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07/04/2017
1
Traitements médicaux du cancer bronchique du sujet âgé
Dr Ludovic Doucet
Oncologue médical
Hôpital Saint-Louis
23 mars 2017
DIU d’Onco-Hématologie du sujet âgé
EPIDEMIOLOGIE
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Malhotra, Eur Respir J 2016
Facteurs de risque
• Tabagisme actif (>90%)
• Tabagisme passif (RR x 1,26)
• Expositions professionnelles– Radiations ionisantes
– Amiante
– Métaux lourds, nitrosamines, hydrocarbures polycycliques
• Cannabis
• Pollution atmosphérique
• Hérédité
• ATCD Tuberculose/BPCO
• Alimentation
OMS 2012
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3
OMS 2012
Homme Femme
INCa 2013
France
• Incidence– 2ème cancer chez l’homme (prostate)
– 3ème chez la femme (sein, colon)
• Mortalité– 1er cancer chez l’homme
– 3ème chez la femme
• Tendance
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INCa 2013
France
Âge médian: 66 ans
INCa 2012
• > 65 ans: 18917 cas en 2010 et 16938 décès
• 35% des patients > 75 ans
• 14% des patients > 80 ans
• Projection 2050: > 50% de patients > 75 ans
• 60% des patients se présente à un stade avancé (IIIB ou IV)
• La majorité des patients est symptomatique
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Walter, JAMA 2001
Esperance de vie à 70 ans
DIAGNOSTIC
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NLST, NEJM 2013
Dépistage
• Population ciblée
– 55-74 ans
– >30 PA
– Scanner low dose annuels 3 ans, radiologueexpérimenté
– Sevrage tabagique
Circonstances de découverte
• Syndrome tumoral– Dyspnée, toux, hemoptysie, douleur, CBH, dysphonie,
syndrome cave supérieur
– Métastase
• Syndrome inflammatoire– AEG, fièvre
• Syndrome paranéoplasique– Thrombose
– SIADH, ostéoarthropathie hypertrophiante pneumique
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Recommandations INCa 2015
Bilan initial
• Biopsie– Fibroscopie bronchique– Ponction transthoracique– Echoendoscopie bronchique– Biopsie d’un site métastatique
• Bilan d’extension– TEP FDG et IRM cérébrale– TDM TAP
• Bilan des comorbidités– EFR– Fonction cardiaque– Biologie sanguine
Histologie
Epidermoïde 20%
Adénocarcinome 50%
Petites cellules 20%
Carcinomesautres 10%
Grandes cellules
Petites cellules
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Recommandations INCa
Une recherche d’altérations moléculaires doit systématiquement être demandée si l’échantillon est suffisamment riche en cellules tumorales, pour les patients ne relevant pas d’un traitement locorégional :
– en cas de cancer non à petites cellules, NOS et adénocarcinome– en cas de cancer épidermoïde chez des non-fumeurs.
La recherche systématique des mutations et translocations suivantes: EGFR, KRAS, BRaf, HER2 et ALK est recommandée.L’ensemble des analyses moléculaires de même que les analyses IHC et/ou FISH ALK sont réalisées selon les modalités de chaque plateforme INCa.
