� ���� )� ��� � 4� ?����
����� ��� ��� � ������� ���������������� ����� � +14�.5�=5�I�������-��������&�
0���� �$��&�$�&�H��,��������/��������� �� ������������ ������ �����+! 8$I�
������� ����� �� ��&� ������� �����������&� ���� ����&� $�&� H��,� /��� ���� �� � ����
���������� ��� ������������ ��� ���� ������ ���������)� ���� �"� ���� ����� ��
������� �������� �- �&�- 0����- ��/� ������������������ �����+]���B,&�����������
����� ���� �- 6�/� ������ ������������������������ ������+0�� ��*.�,)���� ��� �&�
��������� ��������� ������/� �������� ������- 6��2���� ��+�)�?&��)��&��)��&��)A����
����� ��������������� ����������)���&��)��&��)?&��������&� ������"���,)� � � �
� �
68
�
0�� ��*.�)����� ����+B,��������� ��������� ����������������������� ���������- �&�
- 0&�- �&����- 6����2���� ������+CP*,)� � �
69
%��(�(��0���������������������������������
'� ��� ���� �2���� �� �� �&� ��� ��=�� "��� �� ""��&� �������&� �������� ������
/� �� ��� ���"� ���?���������������)������� ����������������� �����&���������
�������� ������/�������������/���?� ��������&��������"����2���� ���)�����������
��� ���� �2���� �� �� �&� ���� ���� ������� ��� �������� �<�� /� �� ����� �� ����� ��
�� ������������������� ��/���������������������/� ��+����"�/�*)@&�������3�
�������&�6��;���&�$���,)� �
�
�
���� ������
J����.������"��������*�����?���<�� ������� ������/��������� ��������������
���������� /� �� ����� �� ����� ��� ��<���.��3�� ������� ����� ������ +184��,�
�����/��� ���� � ������� ��� M�� ��� ��)� +����,� /��� ��� � ���������)� - ����&� ����
<�� ������� "����� � ��������/� ���������<��������Q8��������������184�������� �
�������������� �� )������2�� ���������������/� ������������ ����������������
���� ��������9����2����� ����������?�V$)�����&� �������� �������/���������������
��� �����.���V$�������� ��� ��������)�����184��������3����� ��*�+$�����)�1�?9*��,�
����?�+$�����)�1�?9���,�/� ���� ������� ���H�������+J����&�$���,)�0����/���
������������� � S��� �������&��*�����?�/� �������<������������������4�����U�����
+������� ����8�)&�5a�� �&��/�<� ���,)������������� ����� �� ��*�����?�/� ��
��� �������)����=�8�����)����=�8&� ������"���)� �
�
70
�������� ������������� �
���� � �����2���� ���� �&��9�<�� ����� �� "���/� ��������������� �����������
�������<������� �� ������ � �� )�������7C�� � ��� ����� �������/��� �2� ��������
����� ��� 7C�������� 3�� +E����&� !���&� �� ����,� ��� ���� ������� ����� ��� ����
������� /��� ����� �� ����� ��� 1����� ��3�� *� ����� ���������� � +-���3&� -��
0 � �������&� �� ����,)� ����&� ����������� �� 'C��� +�'C��,� /� �� �������<��
����������� ���5��'C�����������3��+-�7�&�!� �����&�$�&�H��,��������������
���*�����=Q8)�0� ���������"�� ���.���� $7�+�7�. $7,&���������������Q8�����7�. $7�
�2�/������&�����������Q8����8���$���� �?����M-7�� ����4�5���� ��2�+7�����
'���������8�)&�8�/��&�H#,&��)��Q8��������� $7�� �� �+�������,&�?)?�Q8������ ���
$7.� ���/��� &� ��� ��Q8���� ���� �'C�� ������)� �7�. $7�/��� �� �� ��� ����� ��
8���$���� �?���+7�����������������&�4��������&�4C&�H��,)�������� ����������
� �����/��(�� �.������������A9�V$��� ������&�?��������������������������A9�V$��� �
����&��9�V$��� ���������@��V$��� �����)�����"������� ����������� ����� ��� ����� ����
������������ �����&������������ "����������/����������)���������� ��"��$��
������+�.ZZ$�,�/������������������������ ����"����"������������ ���� �����+8"�3����
���������&�����,)�J����������� ������� ���������������� �� ������������ ������������
+crh����tsh�,&���� ���"���������+tshr&�nkx2.1&�pax8& hhex, tpo����tg,&��!� ������ ��
+tr�����tr�,&�� ����� ��+ttr,�����!�����������+dio1&�dio2����ugt,)�18srRNA�/�������
������� ��� ���������)� �� ������������� ����� ��� ���������� ����������� �����/����
������*.�)� � �
� �
71
������*.�)� �� ������������� ��7�. $7������������������������
����� �� ����������+9S.*S,�
�����������)�0� /� � 7�"� ���
18srRNA� ��������������������� � ��������������������� 0%A�9�@9�
crh� ��������������������� � ��������������������� C5[�����@*@A)��
tsh�� ����������������������� � ���������������������� �M�*9�?@�
tshr� ��������������������� � � ��������������������� 10?�@9*A)��
nkx2.1�� ��������������������� � � ��������������������� -$����A�)��
pax8�� ��������������������� � ��������������������� �0�@�9?A�
hhex ��������������������� ��������������������� C5[�*�A*?�
tpo� ��������������������� ��������������������� 1H��@�@��
tg�� ���������������������� � � �������������������� R5����**9��*�
tr�� ��������������������� � � ��������������������� C5[�*�*A��
tr�� ��������������������� � � ��������������������� C5[�*�*?��
ttr� ��������������������� � � ��������������������� -$���?���
dio1� ������������������������ ���������������������� -$�@�����
dio2 ��������������������� � � ��������������������� C5[���@�A)*�
ugt1ab� ��������������������� � � ��������������������� C5[��*?���
��8�������)�+���*,I���M�������)�+����,I���J���������)�+���*,I�� �� �����/���� ��� �����
/��� ���� ������ /� �� ������ ����� �� � *� ������ ����/� �� "� )� ?)�)��
+����(==� �� *)��)��=,)�
72
%���� ���������� �
������ ����������������������������"� �����/� �������<������������� �.
J�3���������8�"���S������)�4��������� �&������ ����� ������/����� �������� ������
� ���� ��������)������� ���������������� ���������/������������ �������2�����
� ����&� ���./��� �������� ��� "� ����� +�C:D�,�/���'������S�� ����� � � �*� ����� /���
�� �� ���� ����� � ��� ��� �� � J��/�U� +� ��&� $�����&� 48&� H��� ,)� 0� � ���.
�� ���� �� ���&� �� # ��3��.J����� ����� /��� �������)� 0� � � ��� �������&� ���� �
�� ��������������/����������&������������������������������������� �� �����
����������/������ ���)� ������������������������+ $�,�/���������������� ����
��������� ����������� ���� �������������������������������������A)*�+����4��������
4��)&�$� �&�C$&�H��,)�������� ������/���P."��������������������)�9�/� ������� ��
��������)
73
�4��� ���
%��(�(��0���������������������������������
����������� "���������������� ������+C:1$�,��� ���� ��=�� "����� ""������- �&�
- 0&�- �����- 6�/� ����� �����������&���&�N9�&�����)A���=8&� ������"����+������
*.*,)��������������������������������������/� ������ "������ ��2���� �����- ��+�)��
��=8,&�- 0�+�)��&��)?���������=8,&�- ��+�)?���=8,����- 6�+�)A���=8,&�����������.
����������������/� ���������� "��������- �.����- �.��2������ �����+������*.*,)�
�����������������������/���������������������2����������� �����+�)A���=8,����
- 6� �2���� �)� ���� �������� �<�� �� ���<�� ��� ���� ���� ������� /��� �����������
�� ������������� ������=8�- 0��2���� �)�H�������������������.�������������� �����
��� ����� �������&� ��� ��������� �������� ��� ����� ������ ���� � � ���� ������� /� ��
���� "�)�������"� ���������� "������� �����&�/����/����������������������
����&�/� ����������� ��������� ������ ���)� � �
��������� ���� C:1$�� �� � ��� ��� �� ""��&� �� /���� <�� ����� /� �� �2�����
�"�����������A�./����������&�/� �������=8��� �- 0�����)A���=8��� �- 6&�/��
���� "�� ��/� � C:1$�� �� � �� ""��� � ��� <�� ����� �2����� ��� �� � ���� +����
��� ���=�9���8�������=�������� �*����� ���=?���8�������=�����,������ �����
�������2������"������+����� ��=�)���8�������,������A�./����������)�����&��� �
�!������������������ ���� ������������&�/���2�������� �������- 0����- 6����
����)����=8�����)�����=8&� ������"���&� ����2�������������� �������������� ������
/������������/� ���2����������� ���)�
74
������*.*)�1����������- �
���������������������� ""��&��������&������ �����&�����������&�������������<�������� ���
����� "���<�� �����+CP?,�
$��������+��=8,�
�� ""���+B
,��������������+,
5���� ������ ����+B,�
-����������
+��,�
1��������<��
=-����������
���"�������� ���
�@)9]��)��
�)�A]�)���
�)�]�)��
*)�?]�)���
�)�A�]�)����
- �
��)���
@A)�]��)��
��)��]�)���
��)@]**)*�
*)A*]�)���
�)�A*]�)��?�
��)?�
A9)�]�)*�
�)9�]�)���
�)�]�)�
*)�9]�)�A�
�)�A*]�)����
��)��
�*)*]�*)��
��)@*]�)��\�
9)�]��)��
*)A�]�)�*�
�)�A�]�)��?�
����
�*@)9]��)�\�
C��
C��
C��
C��
- 0�
�)���
A�)@]A)��
��)9A]�)��\�
�)�]�)��
*)A�]�)���
�)�A*]�)����
��)?�
�*)*]�*)��
��)9?]�)�*\�
�)�]�)��
*)�9]�)���
�)�A�]�)����
��)��
���)�]�)��
��)*�]�)���
�)�]�)��
?)��]�)�9�
�)�A�]�)��*�
����
@A)�]��)��
*)��]�)�*\�
�?)�]�@)��
*)AA]�)���
�)�@A]�)��?\�
- ��
�)?�
�*)*]�)��
��)A�]�)��\�
��)�]�*)��
*)�?]�)���
�)�A9]�)��?�
��)��
@A)�]��)��
�)9�]�)*@�
9)�]��)��
*)�@]�)�?�
�)�A�]�)��*�
����
A9)�]�*�
�)*�]�)*?�
?)�]�)*�
*)��]�)�?�
�)�A?]�)����
�9��
�@)9]��)��
�)9�]�)���
��)?]��)9�
?)�A]�)�?�
�)�A�]�)����
- 6�
�)�?�
�@)9]�)*�
��)@*]�)���
�)�]�)��
*)�9]�)�?�
�)�A*]�)��?�
��)���
A9)�]�)*�
��)�@]�)�@�
�)�]�)��
*)A*]�)���
�)�A?]�)����
��)���
�@)9]�)*�
��)@@]�)���
�)�]�)��
*)A�]�)���
�)�A�]�)����
��)A�
A�)@]A)��
��)A�]�)��\�
�)*�]��)@�
*)@�]�)���
�)�A�]�)��?�
����
�)�]�)�\�
C��
C��
C��
C��
C�(������"������)����� �3��+\,������������������� ������� ��
��������"�������� ���+�)�B
�'5�:�"=",�+p
>��)�9,)
75
���������
��������� �� ������ �� ���� �*� ��=� � �?� ��"���� /� �� ���� "�� �� ���� � �����
�2��������- �&�- 0&����- ��+0�� ��*.�,)��*�����?���"����/� �������<������� ����
�2����������/��������� ����������������������)�- ���2���� ���� ����������*���"���
����������� ��� �)?� ��=8� +0�� �� *.�� +�,,)� 0����/��� - 0� �2���� �&� �?� ��"��� /���
������������� ���������)����=8&�/������������������������������"������ �� ���
+0�� ��*.��+�,,)���������&�- 0��2���� ���������=8��� ������*�����?�����)�.����
�)@.� ���&� ������"���&����� ����������/�������� ������ �� ��?)�- ���2���� �������
�� ������*���"���/����������������"������ �� ���+0�� ��*.��+�,,)������?���"���
/�����������"��������)�.��������9����=8�- �&����������/���������������������������)�
4��� �������&����������������*�����?������/���- 6��2���� ��/� ����� ����� �������
���� �����������+0�� ��*.��+,,)������.���� ������ ��/������� "����������*�����?)�
- 6������������ ������������ ����������������� ���*�����?&� ��������*�����?�
��"����/� �����"��������)@.�����)A.����&� ������"���&�����)�����=8�- 6)�
76
+�,� +�,��
+�,� +,��
� �
0�� �� *.�)� �*� +/���� �� ,� ��� �?� +����3� �� ,� ��������� �� /����.���� ��� ���� ����
<�� ������� "������� ��2���� �����+�,�- �&�+�,�- 0&�+�,�- �&����+,�- 6)� �
���� �3��+\,������������������� ������� ����������"�������� ���+�)�B�'5�:�"=",����� �/��������
���������� ����+p��� �� ��,&� ������"����+p >��)�9,)����� �������� �����/��������������]��15�+CP*,)
77
�������� ������������� �
- �&�- 0&����- ��������������"����transthyretin�+ttr,����uridine diphosphate
glucuronosyltransferase�1ab� +ugt1ab,������ � ���� �����I� ����������������� ���� �
��������� ��. ��������� � � ��������� �� ������ � ���� +0�� �� *.*,)�
Hematopoietically expressed homeobox�+hhex,����thyroglobulin�+tg,�� ���� �����/���
����� ��������� �� ����� ��� �"� � �)9.� ���� �����/���- �&�- 0� ���- �� �2���� ��
+0�� ��*.*,)�12���� �� ���- ������������� �� ����� ���� � ���� �������� ���� tg&� ttr&�
deiodinase 1�+dio1,����ugt1ab�������+0�� ��*.*�+�,,)���������������� ���� �����
��������/� ������ "������ ����"���)?���=8�- ���2���� �)�0����/����2���� �����- 0&�
�����ugt1ab�� ���� �����/���������������� ����&������������������ ������� ����
�������� ���� �����/� ����������� "����hhex&� tg&� ttr����ugt1ab� +0�� ��*.*�+�,,)�
12���� �����- ������������ ���� ��������corticotrophin-releasing hormone�+crh,&�
thyroid stimulating hormone ��+tsh�,& thyroid stimulating hormone receptor�+tshr,& hhex&�
thyroid peroxidase�+tpo,&�ttr����ugt1ab&������������������ ����������� ���� �����
/������� "��+0�� ��*.*�+�,,)�- 6��2���� ���� ���������� ���� ��������tsh�����tg�
����)�?.�����)@�.����&� ������"���)�!�/�"� &������tsh��� ���� �����/���������������
�������������)�����=8�- 6�+0�� ��*.*�+,,)�������� ��������� ������� "���������
� ���� ������� �������� ��������������/� �������<����� $��+0�� ��*.?,I����� �������
���- �����- 6��2���� ��� ����� ����� ������������- �����- �����������2����
�2���� ��������� ����)� �
78
+�,�
+�,�
0�� ��*.*)������� ���� ����������� �� ��������������/����.���������������<�� ������� "������� ��2���� �����+�,�
- �&�+�,�- 0&�+�,�- �&����+,�- 6)��
���� �3��+\,������������������� ������� ��
��������"�������� ���+�)�B
�'5�:�"=",����� �/������������������ ����+p��� �� ��,&�
������"����+
p >��)�9,)��
��� �������� �����/��������������]��15�+CP*,&��������� ���������������9��� "��)�
79
+�,�
+,�
0�� ��*.*)�+
cont
inue
d,�
�
80
�
0�� �� *.?)� ������ ���������� �������� + $�,� ����� ���� �������� ��� �����
� ���� ����������2�����2�� ��������2���� ��������� ����)� �
� �
81
�49#� �� ���
4�� ����� ������ ����&�/�� ���/� �����- ����� ��� �� ���� ��� �������������� ���!�
��"������������� ���� �������"���� ���������������� ������ ����������+0�� ��*.
9,)�5� ��"� &��"����������� ��� ������/� ����������� "�������/��������2���� �����
�������������������)���3���������� &��2���� �����- ����������������������� �����!�
����������� �� <�� ����� ��� ���� ��� �� "��&� /���� ���� �� ���� ��� ��3�� ���
�"����������� ��� ����)�
�
3""��� �"�� ������ ��!����"� ������F���(����(�������
4�� ����� ����������&��������� ��� �����/� ������ "���������2��������- ��
+�)����=8,&�- 0�+�)��&��)?���������=8,&�- ��+�)?���=8,����- 6�+�)A���=8,��������
�������������������<��/� ���������- 0��2���� ��+�����=8,�+������*.*,)�'�������
��)�+����,������ ��� ��������- ����������������������&�/����������������/����� �
�����)� ���� �������� ����� ������� /�� ���� "�� /��� � ������ �"��� ��� ��/� �
������� ������+�)�����=8�- �,������������������� �"���������+'���������)&�����,)�
������������������������������<�� ����������� "������ �������������� ������
����!���"�����������+0�� ��*.�,)�-���������)�+���9,����/�����������������&��������
��� ���� �"��������� /� �� ����� ��� ��������� �!�� �� ����� ���� .� ��� ����.
