Doença Celíaca e sua associação com a Diabetes Mellitus tipo1€¦ · Doença Celíaca e sua associação com a Diabetes Mellitus tipo1 Celiac Disease and its association with

Doença Celíaca e sua associação com a Diabetes Mellitus

tipo1

Celiac Disease and its association with Type 1 Diabetes Mellitus

Autora: Joana Isabel Gonçalves Alves

Orientado por: Dra. Clara Matos

Monografia

Porto, 2010

ii

iii

Agradecimentos

À Dra. Clara Matos, a minha orientadora, por todo o acompanhamento,

esclarecimentos e motivação ao longo da elaboração deste trabalho. Por sempre

fazer os possíveis e impossíveis, mesmo em alturas de grande azáfama, para me

dar todo o apoio incondicional, ajuda e compreensão, tão necessários neste

período. Por sempre acreditar em mim, nas minhas capacidades e conhecimentos!

iv

Índice

Agradecimentos…………………………………………………………………………... iii

Lista de abreviaturas …………………………………………………………………….. v

Resumo …………………………………………………………………………………... vii

Abstract …………………………………………………………………………………… ix

1. Introdução ……………………………………………………………………………… 1

2. Definição de DC e Considerações Gerais……..…………………………………… 2

3. Dados Epidemiológicos..……………………………………………………………… 5

4. Classificação e Manifestações Clínicas .…………………………………………… 5

5. Diagnóstico da DC ..………………………………………………………………….. 5

6. Etiologia: os vários intervenientes ..……………………………………………….. 12

6.1. Genética ……………………………………………………………………... 12

6.2. Imunologia ..…………………………………………………………………. 13

6.3. Factores ambientais ……………………………………………………….. 15

6.4. Outros factores ……………………………………………………………… 16

7. Tratamento……………………………………………………………………………. 18

8. Prognóstico …………………………………………………………………………... 21

9. Doenças Associadas ……………………………………………………………..…. 24

10. DC associada à DM1………..………………………………………………………. 24

10.1. Dados epidemiológicos ……………………………………………………. 26

10.2. Diagnóstico: Quando e Como?……………………………………………. 26

10.3. Etiologia da associação: factores intervenientes ……………………….. 28

10.4. Tratamento e sua Importância na associação destas duas Patologias.. 31

11. Considerações Finais e Conclusões …………………………………………..… 33

12. Referências Bibliográficas..……………………………………………………….. 36

v

Lista de Abreviaturas

DC – Doença Celíaca

DEXA – Dual Energy X-ray Absorptiometry

HLA- Human leucocyte antigen

PTPN22 – Protein Tyrosine Phosphatase Nonreceptor 22

TLA4 – T- Lymphocyte Antigen 4

IL-x– Interleucina x

IL- 23R – Interleucina 23 Receptor

DM – Diabetes Mellitus

tTG – Transglutaminase tecidular

GALT – Gut Associated Lymphoid Tissue

LIEs – Lymphocites Intra Epiteliais

MHC – Major Histocompability Complex

NK – Natural Kilers

MIC - MHC Class I Chain-related

IFN-γ – Interferon gamma

Bcl-2 – B cell Lymphoma 2

Bcl-xL - B-cell lymphoma-extra large

Th1 – T Helper Cell

AAE – Antibody Anti-Endomysial

anti-tTG - Anti-transglutaminase antibodies

NASPGHAN - North American Society for Pediatric Gastroenterology Hepatology

and Nutrition

Ppm – Parts per million

vi

PEPs – Propyl Endoproteases

IgA – Imunoglobulina A

DM1 – Diabetes Mellitus type1

ADA – American Diabetic Association

ESPGAN – European Society for Pediatric Gastroenterology Hepatology and

Nutrition

PCR - Polymerase Chain Reaction

TNF α - Tumor Necrosis Factor- alpha

VET – Valor Energético Total

HbA1C – Hemoglobina Glicosilada

VCM - Volume Corpuscular Médio

IMC – Índice de Massa Corporal

AGEs – Advanced Glycation End-Products

vii

Resumo

A DC é uma enteropatia crónica causada por uma reacção auto-imune ao glúten,

proteína que se encontra em alguns cereais (centeio, cevada, centeio e aveia),

caracterizada pela hiperplasia das criptas e atrofia das vilosidades intestinais.

