OM GENOM OG

GENOMSEKVENSERING

Svein-Ole Mikalsen

Náttúruvísindadeildin

Megindeildin fyri náttúru- og heilsuvísindi

Fróðskaparsetur Føroya

Det humane genomet: 23 par kromosomer

Bilde fra Wikipedia / US National Institutes of Health

DL Hartl (2011) Essential Genetics 5ed. Jones and Bartlett Publsihers

Hvorfor er vi interessert i genomet?

• Vårt genetiske arvemateriale: DNA

• Bestemmer våre genetiske arveegenskaper

• Påvirker våre andre egenskaper

• Helse

• Personlighet

DL Hartl (2011) Essential Genetics 5ed. Jones and Bartlett Publsihers

Vi deler genomet med våre slektninger

50% med din mor

50% med din far

100% med din eneggede tvilling

Gjennomsnittlig 50% med dine andre søsken

Gradvis mindre deling utover i slektstreet

Arveegenskapene er “kodet” i DNA:

Det viktigste molekylet i alle organismer

Etiske perspektiver:

Du sekvenserer ikke bare deg selv,

du sekvenserer også delvis dine slektninger

JD Watson and FHC Crick (1953) Nature 171, 737-738.

DNA har en struktur og et “alfabet”

• Består av en dobbeltspiral: to tråder

• DNA har et 4-bokstav alfabet: A, T, C, G

• To og to bokstaver holder alltid sammen

A og T henger sammen

som AT eller TA

G og C henger sammen

som GC eller CG

DNA sekvensering:

Å finne rekkefølgen av bokstaver i tråden

5’-...GTAACGGTCA...-3’

• Kan lese av en kort sekvens

• Kan lese av hele genomet

Hvor mye DNA har mennesket?

• Total lengde på 2 meter per celle

• 6,4 milliarder bokstavpar totalt per celle

ATCTGTCTGAAACGGTCCCTGGCTAAACTCCACCCATGGGTTGGCCAGCCTTGCCTTGACCAATAGCCTTGACAAGGCAAACTTGACCAATAGTCTTAGAGTATCCAGTGAGGCCAGGGGCCGGCGGCTGGC

TAGGGATGAAGAATAAAAGGAAGCACCCTTCAGCAGTTCCACACACTCGCTTCTGGAACGTCTGAGGTTATCAATAAGCTCCTAGTCCAGACGCCATGGGTCATTTCACAGAGGAGGACAAGGCTACTATCA

CAAGCCTGTGGGGCAAGGTGAATGTGGAAGATGCTGGAGGAGAAACCCTGGGAAGGTAGGCTCTGGTGACCAGGACAAGGGAGGGAAGGAAGGACCCTGTGCCTGGCAAAAGTCCAGGTCGCTTCTCAGGAT

TTGTGGCACCTTCTGACTGTCAAACTGTTCTTGTCAATCTCACAGGCTCCTGGTTGTCTACCCATGGACCCAGAGGTTCTTTGACAGCTTTGGCAACCTGTCCTCTGCCTCTGCCATCATGGGCAACCCCAA

AGTCAAGGCACATGGCAAGAAGGTGCTGACTTCCTTGGGAGATGCCATAAAGCACCTGGATGATCTCAAGGGCACCTTTGCCCAGCTGAGTGAACTGCACTGTGACAAGCTGCATGTGGATCCTGAGAACTT

CAAGGTGAGTCCAGGAGATGTTTCAGCACTGTTGCCTTTAGTCTCGAGGCAACTTAGACAACTGAGTATTGATCTGAGCACAGCAGGGTGTGAGCTGTTTGAAGATACTGGGGTTGGGAGTGAAGAAACTGC

AGAGGACTAACTGGGCTGAGACCCAGTGGCAATGTTTTAGGGCCTAAGGAGTGCCTCTGAAAATCTAGATGGACAACTTTGACTTTGAGAAAAGAGAGGTGGAAATGAGGAAAATGACTTTTCTTTATTAGA

TTTCGGTAGAAAGAACTTTCACCTTTCCCCTATTTTTGTTATTCGTTTTAAAACATCTATCTGGAGGCAGGACAAGTATGGTCATTAAAAAGATGCAGGCAGAAGGCATATATTGGCTCAGTCAAAGTGGGG