��� ���� �������)�!����&� �"����������� ��� ����� ��� ������� �� �� � �����
������ ��������2����������������� ��������.���������!���������������������!��� ��
��� ������� ��"������������� �/��&��� ����� ����������� ����"����������������+M��
�����)&�����,)� �"������������"������������������������������� �� ���/����!���"����
������ ���������� ������� �����"���������+-���������)&�����I�M�������)&�����,)� �
� �
82
0�� ��*.9)��������������/�������!�������)��������������������!����"������������������ ������� ���� �������������/� ��� ������)�
83
3""��� �"�� ������ �����������
4���� �����&���������� �� ������ ���!� ��"����/� ������ "������ ��2���� �� ���
- �&�- 0����- ��+0�� ���.*,)����� ������������������- �����/�������������� ���"���
�3��- 0� ���- �&� ��"�� ���� ��������� ��� � �����!�����������)����� �������� ����
�������� ����������������������������������������� ������"��������)�:� � �������
� ������ �������/���� �"���������)�6����� ������)�+���9,������� ���������������
�� ������������?���"������ ����� ��������/���- ���2���� �)�4��������������������
����&� ���� � ����*� ��"���/�������"�������������/��������.��� ���� �� ����� �� ����
� ���- ����"�������������������������������$����������������+CP**A?&�?����� ��
� ���� ,�+J���������)&����*�,)�4������&�������� �������)�+���*,������������ ����
�������"����������� �. ������������ ���� ����������/���- ���2���� ����<�� �����
��� ���&���������������!���"���/������������ �)���������� ������������ ������ �
������ ���� ������������������ ���������������- �������� ���������� ���������������
���� �������� ��������"�����?���"�������� "����6����� ������)&�+���9,)�!�/�"� &������
� �"����������/� ����������������/�������������������� ����������)��/��������
������� ��� ��������������&�)�)&�Mustela putorius�+�������,����Microtus agrestis
+����"���,&����/�������������������*�����?���"������- �.�2������ �����/� ������
�������������� ����� ��������������� ���� �����+C�����������)&������I�C������
�����)&������,)���"����.�"�.����2���� �����- ������� ����������� ������!���"����
�� <�� ����� +C�� � ��� ��)&� ���?,)� 4�� ����&� ���� �!� ��"����/� �� ���� � �����"����
���������/���- ����"������������������ �����������+$��" � ������)&����*I�5��3� �
��� 0� �����&� ����,� � � ���/�� ��� ��������� ���������� +5��3� � ��� ��)&� ����,)�
!�/�"� &� ��� ���� ����� �� ��3��/����&� ������ ������ /� �� ���� /������ ��������)�
-������������/� ������������ ���.������������� "�������������������������� ��
���� � ��� ������� �� � ���;���&� ����� /� �� ������� ��� ��3�� ���� ���������� ��� ���
��������������� ��������������/����- ���2���� �������� ������� ��+$��" � ����
��)&����*I�5��3� ����0� �����&�����,)������� ������ ����������������������������
84
��� ����� ��� ��� ���� ��� ���� �2�� ������� �����&� )�)&� ���� ����� ������� � � �2���� ��
/��/�&����/�����������������������������������)�'������������ ���������� ����
���������&�/�������� ����������������"�������� �����!���"���� ��������- �&�
- 0����- ����<�� �������� ��=�� "��&���/��������������� ������"������������!�
� ������+J���������)&����*�I�M��������)&�����I�M�������)&�����,)�:���������� ����&�
���������������*�����?���"����/� ����� ���������/���- 6��2���� ��+0�� ��*.��+,,)�
�������������� �������������� ���� ������ ��������- 6�+������*.�,)�H��3��- �����
�������� ����������&�- 6��������������2���� �������/����������������������� ���� �)�
!�/�"� &��� ��� ������������������� ��������2���� ��������� �������� ���� ��������
������- 6.�2������ ���)� � � � � � �
�
85
3""��� �"�� ������ ���������� ��������
4������� ����������&���"� ��������� ������������ �����������&��!�������������
����������/� ����. ������������������������������)��������"���������!����������
������ ���� ����������������� �������� ������!���"����� ��������� �����)�4������&�
������������ ���� ����������������������������!�� ���������������������������
���������)� � �
4�� <�� ����� ��� ���=�� "��&� ���� crh� ��� tsh�� ������ � �� ��� ����� �� � �����"��
������3�"�� ����! ���2�)� 4�� ���&�$7!����������� ���� ��� ����������!&� �����!�
���������������������������!������� ���������� �������+5���� ������)&����?I�6����� ����
��)&����@,)�4���� �����&������ ���� ����������������� �����������. ������������+crh�
� �tsh�,�/� ����������������������������- ��� �- 0��2���� ��+0�� ��*.*,)�!�/�"� &�
�� � �"���� �����&� ��. ��������� ��� ���� tsh�� ����� /��� ���� "�� �����/��� - ��
�2���� ��+$�������$���&�����I�������� �������)&����*,&����������!��� ��������"���
/��� �� ����� ���- 0� �2���� �� +!����� ��� ��)&� ����,)� ���� �� ������� ���/���� ����
� �"���������������������������� ���������������� �����2���� ���������&������
��� �2���� �� /��/� � � ���� ������� /���� �� ���"��� ��� ��&� )�)&� � �����"��
���� ������������� ��)����������������!���"����/��������������������crh����
tsh��� ���� ����������/���- �����- 0��2���� ������ ���������������2���������
���������������������� ���������� �������+������� �������)&����*,&����/� ������� ��� �
������������������� ���������� �����������3��07�8.9�+#�������)&����9,)�:���������� �
���&�- �����- 6��2���� ����. ������������crh����tsh������������ ������+0�� ��
*.*,)������� ������������������������������������������������������������������ �
���������� ��� ������ ��� - �� ��� - 6� ��� ���� ��� �� ���� ��� ������� ����� ���
��� ����� ������������- �����- 0�+0�� ��*.?,)� �
4������� ����������&�� ���� ������� tshr&�thyroid transcription factor 1�+nkx2.1,�
���paired box 8 +pax8,�/� ����. ������������"� ��)9.���������/���- ���2���� �&�
86
����������"��������tshr�� ���� �����/������������������������+0�� ��*.*,)�������
���� ��� ���� ���� � ����&� ���� ��!� ������ &� /���� �� � �� ��� ����� �� ��� ��
��������������&� ������������!)���������������tshr������/���- ���2���� �������
��� �� �������� ��� ���� �� ����� � ���� ��������crh� ��� tsh�)� ��� �� � ���� �������
����� ��+��0&�nkx2.1����pax8,���"�������3��/��������������� ���� ����������"������
������������9S.����3��� ������������tshr������+#�������)&����9I�����������)&��AA@,)�
��� ��� �&� ��. ��������� ��� nkx2.1� ��� pax8 �� �� � ����� ����� ��� ��� ��� tshr�
� ���� ��������������������. ������������tg����tpo&�/����������������/����� �
������+J���������)&����*�,)������� � �������������/����tshr����tg�� �tpo�/��������
���� "���������2���� ��������� ����������������������'$ &�-'1.��A����'1.@��
+$���������)&�����I�J���������)&����*�I�M�������)&�����,)������ ���� ��������hhex /���
��������"��������"� ��)9.���������/��������2���� �����- �&�- 0����- ��+0�� ��*.
*,)� ���� ������� � ��� �2���� �� ��� - 0� ��� - ��/� �� ��������)� ���� hhex� ����� ��
�2� ����� �� ���� �� ��� �"����������� ������ � ��� ��� �� ��� �������� ���
�"��������� +0� ����<������)&����9I� � �<<���� ��)&� ���A,)����� ������ ������� �����
- �&�- 0����- �������������� ���"����������������� ������ ������������������
<�� ����)� !�/�"� &� hhex� ���� ����� ��� �2� ����� � ��� ���� ��� �������� ��� ���� �
��������������������"� &� ������������� ����� ������ ���������+0� ����<������)&�
���9,)�����&����� ��������hhex� � ���� ������������� ��������� ��� �.��������������
/�������������<��������/��������)���������&����� �������hhex��������������� ��
������������������� �����+0� ����<������)&����9,&������������hhex�����������������
��������� �� ���� ����tg�� ���� ������� ������������������� ��'C������������������
tg�� ����� �+0� ����<������)&����9I� ���<<� ������)&�����,)�!����&�� ���� ������������
hhex������������������ � ����/�������������)�����tg������/�����. ������������"� �
�)9.���������/����2���� ����������������������������&������/�������������������
��� - �� ��� - 0� �2���� �� +0�� �� *.*,&� /���� �� ���������� /��� � �"���� ������
+������� �������)&����*I�!����������)&�����,)�tg�� ���� ����������������������������
�� 3� ������� ������ �������+���������)&����9I�D�;�;� �������)&����A,&��������������
87
����� ������ ��� �� �����!&����������������������� �����������������<���!��+M��
�����)&����*,)���� ��� �&� ��������������tg���������� ���������������� � ���������
���������� ������� ���!����������� ����������+#�������)&����9,)�4������ �������/����
/������� "��/���- �&��������"����hhex����tg�� ���� ��������������- �����- 0�
/��� ���� ���������� ��� ���"����� �� ���� tshr� � � ��0� �����)� ���� ���� �� ���� ���
�2������������� ���������������- �����- 0������� ���������������)����� �����������
�������������� ������� ����������������������������������)������ ���� �����
���tpo�/����������������. �������������/���- ���2���� ��+0�� ��*.*,)������ :�
��<����������<������������������� ����� ��������������� ���������� ������������
���������������� ����������������<���!�+'�������'���&�����I�M�������)&�����,)�
!����&���������������tpo�������������/������"�����*���"�������tsh��� ���� ����)� �
�!���2� ����� ����������������������������!� ������ �&�/������������������
����.���"���� � ���� ����� ����� �� +8�� ��� $���&� ����I� M�� ��� ��)&� ����,)� �����
� ���� ���������������thyroid hormone receptor ��+tr�,����thyroid hormone receptor
�� +tr�)� � ������� ��� ������� 3� �� �� ��!�� �������������� ����������2� �� �� ��� �
����������������� ���� ������������ ��������"��"�����!���������+8��������)&����?,)�
��� ���� �������)9.������ �������tr��� ���� �����/������� "��������- �����- 0�
�2���� ��� ����&�/�������� �������� ����������!������������ +0�� ��*.*,)�����
���3�����������������- �����- 6�������������������� ���� ���������������� ��
��� ����� ������������- �����- 0)� �
4������� ����������&������ ���� ������������ttr����ugt1ab�������/��������������
�� ���������2���� �� ���- �&�- 0����- ��+0�� ��*.*,)���7�����3����!��� � �
� ���������� ����������������������������� ��������"� ������ �����������+ �/� ������)&�
����I�M�� ��� ��)&� ����,)� ���� ��. ��������� ��� ���� ttr� ����� ����� ��� ��� ��� �� �����
� ����������"��������!)�4��� �"���������&���������������ttr������/�������������
������!��� ��������� ��2���� ��������� ����������+� ��������������������� �����,&�
/���� �� ���������� /��� �� � ������ +#�� ��� ��)&� ���9I� ���� ��� ��)&� ���9,)� H ���
88
��������������� ������� ����� ����+H' ��,&��������������ugt1ab�����&�������<���
��������� �����������?������������44��2� �������<����+#�������)&����9,)�4���� �����&�
� ������� ���"����� ��� ugt1ab� ����� � ���� ����� ���� ��� �� ���� �2������ ���
���� ������������ ����������2����"���!���"�������� ���������� ���2� �����+M�����
��)&����?,)�!� �&�/�������<���/������������������������ ���� �����+dio1����dio2,)�
-����� ����� ������� ����� ���������������������������!�+M�������)&�����,)��������
dio1� ������ �� ������ ���� �� ���� ����������� ��� ������� �!&� �� ���� �� ����� �����
���������������� ���"� ������!��� ������+D���� �������������)&����9,)�����
dio2���������2����"���� ������������ ��������"� ��������?�����*&�/�������������"��
�� ������!&�������� � ���������������?�+8��������)&����?,)�4������� ����������&�����
dio2������/�����. ������������"� ��)9.���������/���- �����- ���2���� ��+0�� ��
*.*,)� -���� ��� ������ ������&� ��������� ���"����� ��� �*� �����/��� - �� ��� - ��
�2���� ��������� ��������2����������� �����dio2�� ���� ����)�
4������� ����������&�/������ "���������"� ��������������� ����������!����������
��� ���������� /� �� ���� ����� ��. �������� ��� �2���� �� ��� ���� ������ ����������
+0�� ��*.*����*.9,)�!�/�"� &������ ���� ���������� ����������/������ ����������
��� ������������� � ��������)�-������� ���� $�&� ��������� � ���� ���������� ������
- �����- 6�/� ����� ����� ������������- �����- 0�+0�� �*.?,)����������� ����
���������������� ���� ���������2���� ��������� �����&���������������� ��� ������ ���
� � �������� �� ���� �� +������ *.�,)�!�/�"� &� ���� ���� ����� ������ ����� ���� ��� ����
�������� ���������������������������������������� ���������� ���� ���������� ���
������ ���� ������� ���"����� ��� �!�)� �"���� ������ ��"�� ��������� ����� - ��
���������� ���� ����� ���/���� �7� ��� ��. ������� �&� ����� ��� ������ � ������ �
�� �� ���� � +C$�7,� ��� ��� �� ������ � �����"��� � �� +�7$�,� +%����� ��� ��)&� ����I�
8�"�.-����� ��� ��)&� ����I� 5� ����� ��� ��)&� ����I� ������ ��� ��)&� ����,)� ������ ��.
������� �� � �� ��� ����� �� � ���� ��������������� � ���� ����� �����/����������
���/���� �*� ��� �7�)� - �� ��� �-- �� ���� ����� �7.������ � ���� ����� ���
89
�� �����C$�7������� ��� �� ���/��� ������������/�����7�����7$�� +8�"�.
-����� ��� ��)&� ����I� ������ ��� ��)&� ����,)� -���� ��� � �"���� �����&� ���� ��������
�������������!�� ����������������������������3���������. ������� .������
����/��)� !�/�"� &� ���� ������� ���������� ��� ���������� ��� ���� ������� �� � ����
��� ������������ ���� ������������������������� ������������������)� �
���� ����� ���� ��������� �� ����� ��� ���� ��������"�� ��� �� � ������
������������������������������������������� ���� ����������2���� ��������� ������
/� �������� �������������������������� ����� ������)�4������&������������������
/� ����������� "�����������/�����2���� ��������� ���������- �����- �)�!����&�/��
��������2�������������������������������������������/� �������� �����)�4������&�
��/.������������/� ����������� ��������� ����������&������������� ��� �����������
��/.���� ��2�������- �� +������� �� ��� ��)&� ���*I�D������ �� ��� ��)&� ����,)�0� ��� �
������ ����� �� /� � ������� ����� ����� ����� ������� ��/� ����� ��� ����� �����
������� ��������������������������������� ������)�
�
� �
90
%����
J�� �2��� �� ���� �������� ��� - �&� - 0&� - �� ��� - 6� ��� �!&� �!. ������ �����
� ���� ����&���������"������������<�� �������� ���=�� "��)�:� ������������ �����
����� ���� �2���� �� ��� <�� ����� ��� ���=�� "��� ��� - �� ��� ��� �� ���� ��� ����������
���� ����� ������� ��������� �� ������ �� ���� �*� ��� �?� ��"���&� ��� ������ �����
� ���� ����&����/���������������������������������<�)�!����&��� �������������
����� - �� ��� ���� � ���� ���"�� ���������� ����� ����� �� �� ���� ��� ��� �� ���� ���
����������)� !�/�"� &� �� ��� � ������ � �� ����� ����� ��� ��� ����� ���� �������
�������� ����������� ����!�� ������ ��� ���������� ��� ���� �������� ������� �� �
��� ������� ���� ��������������������������������)���������&������������������
������� ����.������� ������ .�� ���2���� ���������� "���� ��� ��"���������)�
91
�
�
�
�
�
*��$�3��64
��������������� ��������"�$�����$%�������!����"� �
92
947������������
���� � ��� ������/� �����������- ������ ��������������� ��� ��� ����������/� ��
���������� �� � - �� �� $����&� ���� 1� ������ H���� ��� ���� H���� ������� +H��
1�"��������� ��������������� +1 �,&� ����I� !������ $����&� ���AI� ���� 1� ������
0��������������� ��� +10��,&�����,&���������� � �� ���3���- ������ ���"�����"��
� �� ����� ������- ������ �����K- �.� ��L�� ������+� ��� ������)&�����I�#����
�����)&����9I�8��������)&������,)�- ����������������� ���"� ����������� �������������&�
����������������� �����&������ �����������"������������������������������ ���&�
������� ��������������������������� ���"���� �- ���� ���������� �&��� ����������
�������������������+$�� 3&�����I�%������)&����*I�7������� ����-����&����9,)�����
�� �����"� ����� ����������/��������������� ��������- �����- ������� ���� �������
��������������- ��������� �� �� ������������� �- �������� �� ������+#���������)&�
���9I�8��������)&������,)���������&�- ��������������������������� �������� ��
� ������+��3���&��3�������&������������&��������������,�+8������#�����&����?�,&�
���� �� ������+�� �����&����� �&���3���&���� �������&���������� �����,�+8��������)&�
�����,�����������������+���&�������&�����&��� ����&����� ���,�+8������#�����&�
���?�,)� �
'��� ��� ��� �� ����� ���&� - �� ���� ����� ����� �� "� ���� ��" ��������� ���� ���
����������������������)�- ��/��������������� �������������+���B���������
� �������&�CP�9�,�� �������H�&�$���&�%��������#� ��&�������������� �������+�5,�
������� ��������- ��/����)�*���=�������������������������������H��+8��������)&�
�����,)����������������<�����������&�����������5����- ��+�)@����=�,�/������� �
�����- ��+8��������)&������,)�- ��/�������������������������������������������
�� ��� ��� ���� ����� ��� +����H�&� %����� ���#� ��,�/��� �� ��)9B��"� ���� ��������
� �������� +8��� ��� ��)&� ����,)� - �� ���� ����� ����� � ��������� ������� �� ������
����������������)�- ��/����������� �������������������� �� ����H�������"� ���
93
����� ����� ��&� ��� ���� �������� � ��������� /� �� ����� ����� ��� - �� �� �����
����� ��&�������������H�����%�����+8��������)&������I�6���������)&����?,)�4����%��������
���������&� ���� �5� ��� - �� �� � ��� �������� /��� �)��� ��=�8&� ��� ���� ��������
� �����������- ��/������B�+8��������)&������,)� �
-������� �� �� �������� �������� �� � - �� ��� ��� ��2���� ����� ��&� - �� /���� ���
�2������ �������� � ����� ��2�� �����- �)�!�/�"� &� ����������� ��� ��� �����- �������
���/������ ��"� �����������������&�/��������������������� ��� ���� ������� ���
+7������� ����-����&����9,)�0� ��2�����&�- ��������� ������+� ��� ������)&�����I�
%� ��� ��)&� ���*I�#���� �� ��� ��)&� ���9,&� �� ������ +#���� �� ��� ��)&� ���9,� ��� ���.