Hirsch, Lancet 2016
Biologie moléculaire
Adénocarcinomes
Epidermoïdes
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Stadification
Tumeur
• T1a: <= 2cm• T1b: 2 – <=3 cm
• T2a: 3 - <=5 cm, et/ou atteinte plèvre viscérale• T2b: 5 - >=7 cm
• T3: > 7 cm, et/ou atteinte pariétale, et/ou 2ème nodule dans le même lobe
• T4: atteinte de plusieurs lobes du même poumon et/ou invasion structure(s) médiastinale(s)
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• N0: absence d’atteinte ganglionnaire
• N1: atteinte ganglionnaire péribronchique ou hilaire homolatérale
• N2: atteinte ganglionnaire médiastinale homolatérale à la tumeur ou sous-carinaire
• N3: atteinte ganglionnaire médiastinale controlatérale à la tumeur et/ou atteinte sus-claviculaire
Nœud lymphatique
• M0: absence de métastase (décelée …)
• M1a: invasion pleurale et/ou pulmonaire controlatérale
• M1b: métastase(s) extra-thoracique(s)
Métastase
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Stadification
Stadification
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Stadification
DIAGNOSTIC CHEZ LE SUJET ÂGÉ
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Albrand, Rev Mal Respir 2007, Quoix, Rev Mal Respir 2010
Procédures diagnostiques
Bronchoscopie : 958 (1567)Ponction pleurale : 121Biopsie pleurale : 23Ponction sous TDM : 199Biopsie ggl sus-clav : 21Biopsie métastase : 54
Médiastinoscopie : 38Thoraco explo : 37
Quoix, Rev Mal Respir 2010
Examens d’extension non faits
Examens 70-74 75-79 80-84 ≥85 Total
Echo abdo
165 38%
115 38%
92 39%
19 61%
391 39%
TDM surrénale
47 11%
31 10%
35 15%
9 29%
122 12%
TDM abdo
79 18%
48 16%
50 21%
11 35%
188 19%
TDM cérébrale
76 17%
51 17%
58 25%
14 45%
199 20%
Scinti os 238 55%
169 57%
138 59%
24 77%
569 57%
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INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES
Critères décisionnels
• Histologie/biologie moléculaire
• Stade
• Bilan fonctionnel
• Comorbidités
• Etat général
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Chez le sujet âgé
• Fréquences des comorbidités
• Fréquence des polymédications augmentant le risqued’interactions délétères
• Altérations des fonctions hépatiques, rénales, pulmonaires, de l’immunité et des réserves médullaires
• Dénutrition
• Isolement social, diminution des revenus, de l’entourage et des ressources psychiques
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Quoix, Rev Mal Respir 2010
Comorbidités/bilan fonctionnel
• BPCO: 52%
• HTA: 38%
• DNID: 21%
• Autre cancer: 20,7%
• IDM: 18%
• AOMI: 17,3%
• Insuff cardiaque: 10,1%
• AVC: 7,6%
Chrischilles, JCO 2010
Comorbidités/bilan fonctionnel
Age <65 65-74 >75
Nombre 507 451 413
Comorbidités totales
Faibles 36,3% 38,6% 37,5%
Modérées 19,9% 22,0% 23,7%
Sévères 16,8% 27,5% 27,9%
Pathologie respiratoire
Faibles 21,7% 30,6% 31,7%
Modérées 6,5% 10,9% 7,5%
Sévères 7,5% 12,6% 12,1%
Pathologie cardio-vasculaire
Faibles 7,9% 15,1% 22,3%
Modérées 3,6% 7,1% 8,7%
Sévères 2,2% 2,4% 3,6%
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Piquet, Rev Mal Respir 2003, Quoix, Rev Mal Respir 2010
Etat général
Piquet, Rev Mal Respir 2003
Stades
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Indications thérapeutiques
STADES AVANCÉS
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Traitements systémiques
• Objectif:
– Palliatif
– Réduction des symptômes
– Amélioration qualité de vie
– Retarder l’arrivée de symptômes
– Retarder le décès
PREMIÈRE LIGNEPAS D’ALTÉRATION MOLÉCULAIRE
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Kokron, Osterreichische Kneipp Magazin 1977, Kokron, Onkologie 1982
Chimiothérapie
• Chimio vs Soins de confort
• Survie
– 172 vs 93 jours
– 134 vs 56 jours
Sculier, Eur Respir J 1998
Chimiothérapie
• Quelle(s) chimiothérapie(s)?