AACTTTGGTGGCCAAACATACATTGCTAAGGCTATTCCTATATCAGCTGGACACATATAAAATGCTGCTAATGCTTCATTACAAACTTATATCCTTTAATTCCAGATGGGGGCAAAGTATGTCCAGGGGTGA

GGAACAATTGAAACATTTGGGCTGGAGTAGATTTTGAAAGTCAGCTCTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGCGCGCGTGTGTTTGTGTGTGTGTGAGAGCGTGTGTTTCTTTTAACGTTTTCAGCCTACAGCAT

ACAGGGTTCATGGTGGCAAGAAGATAACAAGATTTAAATTATGGCCAGTGACTAGTGCTGCAAGAAGAACAACTACCTGCATTTAATGGGAAAGCAAAATCTCAGGCTTTGAGGGAAGTTAACATAGGCTTG

ATTCTGGGTGGAAGCTTGGTGTGTAGTTATCTGGAGGCCAGGCTGGAGCTCTCAGCTCACTATGGGTTCATCTTTATTGTCTCCTTTCATCTCAACAGCTCCTGGGAAATGTGCTGGTGACCGTTTTGGCAA

TCCATTTCGGCAAAGAATTCACCCCTGAGGTGCAGGCTTCCTGGCAGAAGATGGTGACTGGAGTGGCCAGTGCCCTGTCCTCCAGATACCACTGAGCTCACTGCCCATGATGCAGAGCTTTCAAGGATAGGC

TTTATTCTGCAAGCAATCAAATAATAAATCTATTCTGCTAAGAGATCACACATGGTTGTCTTCAGTTCTTTTTTTATGTCTTTTTAAATATATGAGCCACAAAGGGTTTTATGTTGAGGGATGTGTTTATGT

GTATTTATACATGGCTATGTGTGTTTGTGTCATGTGCACACTCCACACTTTTTTGTTTACGTTAGATGTGGGTTTTGATGAGCAAATAAAAGAACTAGGCAATAAAGAAACTTGTACATGGGAGTTCTGCAA

GTGGGAGTAAAAGGTGCAGGAGAAATCTGGTTGGAAGAAAGACCTCTATAGGACAGGACTCCTCAGAAACAGATGTTTTGGAAGAGATGGGGAAAGGTTCAGTGAAGGGGGCTGAACCCCCTTCCCTGGATT

GCAGCACAGCAGCGAGGAAGGGGCTCAACGAAGAAAAAGTGTTCCAAGCTTTAGGAAGTCAAGGTTTAGGCAGGGATAGCCATTCTATTTTATTAGGGGCAATACTATTTCCAACGGCATCTGGCTTTTCTC

AGCCCTTGTGAGGCTCTACAGGGAGGTTGAGGTGTTAGAGATCAGAGCAGGAAACAGGTTTTTCTTTCCACGGTAACTACAATGAAGTGATCCTTACTTTACTAAGGAACTTTTCATTTTAAGTGTTGACGC

ATGCCTAAAGAGGTGAAATTAATCCCATACCCTTAAGTCTACAGACTGGTCACAGCATTTCAAGGAGGAGACCTCATTGTAAGCTTCTAGGGAGGTGGGGACTTAGGTGAAGGAAATGAGCCAGCAGAAGCT

CACAAGTCAGCATCAGCGTGTCATGTCTCAGCAGCAGAACAGCACGGTCAGATGAAAATATAGTGTGAAGAATTTGTATAACATTAATTGAGAAGGCAGATTCACTGGAGTTCTTATATAATTGAAAGTTAA

TGCACGTTAATAAGCAAGAGTTTAGTTTAATGTGATGGTGTTATGAACTTAACGCTTGTGTCTCCAGAAAATTCACATGCTGAATCCCCAACTCCCAATTGGCTCCATTTGTGGGGGAGGCTTTGGAAAAGT

AATCAGGTTTAGAGGAGCTCATGAGAGCAGATCCCCATCATAGAATTATTTTCCTCATCAGAAGCAGAGAGATTAGCCATTTCTCTTCCTTCTGGTGAGGACACAGTGGGAAGTCAGCCACCTGCAACCCAG

GAAGAGAGCCCTGACCAGGAACCAGCAGAAAAGTGAGAAAAAATCCTGTTGTTGAAGTCACCCAGTCTATGCTATTTTGTTATAGCACCTTGCACTAAGTAAGGCAGATGAAGAAAGAGAAAAAAATAAGCT

