DOAK-status i Norge

og når er det aktuelt å måle?

September 2017

Ann Helen Kristoffersen

Overlege/PhD, Laboratorium for klinisk biokjemi

Haukeland Universitetssjukehus

og Noklus, Bergen

2

Nature Reviews Drug Discovery 2011

Direckte Xa hemmere

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban

Direkte IIa hemmere

Dabigatran

3

Dabigatran

Pradaxa ®

Rivaroksaban

Xarelto ®

Apixaban

Eliquis ®

Warfarin

Mekanisme IIa hemmer Xa hemmer Xa hemmer FII, FVII, FIX, FX

Tid Cmax 1.5 - 3 timer 2 - 4 timer 1 - 3 timer 72 – 96 timer

T1/2 14 – 17 timer 7 – 11 timer 9 – 14 timer 20 – 60 timer

Renal

eliminasjon

> 80% 30% +30% metabolisert

25% Nei

Indikasjoner Profylakse etter

kne/hofte kirurgi

Atrieflimmer

DVT, PE

Profylakse etter

kne/hofte kirurgi

Atrieflimmer

DVT, PE

Profylakse etter

kne/hofte kirurgi

Atrieflimmer

DVT, PE

Atrieflimmer

DVT, PE

Mekaniske

hjerteklaffer, APS

Dose I x 1 profylakse

x 2 AF

x 1

x 2 i 3 uker v/ VTE

x 2 x 1

Dose II Forutsigbar dose - respons

Men - avhengig av medikament, indikasjon og nyrefunksjon

Pasient-tilstand endres => vurdere dose-endring

Inter- og

intraindividuell

variasjon

Interaksjoner

p-glycoprotein

CYP3A4

p-glycoprotein

CYP3A4

p-glycoprotein

CYP2C9, CYP1A2,

CYP3A4

Alkohol, kost

Monitorering Nei

Nyrefunksjon

Kreatinin/eGFR

Nei

Nyrefunksjon

Kreatinin/eGFR

Nei

Nyrefunksjon

Kreatinin/eGFR

Ja

INR

4 Juni 2012 – Juli 2017, tall fra Reseptregisteret 2017

Totalt antikoagulantia: ca 95 000 i 2012 til ca 140 000 i 2016

Bivirkningsrapporten 2016

5

DOAK

• Fordel:

• «…do not require routine laboratory

monitoring…»

– Minst like effektive og trygge som warfarin

• I studier (etter hvert også «real-world» data?)

• «However, laboratory measurement may

be desirable in special situations and

populations…» » Cuker A et al. Laboratory measurement of the anticoagulant activity of the

non-vitamin K oral anticoagulants. J Am Coll Cardiol 2014

6

Når er det aktuelt å måle?

7

Ulike strategier for lab og DOAK

1. Ingen konsentrasjons-måling – De kliniske studiene er gjort uten måling

– Dosejustering i forhold til nyrefunksjon, alder, vekt,

legemidler, klinisk risikovurdering

• Ekskludere uegnede pasienter

2. Måling i enkelte situasjoner/hos enkelte pas. – F.eks ved blødning eller før akutt kirurgi

• Definere hvilke situasjoner/pasienter (ulike forslag)

3. Monitorering

– Måling i stabil fase, deretter jevnlig

– I tillegg til i enkelte situasjoner/hos enkelte pas. 8

Hvilke analyser er tilgjengelige?

Tidspunkt for måling?

Hva er terapeutisk område?

Kan vi vurdere/tolke antikoagulant effekt av

DOAK?

9

Hvilke analyser er tilgjengelige i

Norge?

10

DOAK:

Direkte virkende perorale antikoagulantia

• Faktor Xa hemmere

– Rivaroksaban – Xarelto

– Apixaban – Eliquis

– Edoxaban – Lixiana

• Faktor IIa (trombin) hemmere

– Dabigatran – Pradaxa

• Warfarin – hemmer produksjon av vit K

avhengige koagulasjonsfaktorer

12

Metode Analyser Laboratorier i Norge

1. Rutine

koagulasjonsanalyser

INR De fleste

APTT De fleste

Anti-Xa LMWH Noen (8-9?)