�� ������ ���"��� +5����.5����� ��� ��)&� ���*,)� :�� ���� ���� � ���&� ��� ������
��� ���������2��������������������- ������������ ���� �����+�!,����������"� ��
����� ������ ���� ��������� �!� � ������ �������� ��� - �� �� � �"���� ������
+������� �������)&����*I�5� ����������)&�����I������������)&�����I�6����� ������)&����9,)�
:���������"�����������������"�������������� ����2������������- ��+C�� ����
��)&����?,)�4������� �"��������&������������"��������!��+�?�����*,�/� ������� �����
�"��������!�� ��������������+C�� ������)&����?,)�!����&��� �� ������.������ ���
�"������������!�� ����������������- ��� �� ��� �)� �
�!��� ������������� ��"��������&�� �/�������������������� ��������������+$����
��� $���&� ����,)� !�/�"� &� ���� � ��� ���� � ���� ��� �� �����&� �!�� ��"�� /�.
��������������������������������&������������ ������������&����������������&�����
� ������������ "����������&���������+7��������M���&����9I�J����������)&�����,)�
����&��� ���� �������������!����������������������������� ����)�4��� �"���������&�
����� ��" ��������� �����������&� ����� ��� ���� �&� � ������� ���������� ���
��������� ������&�/� �� ��������� �������!�� ������ ����������������� ��� ����.
���������������+%��;�������)&�����I�8�������)&�����I�M�������)&����?,)�H��������.������
��������"��������!�� �������������"��������������� �����in vitro�� ���� ��������)�
4������.���������&���2.����������������.�������� ������������������� ���&�
����������������"��������!���������������������������������� ����������������
94
�2����)� �
������ �����������������������"������������������ �����������������- �����- �&�����
� �� ������ ���"���� �- �&����������� ������ ����������������.������<�� ����)�
0� � ���� �� ����&� /�� �2����� ���� � ���� ����� ��"���� ��� ������ ������ ��� ��� ��
�� ����� ��������&� ��������&� �����&� � ����� �&� ��� ���������� �� ���� ��� �"� �
�������&��������������������� ���� �������"�����������<�� ��������� ��2���� ��
���- �����- ���� ��?�)��� ����� ���� ����&�/��������� ����� �����!�� ������
����������������������������������� )�
95
948;������� ���;�����
�� �������� - �� +�&�.��.+?.�� �2�������,� �����&� $��� 7C)� ��.�9.@,� ��� - �� +?.
�� �2���������������&�$���7C)���.�A.�,�/� ���� ������� ���������� ���+��)�
8���&�5:&�H��,)�- �����- ��/� ������"����������������2��+'5�:,&����
���������'5�:�������� ������������2���� ������/����)�B�"=")������������ ���
+NA�B��� ��,� ��������/� �������� ��2���� �)� �
� �
96
�� � ����� ����5�� ���J�.����� ����� <�� ����� +Danio rerio,� /� �� �� ������ � ��� �� ������ ������ )� ����
<�� �����/� �������������*��8����������� �������/����� ���.���� ��/��� ��� ��?�
����� � �����2���� �)�'� ������������������� �&�����<�� �����/� ������� ������
����� ��� �.���� ����� ����+�9�]���V$,���� ����������� ������?(����� ����(� 3)�
5��������������<�� �����/� ������ ������ �@��������� �������2���� �)� �
5�������������������<�� �����/� ������ �������2��������- ��� �- ���� ��?����)�
0"��<�� �����/� ��������������������� ��)�� ����������� ��/� ������������� �����
���� �������� ������� �������)������ ��������������� ������/� ����&����&�� ������Q�=8�
�� ������- �����- �)������2���� ������/� ��� ��� �� ������� ������� ���.
���� ��/��� ���� ���/���� ����������/��3�/���� ������� ��� ������)���������
/� �����/���� �������������� ����� ���+Artemia������,��/�������)�'� �������
�2���� ���� �&������ �������/� ������ "����� ������ �������)������2���� ������
/� �� ������������� ���� ��!&������ ��� �&��������"���2��������/� �����������
�� ��� ����� ��� ���� ����� +����,&� �������� +����,� ��� ���� ����� +�����,� �� �� ���
����� �� ������������������ �����)�- ����&� � �������/��� ���������/� ����3��/���
��������� �+- �����- �,����������;���������8$.5�=5�������������� �������
���� ��/������������� �������� )����� 4�?��������� ��� ���� ������� �����������
����� ����� �+14�.5�=5�I�������-��������&�0���� �$��&�$�&�H��,��������/���
���� �� �� ������ ���� �� ������ ����� +! 8$I� ������� ����� �� ��&� �������
�����������&� ��������&�$�&�H��,�/�������������������������������������� ������
���- �����- �����������)������"� ��������� ��������� �������� �- �����- ��
/� ����/� ����������������� �����+]���B,)���� ��� �&���������� ��������� ������/� ��
���������- ���2���� ��+@)A&�9A��������Q�=8,����- ���2���� ��+@)�&�9A��������
Q�=8,��� ��������������� �����������&����&�� ������Q�=8���������- �����- �)�
���� ��2���� ���� ��?����&���������/� ����������<������.����/��� ������/�������
�������� ��� ���� ������ C������� H�"� ���� 4����������� ������ $� �� ��� H���
$�������)�����&���������������� �������������/� ������������ �������������"������
97
������������������������� �������)� ��������������/� ������������� ����� ��������
����9���W����� ������������� �����.���V$��� ��� �����������)��� ������������"� �
���������� �� ��������/� ������������������ ������� ���� ������������������� �����.
��� V$� ����� �� ��� � �������)� ���� ����&� ������� ���� �����������&� ����� ��� ���
��� ��&� /� �� ���� �� � ����� � ���� ����� �������� �������� ���� ��� �� ��������� ���
<�� ������ ����������"�����+%��;�������)&�����,)� � �
� �
� �
98
0�� ��?.�)����� ����+B,��������� ��������� ����������������������� ���������- �����- �����2���� ������+CP*,)�
99
�������� ������������� � ������7C��/����2� ������ ���������������"� �����������������7C��������3��
+E����&�!���&��� ����,����� ������������������� � S����� �������+CP*,)�����&�
����������7C��������� �����/����"���������������1�������3�*������ ���������� �
+-���3&� -�� 0 � �������&� �� ����,)� $���������� �� 'C��� +�'C��,� /� ��
�������<������������� ���5��'C�����������3��+-�7�&�!� �����&�$�&�H��,)�����
�'C�� ������� ����� ��� ����� ������� /��� ����� �� ����� ��� 1����� ��3�*�
����� ���������� &���� ������������/� �������/���7C���.� ���/��� � ���� ��� ����
������� ��������*�����=Q8)�0� ���������"�� ���.���� $7�+�7�. $7,&���������������Q8�
��� �7�. $7��2&� ������� ��� Q8� ��� 8���$���� � ?��� �M-7� � ���� 4�5���� � �2�
+7�����'���������8�)&�8�/��&�H#,&��)��Q8��������� $7�� �� �+�������,&�?)?�Q8����
�� ��� $7.� ���/��� &� �����Q8���� �����'C��������)��7�. $7�/����� �� ���
�������8���$���� �?��� +7�����������������&� 4��������&� 4C&�H��,)����� ���.
���� $7� ���������������/� ����������/�(�� �.������������A9�V$��� ������&������
?��������������������������A9�V$��� �����&��9�V$��� ���������@��V$��� �����)����"� ���
�������������������������������� �����&������������ "����������/����������)�
��������/� �������<�����/� ���2� ������������ ����"�������� ���� ��������������
�.ZZ$��������+8"�3�������������&�����,)��2��� ���������������� �� ������������ ��
����������+crh����tsh�,&���� ���"���������+tshr&�nkx2.1��� hhex,�����!� ������ �
+tr�,�/� �����������������<����� ����������)�:��� ��2������������� �� ����������!�
������ ��+tr�����tr�,&��!�� ����� ��+ttr,�����!�����������+dio1&�dio2����ugt,�/� ��
���������������������<�����"� ��������)������ ���� �������"������������� ���������
/��� �� ���<�� ��� �����7C�� �������� ��� ���� ��� ����� ����� +18srRNA,&�/����/���
������ �������������������� ��� ���������������C� ������� �"���������+#�������)&�
���9,)�������� �������� ������ �� �������������������� ���������������/����������
?.�)�
�
100
������?.�)� �� ������������� ��7�. $7�����������������������)�
����� �� ����������+9S.*S,�
�����������)�0� /� � 7�"� ���
18srRNA� ��������������������� � ��������������������� 0%A�9�@9�
crh� ��������������������� � � ��������������������� C5[�����@*@A)��
tsh�� ����������������������� � ���������������������� �M�*9�?@�
tshr� ��������������������� � � ��������������������� 10?�@9*A)��
nkx2.1�� ��������������������� � � ��������������������� -$����A�)��
hhex ��������������������� ��������������������� C5[�*�A*?�
tr�� ��������������������� � � ��������������������� C5[�*�*A��
tr�� ��������������������� � � ��������������������� C5[�*�*?��
dio1� ������������������������ ���������������������� -$�@�����
dio2 ��������������������� � � ��������������������� C5[���@�A)*�
ttr� ��������������������� � � ��������������������� -$���?���
ugt1ab� ��������������������� � � ��������������������� C5[��*?���
��8�������)�+���*,I���M�������)�+����,I���J���������)�+���*,I�� �� �����/���� ��� �����
/��� ���� ������ /� �� ������ ����� �� � *� ������ ����/� �� "� )� ?)�)��
+����(==� �� *)��)��=,)� �
101
���� ������ ��������<�������!���"���&��� �������"�����������������/� ���������������������
���������(�9.�(���������)���5� -��+�)?���C��! :?&��)����C�!� :?&�9)�9���C�$����
������8���� ��� ��/��� &��!�@)�,)��������������"��������*�����?�/� ������� �������
��<���.��3��������� ������������+184��,����� ����������� ��������� �"�����
������������� � �+CP*�+�2������ ���,&�CP��+�$�� ���,,)�����184��������3����� ��*�
+$�����)�$1�?9*��,�����?�+$�����)�$1�?9���,�/� ���� ������� ���$����$�����
$� �� �����+�2&�H��,)������*�����?���"����/� ������� ��������������������U�
����+������� ����8�)&�5a�� �&��/�<� ���,)�-���2� ����������������� ��� "������
�?�����*&�������������/�����������������/� �����������)� � �
�
102
%���� ���������� � ������ ����������������������������"� �����/� �������<������������� �.J�3�
��������8�"���S������)������� ���������������� ���������/�������� �������2�����
� ���&����./��������������"� �����+�C:D�,�/���'������S�������� ��*������/����� ��
���������� �������� �J��/�U�+� ��&�$�����&�48&�H���,)�0� ����.�� ���� �����&�
# ��3��.J����������/����� �����)�0� �� ����������&����� � �� ��������������/���
�� �������� ��������������� ���� ���������� ��������)��������������������������
���� �� ������������/������ ����������)�:���� ��/� �����������'2��S��E.
����)�D������/� ������� �����������������������������/����P."������/� ������������
�)�9)
103
94��� ���
�������� ������������� � ���������� ���� �������"������������������"� ���������� �����/����0�� ���?.�����
?.*&� ������"���)�0����/���- ���2���� ���� ��?����&�crh&�tsh�&�tshr&�nkx2.1����hhex�
������/� ����. ������������"� ��)9.�����������Q�=8����tr��� ���� �����/����/�.
�����������*�B����9A�Q�=8��������<�� �����+0�� ��?.��+�,,)�������� ������/� ��
�������������������������������������������� ������� �������crh����nkx2.1�/� ��
���� "���������<�� ����)�4�������������<�� ����&�- ���2���� ������� ������������
�������������������������������� ���� �������������� ������������ ������������
����!����������+0�� ��?.��+�,,)�:��������������� ������� ���/������/����tr��
� ���� ����)� ���� ���� ������ �2����� �� � tr� ��� ���.���� � ��������� �� ���� ����� ���
�2���� ��������� ������� ���@)A�Q�=8��������Q�=8�- �)�
0����/���- ���2���� �&�tsh��� ���� �����/����������������. ������������"� ��.
�������9A�Q�=8��������<�� �����+0�� ��?.��+�,,)�4������&�������������� ������
� ���/������� "����nkx2.1�� ���� ����)������ ���� ������������ ������&���������crh&�
tshr� ���hhex�/��� ����� �� ����� �� �� ���� �������� ������&� ���� ���� �� ����� ���
�� ������� ���/���������������������������)�����crh&�tshr����hhex�������/� ����.
������������)9.&� �)@.� ����)9.���&� ������"���&� ��� ����Q�=8�- �� �2���� �)� 4�� ����
�������<�� ����&��������� ����������/� ������ ����������������� ��2���� �� ���- ��
+0�� ��?.��+,,)������������� ���������/� ������������������/� �����.���� &�����
�"�������������+crh&�tsh�& tshr& nkx2.1&��� hhex,�/� ���� ��������?)�.���@)�.������
�������<�� ������2��������9A�Q�=8�- �)������ ���� ��������tr��/�����������������
�2���� �����- �������� ������� ��������<�� ����)� �
� 4�� ���� �"� � �������&� �������� ����������/� �� ����������� ���� �� �� ���� ������� �
�������<�� ������2��������- ��+0�� ��?.*�+�,����+�,,)�!�/�"� &�������������������
������ ��� ���������� +dio2� �� ������ ��� dio1&� dio2&� ��� ugt1ab� �� �������,� ���
104
� ����� �� +ttr� �� �������,�/� ����. ������������"� ��)�.�������9A�� �����Q�=8�- ��
�2���� �)���������������tr�����tr��� ���� ���������������������������<�� �����
/� ������� ���"� ���� ���������������/����2���� �����- �)�
���� � - �� �2���� �&�dio1� ���dio2� � ���� �����/��� ����������� ���"���� �������
<�� ����&�/����)A.�����)�.������ �����&� ������"����+0�� ��?.*�+�,,)�4�������������
�2��������- �&������������������<��������/� ����������������� ��+0�� ��?.*�+,,)�
����� ���� �������"�������dio2����ttr�/� ���� ����������� ����.���&�����������������
/� ��������������������������)�4����������������������<�� ����&���������������tr��
���tr��� ���� ������/� ������������������� �- ���2���� �)� �
�
105
+�,�
+�,�
+�,�
+,�
0�� ��?.�)�1����������- ��++�,������+����,&�+�,��������+����������.����,,����- ��++�,������
+����,&�+,��������+����������.����,,����� ���� ��������������� ����������!� ������������
��������������������������<�� ����)� �
���� �3�� +\,� ������������������ ������ +p>��)�9,� � ����������"�������� ��� +�$&��)�B�'5�:�"=",����������
� �/�+p>��)�9,���������� �/�+p>��)�,����������������� ����+p��� �� ��,&� ������"���)����� �������� �����/��
������������]��15�+CP*,)�
106
+�,�
+�,�
+�,�
+,�
0�� ��?.*)�1����������- ��++�,������+����,&�+�,��������+����������.����,,����- ��++�,������
+����,&� +,� ������� +������� ���.����,,���� � ���� ��������������� ������ ����!����������
�������������"� ������������<�� ����)� �
���� �3�� +\,� ������������������ ������ +p>��)�9,� � ����������"�������� ��� +�$&��)�B�'5�:�"=",����������
� �/�+p>��)�9,���������� �/�+p>��)�,����������������� ����+p��� �� ��,&� ������"���)����� �������� �����/��
������������]��15�+CP*,)
107
������������������������- �����- ����������?�����*���"���������������������<�� ������ ��
���/����0�� ��?.?)�������/����0�� ��?.?&�- �����- ���2���� �����������������
�������������������������������?���"��)����� ������/������� "�����������������
�������<�� ����)� �
:���������� ����&��*���"����/� ������ �����- ���2���� �&������������- ���2���� �)�
�����*���"����/� ����������������"��������"� �@.�����������<�� ������2��������
����Q�=8�- ��+0�� ��?.?�+,,)�4������&���������������� ��� ������� ���/��������
���/���������<�� ����������/����2���� �����- �)�4���������<�� ����&����� ��������
����*����- ��/������ ���I��*���"����/� ������������� ��������@9B��������Q�=8�
- ��+0�� ��?.?�+,,)�0����/����2���� �����9A�Q�=8�- �&������*���"���/����� �����
���@9B�������������&������������ �����/���������������)������*���"���������������
/� �����������������- ���2���� ��+0�� ��?.?�+�,,)� �
� �
� �
108
+�,� +�,�
�
+�,� +,�
�
0�� ��?.?)��?�����*������������������������������ ��2���� �����- ��+� ���&�+�,����
+�,&� ������"���,����- ��+ �&�+�,����+,&� ������"���,)�5��������������<�� �����
/� ���2� �������������������������&� ������"���)� �
���� �3��+\,����� �/�������������������� ������� ����������"�������� ���+�)�B�'5�:�"=",����
���������� ����+p� �� �� ��,&� ������"����+p>��)�9,)����� �������� �����/��������������]��15�+CP*�
+�2������ ���,&�CP��+���"�������� ���+�$,�� ���,,)�������������/�����������������+��)A���=�8��� �
�?&��)@�9���=�8��� ��*,�/� ����������������2� ����������������� ��� "�������?�����*)�
109
949#� �� ���
����������������� �������������� ������ ���������� ���� ����� ��������������� ��������������/������- �����- �&���� �� ��
���� ���"���� �- �&��������"�������������������� ������ ���������)�������������
���� "��������� ���� �������������� ����������!��/� ������ ��������� �������/���
�� � �"���� ����� ����� <�� ����� ��� ���=�� "��� +$����� � �,)� 4�� ���� � ������ ����&�
� ���� �������������� ������������ ���"���������+crh&�tsh�)�����!����������+tshr&
nkx2.1 ���hhex,�/� ������ ��������"����������������������2��������- �����- ��
�������������2��������- ���������������������������/� �����������������������
+0�� �� ?.�,)� ���� � �������� /� �� ���/�� �� $����� � �&� /���� ���/�� �� ���������
�� ����� � � �"� � �)9.���� �� ����� �� ������ ������ +tsh�,� tshr& hhex&� tpo� ��� tg,� ��
<�� �������� ���=�� "������� ��2���� �����- ��� �- ��+$����� ��,)�4������� ����������&�
- ���2���� ��������������������� ������� ���������� ���� ��������crh����nkx2.1�
���- ��������� ����� ������������ ���� �����+tsh�&�tshr����nkx2.1,�����"� ��)9.