TCGGTGTTCAGTGGATTAGAAACCATGTTTATCTCAGGTTTACAAATCTCCACTTGTCCTCTGTGTTTCAGAATAAAATACCAACTCTACTACTCTCATCTGTAAGATGCAAATAGTAAGCCTGAGCCCTTC

TGTCTAACTTTGAATTCTATTTTTTCTTCAACGTACTTTAGGCTTGTAATGTGTTTATATACAGTGAAATGTCAAGTTCTTTCTTTATATTTCTTTCTTTCTTTTTTTTCCTCAGCCTCAGAGTTTTCCACA

TGCCCTTCCTACTTTCAGGAACTTCTTTCTCCAAACGTCTTCTGCCTGGCTCCATCAAATCATAAAGGACCCACTTCAAATGCCATCACTCACTACCATTTCACAATTCGCACTTTCTTTCTTTGTCCTTTT

TTTTTTTAGTAAAACAAGTTTATAAAAAATTGAAGGAATAAATGAATGGCTACTTCATAGGCAGAGTAGACGCAAGGGCTACTGGTTGCCGATTTTTATTGTTATTTTTCAATAGTATGCTAAACAAGGGGT

AGATTATTTATGCTGCCCATTTTTAGACCATAAAAGATAACTTCCTGATGTTGCCATGGCATTTTTTTCCTTTTAATTTTATTTCATTTCATTTTAATTTCGAAGGTACATGTGCAGGATGTGCAGGCTTGT

TACATGGGTAAATGTGTGTCTTTCTGGCCTTTTAGCCATCTGTATCAATGAGCAGATATAAGCTTTACACAGGATCATGAAGGATGAAAGAATTTCACCAATATTATAATAATTTCAATCAACCTGATAGCT

TAGGGGATAAACTAATTTGAAGATACAGCTTGCCTCCGATAAGCCAGAATTCCAGAGCTTCTGGCATTATAATCTAGCAAGGTTAGAGATCATGGATCACTTTCAGAGAAAAACAAAAACAAACTAACCAAA

AGCAAAACAGAACCAAAAAACCACCATAAATACTTCCTACCCTGTTAATGGTCCAATATGTCAGAAACAGCACTGTGTTAGAAATAAAGCTGTCTAAAGTACACTAATATTCGAGTTATAATAGTGTGTGGA

CTATTAGTCAATAAAAACAACCCTTGCCTCTTTAGAGTTGTTTTCCATGTACACGCACATCTTATGTCTTAGAGTAAGATTCCCTGAGAAGTGAACCTAGCATTTATACAAGATAATTAATTCTAATCCACA

GTACCTGCCAAAGAACATTCTACCATCATCTTTACTGAGCATAGAAGAGCTACGCCAAAACCCTGGGTCATCAGCCAGCACACACACTTATCCAGTGGTAAATACACATCATCTGGTGTATACATACATACC

TGAATATGGAATCAAATATTTTTCTAAGATGAAACAGTCATGATTTATTTCAAATAGGTACGGATAAGTAGATATTGAGGTAAGCATTAGGTCTTATATTATGTAACACTAATCTATTACTGCGCTGAAACT

GTGGCTTTATAGAAATTGTTTTCACTGCACTATTGAGAAATTAAGAGATAATGGCAAAAGTCACAAAGAGTATATTCAAAAAGAAGTATAGCACTTTTTCCTTAGAAACCACTGCTAACTGAAAGAGACTAA

GATTTGTCCCGTCAAAAATCCTGGACCTATGCCTAAAACACATTTCACAATCCCTGAACTTTTCAAAAATTGGTACATGCTTTAGCTTTAAACTACAGGCCTCACTGGAGCTAGAGACAAGAAGGTAAAAAA

CGGCTGACAAAAGAAGTCCTGGTATCCTCTATGATGGGAGAAGGAAACTAGCTAAAGGGAAGAATAAATTAGAGAAAAACTGGAATGACTGAATCGGAACAAGGCAAAGGCTATAAAAAAAATTAGCAGTAT

CCTCTTGGGGGCCCCTTCCCCACACTATCTCAATGCAAATATCTGTCTGAAACGGTCCCTGGCTAAACTCCACCCATGGGTTGGCCAGCCTTGCCTTGACCAATAGCCTTGACAAGGCAAACTTGACCAATA