Tem-se verificado que a prevalência desta doença tem vindo a aumentar,

rondando actualmente os 1:133. Se considerarmos apenas os grupos de risco, a

mesma sobe até aos 5-10:100. Facto que a torna a intolerância alimentar mais

frequente do mundo.

A sua sintomatologia pode ou não ser evidenciada, sendo as manifestações

clínicas muito abrangentes e de várias índoles, desde a diarreia à osteoporose ou

depressão.

No âmbito da sua etiologia, estão um conjunto de factores que participam

activamente para que a DC se desencadeie. É necessária uma susceptibilidade

genética, mas é também necessária a presença de factores ambientes e de uma

reacção auto-imune desencadeada in loco. Para o seu diagnóstico, é necessário,

além de testes bioquímicos em primeira análise, uma biópsia intestinal, para

confirmação, em caso de positividade.

Apesar de ser uma enteropatia crónica, a sua malignidade pode ser atenuada caso

haja uma completa adesão ao tratamento, que passa exclusivamente por adoptar

uma dieta isenta de glúten. Em caso de incumprimento, há um conjunto de

patologias e condições que podem advir médio-longo prazo.

Por outro lado, a DC é associada à DM1 com uma prevalência bastante mais

significativa, e um dos factores responsáveis com bastante relevância é a partilha

de bases genéticas no seio da sua patogenicidade.

viii

Apesar de em cerca de 90% dos casos, o primeiro diagnóstico ser a DM1 e haver

uma predominância clara de sintomatologia atípica, que conduz ao enorme número

de casos sub-diagnosticados, é ainda controversa a relevância de que todos os

doentes diabéticos tipo 1 devam ser alvo de rastreio. Normalmente, este tipo de

doentes que desenvolvem as duas patologias encontram mais dificuldades em

cumprir o plano alimentar, dado estarem sujeitos a dois tipos de restrições

dietéticas, impostos por cada uma das doenças. Neste sentido, é necessário um

acompanhamento constante, a fim de sensibilizar os doentes para as complicações

tardias que se possam instalar. Pelo contrário, se o doente estiver motivado e

seguir a dieta, irá, provavelmente, uma vez que não é consensual na literatura,

sentir melhorias a vários níveis.

Palavras-Chave

Doença Celíaca; Diabetes Mellitus tipo1; Subdiagnóstico; Prevalência; Tratamento.

ix

Abstract The CD is a chronic enteropathy caused by an autoimmune reaction to gluten. This

is a protein found in some cereals, which are rye, barley, rye and oats. This disease

is characterized by hyperplasia of the crypts and atrophy of intestinal villi.

It has been shown that the prevalence of this disease is increasing. According to

several studies conducted in several countries, the prevalence currently stands at

1:133. If we consider only the risk groups, it goes up to 5-10:100. It has been even

ranked as the most common food intolerance in the world.

Its symptoms may or not show evidence of this pathology. In fact, the clinical

manifestations are very extensive and from various natures, ranging from diarrhea

to osteoporosis or depression.

As part of its etiology, there is a number of factors involved actively to DC so that it

can be developped. For this to occur, genetic susceptibility is needed, as well as

the presence of an environmental factor and an autoimmune reaction triggered in

situ. To detect this disease, it is necessary first biochemical tests and if so,

intestinal biopsy.

Despite being a chronic enteropathy, their malignity may be relieved if there is a

complete adherence to treatment. This one only requires an adoption of a gluten-

free diet. In case of default, there are a number of diseases and conditions that may

be acquired in a medium-long future term.

On the other hand, the DC is associated with DM1 with a prevalence much more

significant. One of the factors responsible with enough relevance is the sharing of

genetic bases within their pathogenicity.

Although in about 90% of cases, the first diagnosis is the DM1 and there is a clear

predominance of atypical symptoms leading to the huge number of cases under-

x

diagnosed. The relevance is still controversial if all diabetic patients type should be

considered as a target for screening.