���� ������� ���&� ���� ���� ��� ������ �� tsh�&� tshr� ��� nkx2.1 /� �� ���� ������������
���������+0�� ��?.��+�,,)�4������&��������������������tsh��� ���� ����������
� �����/� ������� �������nkx2.1�� ���� �����/� ������ "������������������/���
�2���� �����- ��+0�� ��?.��+�,,)�:� �����������������������������- �����- ��
����������!����������������� ��������"� ���������� ���� �������"��)� �
4�����&�$7!������!������������������� ������� ������������ �����2�&� ����������
�����"��������3�� ��� �������������������������� ��������� ���������!��+M�����
��)&����?I�6����� ������)&����@,)�4��� �"���������&��� ������������� ���� ��������crh�
���tsh��/� �� ����������� ��������������?���"���+J���������)&����*�I�M�������)&����*,)�
!�/�"� &�������� ����������&������ ���� ��������crh����tsh��/����� �����������
��� ��������� �������� �� �����?� ��"��� +0�� �� ?.�,)����� ����������� ��� ��� ��� ����
�����������������������- ����������� �����!������������� ���� �����������
110
� �����������!����� �� ����������� � ������ ��� �� ���� �+C$�7,���������� �� ���
/��� ��������������� �� ������ ������"��� ���+�7$�,� ��� �����7�������2�+8�"�.
-����������)&�����I������������)&�����,)�-�������������������&�- ���������������
�� ����������������!���������� ���� ������������������� ������������������� ��!�
����������������� ����� ��"���������"��������?)�
4���� �����&�/����������� "���������"��������tshr&�nkx2.1����hhex � ���� ��������
�"� ��)9.���� ������� �������� ��2���� �� ���- �����- �&� ������������ �������� ����
�� ������/� �����������������������+0�� ��?.��+�,&�+�,,)��������������������������
������ �"������ �������crh � �tsh��� ���� ����)���������&������������������������
����������������������������������� �������&�/������������������� �"����������
��������in vitro�07�8.9������������+������� �������)�+���*,����$����� �*,)�������� ��
�����)�+���*,������� ���������- �� ��������. ������������� ���� ����������� ��
� ���� ���������� �+��0,������������ �������&�/�������������������������� �����
���"������C0.b-����7�7=7R7)� �"�����&���$����� �*&�/������������� ����������.
������������������ ������������ ���� ����������0�����/�.�� ���������������
���nkx2.1&�thyroglobulin&����thyroid peroxidase������/����2���� �����- �����- �)� � �
����� ���� ��������tr�&�� �����������2� ������������ ����������� ��+5���� ����
��)&����?,&�/������������/���������������*���"��������������+M�������)&����?,)�����
�� ������� ����� tr�� � ���� �����������������������/����2���� �����- �������
�� ������� ����������������� ���������������������*���"��&�������������� �������/���
���� ������������ ��������� +0�� �� ?.�� +�,,)� !�/�"� &� �� ��� � ������ � �� ����� ���
�2����������� �������������� �������������/����tr� � ���� �������������*���"���
����������������������� �- ���2���� �)� � � �
� �
111
����������������� �������������� ����(��!��������������� ��� ����� ������� ���������� �������������������������!����
"� ��� �����+%��;�������)&�����,)�4�����&���� ��� ��*����������������(�'4:�&�'4:�&�
���'4:*�+%��;�������)&�����,)�'4:�����"��"�����!��� ������������� ���"� ��
��������������� �����������������+D���� �������������)&����9,)�'4:������� �����
�� ��������"� ��������?�����*&�/����� ������������"����������������������������
�*� +5���� � ��� ��)&� ���?,)� '4:*� �� ���������� �� � ���� ��������� ����"����� ��� �!��
+: �<������D��"� �.7&����9,)�4������� ����������&������ ���� ��������dio1����dio2�
/�����. ���������������<�� ��������- ���2���� ��������������������������������
dio1����dio2�/������������ "�����9A�Q�=8��������Q�=8�- ���2���� �&� ������"����
+0�� ��?.*�+�,,)�������������������� ���� �������������dio1����dio2������� �������
������������� ��� 3������� ��������*�+0�� ��?.?�+,,)�0 ��&�������. ������������dio1�
���������� ������� ������������������"�����*���"������ � ������ ��������2����"��
�*)������&�/������������2������������������������������"���������*������������
���� �- ���2���� �������� ������������������������������������dio2�� ���� ����)�
!�/�"� &� �� ��� � ������ � �� ��� �� ������ ����� ���� ���������� �����*� ��"��� ��
��������/�����������������������������dio2����� �- ���2���� �)� �
4���� �����&������ ���� �������� ttr����ugt1ab�/������������� ������������������
���� �- ���2���� �������������������� �- ���2���� ��+0�� ��?.*�+�,&�+�,,&�/������
����������/������ �"����<�� �������� ��=�� "��������+$����� ��,)���7&������� �����
�!��� � �� ����������&� ������������������������!�����"� ������ �����������+ �/� �
��� ��)&� ����I� M�� ��� ��)&� ���?,)� H������ ������<��� ���� ����� ������� ��� �!�� ���
�� ������������� ���2� �����������;�������� ������+M�������)&�����,)������������
��� ����� ttr� ��� ugt1ab� � ���� ����� �� ����� ���� �2����� ��� - �� ����� �� ���� ���
�2������ ��� ���� ��������� ��� ��� ���"���� � �������� �*� ��"���� +M�� ��� ��)&� ����,)�
!�/�"� &� ���� � ���� ����� ��� ����� ������ �� �������� ��� �����/��� - �� �2���� ��
�������������������)� �
112
������9������������ �4�� ���� � ������ ����&� ���� � - �� �2���� �&� ���� �?� ��� �*� � ����� ��"���� /� �� ����
���������������������������������� ���� �������������+0�� ��?.?,)�!�/�"� &���
����� �"��������&������*���"���/���������������� ��������- ���2���� ��+$����� �
�,)������� ������������������������������������- ������������������������"� ����
������� ������������������������������<�� �������������������� ��=�� "�����������
�� ��"���� �������������������������/��� ��� �����!�� �����)�:���������� �����&�
- ���2���� ����������������� �������*���"��)����������������������������������
- ���2� ���� ���� ������������������� ������ ���������������- �)� �
- ���2���� �� �����������2.�������������������*&������������ �������� �������2.
�������� ����������������� )� �"��������������� ��� �����2.����������� ������
���!���"�������� ��2���� �������" �����������������&������������������ �����������
� �����������������+8�������)&�����I�M�������)&����?,����%��;�������)�+���9,����������
����� ����� ���� ��� ���"�� ��2. ������ ����� �� �� �"�������� ���� ��� �� ���� ���
� ������ �������� ��� ���� �)� -���� ��� ���� � �"���� �����&� ��� ���&� ���� � �� ��
���������2��� ����&��� ������ ���� ����������� ������������������"��������������
� �������� ����/���&� )�)&� ����������������� *.3����� + 4*#&� ����� � �/��,&�
�2� �������� ������. ��������3������=��+17#�=�&��������� �������,&�������'��+����.
������� �� �����,�� �-.����������������+-$8.�&����.���������� ����,�+0� �����������
��)&�����I�#��� ������)&�����I������������)&�����I�6���������)&����@,)�!�/�"� &���� ����
����� �/�. �������� ���� � ���� ����� ��� nis&� tshr� ��� tpo� ������ �� ���� ��� ��� �����
������ .����������/�����07�8.9���� ���������� �������+0� �������������)&��AAAI�
R�������)&����*,)��������������������!������������������ ������������ ���������
��� �������� ���� ��������� ����������� ���� ����� ����������!�� ������)�4������
� ������ ����&� � ������� ��� ������ ��� �!�� ��"���� ���/���� ����� ��� ������� /� ��
���� ����� ���� ���� "�)� ���� ��� ���� � ��� ��� �*� ��"���� ����� ��� ��2� ���� � - ��
�2���� �� ����� �� ���� ��� �2������ ��� � ���� ����� ��� ������� +dio1� � � dio2,�
�������� ���"�� ��� ���� ��� ���� ��2� �� ����� �������� ��� �!� ��������)� 0� ��� �
113
�"�������������������� ���������/�����!� �������������/���������2��� ������
/����� �"���� ���� ����������������2.�������������������������� ������ ���
������)� �
4������� ����������&���� ���������������� ��"���������*�����?���"������������"���&�
��������������������/� ���� ������ ���� ����������������������*�����?)�!�/�"� &�
����"��������������������� � �����������"������ ������ ��������*�����?���"����/���
�����������)� � � � � � � �
4�� ���� � ������ ����&� ���� �"� ���� ����� � ���� ����� � ������ �����/���- �����- ��
�2���� ��� ������ )�-����������������. ������������������ ����������!����������
������������&�������������������������/� ��������������������������)�4������&�
���������� ���� �������"�������tr�����tr��/� ��������������� "�������/��������
- �����- ���2���� �)��������� "��������������������- �����- ����"������ �
�������� � ����/���� �� �� ��� ��� ��� � �������� ��� ���� ��� �� ���� ��� ������)�-����
���������� ���� ��������� �!� ��������� ��� ���� ����� � ���� ����� ��"��&� /���� ��
���������� /��� � �"���� ������ +$����� �� �� ��� *,)� !�/�"� &� ����� ��� ����
�� ������������������������- �����- ������*���"���&����� �� ���������������� �
����/�������������������)� � � � �
� �
114
%����
4������� �&�- �����- ��������������� ���� ������������������� ��������������!�
���� ��� ������� �� ����� <�� ����)� 4�� ����&� ���� ��"��� ��� �*� /��� �����������
�������� ��� �2���� �� ��� - �)� :� � ������� ����� ����� - �� ��� - �� ����� ��"�� ����
������������� ������������������������� ������ ���������&�/���������� �������
/���� �"����������+$����� ������*,)�5� ��"� &������ ��������������/������� ���� �
�!����� ���������������- ������� �����- �)��������������������- �������������
�������������� ���"���� �- ��/��� ��� ����������������������!����� ���������)
115
�
�
�
�
�
*��$�3�64
*2&*�'%�2&%
116
%�������*����� ���
4��� � �����"������������!�� ������������������- ���������� ���� ����������������
��� �������� ���� ��������������&����� ������������/����� �����)�4��$����� �
�&� ���������������- ����� ��� �� ���� ������������� +- �0&�- � &�- -&�- $&�- 0&�
- 5&�- &�- �&����- 6,��������� ��������+�!*������,������� ��������+07�8.9�
�����,�/� ���� �����������������!�� ����������������/� ���2��� �)�4��$����� �
*&� ���������������- ����� �� �����;� � �� ���� ��� ���������� +- 0&�- �&� ���- 6,����
��� ������ ������������������� ������������<�� �����/����"�������)�4��$����� �
?&��!����� ���� �����������������- �����- �&���� �� ������ ���"�&���� �����
������/� ���"�������/��������<�� ������2������� ��?�)� �
4��$����� ��&��!�� ������������������- ���������� ���� �������������+- �0&�- � &�
- -&�- $&�- 0&�- 5&�- &�- �����- 6,�/� ���� ����������������������� �����
����������/� ���2��� ������������� ���� ���������������� �������� ��+�!*,�������
��� ��� ��� �� �������� � +07�8.9,� �����)� ������ ���������� ������ ��������� �����
� ���� �������������������������&�/����������������������������"�����������������
������!�������������������������������� ������������������)�4������&�����
���������������������������/� �� ����"������ ����������������������- �)�4�������!*�
�����&� �������������!.� ������������������������������������������3�������.
������� � ������ ����/��)� ���� ����� ��� ��� ����� � ���� ����� �� �!*� ������ /� ��
���� ����� ���� � ������ ���������&� /��������� ����� �� ����������� ��� ������
���������������������� �������)�4������07�8.9������&��2���� �����- �����- ��������
���"��������� ���� ��������nis&�pax8&�nkx2.1&�tg����tpo&�/�������������������- ��
���- �� ����������������!������������������� �������)��������� <�&��� �����
���� ��� ���/� ����. ���� ��� ����.������� �!� � ������ ��������� ��� ����������
�������- �����������������)�������. �������������!���������������&���������
����������������������������07�8.9������&�������� ����������� �������� ����"��������
117
�!����������������<�� �������� ��������+$����� �*,)� � �
4��$����� �*&�in vivo������������- ������� �����;� ��� ���� �������������+- 0&�- �&�
���- 6,������� ������ ����������/� ���"��������������<�� �������� ��=�� "���
����)�J������ "������������� ��������*���=� ��?���"���������/����2���� �����
- �&�- 0����- �)�4������&�� ���� �������������� ����������!����������+hhex�
��� tg,&� � ����� ��+ttr,��������������+ugt1ab,�/� �����"���������/����2���� �����
- �&�- 0����- �)�'�"����������� ��� �����+������������,�/������� "������������
����������������������������/� ���������.�������)���3���������� &�/������������
- ���������� ���� ������������&�- 0����- �&����� ���������������!�������������
� �����!�����������&�/��������������������/������� "���"���������������)�
��������������������� ����������������������S������������������� ���������/�����7�
�����. ������� �)�������� ������������� ���� ���������� �������������- �����- 6�
����� �����- ������������ �����2������������������� ���� �������������������� �
�� ������ ��)���� ��� �&��������� ����� ������������������������ ��������������
������������������� �- �����- 6)��������� <�&��� ������������� ���������- ��
�������� ���� �������������������� ������!���������������������� ���� ������ ��
���� ���������������������� ������������)�
� 4��$����� �?&����������"������������������ �������!�� �����������������- �����
- ��������������&���������������������<�� �����/� ���2��������- �����- ���� �
�?�)�-����- �����- ������ ������� ���������� ���� �������������� ����������!�
��������� +crh&� tshb&� tshr&� � � nkx2.1,&� � ����� �� +ttr,� ������������� +dio1&� dio2&� � �
ugt1ab,� �� ����������� ���� �"� � ������)����� ������ ����������- �����- ����"��
���� ��!�� ��������������"����������������� �����/���)�:���������� ����&��*�
��� �?� ��"���� /� �� ���� ���� �� ��� �2���� �� ��� - �&� ��/�"� � �*� ��"���� /� �� ��2.