GTCTTAGAGTATCCAGTGAGGCCAGGGGCCGGCGGCTGGCTAGGGATGAAGAATAAAAGGAAGCACCCTTCAGCAGTTCCACACACTCGCTTCTGGAACGTCTGAGGTTATCAATAAGCTCCTAGTCCAGAC

GCCATGGGTCATTTCACAGAGGAGGACAAGGCTACTATCACAAGCCTGTGGGGCAAGGTGAATGTGGAAGATGCTGGAGGAGAAACCCTGGGAAGGTAGGCTCTGGTGACCAGGACAAGGGAGGGAAGGAAG

GACCCTGTGCCTGGCAAAAGTCCAGGTCGCTTCTCAGGATTTGTGGCACCTTCTGACTGTCAAACTGTTCTTGTCAATCTCACAGGCTCCTGGTTGTCTACCCATGGACCCAGAGGTTCTTTGACAGCTTTG

GCAACCTGTCCTCTGCCTCTGCCATCATGGGCAACCCCAAAGTCAAGGCACATGGCAAGAAGGTGCTGACTTCCTTGGGAGATGCCACAAAGCACCTGGATGATCTCAAGGGCACCTTTGCCCAGCTGAGTG

AACTGCACTGTGACAAGCTGCATGTGGATCCTGAGAACTTCAAGGTGAGTCCAGGAGATGTTTCAGCCCTGTTGCCTTTAGTCTCGAGGCAACTTAGACAACGGAGTATTGATCTGAGCACAGCAGGGTGTG

AGCTGTTTGAAGATACTGGGGTTGGGGGTGAAGAAACTGCAGAGGACTAACTGGGCTGAGACCCAGTGGTAATGTTTTAGGGCCTAAGGAGTGCCTCTAAAAATCTAGATGGACAATTTTGACTTTGAGAAA

AGAGAGGTGGAAATGAGGAAAATGACTTTTCTTTATTAGATTCCAGTAGAAAGAACTTTCATCTTTCCCTCATTTTTGTTGTTTTAAAACATCTATCTGGAGGCAGGACAAGTATGGTCGTTAAAAAGATGC

AGGCAGAAGGCATATATTGGCTCAGTCAAAGTGGGGAACTTTGGTGGCCAAACATACATTGCTAAGGCTATTCCTATATCAGCTGGACACATATAAAATGCTGCTAATGCTTCATTACAAACTTATATCCTT

TAATTCCAGATGGGGGCAAAGTATGTCCAGGGGTGAGGAACAATTGAAACATTTGGGCTGGAGTAGATTTTGAAAGTCAGCTCTGTGTGTGTGTGTGTGTGTGCGCGCGCGCGTGTGTGTGTGTGTGTCAGC

GTGTGTTTCTTTTAACGTCTTCAGCCTACAACATACAGGGTTCATGGTGGCAAGAAGATAGCAAGATTTAAATTATGGCCAGTGACTAGTGCTTGAAGGGGAACAACTACCTGCATTTAATGGGAAGGCAAA

ATCTCAGGCTTTGAGGGAAGTTAACATAGGCTTGATTCTGGGTGGAAGCTTGGTGTGTAGTTATCTGGAGGCCAGGCTGGAGCTCTCAGCTCACTATGGGTTCATCTTTATTGTCTCCTTTCATCTCAACAG

CTCCTGGGAAATGTGCTGGTGACCGTTTTGGCAATCCATTTCGGCAAAGAATTCACCCCTGAGGTGCAGGCTTCCTGGCAGAAGATGGTGACTGCAGTGGCCAGTGCCCTGTCCTCCAGATACCACTGAGCT

CACTGCCCATGATTCAGAGCTTTCAAGGATAGGCTTTATTCTGCAAGCAATACAAATAATAAATCTATTCTGCTCATAAAGGACCCACTTCAAATGCCATCACTCACTACCATTTCACAATTCGCATGGATT

Likheten mellom ditt og mitt genom?