Trombintid (TT) Rikshospitalet

Protrombintid (PT) Rikshospitalet

2. Nye koagulasjonsanalyser:

Indirekte konsentrasjons-

måling eller

«antikoagulasjons-effekt»

Dabigatran • Hemoclot thrombin inhibitor

Rikshospitalet

Ingen

Anti-Xa Rivaroksaban

Anti-Xa Apixaban

Anti-Xa Edoxaban

3. Direkte påvisning av

legemiddel -

konsentrasjonsmåling

(kromatografi LC-MSMS) Liquid chromatography/tandem

mass spectrometry

Dabigatran Diakonhjemmet

sykehus

&

St.Olav Hospital

Rivaroksaban

Apixaban

Edoxaban St.Olav

Antikoagulasjonseffekten av

DOAK antas å være direkte

proporsjonal med plasma

konsentrasjonen

God korrelasjon mellom LC-MSMS

(«direkte» konsentrasjon)

og

koagulasjonsanalysene

(«effekt» eller «indirekte» konsentrasjon)

13

Fordeler/Ulemper • Koagulasjonsanalyser «effekt»/«indirekte» konsentrasjon

– Fordel: Kan settes opp som ØH (24/7)

– Ulempe:

• Kan påvirkes av interferens

– Dabigatran (Hemoclot Trombin Inhibitor)

» Heparin, lav fibrinogen

– Faktor Xa hemmerne (Anti-Xa analysen)

» Heparin, FEIL Anti-Xa hemmer, Hemolyse, bilirubinemi, lipemi

• Ikke god nok presisjon i svært lave nivå

• LC-MSMS «direkte» konsentrasjon

– Fordel: Liten/ingen interferens, God i lave nivå

– Ulempe: Ikke ØH analyse

14

Tidspunkt for måling og

hvordan tolke?

Hva er terapeutisk område - når?

15

Hva er terapeutisk område? Når øker risiko for blødning?

Når øker risiko for trombose?

16 Warfarin 2.0 – 3.0 eller 2.5 – 3.5

17

Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007

Peak

Trough

Hva er høy og hva er lav konsentrasjon – målt når?

Hva er terapeutisk område?

• Forslag terapeutisk område: 10- and 90- percentil

• Forslag «on therapy levels»:

– > 5 percentilen for trough og < 95 percentilen for peak

18

Hvilke konsentrasjoner gir økt blødningsrisiko?? Når??

NB! Ulike enheter benyttes i Norge og i litteratur

Samuelson BT et al. Blood Reviews 2016

Sammenheng mellom konsentrasjon

og blødning/trombose

• Kun to studier publisert på slik sammenheng

– Dabigatran (Pradaxa)

– Edoxaban (Lixiana)

• De mest brukte i Norge nå

– Apixaban (Eliquis)

– Rivaroksaban (Xarelto)

19

40 ng/mL 215 ng/mL

28 ng/mL 155 ng/mL

Reilly PA et al. J Am Coll Cardiol Jan 2014

Dabigatran Konsentrasjoner fra

RE-LY studien

Konsentrasjoner

målt etter 1 mnd.

Hendelser i RE-LY

21

Konsentrasjon målt

1 mnd. etter oppstart

Hendelser ila 2.8 år

• ENGAGE AF-TIMI 48 trial:

– Dosereduksjon førte til lavere konsentrasjoner

• pasientene hadde likevel høyere blødningsrisiko og tromboserisiko

enn de uten dosereduksjon.