����������������������2���� �����- �)��������� <�&��!�� �����������������- ��
���- ����������������/� �����/���������� ���� �������"��)������ ���� �������������
��/� � ���"����� �!� ��������� /� �� ����� ���� "�� �� ����� �����)� !�/�"� &� ����
���������������� ������ �����������/����- �����- ������*� ��"����/�������
118
���� ����������)� �
��3������������������������ &�- ���������� ���� ��������������������"���������������
����������!����� ����������� �����)�����������&���������������������������/�
����� ��!�� ���������������)�0� ��2�����&�- �&����������;� ����� ���"���������&�
���/��� ���� ��!�� ������������������ �����- ���� �����in vitro����in vivo������
+0�� ��9.�,)��������������������- ��� ���������� ����������&�/�������/��� ���� �
�������&�� ���������� ����� ���"����� �- ������ �������!�� �����)� �
����� �����������������- ���������� ���� �������������/� �����������"���������!�
��������)��������������2��������� ���� �� ���������������������� ��� �������)�
:��� ����������2����������� ����"���������!����������������� ������������������
���/���� �7� ��� ��� ��. ������� �� �������� - �� �� 3��/�� ��� ���� ���� �7.������
� ���� ����� ��� �� ����� ��. �� ���� � +C$�7,� ��� ��� ��� �� ���/��� ���� �����
���/�����7������.���"��� �+�7$�,)� �
:"� ���&� ���� ���������� ���� �� ������ ������������ ���� �����!�� �����������������
- �� ��� ��� �� ���� ��� ���������� ��� ��� � �������� ���������)� !����&� �� � �����
���� ���������������� ���������������������������������������- ���������������
�������������������"��������� ����� ���"��)� � � � �
!�/�"� &� ���� ����� �������"�� ��������)�0 ��&� ������������"�� ����� ���� �� ��!�
� ��������������������������������������������������&������������ ���� ������
����2���� ��������� ������/� ������������ ��������������������������� ����� ��
�������� � �����"������������!�� ������������������������������2����������� ����)�
�����&� ���� �2���� �� ������� ������ /� �� ��"� ��� � � �� ��� �������� ���� � �����
��" ���������������� ����)��� &���/.�����������/������������ �����������/����
�������������� ��� �����������"������������������- ������ ��������2.�� �����
� �����)� ��� ��� �&� �!� � ������ �������� �������� ��" ��������� ���"����
������� �����������/.�����!�� ���������������� "���� ��� ��"���������)�
� �
119
+�,�
+�,�
+�,�
0�� ��9.�)��!�� ������������������� �������/����- �����- �)��������������������!���"������� ������������ ���� ������/� ��� ������)�+�,�in vitro��!*����07�8.9������� � ��������� ��&� +�,� in vivo�<�� �������� ����� ��������� �*&����+�,� in vivo�<�� ������������ ��������� �?)�
120
������������
�""������&�D)1)&�5�������&��)&�� ��������&�')&� ������&�$)&�C����&�8)&�'�8�� �&�
7)&��A�9)�'��� �������2� ������������ ������������������ �������� ����� ���
��� �������)�1� �%�-�������?A&�?�@.?@�)�
-���&� 5)&� 0���.7��������&� H)&� 5��&� #)5)&� ����)� ��� �� �������� ��� ���� ���
� ��������������)�5���$����1��� ����*99&��?�.�?�)�
-���&�5)&�0���.7��������&�H)&��3�33����3&�C)1)&�5��&�#)5)&�����)�1�" ���������
��������������� ���������)�1� �%�1��� �����9?&�9AA.���)�
-�;�3&�7)&��� ��3.8�/�3�&�J)&�#���<��&�5)&�#���<��&�7)&�5� 3��<�/�3&�5)����9)�
-���.� ����� � ��� �������������������� �"�/������������"���� ����� �.
���"��� ����������+E��7,)�%� �� ���-������������&��A.*@)�
$����&� %)4)&�$������&�C)&�D���&� )&�!� ����<.$� ���&�5)&�����)��� ��� ��� ��"��
�2� ���������������������� ������ ����.���������� ���� ���� �������� �������
��� ���������� �� ������ ��"� ����� ��� ������ ����� ��� ������ "���������)� %�
$� ������ �����?@&��?�.�9*)�
$������&��)5)&�#�3����3&�6)&�7��&�%)�)&�$����&��) )&�13���&�%)&�C�����&�8)8)&����?)�
H �� ��$������ ���������-�������������?.C���������������!�����7��� �����
��������)�1�" ���!������ � ��������*&�*A�.*A9)�
$���&�J)#)&�$���&�#)5)&�����)�'� ������������������������.����� �.��� ���2��
��<�� �������� ��.�� "��������/���/��� �� ����2���� �����-'1.?@&��-- �����
- �)���������2�������&����.���)�
$���&� E)&� M�&� 8)&� M���&� 8)&� 6���&� -)&� ����)� -�������� ����� ��� ���������� ���
���� ���������� ���� � +-'1.��A,� ������ �� ��� �� ���� ��� � ������ ��
<�� ������� "��)���������2�������.���&��?�.�?�)�
$��" � &� %)&����� &�7)-)&�- ����&��)&�!�����&�C)�)&�$������&��)5)&�1�3���<&�-)&�
!� ���&�#)�)&����*)�5��� ����� �� �������������� ���� ��������������� ����
��������������� ����������������$!�5�$:������)�1�" ���!������ � ������
���&��*�.�??)�
$"�� ����&�')&�$������&�5) )&�0������&� )&���� &��)&��AA*)���� ��� ���� ���������� �
121
�����"���������� ����� ����������� �� ���� ������ �����)�5���1��� ����@&��9�A.
�9A9)�
$�� 3&� 1)&� ����)� ���������� ��� ��������)� # 3.:���� � 1���������� ��� $�������
����������)�%����J����c�����&�4��)�
'��<�&�1)&���&�#)&����&��)&�43�&�5)&�0�;��&�5)&����A)�-��� �������������������&�
���������0��������������������/��� )�4���%�1�" ���7��� �����!�������&��?@�.
�?�?)�
'��"� ���&�-)&��AA?)�!�/������ ���� ����� ������ ����� ����� ���� �����"� ���
����������������d�5���$����1��� �������&���9.�*�)�
'���&�6)&�6��&�8)&�6��&�8)&�#��&�M)&�6��&�R)&�����)�4�"�������;������2�������������
��������� ������������������������������"������������<�� �����+Danio rerio,���� ��)�1����2����1�" �������@�&�@@?.@��)�
'���&�%)�)&�'���&��)')&�����)�H���������� ���� �����������������)���� ����&�
?�@.?�?)�
1���3&��)&�� ��&��)&�5����&�')&���� ���&�5)%)&�Ce�����.-��&��)&� �<<.����&��)&�
-�����&��)&�8"� �&��)&�7����� .0�� �&�D)&�!��� �&�7)&����9)�����/������� �������
����������� ��� �(������������������������0�� ������ ����� ���� ���"��� ��� ����
�������)�0� ������ ����*&���.��)�
1� ������0��������������� ��&����@)�10��� �.�"��������������������������������
�������� ������������3�)��"���������� �
�@���A)���)���������5� ����*&�����)� �
0��� �&�')&� ���<<� &�8)&�5� �� &�0)&�����&��)&�'������&��)&��AA�)� �2.��� �������"����
����������� ���������������2� �����)�%�5���1��� ������&�*?@.*9?)�
0��2.$����&��)1)&�'� ��.��"� �<&�%)$)&�%����<.$��� ��&�-)&����*)��������� �����
��� �� ������ ��� �� � ���� ��� � ����� �� ������������ ��5�2��� $��e�� /��� �
��� ���)����������1�" ���?9?.?99&���A.���)�
0� ����<&� 8) )&� 8���<.5� ���<&� �)&� ����������&� )&� ���9)� ��� �� � ���� �����
����� �����"��������&���� ����������������)�C���7�"�1��� ������&��A.?�)�
0 ����&� %)&�$���&� )&�$ ��.D��&�$)&�������&�5)8)&�0� ��/&� %)')&�5� 3&��)%)&� ����)�
'�������������� ���� ����� ������ �� ���� ���������"������������"� �� ��� �� �
122
����������)���2����4��D� ���9&��9@.���)�
0 ����&�!)&�#����� &��)&�:���&��)&� �<&�#)&�5���� &�%)&�J��<��&��)&�����)�:��� ��������
����������������������������0���������" ������)�J��� �7���*�&��?�A.�?*�)�
0� �������&��)J)&�C�����&�8)E)&�%������&�%)8)&��AAA)�1�� ������ ������� ���� �����
����/�. �����������������=�������� �� ��������07�8.9������)�1��� ����
�?�&�9@�9.9@��)� �
0� �������&� �)J)&� C����&� 7)-)&� �������&� �)5)4)&� 5����&� 7)5)-)&� ����)� 1�� ����
�� ������ �������3����� ��� ��� ���������� �07�8.9������)�- �<�%�5��-���
7���*?&��9A.��*)� �
����� �.�����&�!)&�5�����&�1)&������ ��&�5)�)&� ����)��������� ��� ���������� �� �����
�3�������.���������������2� ����������������� ������ ����.�����������
����� ���� �)������$����������*&���@.�**)�
������� �&�')&� � ���&�4)&�7<<�&�0)&��������� &�1)&�$� ���&�1)&�5���� �&�5)&�'��0����&�
5)&� ��� ����&� $)&� ���*)� -�������� �� ��� �� ��� /��� ��� �� ������� �����
�2� �����)���2�������*�?&���.*�)�
���� &�5)&�-������.%� ������&�1)$)&����9)�4�����������" �������������������������
��� ���� �������������������� �� ����!*������)�5���$����1��� �����??&�*�.
?�)�
� ��� &�1)&�8������&��)&�- ��� &��)&�����)�J��3���� ������� ���� ����������"����
���-�������������-���������)���2����4��D� ����&�@�@.@*�)�
���&�M)&�6���&�-)&����*)���� ������ ����������� ������������������ �������(�
�����"� �������""�������)���������2�����?�.�?*&��*�.�?9)�
������&��)$)&�5�� ��&�4)�)&�-� ����&�%)!)&���� 3�&�5)&�5� 3&��)%)&����9)��.�� ���������
����� ��� ������ ��� �� �� ����� ������ � ���"�� ��������)� 1�" ��� ��2����
�� �������A&��*�.�*�)�
!������$����&� ���A)��� "����������������� �� ������ �3�� �����)��"������� ���
///)��.��)��)��=��.��=���� �=���3��������=���=���[�� "��.�������.���.
���)���)��������'������ ��*&����*)� �
!�/� &��)%)&� ���?)�$������� ���� ���"��� ����������(� ���� ����� ��� ������ ��� ����)�
$�������� �����&����.��@)�
123
!����&��)5)&����&�R)0)&�0���&�R)')&�%&�0)%)&�����)�J��� �� ����2���� ��������������
0����������� ������ ���� ��������<�� ������� "��)�$�������� ���?@&����.
�A?)�
!����&�M)E)&�J���&�$)#)&�6����&�%)�)&�-��/���&�!)&�-� �&�7)&�J����� ��&�-)&�C� ���&�
8)&� J���&� 5)!)&� ����)� -�������� �� +- �,� �� $���(� �� �"�/� ��� ��� ���&�
��" �����������"���&��������������������������������)�1�" ���4���?�&�A�.AA)�
4/��� �&��)&�M����&�5)&�#���&�5)&�#3�����&��)&�����)�1������������������������
��� ���� ����.����������. ��������������� ���� ����� ������ ����������
���������/�. ������������ �����R� ������ ���������Xenopus� ��������� �)�8������@A&����9.��@�)�
%&�#)&�!���&��)&�#��&�M)&�$��&�#)&����*)�1����������������������2���� ��������� ���
������������ �� ����������<�� ����)�1�" ��������������?@&��@A*.����)�
%��;�&�$)&�J��;���&�R)&�%����&�$)&�%�&��)&�7���&�%)&�5����&�8)&�����)�0��� ��������
��� ������ ���� �������������<�� �����+Danio rerio,)���������2�����@�&�?�.9�)�
%����&�5)8)&�8�"&�M)&�-������&�%) )&�����)�1��� ���� ���� �������� ���� �����
���������)�-������ �� ������@A&�A*A.A?@)�
#�&��)&� %���&�%)&�8��&� 4)&� %���&�')&�M���&�!)&�$��&�#)&����9)���� ��� ���������
� ����������������&����� �������������������� ��� ���&���<�� �����(Danio rerio,���� ���=�� "��&�������!*����07�8.9����������)���������2�������&����.�A�)�
#���&�$)')&�4���<�����&�#)&�%����&�%)!)&�!���&�!)7)&�#� ����&�')5)&����9)�8�/.
���� �2���� �� ��� ����������� ��� ����������� ��������� �� ������ � ��������
��������������� ������������� �����<�� ����)� ���C��������������&��?@9.
�?��)�
#���� �&��)&�%���&�C)&�:���&��)&�#� �3&�!)&�0�;����&�C)&�����)���� ���� ������
���"���������������� ��� �������� �� �������������������� ����� �����������)�
-������-������7���$�������A*&�99?.99A)�
#���� �&��)&���<�3&��)&������&��)&�#����&�7)&�%���&�C)&������ �&�#)&�M����� �&��)&�
0�;����&�C)&�J�������&�!)&�:���&��)&����9)�$���� ��"������������������ ��.
� ���������"���������������������A� ��������������)���2��������?&��?A.
�9A)�
124
#��&�M)&�M������&�#)&����9)�4��"� �������""�������������������� ��� ������
���"������������������������������������Xenopus laevis)���2��������?&��A.*@)�
#��� &� �)&� #����&� $)5)&� �������&� 7)1)&� ����)� 1�� ���.����� � ���� ����� ���
������ �� ��� �������� � ��� �� ����� � ������ ����������� ��� ����� ������ � �
��� )�4���%�:�����*�&����@.����)�
8����.������&�C)&���� ���&�M)&�����)�1����������������� ��������*.�������.
9&�.�� ���<�f�&�.�g���<���� �� ����=��� ����� �� � +C4�,.�2� ������
�����)�$����5��$����*&�����.����)�
8��&��)&�%&�#)&�$��&�#)&����?)�1����������/��� ������ ��� ������� ���� ������2�������
������� ����� �� ����"������������: �<���������)�1����2����1�" ����������&�
*��.*�@)�
8��&� �)&� 8��&� $)&� ����&� �)%)&� 7�&� #)&� #�����&� #)&�5���&� !)-)&� ���9)� 1������ ���
��������� ���������� ������� ��������� �� ��� ��������� 0� � ��� /����/��� �
� �����������������#� ��)�$�������� ����A&�����.����)�
8��&� �)&� 8�&� R)&� ��3��&� �)&� $��&� #)&� ���*)� ������2�� ���������� ��� ������
������������������������������� ������������������(�������� ���������
������������3���'�?�������)�$�������� ��A*&�?*?.??�)�
8�"�.-����&� 5)&� 5�;� &� �)&� $�� �����&� ')&� -������&� %) )&� 8�"&� M)&� ����)�
��� �� �����������.��� �������� ���� ����� ������ �����������������"� �(�
���� ��� ���� �������� ���� <����� ��� ������ �� �� ���� � ��� �����"��� � ������
����)�$�������� ���@&�@��.@��)�
8&�M)&�-� ��&�#)�)&�� ��&�M)&�8��&�$)%)&�#� ���&�#)�)&� ����)�'��� ������ ��� ������
������� ��� ���� ��.� ������ ��������� ��������� �&� ��������� �0&� ���
<�� �������� �� ����� ��� ����� ������ � ������ ��� ����� �� "� �)� 1�" ��� !������
� ���������&����A.��*9)�
8��&�$)&�#�����&�#)&� ���?�)��� �� "��� ��� ��3���������&� ���������&� ��� � ������� ��
�� �������� ��� ������� ���$�����������H����������)�� ���1�" ���$������
��2�����@&�9�.9A)�
8��&�$)&�#�����&�#)&����?�)����� "������������������������ ����������������������
125
����������� ��������������$���)�0������$������ � ����$���������$��� ���
12���7�3��������*�&�*�A.*�A)�
8��&�$)&�8�&�0)&����� ��&�!)&�8�&�D)')&�5��&�5)�)&�5���&�!)-)&�C�3���&�!)&�#�����&�
#)&������)�-������������� ���� �������H����������������"������������� ��(�
���� ���������������2���� ��)�1�" ��������������?�&�����.����)�
8��&� $)&� 8�&� 0)&� ���&� M)&� 5���&� !)-)&� C�3���&� !)&� J�&� E)&� #�����&� #)&� �����)�
:��� ������������������������������������� ������ �������H��������������
��"� ������������� ��(������������� ��������2���� �)�1�" ��������������?�&�
A�*�.A�?9)�
8��&�$)&�8�&�0)&�#�����&�#)&������)�-���������&�����/������������������&������� �
� ����������� ��������������������������/�������������� �����)�1�" ���
�����������?�&��9�9.�9��)�
8��&�$)&�8�&�0)&�5���&�!)-)&�M�������&�C)&�M��&��)&�#�����&�#)&�����)�-��������
��������������������� ������� ��<��� ����������H����������&�%����&����
#� ��(���������������� ����� ������)�1�" ��������������?�&���99�.��9�9)�
8�&�R)&�%���&�')&�%�&��)&�%&�#)&�5���&�!)-)&�$��&�#)&�����)�8���.�� ���2���� �����
� ������� ���������� ���� �� �� ����� �������� ��� ! �&� ! 4&� ��� ! �� �����
�2� ������ �� <�� ����� +Danio rerio,)� 1�" ��� ��2���� $���)� ':4(�
��)����=���)**A9)�
8�&�M)J)&�$���&�J)#)&�����)���� ���� ������� ����� ������� ���� ���������� "���
� ����� ����������<�� ����)�'��� ��������@�&�*�.?9)�
8"�3&�#)%)&����������&��)')&�����)������������ ����"��������2� ���������������
���.������������"�� $7���������+.'�����'�����$+�,,�5����)�5�������9&�?��.
?��)�
5��#��<�&� ')�)&� %����&� 7)�)&�5��� &� �)$)&� ���A)� ��� �� ���� �� �������� ���)� ���)�
$����1��� �������&��*.�A)�
5�$� ��3&� %)5)&� �"�&�5)�)&�!�������&�5)5)&�$���� &�#)7)&�J���&�8)�)&�����)�
1�� ������2���� �� ��� ��� �� ����������������� �������������&������������
������ �� ������������������������� �� ������� ����<�� �����+Danio rerio,��"��������� ������ 2��������� �������� �2� �����)���������2���� ���&��99.