~ 99.5% identitet mellom personer

~ 1 av 1000 enkeltbokstaver er forskjellig hos to personer

(SNPs, single nucleotide polymorphisms)

~ 200 000 indels fra 2 bp to 39 kb

~ 20 copy number variations fra 26 kb til 1.6 Mb

Wheeler et at (2008) Nature 452, 872-876

Levy et al (2007) PLOS Biology 5, 2113-2144

Den tekniske

utvikling

1,00E+02

1,00E+03

1,00E+04

1,00E+05

1,00E+06

1,00E+07

1,00E+08

1,00E+09

1,00E+10

2000 2005 2010 2015

0,10

1,00

10,00

100,00

1000,00

10000,00

100000,00

2000 2005 2010 2015

Pris (US $) per genom

Sekvenseringshastighet

(en maskin, ett genom, en gang) T

imer

US

$

https://www.genome.gov/27565109/the-cost-of-sequencing-a-human-genome/

...men hva er gener?...

...og hvor er de?...

Et gen har en bestemt plass i genomet

SLC22A5

Gen Et område av genomet som koder for et protein eller

et RNA molekyl som har en eller flere funksjoner i kroppen

“ikke-kodende” RNA mRNA (“kodende” RNA)

Protein

Genomsekvens

Gen 1 Gen 2

Oversettelse 1 Oversettelse 1

Oversettelse 2

Hvor mange gener har mennesket?

Data pr. 10 september 2016 (www.ensembl.org)

• 20 441 protein-kodende gener

• ~ 1.5% av genomet

• 22 219 “ikke-kodende” RNA gener

Fremdeles noe usikkert!

Hver av oss kan ha to varianter av et gen

• “Mor”kromosomet kan ha én variant av et gen

• “Far”kromosomet kan samme variant, eller annen variant

Genvariasjonene gir individuelle genetiske

egenskaper – og genetiske sykdommer (I)

• Et gen kan ha flere “normale” varianter

• Et gen kan ha flere “sykdoms”-varianter

• Noen egenskaper skyldes ett gen (som kan finnes i flere varianter)

• Gir klassisk Mendelsk arvelighet

• Mange genetiske sykdommer skyldes variasjoner i bestemte gener

• >10 000 monogeniske sykdommer (www.who.int)