Typically, this type of patients who develop both diseases found more difficulties to

follow the plan once they are under two types of restrictions imposed by both

diseases. In this sense, constant monitoring is necessary to sensitize patients to

future complications that may install. On the other side, if the patient is motivated to

follow the diet, it is likely, since there is no consensus in the literature, to see

improvement on several levels.

Key-words

Celiac Disease, Diabetes Mellitus type 1; underdiagnosis; Prevalence; Treatment.

1

1. Introdução

A alimentação é indispensável à nossa sobrevivência. É através dela que obtemos

os nutrimentos de que precisamos diariamente para nos desenvolvermos e reparar

possíveis danos, bem como a energia que dispendemos no dia-a-dia. Contudo, os

alimentos que ingerimos só são utilizados pelo nosso organismo após terem sido

digeridos e absorvidos, e existem indivíduos que, por diversas razões, não toleram

certos alimentos, não conseguindo digeri-los ou absorvê-los.(1)

Neste contexto, insere-se a Doença Celíaca cujas características de

patogenicidade impedem a normal digestão e absorção de vários alimentos. (1-5)

Esta condição leva ao aparecimento e manifestação de vários sintomas,

relacionados ou não com o trato gastro-intestinal. Na verdade, são estas

manifestações clínicas atípicas as responsáveis pelo subdiagnóstico marcado da

DC. (6) Ainda assim, a prevalência desta doença a nível mundial está a crescer.

Hoje em dia verifica-se que cerca de 1% da população sofre de DC (2) e em

Portugal, num estudo terminado em 2002, observou-se que a prevalência era de

1:134.(7) Contudo, esta patologia assenta na perfeição no “Modelo de Iceberg”. (8-10)

Embora não haja consenso quanto à necessidade de adesão ao tratamento em

todo o tipo de doentes, é necessário, depois de estabelecido e reconhecido o

diagnóstico, incutir no doente a necessidade e a importância de aderir a uma dieta

isenta de alimentos com glúten, fornecendo informação adequada e actualizada

quanto aos alimentos permitidos e proibidos, (8, 11-14) bem como sobre as

complicações tardias do incumprimento da dieta. (3, 8-9, 15)

O aumento da prevalência da DC em doentes diabéticos tipo 1 é justificado pela

partilha da base genética, predispondo assim o desenvolvimento de ambas as

2

doenças, embora haja outros factores com participação activa e fundamental na

génese de ambas as doenças. (12, 16-18)

Ainda que a prevalência de a DC seja bastante maior no seio de doentes

diabéticos tipo 1, (12, 19-21) não é unânime a colocação deste sub-grupo populacional

como um grupo de risco, e, portanto, alvo de rastreio periódico. (12-13, 16) Acresce

que a grande maioria dos doentes apresenta sintomatologia atípica de DC, (13, 16, 20,

22) pelo que se torna difícil e subvalorizado o diagnóstico de novos doentes

celíacos. (22-23)

Felizmente, uma grande parte dos doentes verifica melhorias a vários níveis depois

da adesão ao cumprimento da dieta, no entanto, a conjugação das várias

restrições impostas por cada uma das doenças é de difícil adesão. (20, 24)

2. Definição de Doença Celíaca e Considerações Gerais

Ainda que não haja uma definição universalmente aceite, a Doença Celíaca (DC)

pode ser classificada como uma enteropatia crónica provocada por uma reacção

auto-imune essencialmente ao glúten, mas também às hordeínas e secalinas em

indivíduos com predisposição genética. (5-6, 10) Do ponto de vista anatomo-

patológico, a DC caracteriza-se, genericamente, por uma infiltração de LIEs na

lâmina própria e por uma destruição dos enterócitos. Verifica-se uma hiperplasia

das criptas simultânea à atrofia das vilosidades intestinais.(2-6)

O glúten, presente essencialmente no trigo, mas também no centeio, cevada e

aveia, tem como principais prolaminas, a gliadina e a glutenina. (5-6, 25-27) Isolaram-

se e identificaram-se as fracções proteicas com efeitos nocivos para o doente

celíaco, (4, 11, 14-15, 25-26) as prolaminas. Cada cereal considerado como agressor

para este tipo de doentes apresenta uma prolamina específica. Assim, as

3

hordeínas são encontradas na cevada, as secalinas no centeio, a avenina na aveia

e a gliadina no glúten que se encontra no trigo, centeio, cevada e aveia. (2, 11, 13-15,