���)�
126
5��3� &�%)')&�$������&��)5)&�!���� &�7)&�����)�H �� �������������������� ��������
������� ��� �� ��� ��� �� ��� �� ����"�� �� ����� ��"���� �� ���� � ��� ���
��� ���������)�1�" ��������������??&��?9�.�?�*)�
5��3� &� %)')&� 0� �����&� #)#)&� ����)� 7���������� ���/���� � �� �� ���������� ���
��������� �� ������� ������ ��� �� ��� ��� �� ����� ��� �� H)�)� ������ ���
����������� � ��� ���� C������� !������ ��� C�� ���� 12�������� �� "���
+C!�C1�,����@.����)�1�" ���!������ � ��������A&��*A�.�?��)�
5����.5����&�%)5)&������&�1)&�� ���&�5)&�����<&�%)5)&�7���&�5)&�0� ����<&�5)0)&�
-������ &� )&� :���&� C)&� ���*)� 4�� "� �� ����� ��� ���� �������� ��� �����������
���"���� ��� ��������.�� ��� ���� � ��������.�� ������� �� ��� � "��"��� "��
������ � ������ �)���2��������� �� �������@�&���@.�*�)�
5� ����&�#)&������&��)&��3��<�&��)&�H��&��)&���;�&�5)&�#�������&�C)&�!�����&�M)&�
�������&��)&�#�<���&�!)&�C�3��&�#)&�����)���� ���� �������������� �����
�����������������������������)�%�$���1��� ����5������@&�9��9.9�A�)�
5���� &�7)&�8�&�M)M)&�- ���&��)�)&����?)���� ���� ����� ���������������������)�
������7�"�A?&�*99.*��)�
C�� &� 5)&� J���&� 5)M)&� ������&� 0)&� ���?)� '�"����������� �2���� �� ��� <�� �����
+Danio rerio,� ��� ��������.�� ��� �� ����������� �� ������� ��������� ����� ���������������������)���������2�����?�&��A9.��*)�
C�����&� )&� 8��� ��.�����&� )&� %�������&� 5)&� ��3����&� %)&� 5�������&� �)5)&�
#� ����&��)8)&�5������.7�������&�!)&�#�33����&�%)D)&������)�4��""�������������
��������������������������+mustela putorius,)�%���2����1�" ���!���������9&�A**.A?9)�
C�����&� )&� 8��� ��.�����&� )&� 5�������&� �)5)&� 5������.7�������&� !)&�
#�33����&� %)D)&� �����)� -�������� �� �������� ���� ��� ���������� ���
��� ����� ������ ��<���� ���"���� ��� ���� ���� "���� +Microtus agrestis,)� ����$����1��� �������&���*.��A)�
C�̀�����.D���� &�$)&�'���&�7)&�����)�6�� �����(���� ���������� ����&������)�:2�� �
H�"� ���� ���&�:2�� )�
: �<��&��)&�D��"� �.7&�$)&����9)���� ���� ������������������)���� ���9&�
@AA.��*)�
127
����3��&�#)&�!����&�5)&�J����&�%)')&�!�&�R)&�!/���&�!)����?)�H�����2�� �����������
���1���� ���� ���� ����"����� ��E��7������ �� �� ������ ���������.�����
������2��������������2�������� �����)�%� ��������� ��������-��*�&��*?.�?�)�
���<<� &�8)&�'e1��&��)&�7�����&��)&�5��������&��)&�����&��)&�'������&��)&� ����)�
12� �������������������� �������������.���������� �����!�2� �� ��� ��
�����)�C����������7�����&��9�*.�9��)�
"���3�&�#)&� �� ���&��)�)&�1 3����&�1)&���� ��&��)0)&� ���9)�-���������� ��� ���
�� ���� ������������������������/��������� )�J�����5�����??&�*A.?@)�
� �<<&� )&� $���� �&� ')&� -�����&� 0)&� ���&� C)&� � ���&� 8)&� ���A)� ��� �� �����
�"��������������������������<�� ���������)�5���$����1��� ����*��&��?.�*)�
�/� &�')5)&�1���&�C) )&�7��� ���&��)%)&�5����&�%)&���� ��&�$)5)&�������&�$)7)�)&�
����)�1"����������������� ���� ����.������ ����&�� ������ ���)�����$����
1��� ���A&��?�.�99)�
7�<�&�7)&�1�.0�<��&��)&���� �&�C)&�5� ����&�-)&����?)�-��������������������� ����
������(��� �����"�����&������������������&�������� ���� �����"��)�1�" ���
4����?&��*.A�)�
7����&�5)&�M���&�-)-)&����9)���� ���� ����(�4������������������������������
�����)�5��� ������&����.�@9)�
7����&� �)%)&� 5������&� �)%)0)� ���?)� ������������� ��� ��� �� ��� � ������
��� ���� ������� ������� ������"� �)�%�5��$����9@&�@���.@��9)�
7������� &�%)7)&����*)�-�������������������������(��� �"�/����������� ��� �)�7�� ��
��2����?�&��*�.�99)�
7������� &� %)7)&� -����&� �)8)&� ���9)� -�������� �� ��� 0(��� ���������� 7�"�/� ���
$���� �����������!� ���������"������-��������������������)�1�" ���!������
� ��������*&��?*.�9�)�
7������&� �)#)&� '�����&� 5)&� �� ���&� 5)&� ����� "��� D���.8������� �&� -)5)&�
J�����&�1)-)&���2"�&�$)&�D����� &��)5)&����?)�� �� �� ���� ��� ���������� ���
�������������������� ���"��d���2��������*A&�*9.?@)�
����&� �)&� 1��&� �)&� C�3�<���&� 5)&� #���&� �)&� :����&� �)&� �AA@)� ��� �.����������
�� ����.������/�. ��������������� ��� ���� ���������� ����� ������ ��
128
07�8.9������)�1��� ��������*�&����.���)�
���� ��&�D)�)&�������3�&��)�)&�5����&�')&�������&�C)�)&�8�33��&��)')&����*)�0����
�������������� ��������������������������� ���� ���������������� ���
/����/��� � � �������� ��� ������ ���� ���� ������)� %�!�<� �5��� � �??.�?9&�
�9A.��@)�
�����&��) )&�0� �������&��)J)&�����)�7���������� ���������� �������������� �/���
��������)�%���� ��7��������� �����4'��@9��9)�
�����&�6)�)&�����&�M)&�8�&�M)R)&�M���&�M)&�6���&�-)E)&�$���&�R)%)&�6��&�-)6)&�����)�
8�/�������� ������������������������ ������� ���� ����� ������ �� ���� �����
�� �������������������������)���2��������� �� �������9A&��**.�?�)�
����&��)&�����&�5)&�6���&�8)&�J���&��)&�8�&�7)&�7���&��)&�%���&��)&����?)�:��� �����
���� ����������������������������������������/������������$���)�1�" ���
����������&��?.�A)�
���&�!)&�����&�:)R)&�J���&�R)7)&�6���&�8)&�6���&��)E)&�$���&�R)')&����A)����.��� ��
�� ��������"����������������&���� �� �������������������� ����� ����������
��������� �"�� ��� �� �����������)���2����4��D� ���*&�A9�.A9?)�
���&� !)%)&� 8&� !)-)&� R���&� )&� 6����&� R)&� 5�&� 8)E)&� ���9)� ��� �.�� �� �2���� �� ���
� ������� �������� ������ ����������������� �������� ���� �����������
! ���2����<�� ����)�1�" ������������9&��?9.�9�)�
����&��)&�M���&�M)&�$���&�M)&�����&�J)&�J���&�0)&�'��&�R)&����9)���� ��'� ��������
6�� ����� 8� "��� ��� ��� �.�� ��12���� �� ���-���������0)� 4��� %� 1�" ���7���
�����!��������&��*��A.�*��?)�
�� ���3&�5)&�#���3�&�#)&�#��3���&��)&�5�3��&�5)&��� ���&�0)&�����)���������������
��� �� �� ����� ���"��� ��� ����������� ����������� ����� �� ������ �/�.��� �
�����)�$�������� ���?&��9�@.�9*�)�
���3� &��)&����3� &�5)&�#��3� &� )D)&����� ��&�$)�)&������&� )&����?)�E��7������
��� ���<�������������� �� ����� ���� ���� ����� �(� ����������� ��� �����
�����-���������2)�-�� ��5��$������&�@�A.@A*)�
H�� 1�" ��������� �������� ������&� ����)� $��.������� �2���� �� ����� ��
������3&1 �=���=7.��=�A�0&� �������� � ����� +C������� $���� � �� �
1�" ��������� ����������&� :����� ��� 7���� ��� ���'�"��������&�J��������&�
129
'$,)��"����������///)���)��"=����)���������5� )��*&�����)� �
H��0������' �������� ����&����*)�0'�� ������������������ ������ <����������
���- ������������ ��������3�����������������������I�'������������������
������)����(==///)��)��"=0��=C�/�1"����=$���������H�����=���*���?@)��
����������5� )��*&�����)�
D��� � � ������&� �)&� -�������&� C)&� 7����&� �)1)&� #���&� 1)7)&� '� ��&� D)5)&� ���9)�
4����� ������������������������ ������������������������� ���� �����
��"���������� ��� ��������+: ���� �����������,)�%�1��� ������?&�?�@.?@A)�
D������ �&�8)C)&�$���� �&��)&�!����&��)-)&�!����&�%)%)&�%�����&�')7)&�% )&�8��&�')!)&�
����&��)&�����&��)5)&�"�������&�0)�)&�J�������&�J)D)&�6����� &�7)�)&�5�� �&�%) )&�
����)� !� ������ ��� ���� ��.� ������ ��������(� ��/.���� �������� ���
���������������� ��������)�1��� �7�"�**&�*@�.?99)�
D������ �&�8)C)&�!���� &�7)&�5� ���&�5)&�:���&�C)&�J�������&�J)D)&����@)�!�����
�2���� ����������������+- �,)�7�� ����2�����?&��*A.�@@)�
D�;�;� �&� )&�#�����&�C)&� � �&�!)&�8�� �� �&� )&�$� ��&��)&� �� ���&�4)-)&�7��������&�
8)-)&�:"����&�8)&�%� ������&��)&����A)���� ���������������� 3� ����������� ����
����������������� ������������)�1� �%�1��� �������&�?@9.?��)�
D���&� )&� $������&� C)&� 5� ���<.$������&� C)&� !� ����<.$� ���&� 5)&� ����)�
$���� ��������/��� "��<����.�������������� ����.�������� ��2� �����.
������ ������ ����.���������� ���� ����� ��������������������&����������
��������������� ����� �����������)������-������$����*A@&���9.��9)�
D���&� 7)&� J�����&� $)�)&� ���*)� -�������� �� � ����� ��� ���.����� ����������
�������� �� �� ��� ����� �� ����� ���(� �������� ��� ����� ��������)� 1�" ��� !������
� ���������&�*9�.*9�)�
J���&�-)&�'���&�0)&�$���&��)&�$���&�5)&�-�&�M)&����&�%)&�8&�0)&�J���&�E)&�����)� �������
���� ��� � ������ ��������� �� ��� � ���� ���"��� "� � + ������� "� ,� ���
M�����.��<���� �������(�:��� ����&� �������������� ��� ��� ���)� 1����2����
1�" ����������&��**.�?�)�
J���&�E)&�8���&�#)&�8�&�%)&�M���&�8)&����&�M)&�8�&�$)&�6���&�-)&����*�)�12���� �����
<�� �������� ���=�� "�������'$ ����� ��������� ������������ ���� ���������
� ���� ����������������"��"�������������������.����� �.��� ���2�)�������
130
��2�������&���@.��*)�
J���&��)&�8�&�%)&�R�&�5)&�R�&�M)&�8&�5)&�8�&�M)&����&�R)&�$���&�M)&�'�&�5)&�J���&�J)&�
8�&��)&�-&�M)&�C��&��)&����*�)�H �� ��-����������$������ ����������� ��
0���������$�����������)�1����������?&��A9.*��)�
J����&� %)�)&� -������&� %)!)&� J�����&� �)7)&� ����)� ��� �� �� ����� ���������� ��
�3��������"��������������������������������)�� ����1��� ����5������*&�
�99.���)�
J���&��)%)&� ���&�C)%)&�� ������&�1)0)&��A�?)�4���� ����� �����������������������
����� ��������� ��� ������ �)�1��� ���������?&���A�.��A�)�
R�&��)&�$���&��)&� ���&�J)&�7��3�&�#)&�'� /���&�5)&����*)�:��� ����������������� ��
� ������ ������(� ���"������ ����������������������� ��������d�%�1��� �������&�
��9.�**)� �
M���<�3&�1)&�M�������&�C)&��������&��)&�8��&�%)&�8��&� )#)&�5���&�!)-)&�%����&�M)&�
#�����&� )&����������&�!)&�5����/���&�C)&�#�����&�#)&����9)�-�������������
���� ���������������������������- �����- 0����� �����/��� ���������� ���
%����&�$���&�#� ������4��)�1����2����1�" ����������&�9�9.9@�)�
M��&�J)&�6���&�M)&�M���&�%)&�8&��)&�!�&�')&�J���&�%)&�$���&�%)&�8&��)&�����)�J��� �� ���
�2���� ������� ������.87����� ����� ���� �������"������������� ���� �����
�� ���������������.����� �.��� �� �2�� �� <�� ����� �� "��)�$�������� ���@&�
�*��.�*�@)�
M���&�M)&�$��&�R)&�6����&�5)&�J���&�%)&����9)�:��� ���������� ������������� ��.
� ������ ��������� �� ���� !������ 8�3�� ��� 1���� '������� 8�3�� ������ ����
$��� ���M����<��7"� &�$���)�1�" ������ ������7���4�����&��@�??.�@�9�)�
M���&�M)&�����&�%)&�M�&�%)&�����&�-)&�8&�!)&����?�)�H �� ����"��������������������������
�� ��������"������ ������������ �����������������$���)�$�������� �����&�
?��.?��)�
M���&� M)&� 8�&� 8)&� 6����&� %)&� M���&� M)&� J�&� M)&� ����&� -)&� ���?�)� ������������
��� ������������"������������� ����" ���������/��� �������������������
������ ������ ����.����� ��� ��� ����������� ����� ���� �)� %�$� ������ ���
�*��&���.*?)�
M�&� R)&� J���&� 8)M)&� # ��� &� %)&� 6���&� R)&� %�&� �)&� $������&� �)5)&� ���9)� H �� ��
131
$������ ������ ��� -�������� �� ��� �� ��� :��� � -��������� �� $��"�������
�����������H)�)�������� �������.���?)�1�" �������������)�
M�&� #)!)&� M���&� !)&� ����&� 5)�)&� 8��&� ')�)&� $����&� %)#)&� ����)� ���� 1������ ���
����������� +�@.���,� ��� 7������ ������������ �� ����.4���
����� �� �12� ������$����)�C����5��5���4������?�&��*A.�?�)�
M�&�8)&�$���&�5)&� 8�&�M)&���&�J)&� 6��&��)&� ���*)���� �� ���� ��� � ������ ��
<�� ����� �� "��� �����/��� �2���� �� ��� ��2�����<���� ��� ��������<���)� ������
��2�����*�.�*A&�*9.?�)�
M�&�8)&�'���&� %)&���&�R)&�8�&�$)&�M�&�#)&�6���&�-)&�����)�12���� �� ���'1.@������ ��
��� �� �� ����� ��"���� ��� ����� � ���� ����� �� ���� �����������.����� �.
��� ���2�����<�� ������� "��)���������2����A@&����.�**)�
M�&�8)&�8��&�%)$)&����&�M)&�J�&�7)�)&�8��&� )#)&�6���&�-)&�����)� � ������� ����� ����
����� ������� ������� ���� �� + -'1�,� ��� ��� �� ���� ��� � ������ ��
<�� ����)�1�" ��������������?9&����9�.���9A)�
M�&�8)E)&�6���&��)0)&�0���&�5)&�J��&�J)&�8&�#)&�6����&� )J)&� ���&�R)&�!��&�J)%)&�6���&�
!)')&����?)�$� �����2���� �������������� ������������ ����� ���� ���������
��� ���� ���������/����7C�����<�� ����)�1�" �����2����$����**&��@�.
�@�)�
M�&�R)&�R��&�%)&�M��&�!)&�J�&�E)&�D��3������&��)#)&�!����&�7)H)&�#�����&�#)&����9)�
:��� ����������� ��������������������������������������� ����/����������
� �������H)�)�1 ���� ���������������/������������ "��)�%�!�<� �5��� ��AA&�
@**.@*A)�
6���&�E)&�$�����)�)&�D�����&��)$)&�D���!������&��)&� ���@)�:��� ������������ ����
� �/��������������� ���� ������������"��������� ����� ������ �Y�17#�����/��)�
$���� ����?�&�A��.A*9)�
6��&� J)&� !����&� 6)&� $���&� 8)&� 0���&� $)&� 8&� -)&� 8&� �)&� ���?)� ��� �� ���� ���
� ������ �� <�� ����� �� "��� ���� � �2���� �� ��� ����.+�.�������2��,� ����������
+51! ,)� 8���:���A&��A�?�9)�
6����&�R)&� $����&�!)&�J�����&� �)&� !�&� M)&� !����&� 1)&� %����&� )&�J���&� $)#)&� ��.
#���� �&��)&�����&�%) )&�!��3� &�5)&�����)�-����������� �������� ���������
��������!�A97������)���2����������&�*��.*�@)�
132
6���&� R)&� # ��� &� %) )&� $������&� �)5)&� M�&� R)&� ���?)� ��������� ��.���� ������.