– Konsentrasjonsmåling fanger ikke opp alt

– Pasientene med dosereduksjon er «risiko-pasienter»

• Stor inter-individuell variasjon – både dabigatran og edoxaban

– Utfordrende å velge spesifikke konsentrasjoner

(terskelverdier) for å justere dosering

– Dose må skreddersys på grunnlag av kliniske faktorer

22

Lancet 2015

Ulike strategier for lab og DOAK

1. Ingen konsentrasjons-måling – De kliniske studiene er gjort uten måling

– Dosejustering i forhold til nyrefunksjon, alder, vekt,

legemidler, klinisk risikovurdering

• Ekskludere uegnede pasienter

2. Måling i enkelte situasjoner/hos enkelte pas. – F.eks ved blødning eller før akutt kirurgi

• Definere hvilke situasjoner/pasienter (ulike forslag)

3. Monitorering

– Måling i stabil fase, deretter jevnlig

– I tillegg til enkelte situasjoner/pasienter 23

24

Langversjon:

https://helsedirektoratet.no/Lists/Publikasjoner/Attachments/956/Informasjon-om-warfarin-og-

de-perorale-antikoagulasjonsmidlene-dabigatran-rivaroksaban-og-apixaban-IS-2050-

Kortversjon.pdf

Kortversjon:

https://helsedirektoratet.no/Lists/Publikasjoner/Attachments/433/Informasjon-om-warfarin-og-

de-perorale-antikoagulasjonsmidlene-dabigatran-rivaroksaban-og-apixaban-IS-2050-

Fullversjon.pdf

I ferd med å bli oppdatert – også laboratoriekapittelet om analysering av konsentrasjon

Siste publiserte versjon

25

26

Nytt forslag

mer detaljert

Viser dette på

forelesning

Ikke endelig

vedtatt

Monitorering: Forslag i kronikk tidsskriftet

• Alle pasienter – I stabil fase (5 halveringstider etter oppstart)

• Serumkonsentrasjon utenfor «terapeutisk område»

• => vurdere dosejustering

• Alle etter dosejustering

• Alle senere i forløpet – 6 – 12 måneders mellomrom

– I tillegg for å sjekke etterlevelse, endring i nyrefunksjon,

legemiddelinteraksjoner, interkurrent sykdom, blødning og

tromboemboliske hendelser

27

Lundegaard H et al. Tidsskrift Norske Lægeforening 2016

Utfordringer i Norge

• Måling hos spesielle personer og i spesielle situasjoner:

– Er praktisk mulig i Norge dersom ikke ØH

– Svar fra OUS, Diakonhjemmet og St.Olav innen 1 uke?

• Måling i ØH-situasjoner for å guide behandling

– Ikke praktisk mulig i Norge (unntak: ØH ved Rikshospitalet/Ullevåll)

– Men – svar i ettertid kan også være nyttig

– APTT/INR kan antyde høy kons., anti-Xa LMWH el. TT kan ekskludere

– Bør flere sykehus sette opp analyser tilgjengelig ØH?

• Måling hos alle i steady-state og monitorering med 6-12

måneders mellomrom:

– Er praktisk mulig i Norge – haster ikke

– Ingen studier som har sett på dosejustering etter konsentrasjonsmåling

– Hva er terapeutisk område?

• Hva med HELSEØKONOMI? Godkjenning uten måling.

28

Kasuistikker

29

Oppsummering

Lite evidens for bruk av laboratorieanalyser i

oppfølging av DOAK

De store kliniske studiene er utført uten

Men bør være tilgjengelig for enkelte

situasjoner

Hva blir følgene av økende tilgjengelighet av

laboratorieanalyser?

Bør diskutere hva som er ønsket utvikling

30

Tilslutt

• Før oppstart:

• Nyrefunksjon, leverfunksjon, hematologi, APTT, INR

• Vurdere kontraindikasjoner

– alvorlig nedsatt nyrefunksjon, leversykdom med koagulopati, økt

blødningsrisiko, legemiddelinteraksjoner

• Monitorering:

• NYREFUNKSJON

• Klinisk oppfølging av pasientene – endringer underveis

• Compliance: tar pasienten tablettene som foreskrevet?

• Warfarin fortsatt et godt alternativ, spesielt ved behov for

monitorering

31