26-27) Este último, em particular, com um elevado teor de aminoácidos prolina e

glutamina. (10) O termo glúten é frequente e erradamente usado para incluir todas

as prolaminas encontradas no trigo, cevada e centeio.(14)

O grau de patogenicidade dos vários cereais varia de um modo proporcional à

concentração de glúten nos mesmos, ou seja, enquanto o trigo, o centeio e a

cevada têm de ser completamente retirados da alimentação do doente celíaco,

outros cereais como o milho e o arroz são perfeitamente inofensivos. Quanto à

aveia, a questão não está bem esclarecida e alguns autores consideram-na

mesmo inofensiva em quantidades moderadas. (2, 5, 14, 25, 28-29) Como este cereal

não faz parte da mesma família que o trigo, centeio e cevada, a avenina é menos

semelhante ao glúten do que este em relação às secalinas e hordeínas. Contudo,

apesar das diferenças genéticas, as prolaminas oriundas do trigo, centeio, cevada

e aveia, têm muita reactividade cruzada, reflectindo alguma partilha ancestral.(14) A

aveia contém uma sequência homóloga com os péptidos da gliadina, apesar de

que parece não ser relevante uma vez que a activação das celulas T requer mais

epítopos. Arentz-Hansen H. et al concluíram que alguns pacientes revelaram

sensibilidade à avenina, desenvolvendo resposta inflamatória, (27) num estudo, que

pretendeu avaliar e caracterizar uma possível resposta inflamatória intestinal

mediada por células T às proteínas da aveia e relacionar os resultados histológicos

e sinais clínicos dos pacientes e em que foi demonstrado que alguns pacientes

apresentam intolerância à aveia com sinais clínicos e resultados histológicos

concordantes. É sugerida uma explicação para justificar este facto: na aveia, além

de as prolaminas representarem uma porção muito menor do que nos outros

4

cereais considerados, as aveninas contêm cerca de metade da quantidade de

resíduos de prolina do que as prolaminas do trigo, cevada e centeio. Assim sendo,

é intrigante como os locais identificados como epítopos da avenina sejam

localizados nas regiões ricas em resíduos de prolina e glutamina. O

desencadeamento da resposta inflamatória também é muito semelhante entre os

peptídos de gliadina e da avenina, uma vez que esta é influenciada, em ambas as

situações, tanto pelos resíduos de prolina como pelos resíduos de glutamina.

Mesmo considerando a avenina como uma substância não reactiva

imunologicamente em todos os pacientes, este estudo realça um mecanismo de

resposta inflamatória na mucosa intestinal mediado por células T tanto perante o

glúten como a aveia, verificando-se uma ligação entre sinais clínicos e a

intolerância à mesma.(27) Neste sentido, outro estudo mostra que doentes quando

consumiam aveia apresentavam mais sintomas gastro-intestinais, como diarreia ou

obstipação, com uma alta densidade de LIEs. Por sua vez, outros estudos sugerem

que a tolerância à aveia é dependente da quantidade consumida. Assim sendo, os

doentes celíacos não devem ingerir mais que 40-60 g/dia; contudo, é fundamental

avaliar a tolerância mesmo a esta quantidade. Vários ensaios clínicos

randomizados realizados em adultos afirmam que não se verificam diferenças no

estado nutricional, manifestações clínicas ou após 1 ou 5 anos de consumo de

aveia.(14) Em suma, apesar de todos estes estudos, a segurança do consumo de

aveia é ainda controversa, pelo que, se os doentes optarem pela sua introdução na

sua dieta, devem ser cuidadosamente acompanhados com avaliações clínicas e

bioquímicas periódicas, e os que apresentarem manifestações clínicas severas

devem mesmo evitar a sua ingestão. (14)

5

3. Dados Epidemiológicos

Esta doença era outrora encarada como uma doença pediátrica e relativamente

rara, com uma prevalência de 1:5000 (8, 11) mais presente nos países Europeus.(11)

Hoje, vários autores têm referido que a prevalência da Doença Celíaca tem

aumentado significativamente nas últimas três décadas um pouco por todo Mundo.