�/������������ �� ������������ ������ �����������������������������
����� ���� ���������� ������������������������������&����������0&����������
�&����������� ������������ ��)�%�$� ������ �-����������������-����8������
A??&��9�.�9�)�
6��� �&��)5)&�- �/��&�1) )&�:e#����&� )J)&���� ���&�')8)&�# ��� &�8)&�7��3��/&�
')�)&�� �� �&�#)0)&����?)�'��� ����������� ���-����������+- �,�������� ������
��� �������3����H)�)�/�����������������"��8$=5�=5�������)�$�������� ��
��?&��*@.�?*)�
6����� &�7)�)&�-�����&�7)&� � �&�$)&����9)�-�������.�&������" ��������������������
����� ����� ��� �� ��� �� �� ����� ������ � ���������� �� "� �&� �� ������ �� ���
��� �2��&� ��� ���� �� 7$*=��� �� ���� �2� ������ �� ���� �"������� ��� � ��)�
1��� ��������?�&���@.���)�
6����� &�7)�)&����&��)J)&����&�7)J)&����@)����� ������3� ������� ���������������.
����� �.��� ��+! �,��2�)�$ ��7�"���2����*@&���.9*)�
133
���
������
���
����5�4�$
������ ���������������������������� ���� ������������������
�� ����� �������
$��
������
5�� 2�
$���� �
C'�������
� ��)�+B,�
5����
H���
7�����
7��� �����
- �
�0���
$����
��A
��)A�
�)����
��=��
C'.�AA�
8������#�����&����?�
�0��+� ����3�,�
�����
*.�
@9)@�
��=�8�
.�D���������)&������
�0��+-���������,�
�����
*.�
*9)@�
��=�8�
.�D���������)&������
�0��+52��"���������,
�����
*.�
�*9�
��=�8�
.�D���������)&������
�0��+5��� ���,�
�����
*.�
�9��
��=�8�
.�D���������)&������
�0��+C��� �������,�
�����
*.�
����
��=�8�
.�D���������)&������
�0��+ ��������� ���,�
�����
*.�
�9?�
��=�8�
.�D���������)&������
�0��+ ���,�
�����
*.�
*�@�
��=�8�
.�D���������)&������
�0��+�/������ ���,�
�����
*.�
�*)*�
��=�8�
.�D���������)&������
�0��+�/������ ���,�
�����
*.�
��)@�
��=�8�
.�D���������)&������
� � �������� ��� ������
$����
��@
��)��
�)9���
� ���=��
.�8������#�����&����?�
� � �������� ��� ������
H)�)��
��?
��)9�
�)9?9�� �
��=��
.�8������#�����&����?�
- �
0�
0���
$����
��A
�*)��
�)��9�
��=��
C'.�)@9A
8������#�����&����?�
� � �������� ��� �����
$����
��@
�)��
�)����� �
��=��
.�8������#�����&����?�
� � �������� ��� �����
H)�)��
��?
��)9�
�)����� �
��=��
.�8������#�����&����?�
- �
�
0���
$����
��A
�)*�
�)��9�
��=��
C'.��@�
8������#�����&����?�
� � �������� ��� �����
$����
��@
�9)?�
�)?@��� �
��=��
.�8������#�����&����?�
� � �������� ��� �����
H)�)��
��?
?)?�
�)?�A�� �
��=��
.�8������#�����&����?�
- -�
$����.����� �3��
�����
����
>�8:'�
��=8�
.������ �.�����������)&�����
�0���
$����
��A
�)?�
�)��*�
��=��
C'.*�)9�
8������#�����&����?�
� � �������� ��� �����
$����
��@
?)*�
�)@?9�� �
��=��
.�8������#�����&����?�
� � �������� ��� �����
H)�)��
��?
�)��
�)@�?�� �
��=��
.�8������#�����&����?�
� �����
�� ������&�C'(�����������&�8
:'(���������������&�.(������"��������
134
���
����5�4�+
Con
tinue
d,��
$��
������
5�� 2�
$���� �
C'�������
� ��)�+B,�
5����
H���
7�����
7��� �����
- 0�
$����.����� �3�������
�����
���
>�8:'�
��=8�
.������ �.�����������)&�����
�$����.����� �3��
��� ��� �3�
�����
���
>�8:'�
��=8�
.������ �.�����������)&�����
�$����.����� �3��
����������
�����
�����
�?��
��=8�
.������ �.�����������)&�����
�$����.����� �3��
� ���������
�����
�����
����
��=8�
.������ �.�����������)&�����
�0���
$����
��A
�A)?�
�)��9�
��=��
C'.��*�
8������#�����&����?�
� � �������� ��� �����
$����
��@
�)��
�)��*�� �
��=��
.�8������#�����&����?�
� � �������� ��� �����
H)�)��
��?
@��)AA*�� �
��=��
.�8������#�����&����?�
- �
����
$����
��A
�)A�
�)��*�
��=��
C'.@*)��
8������#�����&����?�
� � �������� ��� �����
H)�)��
��?
�)��
�)A�@�� �
��=��
.�8������#�����&����?�
- ��
� �������������������
H)�)��
?����
*)�?�
Q�=��
�)�A.9)9��
8��������)&�������
�� ��������� ���
�������
H)�)��
?����
�)@��
Q�=��
�)9�.�)*��
8��������)&�������
�-��������� ��
H)�)��
�**�
�)�����
Q�=��
C'.�)�@*�
8��������)&�������
�$����.����� �3��
�����
����
>�8:'�
��=8�
������ �.�����������)&�����
�0��� ��
H)�)��
*����
�)���A�
Q�=��
C'.9)?��
8��������)&�������
�0���
$����
��A
��)9�
�)��9�
��=��
�.?�)*�
8������#�����&����?�
�0����� ������
H)�)��
@9@�
�)�A���
Q�=��
C'.�)�?*�
8��������)&�������
�0��������������� ��
H)�)��
���)*�
�)�����
Q�=��
C'.�)���@
8��������)&�������
�0��+� ����3�,�
�����
*.�
*?)*�
��=�8�
.�D���������)&������
�0��+-���������,�
�����
*.�
�?�
��=�8�
.�D���������)&������
�0��+52��"���������,
�����
*.�
@�)��
��=�8�
.�D���������)&������
� �����
�� ������&�C'(�����������&�8
:'(���������������&�.(������"������)�
135
���
����5�4�+
Con
tinue
d,��
$��
������
5�� 2�
$���� �
C'�������
� ��)�+B,�
5����
H���
7�����
7��� �����
- ��
0��+5��� ���,�
�����
*.�
��)9�
��=�8�
.�D���������)&������
�0��+C��� �������,�
�����
*.�
*�)A�
��=�8�
.�D���������)&������
�0��+ ��������� ���,�
�����
*.�
�@9�
��=�8�
.�D���������)&������
�0��+ ���,�
�����
*.�
��)@�
��=�8�
.�D���������)&������
�0��+�/������ ���,�
�����
*.�
C'�
��=�8�
.�D���������)&������
�0��+�/������ ���,�
�����
*.�
C'�
��=�8�
.�D���������)&������
�#������ �����
H)�)��
*��
�)�����
Q�=��
.�8��������)&�������
�5���<����
H)�)��
9?��
�)�����
Q�=��
C'.�)��?9
8��������)&�������
�5�������"�������
H)�)��
9����
�)�@�
Q�=��
�)?@�.�)���
8��������)&�������
�C��3���
H)�)��
��9�
�)�����
Q�=��
C'.�)9*�
8��������)&�������
�C�/
����� ��
H)�)��
��9�
�)�����
Q�=��
C'.�)�?��
8��������)&�������
� ��� ��� ������
H)�)��
9�A?�
�)�*���
Q�=��
C'.?)�?�
8��������)&�������
� � �������� ��� �����
$����
��@
�9)?�
�)?9��� �
��=��
�8������#�����&����?�
� � �������� ��� �����
H)�)��
��?
�)��
�)*���� �
��=��
.�8������#�����&����?�
� ��������� �
H)�)��
*��
�)�����
Q�=��
>8:E�
8��������)&�������
�7���������� �
%�����
�����
9)9�
��=��
�)���9?�.
��*�
8��������)&�������
�7���������� �
#� ���
������
�)��
Q�=��
�)��A�.���
8��������)&�������
�7���������� �
H)�)�&�
�������
������
@)??�
��=��
�)�����*�.
���
8��������)&�������
�7���������� �
H)�)�&�
���� �
������
�)?�?�
��=��
�)���AA�.
���
8��������)&�������
�7���������� �
D�����
*����
�)*�
Q�=��
�)��9.
�)99?�
8��������)&�������
� �����
�� ������&�C'(�����������&�8
:'(���������������&�.(������"������)�
136
���
����5�4�+
Con
tinue
d,��
$��
������
5�� 2�
$���� �
C'�������
� ��)�+B,�
5����
H���
7�����
7��� �����
- ��
��3����
H)�)��
?����
9)�@�
Q�=��
�)��*.9)A*�
8��������)&�������
����������� �
H)�)��
��@�
�)�����
Q�=��
C'.�)���A
8��������)&�������
- 6�
0���
$����
��A
*)��
�)��9�
��=��
C'.�)9@�
8������#�����&����?�
� � �������� ��� �����
$����
��@
*)?�
�)@??�� �
��=��
.�8������#�����&����?�
� � �������� ��� �����
H)�)��
��?
�)��
�)@�?�� �
��=��
.�8������#�����&����?�
� �����
�� ������&�C'(�����������&�8
:'(���������������&�.(������"������)�
��
137
���
����5�4�1�" ������������� ������������������
��������� ���� ��������������
$��
������
5�� 2�
$���� ��
C'�������
� ��)�+B,�
5����
H���
7�����
7��� �����
- �
�� ����/��� �
5�2���
A�*�
.���=8�
�.���
0h�2Y$
�i��������)&����*
�4��� �����
$����
99A�)?�
�)�*�
Q�=��
C'.�)*9�
8��������)&�������
�4��� �����
%�����
������
�)@�
Q�=��
�)9.��)��
8��������)&�������
�4��� �����
#� ���
?�����
*)���
Q�=��
C'.*A)��
8��������)&�������
�4��� �����
H)�)��
*�����
�)��
Q�=��
�)�.A)*��
8��������)&�������
����/��� �
4���
�����
�*A�
� ���=8�
�*9.�A9��
M��
�<�3������)&����9�
����/��� �
%�����
�����
*�9�
��=8�
C'.?*��
M��
�<�3������)&����9�
��������
$���&�!
���<����
9����
.���=8�
�)*@.?�)@��
M���������)&����?��
��������
%�����
9�����
�)*�
��=��
�)��.�*)��
8��������)&������
��������
#� ���
*?�9)*�
�)���
��=��
C'.�**@��
8��������)&������
��������
H)�)��
��@?)?�
�)?A�
��=��
C'.����
8��������)&������
������
$����
9�@�)A�
A)*��
��=��
�)?�.�9��
����������)&����?�
������
� �����
A.�
����
���
��=��
C'.*A���
���
� ��������)&����*�
������
#� ���
?�A@)9�
�@9�� �
��=��
C'.�9����
8��������)&����9�
�������
H)�)��
@�����
����
��=��
�)?�.?@���
M�������)&����9�
��� �����/���
$���&�1
����
'���������3��
��*�)��
*�)�*��
��=8�
C'.�?�)A�
M���������)&����9�
��� �����/���
$���&�!
��������3�
������
??)@���
��=8�
�9)�.���)?�
M���������)&����9�
��� �����/��� �
$���&�!
���<����
9����
.���=8�
�)9A.@?)9��
M���������)&����?��
��� �����/��� �
$���&� ������
"� �
.����
?�� �
��=8�
��.@A�
J���������)&������
��� �����/��� �
$���&� �� �� "� �
*����
@*�
��=8�
C'.A��
M��
�<�3������)&����9�
��� �����/��� �
$���&�J
���� "� �
***�
?*�
��=8�
C'.?*�
M��
�<�3������)&����9�
��� �����/��� �
4��&���� � "� �
*����
9���
��=8�
9?.9���
M��
�<�3������)&����9�
��� �����/��� �
4��&�$����
� "� �
9����
*A��
��=8�
��*.����
M��
�<�3������)&����9�
� �����&��������� ������&�C'(�����������&�8
:'(���������������&�.(������"������)�
138
���
����5�4�+
Con
tinue
d,���
$��
������
5�� 2�
$���� ��
C'�������
� ��)�+B,�
5����
H���
7�����
7��� �����
- �
��� �����/��� �
4��&�#� ������� �
"� �
�9��
**���
��=8�
C'.**�
M��
�<�3������)&����9�
��� �����/��� �
4��&� �<������3��
�����
>�8:'�
��=8�
.�M��
�<�3������)&����9�
��� �����/��� �
%����&�� �3�/��
"� �
�����
*����
��=8�
*)�.9@�
M��
�<�3������)&����9�
��� �����/��� �
%����&�1���/��
"� �
*����
�9�
��=8�
�)9.���
M��
�<�3������)&����9�
��� �����/��� �
%����&����
���/
�� "� �
*����
�*�
��=8�
��.����
M��
�<�3������)&����9�
��� �����/��� �
#� ��&�!
��� "� �
?����
�??�
��=8�
?)�.�@��
M��
�<�3������)&����9�
��� �����/��� �
#� ��&�C
�3����
"� �
*����
*A�
��=8�
�.���
M��
�<�3������)&����9�
��� �����/��� �
#� ��&�M��������
"� �
*����
�9��
��=8�
?9.��*�
M��
�<�3������)&����9�
- �
0�
4��� �����
$����
99��
>�8:'�
Q�=��
.�8��������)&�������
�4��� �����
%�����
��A)�A�
�)���*9�
Q�=��
C'.�)����
8��������)&�������
�4��� �����
#� ���
?�@9)��
�)��?��
Q�=��
C'.�)�A��
8��������)&�������
��������
$���&�!
���<����
9����
.���=8�
�)��.
���A)��
M���������)&����?��
��������
%�����
9���
>�8:'�
��=��
.�8��������)&������
��������
#� ���
*?��)��
�)�*
���
��=��
C'.?)�*�
8��������)&������
��������
H)�)��
����
>�C'�
��=��
C'�
8��������)&������
�������
$����
9�?�)��
�)?��
��=��
�)?�.?9)��
����������)&����?�
�������
#� ���
?����
�)��
���
��=��
C'.*)9A�
8��������)&����9�
�������
H)�)��
@�?��
>��)@A�
��=��
>�)@A.@�)��
M�������)&����9�
� �����&��������� ������&�C'(�����������&�8
:'(���������������&�.(������"������)�
139
���
����5�4�+
Con
tinue
d,��
$��
������
5�� 2�
$���� ��
C'��������
� ��)�+B,�
5����
H���
7�����
7��� �����
- �
0�
�� �����/��� �
$���&�!
���<����
9����
.���=8�
�)A.�?9)�A�
M���������)&����?��
- �
�
4��� �����
$����
99��
>�8:'
Q�=��
.�8��������)&�������
�4��� �����
%�����
����
>�8:'
Q�=��
.�8��������)&�������
�4��� �����
#� ���
?���
>�8:'
Q�=��
.�8��������)&�������
�4��� �����
H)�)��
*��)�*�
�)���*9�
Q�=��
C'.�)��@��
8��������)&�������
��������
%�����
9���
>�8:'�
��=��
.�8��������)&������
��������
#� ���
*?*�)��
�)�*
���
��=��
C'.�9��
8��������)&������
��������
H)�)��
����
>�8:'
��=��
.�8��������)&������
�������
$����
9���
>�8:'
��=��
.�����������)&����?�
�������
#� ���
?�9�
�)@A
���
��=��
C'�.��)��
8��������)&����9�
�������
H)�)��
@���
>�8:'�
��=��
>�)@A.9)��
M�������)&����9�
- -�
4��� �����
$����
99��)A�
>�8:'
Q�=��
C'.�)�*��
8��������)&�������
�4��� �����
%�����
����
>�8:'
Q�=��
.8��������)&�������
�4��� �����
#� ���
?���
>�8:'
Q�=��
.8��������)&�������
�4��� �����
H)�)��
*���
>�8:'
Q�=��
.8��������)&�������
��������
%�����
9���
>�8:'
��=��
.8��������)&������
��������
#� ���
*?�)A�
�)*�
���
��=��
C'.��)��
8��������)&������
��������
H)�)��
����
>�8:'
��=��
.8��������)&������
�������
$����
9���
>�8:'
��=��
.����������)&���?�
- -�
������
#� ���
?���
>�8:'�
��=��
.�8��������)&����9�
�������
H)�)��
@��)?�
>�)A@�
��=��
>�)@A.9)��
M�������)&����9�
- $�
������
$����
9���
>�8:'�
��=��
.�����������)&����?�
- 0�
4��� �����
$����
999�)?�
�)�*��� �
Q�=��
C'.�)�A�
8��������)&�������
�4��� �����
%�����
����)��
�)�9@�
Q�=��
C'.�)@��
8��������)&�������
�4��� �����
#� ���
?�A@)��
�)?9�
Q�=��
C'.��@�
8��������)&�������
� �����&��������� ������&�C'(�����������&�8
:'(���������������&�.(������"������)�
140
���
����5�4�+
Con
tinue
d,��
$��
������
5�� 2�
$���� ��
C'�������
� ��)�+B,�
5����
H���
7�����
7��� �����
- 0�
4��� �����
H)�)��
*���)?�
�)�?A�
Q�=��
C'.�)�?�
8��������)&�������
����/��� �
4���
�����
��*)9��
��=8�
*�.��A�
M��
�<�3������)&����9
����/��� �
%�����
��A��
�@��
��=8�
C'.�?@��
M��
�<�3������)&����9
��������
$���&�!
���<����
9���
.���=8�
C'.*�)��
M���������)&����?��
��������
�� �����
@9��
.�Q�=3��
�)�.@)*�
0 ����������)&������
��������
%�����
9��A)*�
*)9@�
��=��
C'.A)���
8��������)&������
��������
#� ���
*?��)9�
*)*�
���
��=��
C'.A�9��
8��������)&������
��������
H)�)��
��9�)9�
�)??�
��=��
C'.�@)9�
8��������)&������
���/
����������
�� �����
*���)��
.�Q�=3��
?)�.����
0 ����������)&������
���/
����/��� �
�� �����
�9@��
.�Q�=8�
�)���.