• Færøyske eksempler på monogeniske sykdommer

• CTD

• GSD

• Føroyasjuka

• Bardet-Biedl syndrom

• Cystisk fibrose

• Familiær hyperkolesterolemi

Genundersøkelser: ypperlige for

monogeniske sykdommer

♂ ♀ ♂ ♀ ♂ ♀

Målrettede undersøkelser av

• en spesifikk genetisk variasjon

• en liten del av et enkelt gen

• et enkelt gen

• Svært høy kvalitet på undersøkelsene

M R D Y D E V T A F L G E W G P F Q R L I F F L L S A S I I P N G F T G L S S V

ATGCGGGACTACGACGAGGTGACCGCCTTCCTGGGCGAGTGGGGGCCCTTCCAGCGCCTCATCTTCTTCCTGCTCAGCGCCAGCATCATCCCCAATGGCTTCACCGGCCTGTCCTCCGTG

F L I A T P E H R C R V P D A A N L S S A W R N H T V P L R L R D G R E V P H S

TTCCTGATAGCGACCCCGGAGCACCGCTGCCGGGTGCCGGACGCCGCGAACCTGAGCAGCGCCTGGCGCAACCACACTGTCCCACTGCGGCTGCGGGACGGCCGCGAGGTGCCCCACAGC

C R R Y R L A T I A N F S A L G L E P G R D V D L G Q L E Q E S C L D G W E F S

TGCCGCCGCTACCGGCTCGCCACCATCGCCAACTTCTCGGCGCTTGGGCTGGAGCCGGGGCGCGACGTGGACCTGGGGCAGCTGGAGCAGGAGAGCTGTCTGGATGGCTGGGAGTTCAGT

Q D V Y L S T I V T E W N L V C E D D W K A P L T I S L F F V G V L L G S F I S

CAGGACGTCTACCTGTCCACCATTGTGACCGAGTGGAACCTGGTGTGTGAGGACGACTGGAAGGCCCCACTCACAATCTCCTTGTTCTTCGTGGGTGTGCTGTTGGGCTCCTTCATTTCA

G Q L S D R F G R K N V L F V T M G M Q T G F S F L Q I F S K N F E M F V V L F

GGGCAGCTGTCAGACAGGTTTGGCCGGAAGAATGTGCTGTTCGTGACCATGGGCATGCAGACAGGCTTCAGCTTCCTGCAGATCTTCTCGAAGAATTTTGAGATGTTTGTCGTGCTGTTT

V L V G M G Q I S N Y V A A F V L G T E I L G K S V R I I F S T L G V C I F Y A

GTCCTTGTAGGCATGGGCCAGATCTCCAACTATGTGGCAGCATTTGTCCTGGGGACAGAAATTCTTGGCAAGTCAGTTCGTATAATATTCTCTACGTTAGGAGTGTGCATATTTTATGCA

F G Y M V L P L F A Y F I R D W R M L L V A L T M P G V L C V A L W W F I P E S

TTTGGCTACATGGTGCTGCCACTGTTTGCTTACTTCATCCGAGACTGGCGGATGCTGCTGGTGGCGCTGACGATGCCGGGGGTGCTATGCGTGGCACTCTGGTGGTTCATCCCTGAGTCC

P R W L I S Q G R F E E A E V I I R K A A K A N G I V V P S T I F D P S E L Q D

CCCCGATGGCTCATCTCTCAGGGACGATTTGAAGAGGCAGAGGTGATCATCCGCAAGGCTGCCAAAGCCAATGGGATTGTTGTGCCTTCCACTATCTTTGACCCGAGTGAGTTACAAGAC

L S S K K Q Q S H N I L D L L R T W N I R M V T I M S I M L W M T I S V G Y F G

CTAAGTTCCAAGAAGCAGCAGTCCCACAACATTCTGGATCTGCTTCGAACCTGGAATATCCGGATGGTCACCATCATGTCCATAATGCTGTGGATGACCATATCAGTGGGCTATTTTGGG

L S L D T P N L H G D I F V N C F L S A M V E V P A Y V L A W L L L Q Y L P R R

CCTTTCGCTTGATACTCCTAACTTGCATGGGGACATCTTTGTGAACTGCTTCCTTTCAGCGATGGTTGAAGTCCCAGCATATGTGTTGGCCTGGCTGCTGCTGCAATATTTGCCCGGCGC

Y S M A T A L F L G G S V L L F M Q L V P P D L Y Y L A T V L V M V G K F G V T

TATTCCATGGCCACTGCCCTCTTCCTGGGTGGCAGTGTCCTTCTCTTCATGCAGCTGGTACCCCCAGACTTGTATTATTTGGCTACAGTCCTGGTGATGGTGGGCAAGTTTGGAGTCACG

A A F S M V Y V Y T A E L Y P T V V R N M G V G V S S T A S R L G S I L S P Y F

GCTGCCTTTTCCATGGTCTACGTGTACACAGCCGAGCTGTATCCCACAGTGGTGAGAAACATGGGTGTGGGAGTCAGCTCCACAGCATCCCGCCTGGGCAGCATCCTGTCTCCCTACTTC

V Y L G A Y D R F L P Y I L M G S L T I L T A I L T L F L P E S F G T P L P D T

GTTTACCTTGGTGCCTACGACCGCTTCCTGCCCTACATTCTCATGGGAAGTCTGACCATCCTGACAGCCATCCTCACCTTGTTTCTCCCAGAGAGCTTCGGTACCCCACTCCCAGACACC

I D Q M L R V K G M K H R K T P S H T R M L K D G Q E R P T I L K S T A F –

ATTGACCAGATGCTAAGAGTCAAAGGAATGAAACACAGAAAAACTCCAAGTCACACAAGGATGTTAAAAGATGGTCAAGAAAGGCCCACAATCCTTAAAAGCACAGCCTTCTAA

G S

SLC22A5: Forandring av en enkelt bokstav i

gensekvensen (“mutasjon”) kan gi CTD

http://www.arup.utah.edu/

http://www.arup.utah.edu/

Genvariasjonene gir individuelle genetiske

egenskaper – og genetiske sykdommer (II)

• De fleste egenskaper skyldes mange gener i fellesskap

• Høyde

• Fordeling mellom “godt” og “dårlig” kolesterol i blodet

• De fleste “folkesykdommer” og mange andre sykdommer

• Diabetes

• Hjerte-karsykdommer

• Psykiatriske lidelser

• Vi er mer enn bare det humane genomet

• Samspill mellom gener og miljø

• Det humane mikrobiomet

Genomundersøkelser

Undersøkelser av hele genomet, eller vesentlige deler av genomet

• Exom-sekvensering: lese sekvensen i proteinkodende

del av genomet

• Helgenom-sekvensering: lese sekvensen i hele genomet

• Transkriptomsekvensering

• Undersøke kun på kjente sekvensforskjeller mellom individer

(“SNP microarrays” eller “genome-wide association study”)