(9, 11) Actualmente considera-se a intolerância alimentar mais frequente.(10) Tendo

como base os anticorpos séricos específicos, e diagnóstico confirmado por biopsia

intestinal, actualmente a prevalência é aproximadamente 1:133 e em certas

populações aumenta para 1:100.(8) Quando considerados apenas as populações

de risco, esta pode aumentar até 5-10%. (8) Esta patologia afecta principalmente os

jovens e os indivíduos de sexo feminino na razão de 2-3:1. (6, 10-11) Em Portugal, o

último estudo realizado em 2002, aponta para uma prevalência de 1:134, com a

conclusão de que é uma patologia sub-diagnosticada. (7)

4. Classificação e Manifestações Clínicas

De acordo com a sua apresentação e sintomatologia clínica, a DC é classificada

como clássica e não clássica. No âmbito da última, consideram-se ainda as formas

silenciosa e latente. (2, 6, 10, 14-15)

A forma clássica caracteriza-se pela presença de manifestações clínicas e

histológicas. A forma silenciosa, sem manifestações clínicas, apresenta lesões na

mucosa intestinal reveladas apenas por métodos histológicos e testes serológicos

específicos. Finalmente, a forma latente manifesta-se pela presença de dados

serológicos, ou seja, anticorpos específicos, com ausência quer de lesões

intestinais quer de manifestações clínicas. Os pacientes que se enquadrarem neste

grupo já desenvolveram no passado ou desenvolverão no futuro esta patologia,

embora no momento do actual diagnóstico não apresentem manifestações clínicas

6

de qualquer índole. (2, 5-6, 14-15) A causa principal do subdiagnóstico da DC passa

pela maioria dos pacientes apresentar a forma silenciosa. (6)

Avanços no diagnóstico da DC levam a crer que a incidência desta patologia segue

um “Modelo de Distribuição de Iceberg” com os casos silenciosos a prevalecer

claramente sobre os casos com sintomatologia clássica.(8-10) Um estudo recente

realizado no Reino Unido numa população numerosa sugere que mais de 90% de

crianças assintomáticas permanecem por diagnosticar.(9) Outros estudos sugerem

que, por cada caso diagnosticado, existem oito por diagnosticar.(8) Bardella et al

desenvolveram um estudo prospectivo no qual estudaram a evolução da

prevalência da forma silenciosa da DC, onde verificaram que esta forma era entre

24 a 48 vezes mais frequente entre os pacientes celíacos. (1)

Clinicamente, torna-se difícil fazer uma clara e correcta identificação e classificação

das manifestações associadas à DC. De acordo com a maioria da literatura

consultada, optarei pela divisão em manifestações clássicas ou gastrointestinais e

manifestações atípicas ou extra-intestinais. (5-6, 10-11, 15) O tipo e grau de gravidade

das manifestações clínicas dependem de várias variantes como a idade do

paciente, duração e extensão da doença e também da presença ou não de

manifestações extra-intestinais.(11) Podem surgir alterações no modo de

apresentação da doença que estarão relacionadas com o aleitamento materno

prolongado e a introdução tardia do glúten, assim como com o reconhecimento de

doença subdiagnosticada aliado aos avanços nos parâmetros de diagnóstico

bioquímico. Geralmente, a DC aparece entre os 6 e 24 meses de idade, depois da

introdução de glúten na dieta, contudo também não é raro manifestar-se entre os

10 e 40 anos de idade. (5)

Os sintomas clássicos passam por diarreia, esteatorreia,(2, 6) distensão abdominal,

flatulência, edema, (8) dores e cólicas abdominais, vómitos, irritabilidade e

7

obstipação. (2, 4, 6, 11, 15, 30-31) O sintoma mais comum da DC é a diarreia, (6, 8, 11, 15)

que aumenta e agrava proporcionalmente à progressão da agressão no jejuno. (2,

11, 15) A DC afecta principalmente o jejuno proximal, apesar de haver casos em que

todo o jejuno e até o íleo são envolvidos. (10-11, 15) Normalmente a gravidade das

lesões vai diminuindo no sentido distal. (10) Nos casos em que apenas é afectado o

jejuno proximal, os pacientes poderão não ter este sintoma, uma vez que a porção

do jejuno distal tende a compensar a absorção dos hidratos de carbono e lípidos

que sofreram digestão. (15)