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Shiller, NEJM 2002
Chimiothérapie
• Survie médiane– 1 an
• Taux de réponse– 30%
• Taux de stabilisation– 60%
Scagliotti, JCO 2008
Chimiothérapie
• Gemcitabine vs Pemetrexed
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Sandler, NEJM 2010
Chimiothérapie
• Anticorps antiVEGF bevacizumab
Paz-Ares, JCO 2013
Chimiothérapie
• Entretien par pemetrexed
• Après obtention d’une réponse
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Gridelli, Oncologist 2001
Chez le sujet âgé
• Crainte de la toxicité -> Monothérapie
Gridelli, JNCI 2003, Kudoh, JCO 2006
Chez le sujet âgé
• Crainte de la toxicité -> Monothérapie
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IFCT 0501. Phase III randomiséPatients > 70 ans. PS 0-2
médiane 77 ans (70-88)MMS ≤ 23 : 15%
Eligibilité (N = 451)
Stade III/IVAge 70-89ansPerformance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IVAge ≤80 versus >80PS 0-1 versus 2
R
Monothérapie (n = 226)Vinorelbine 1 x 5 cycles � erlotinibougemcitabine 1 x 5 cycles � erlotinib
Doublet (n = 225)Carboplatine + paclitaxelx 4 cycles � erlotinib
Quoix, Lancet 2011
Chez le sujet âgé
• Survie– 10,3 vs 6,2 mois
• Réponse– 27,1 vs 10,2%
• Stabilisation– 65,3 vs 56,2%
• Toxicité– NF: 9,4 vs 2,6%
• QdV– Moins de douleur
– Scores id
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Quoix, Lancet 2011
Chez le sujet âgé
Quoix, Lancet 2011
Chez le sujet âgé
• k
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PREMIÈRE LIGNEMUTATIONS EGFR
Hirsch, Lancet 2016
Biologie moléculaire
Adénocarcinomes
Epidermoïdes
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A
A
La cellule cancéreuse devient dépendante, « addicte » d’un ou quelques oncogènes pour maintenir sa survie et son phénotype tumoral
Hanahan & Weinberg, Cell 2011
07/04/2017
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Hirsch, Lancet 2016survie cellulaire invasionprolifération
cellulaire
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Mok, NEJM 2009
Patients asiatiquesPeu fumeurs
Fukuoka, JCO 2011
Patients asiatiques, mutation EGFR
07/04/2017
30
Rosell, Lancet Oncol 2012
Patients européens, mutation EGFR
Rosell, Lancet Oncol 2012
Taux de réponse
07/04/2017
31
Rosell, Lancet Oncol 2012
Toxicité
Kiyohara J Am Acad Dermatol 2013
07/04/2017
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Adénocarcinome bronchiqueMutation EGFR
13 juillet 2015: introduction géfitinib 31 juillet 2015
Sharma SV, Nat Rev Cancer 2007
Les modifications du génome tumoral sont
dynamiques
La cellule tumorale s’adapte à la pression
de sélection
Apparition de résistances au
traitement
les mutations de résistance de l’EGFR aux ITK
Quand ça ne marche plus…
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Kobayashi, NEJM 2005
Quand ça ne marche plus…
Camidge, Nat Rev Clin Oncol 2014
Quand ça ne marche plus…
Nouvelle biopsieADN tumoral circulant
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Mok, NEJM 2017
ITK anti T790M
APRÈS LA PREMIÈRE LIGNE
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Shepherd, JCO 2000, Hanna, JCO 2004
Chimiothérapie
Weiss, JCO 2006
Chimiothérapie
>70 ans
<70 ans
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Brahmer, NEJM 2015
Immunothérapie
Brahmer, NEJM 2015
Immunothérapie
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37
Reck, NEJM 2016
Immunothérapie
EN RÉSUMÉ
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Stade avancé
• Mauvais pronostic
• Patients âgés susceptibles de recevoir de la chimiothérapie
• Benefice clinique– Confort
– Survie
• Evaluation préalable– Etat général, nutritionnel
– Comorbidités
Stade avancé, pas d’altération moléculaire
• 1ère ligne
– Carboplatine Paclitaxel hebdomadaire
• 2ème ligne
– Pemetrexed
– Nivolumab
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Stade avancé, mutation EGFR
• 1ère ligne– Gefitinib, erlotinib, afatinib
• 2ème ligne si mutation de résistance– Osimertinib
• 2ème ligne sans mutation de résistance– Chimiothérapie
• 3ème ligne– Nouveaux ITK?– Chimiothérapie
• Pas de place pour l’immunothérapie
Stade avancé, mutation ALK
• 1ère ligne– Crizotinib
– Ceritinib?
• 2ème ligne– Ceritinib
• 3ème ligne– Chimiothérapie
– Nouveaux ITK?
• Immunothérapie