• Andre typer undersøkelser

Vevnaðarroynd, blóð Reinsan av DNA Klárgering av roynd til sekvensering Sekvensering

Samanseting av sekvensum til eitt genom

Sjúka við kendum mutatiónum

Sjúka við ókendum

mutatiónum

Miðvís kanning við kendum

mutatiónum í kendum sekvensum

Fund? Einki fund?

Diagnosa

Samanbering við frískt tilvísingargenom

3-4 milliónir munir Samanbering við kendar

og ”vandaleysar” variantar

50.000-100.000 ókendir og møguliga ”vandamiklir” variantar

Sálding við eina røð av teknum, til dømis:

- í proteinkotandi økjum, broytir ikki aminosýrusekvens Møguliga vandaleys

- í proteinkotandi økjum, broytir aminosýrusekvens Møguliga vandamikil

- á markinum millum proteinkotandi og ikki kotandi økjum Møguliga vandamikil

- í genregulerandi sekvensum Møguliga vandamikil

- strukturellar broytingar Møguliga vandamikil

- uttanfyri gen og regulerandi sekvensir Møguliga vandaleys

50-200 variantar til einsæris meting

Rásekvensir (1-10 milliardir av stuttum sekvensur, sum hava millum 50-150 nukleotidir hvør)

Eingin diagnosa Møgulig diagnosa Váttandi kanning

Formål med genomsekvensering

• Forskning

• Diagnostisk sekvensering

• Rutinemessig sekvensering av friske personer

Feil og usikkerheter (I)

Hvor mye feil og usikkerheter er akseptabelt

• ved forskning?

• ved rutinemessig bruk av genomdata i klinikken?

• ved klinisk bruk av data

• ved diagnostisk sekvensering?

Kan og bør vi stille samme krav til sekvenseringen

(“kvalitet”) i alle tilfeller?

Feil og usikkerheter (II)

• Sekvenseringen inneholder feil JD Wall et al (2014) Genome Res 24,1734-39

M Schirmer et al (2015) Nucleic Acids Res 43, e37

• Bioinformatikken er ikke perfekt D Earl et al (2014) Genome Res 24, 2077-89

KR Bradnam et al (2013) Gigasci 2, 10

• Vet lite om nytten av genomdata for friske personer

til klinisk bruk

Ingen(?) publiserte analyser for nytte av friske

personers genomdata:

• betydningen for helsemessig gevinst

• betydning effektiviteten i helsevesenet

• betydning for økonomien i helsevesenet

Helsemessig gevinst?

• Hver person har ~54 varianter som er registrert som årsak til

genetisk sykdom

• 9 av 192 (4,7%) utvalgte “sykdomsvarianter” ble funnet å ha

tilstrekkelig evidens til å støtte en sykdomsassosiasjon

• Hver person har ~0,89 varianter som skulle gi en dominant

genetisk sykdom

Lek et al (2016) Nature 536, 285-291

Sekvensdata sammenholdt med

mutasjons/sykdomsdatabaser

Leder, Nature 18 august 2016

The implications are broad: these variant data already

guide diagnoses and treatment.

• Alle har variasjoner som skulle gi genetisk sykdom

• Sykeliggjøring av friske mennesker

• Overbehandling

• Det er sannsynligvis (mange) feil i

mutasjons/sykdomsdatabasene

Evidens

Sterk

Negativt Positivt

Ingen

Svak

Evidens-basert medisin

Diagnostisk genomsekvensering

Genomsekvensering av friske mennesker til klinisk bruk

Evidens-nytte perspektiv

Nytte

• Etiske problemstillinger

• Kvalitetsmessige problemstillinger

• med sekvenseringen

• med bioinformatikken

• med grunnlagsdataene (databasene)

• Sikkerhetsmessige problemstillinger

• Juridiske problemstillinger

Mange problemstillinger ved helsevesenets

bruk av friske personers genomsekvens

Takk for oppmerksomheten!