�)��*�
0 ����������)&������
������
$����
9��*)9�
�)A@�
��=��
�)9@.�?*�
����������)&����?�
������
#� ���
?�@9�
�?A�
��=��
C'.�@���
8��������)&����9�
������
H)�)��
@����
�)���
��=��
>�)@A.�?�
M�������)&����9�
��� �����/��� �
$���&�!
���<����
9?��
.���=8�
C'.*)?@�
M���������)&����?��
��� �����/��� �
$���&� �� �� "�
*����
@9@�
��=8�
??�.�����
M��
�<�3������)&����9
��� �����/��� �
$���&�J
���� "� �
*�@�
�?�
��=8�
C'.��9�
M��
�<�3������)&����9
��� �����/��� �
�� �����
*�@@�
.�Q�=8�
�)����.
�)����
0 ����������)&������
��� �����/��� �
4��&���� � "�
*�@�
���
��=8�
C'.�@�
M��
�<�3������)&����9
��� �����/��� �
4��&���� � "�
*�@�
���
��=8�
C'.�@�
M��
�<�3������)&����9
��� �����/��� �
4��&�$����
� "� �
9��
>�8:'�
��=8�
.�M��
�<�3������)&����9
��� �����/��� �
4��&�#� ������� �
"� �
�����
>�8:'�
��=8�
.�M��
�<�3������)&����9
� �����&��������� ������&�C'(�����������&�8
:'(���������������&�.(������"������)�
141
���
����5�4�+
Con
tinue
d,��
$��
������
5�� 2�
$���� ��
C'�������
� ��)�+B,�
5����
H���
7�����
7��� �����
- 0�
�� �����/��� �
4��&� �<���� "� �
���
>�8:'�
��=8�
.�M��
�<�3������)&����9
��� �����/��� �
%����&�� �3�/��
"� �
�����
@A���
��=8�
@�.���
M��
�<�3������)&����9
��� �����/��� �
%����&�1���/��
"� �
*����
*���
��=8�
�9A.??9�
M��
�<�3������)&����9
��� �����/��� �
%����&����
���/
�� "� �
*����
��A��
��=8�
A�.��9��
M��
�<�3������)&����9
��� �����/��� �
#� ��&�!
��� "� �
?����
999�
��=8�
���.�*���
M��
�<�3������)&����9
��� �����/��� �
#� ��&�C
�3����
"� �
*��
>�8:'
��=8�
.�M��
�<�3������)&����9
��� �����/��� �
#� ��&�M��������
"� �
*��
>�8:'
��=8�
.�M��
�<�3������)&����9
- �
4��� �����
$����
99�)���
>�8:'
Q�=��
C'.�)�*�
8��������)&�������
�4��� �����
%�����
����
>�8:'
Q�=��
8��������)&�������
�4��� �����
#� ���
?���
>�8:'
Q�=��
8��������)&�������
�4��� �����
H)�)��
*���
>�8:'
Q�=��
8��������)&�������
��������
%�����
9���
>�8:'
��=��
8��������)&������
��������
#� ���
*?��
>�8:'
��=��
8��������)&������
��������
H)�)��
����
>�8:'
��=��
8��������)&������
�������
#� ���
?����
�)��
���
��=��
C'.��)��
8��������)&����9�
�������
H)�)��
@�?)��
>�)@A�
��=��
>�)@A.�)?
M�������)&����9�
- ��
4��� �����
$����
99����
�)�@�
Q�=��
�)����*.
��)��
8��������)&�������
� �����&��������� ������&�C'(�����������&�8
:'(���������������&�.(������"������)�
142
���
����5�4�+
Con
tinue
d,��
$��
������
5�� 2�
$���� ��
C'�������
� ��)�+B,�
5����
H���
7�����
7��� �����
- ��
4��� �����
%�����
������
�)���
Q�=��
�)�9.�)99�
8��������)&�������
�4��� �����
#� ���
?�����
�)*��
Q�=��
�)�A�.��)��
8��������)&�������
�4��� �����
H)�)��
*�����
�)�*�
Q�=��
�)��9�.�9)9�
8��������)&�������
����/��� �
4���
�����
����
���
��=8�
9�.�����
M��
�<�3������)&����9
����/��� �
%�����
��?��
@)��
��=8�
C'.�9�
M��
�<�3������)&����9
��������
$���&�!
���<����
9���
.���=8�
>C'.�)���
M���������)&����?��
��������
%�����
9�?�)?�
�)?�
���
��=��
C'.?)?��
8��������)&������
��������
#� ���
*?�A)?�
��)?
���
��=��
C'.�A@��
8��������)&������
��������
H)�)��
���9)A�
�)��
���
��=��
C'.?)�9�
8��������)&������
�������
$����
9���)@�
?)*?�
��=��
�)�@.����
����������)&����?�
�������
#� ���
?�@��
*)��
��=��
C'.9�*�
8��������)&����9�
�������
H)�)��
@��?�
9)��
��=��
>�)@A.�?���
M�������)&����9�
��� �����/��� �
$���&�!
���<����
9����
.���=8�
�)�A.��)AA�
M���������)&����?��
��� �����/��� �
$���&� �� �� "� �
***�
�*9�
��=8�
C'.�*9�
M��
�<�3������)&����9
��� �����/��� �
$���&�J
���� "� �
*��
>�8:'�
��=8�
.�M��
�<�3������)&����9
��� �����/��� �
4��&���� � "� �
*�@�
��?��
��=8�
C'.@����
M��
�<�3������)&����9
��� �����/��� �
4��&�$����
� "� �
9����
*��
��=8�
�9.*�?��
M��
�<�3������)&����9
��� �����/��� �
4��&�#� ������� �
"� �
�9��
�)@�� �
��=8�
C'.�)@�
M��
�<�3������)&����9
��� �����/��� �
4��&� �<���� "� �
���
>�8:'�
��=8�
.�M��
�<�3������)&����9
��� �����/��� �
%����&�� �3�/��
"� �
�����
?)��� �
��=8�
�)�.@)��
M��
�<�3������)&����9
��� �����/��� �
%����&�1���/��
"� �
*����
�)��
��=8�
�)@.?)@�
M��
�<�3������)&����9
� �����&��������� ������&�C'(�����������&�8
:'(���������������&�.(������"������)�
143
���
����5�4�+
Con
tinue
d,��
$��
������
5�� 2�
$���� ��
C'�������
� ��)�+B,�
5����
H���
7�����
7��� �����
- ��
�� �����/��� �
%����&����
���/
�� "�
*����
*)A�
��=8�
�)9.�)@�
M��
�<�3������)&����9�
��� �����/��� �
#� ��&�!
��� "� �
?9��
?��
��=8�
C'.?��
M��
�<�3������)&����9�
��� �����/��� �
#� ��&�C
�3���� "� �
*��
>�8:'�
��=8�
.�M��
�<�3������)&����9�
��� �����/��� �
#� ��&�M�������� "� �
*��
>�8:'�
��=8�
.�M��
�<�3������)&����9�
- 6�
4��� �����
$����
99��
>�8:'�
Q�=��
8��������)&�������
�4��� �����
%�����
����
>�8:'�
Q�=��
8��������)&�������
�4��� �����
#� ���
?���
>�8:'�
Q�=��
8��������)&�������
�4��� �����
H)�)��
*���
>�8:'�
Q�=��
8��������)&�������
��������
%�����
9���
>�8:'�
��=��
8��������)&������
��������
#� ���
*?�)A�
�)��
���
��=��
C'.�*)*�
8��������)&������
��������
H)�)��
����
>�8:'�
��=��
.�8��������)&������
�������
#� ���
?�9�
�?)*
���
��=��
C'.A�A�
8��������)&����9�
�������
H)�)��
@��)?�
�)��
���
��=��
>�)@A.
��)@�
M�������)&����9�
� �����&��������� ������&�C'(�����������&�8
:'(���������������&�.(������"������)�
��
144
���
����5*4�$
������ ���������������������������� ���� ������������������
��������������
$��
���
���
���
���������
$���� �
M�� �
C'��������
� ��)�+B,�
5����
H���
7�����
7��� �����
- �
�- �������3�
H)�)��
.��
���
�)���
��=�8
>�)��.��)��
6��� ������)&����?
�H ���
$����
���*
A?.�
�)?�*�
��=�8
C'.�)9�?�
M���������)&����?��
�H ���
$����
���*
A?.�
�)A�
��=�8
C'.?)*���
M���������)&����?��
�H ���
H)�)��
����
@AA@�
�)*?�� �
Q�=8�
.�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
����
�@AA�
�)�A
���
Q�=8�
.�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
���@
�@���
�)@?
���
Q�=8�
.�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
���A
���
A��
�)*?
���
Q�=8�
.�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
����
?*A��
�)�@
���
Q�=8�
.�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
����
A9AA�
�)A�
���
Q�=8�
.�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
���A.����
���
A9�
�)@��
��=�8
C'.*@)@�
6���������)&����?�
�H ���
H)�)��
���*
�?�
A@�
�)�@
���
Q�=8�
.�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
���?
?�@?�
�)*�
���
Q�=8�
.�M�������)&����9�
- �
0�
H ���
$����
���*
A?.�
�)��@�� �
��=�8
C'.>8:E�
M���������)&����?�
�H ���
$����
���*
A?.�
�)����� �
��=�8
C'.�)�@*�
M���������)&����?�
�H ���
H)�)��
����
@A��
C$�
Q�=8�
.�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
����
�@��
C$�
Q�=8�
.�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
���@
�@��
C$�
Q�=8�
.�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
���A
���
��C$�
Q�=8�
.�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
����
?*��
C$�
Q�=8�
.�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
����
A9��
C$�
Q�=8�
.�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
���*
�?�
��C$�
Q�=8�
.�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
���?
?���
C$�
Q�=8�
.�M�������)&����9�
- 0�
H ���
$����
���*
A?.�
�)��A�� �
��=�8
C'.>8:E�
M���������)&����?�
�H ���
$����
���*
A?.�
�)����� �
��=�8
C'.�)*���
M���������)&����?�
� �����
�� ������&�C'(�����������&�C$(��������������&�8:'(���������������&�8:E(�������������������&�.(�����
�"������)�
145
���
����5*4�+
Con
tinue
d,��
$��
������
���
����
�����
$���� ��
M�� �
C'��������
� ��)�+B,�
5����
H���
7�����
7��� �����
�H ���
H)�)��
����
@A�?�
�)*?
���
Q�=8�
.�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
����
�@�*�
�)*�� �
Q�=8�
.�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
���@
�@�*�
�)��
���
Q�=8�
.�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
���A
���
@9�
�)9?
���
Q�=8�
.�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
����
?*??�
�)�@
���
Q�=8�
.�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
����
A9?��
�)�9
���
Q�=8�
.�M�������)&����9�
- 0�
H ���
H)�)��
���A.����
���
99�
�)���
��=�8
C'.����
6���������)&����?�
�H ���
H)�)��
���*
�?�
9��
�)��
���
Q�=8�
�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
���?
?����
�)?�
���
Q�=8�
�M�������)&����9�
- ��
H ���
$����
����.����
�A���
�)*�
Q�=��
>8:E.�)�?
8��������)&������
�H ���
$����
���*
A?�
�)��*�� �
��=�8
C'.�)����
M���������)&����?�
�H ���
$����
���*
A?�
�)��A�� �
��=�8
C'.�)9���
M���������)&����?�
�H ���
4���
����.����
*�@��
�)����
Q�=��
>8:E.?)@�
8��������)&�������
�H ���
%�����
����.����
*�����
�)��@�
Q�=��
�)�?�.�?)��
8��������)&�������
�H ���
#� ���
����.����
**?��
�)��9�
Q�=��
>8:E.�)@�
8��������)&�������
�H ���
#�/
���
����.����
*�@��
�)�9��
Q�=��
>8:E.�)�A
8��������)&�������
�H ���
5�������
����.����
�A@��
�)����
Q�=��
>8:E.9)��
8��������)&�������
�H ���
H)�)��
����
@A�9�
C$�
Q�=8�
�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
����
�@�A�
C$�
Q�=8�
�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
���@
�@���
C$�
Q�=8�
�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
���A
���
@*�
�)���
Q�=8�
�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
����
?*�9�
�)�@�
Q�=8�
�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
����
A9�*�
�)�@�
Q�=8�
�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
����.����
*�A@�
�)����
Q�=��
>8:E.@)9@
8��������)&�������
� �����
�� ������&�C'(�����������&�C$(��������������&�8:'(���������������&�8:E(�������������������&�.(�����
�"������)�
146
���
����5*4�+
Con
tinue
d,��
$��
������
���
���������
$���� �
M�� �
C'��������
� ��)�+B,�
5����
H���
7�����
7��� �����
- ��
H ���
H)�)��
���A.����
���
@��
�)�*�
��=�8
C'.��)*�
6���������)&����?�
�H ���
H)�)��
���*
�?�
@?�
�)���
Q�=8�
�M�������)&����9�
�H ���
H)�)��
���?
?�@?�
�)�9�
Q�=8�
�M�������)&����9�
�H ���
D�����
����.����
�A����
�)��A�
Q�=��
�)�9.�)���
8��������)&�������
� �����
�� ������&�C'(�����������&�C$(��������������&�8:'(���������������&�8:E(�������������������&�.(�����
�"������)�
147
���
����5#4� �����.��������� ��� �����������������������
�- ��
- �0�
- � �
- -�
- $�
$���7C)��
��.�9.@�
�?@�.��.��
�9@�.@9.��
@@.?�.@�
@A.A@.��
0� �����
$�9!
��:
��$�9!
��0�:
��$��!
��:
��$��!
��:
��$�@!
��:
��
8���#�/
�*)?*�
?)?@�
?)���
?)�*�
?)@?�
-�������� ����������
�,���
@��
99��
�����
*�?�
��@�
J��� ����������+��=8,�
�@�)@�
?)*�
*)��
�A)��
@)9�
5������� ��� ������ ���+^
� ,�,�
*9A)?��
*A�)��
?**)?��
*A�)���
?�*)�?�
��������������� ��
�� ������ ���+^
� ,�,�
?�)?��
?�)?��
?�)?��
?�)?��
?�)?��
!��"�������$����
,�
�@�
�*�
���
���
�A�
$��
���2���
, ���A�
*9��
*���
����
�@��
7������2�, �
����)9�
��)��
�)9��
�)���
-���������2
�,�
�)A*�
�)?*�
�)@@�
�)�A�
�)���
!� � ����2�
, �9�)�A�
�@)�9�
@�)���
9@)���
��)**�
J��� ���2, �
9���
�����
A@��
9A��
��?�
J��� ����� �����2
;,�
���
??�
*@�
�A�
*��
�<������23
, �����
�?�?�
�9@9�
A���
���?�
�,�����!@&��9�
:$&��
, ����"��������������� ��&��
, ������� ��������
��"� ��������� ��������������������&�
, �����������2������� �������
������
������ ���� �&��
, � ������������������/
����
����������� ���� ���&����
��������������-� �<=!�� �3���=4����������� ����&�
�,��� ��������
������������
�� ��������������������� ������ ���������&��
, ��"� ����������������������"��&��, �����.�����������
���.����������������������� ��� ������������� ����������� 2����������������&�,������"� ��������������������������&�;,�����
����� ����*�������������������&�3
, ��2�����/��� ���2��� �������� ������������������������� �������������������������
��������)�
�
148
���
����5#4�+
Con
tinue
d,�
�- 0�
- 5�
- �
- ��
- 6�
$���7C)��
���.A�.��
�*9A9.�9.��
���@.9�.*�
��.�A.��
�?*.99.��
0� �����
$�*!
��:
��$�?!
��:
��$�?!
��:
��$��!
��:
?��
$��!
��:
��
8���#�/
��)A��
�)�9�
�)�9�
�)�9�
9)���
-�������� ����������
�,���
*9�
�*�?��
�*�?��
?��?���
J��� ����������+��=8,�
9?�)��
�)��
�)��
*9��)��
*)��
5������� ��� ������ ���+^
� ,�,�
*A9)@A�
9��)�A�
9��)?9�
*��)���
?��)��
��������������� ��
�� ������ ���+^
� ,�,�
?�)?��
?�)?��
?�)?��
@?)��
?�)?��
!��"�������$����
,�
�9�
���
���
�@�
���
$��
���2���
, ��9@�
*AA�
*�A�
*���
��A�
7������2�, �
@)�?�
��)9��
��)���
��A)@��
-���������2
�,�
�)9��
�)?�
�)9?�
�)A*�
�)9��
!� � ����2�
, �?�)���
A�)?*�
A@)�?�
9�)�A�
��)?��
J��� ���2, �
?�?�
�A�@�
�@@��
9���
@9@�
J��� ����� �����2
;,�
���
*@�
?9�
���
**�
�<������23
, ��9��
�����
�����
����
��A?�
�,�����!@&��9�
:$&��
, ����"��������������� ��&��
, ������� ��������
��"� ��������� ��������������������&�
, �����������2������� �������
������
������ ���� �&��
, � ������������������/
����
����������� ���� ���&����
��������������-� �<=!�� �3���=4����������� ����&�
�,��� ��������
������������
�� ��������������������� ������ ���������&��
, ��"� ����������������������"��&��, �����.�����������
���.����������������������� ��� ������������� ����������� 2����������������&�,������"� ��������������������������&�;,�����
����� ����*�������������������&�3
, ��2�����/��� ���2��� �������� ������������������������� �������������������������
��������)
149
150
151
152