A diarreia manifesta-se em aproximadamente 50% dos pacientes celíacos. Muitos

deles foram já diagnosticados, previa e erradamente, com Síndrome de Cólon

Irritável, com prováveis admissões hospitalares, facto que confirma a existência de

vários casos de DC por diagnosticar.(8, 15)

Manifestações atípicas ou extra-intestinais referem-se a condições associadas de

forma não evidente à DC mas que, pelo menos, parcialmente, podem ser evitadas

com um correcto cumprimento do tratamento. (6, 8, 11, 32) Neste contexto, pode-se

referir fadiga crónica, perda de peso, perda de massa não gorda, atrofia muscular,

hipoproteinemia, (2, 10) atraso estaturo-ponderal na criança ou baixa estatura no

adulto, anemia ferripriva, deficiência vitamínica e mineral, dispepsia, infertilidade,

densidade mineral óssea reduzida, raquitismo, abortos espontâneos, desempenho

escolar deficiente, elevação sérica das transaminases hepáticas, deficiência na

coagulação, atraso pubertário, menarca tardia, amenorreia, artrites, estomatite

aftosa, hipoplasia do esmalte dentário, alopécia e patologias do foro neurológico e

psiquiátrico como neuropatia periférica, ataxia, cefaleias, epilepsia, hipotonia,

depressão, ansiedade e irritabilidade. (4, 8-11, 15, 30-33)

Estudos referem que 2 a 8% de crianças e adolescentes com atraso

ponderal/evolução de baixa estatura se revelam doentes celíacos. (8) De facto,

8

devido à insuficiente digestão e absorção dos nutrimentos, podem verificar-se

deficiências vitamínicas, nomeadamente as lipossolúveis, e minerais pela mal-

absorção lipídica.(8, 11, 15) A longo prazo, os pacientes podem apresentar deficiência

profunda de Vitamina D levando a estados raquíticos, hipocalciémicos e de

reduzida densidade óssea, como osteomalácia ou até mesmo osteoporose, (2, 8, 15)

estados que acarretam dor óssea, risco de deformidades e fracturas

significativamente aumentado. Este tipo de pacientes deve ser monitorizado de

modo a acompanhar a evolução da densidade óssea. (2) Podem igualmente

observar-se estados de dificuldade de coagulação devido à deficiência marcada de

Vitamina K. Também a anemia ferripriva é uma manifestação clínica comum

subjacente à fraca absorção de ferro e/ou folato. É possível verificar a ocorrência

de artrites em cerca de 25% dos doentes celíacos, enquanto que a incidência de

alterações no esmalte dentário já varia entre 20 a 70%. Alterações das

transaminases hepáticas podem atingir até 40% dos doentes. (8)

5. Diagnóstico da DC

Estão à disposição diversos testes serológicos, não invasivos, para a determinação

do diagnóstico de DC. Apesar de a importância dos marcadores bioquímicos para

o diagnóstico da DC ser reconhecida, estes são pouco específicos, pelo que os

indivíduos que apresentem resultados positivos nos testes de anticorpos devem

ser submetidos à biopsia intestinal para confirmação do diagnóstico. (9, 11, 15)

Os testes serológicos devem ser realizados em indivíduos que, directa ou

indirectamente, apresentem suspeita de DC, ou seja, com sintomas gastro-

intestinais mais evidentes, ou com manifestações atípicas, como infertilidade,

deficiências vitaminas ou minerais, osteoporose/osteopenia, anemia ferripriva sem

causa aparente, entre outros já anteriormente descritos. (8-9, 11, 15) Também os

9

grupos de risco deverão ser alvo de rastreio serológico. São eles os familiares em

primeiro e segundo grau de pacientes celíacos, Diabéticos tipo 1, indivíduos com

défice de IgA, portadores de Síndrome de Down ou Williams, portadores de tiroidite

auto-imune e doença hepática crónica. (5, 8, 10) É de salientar que, mesmo que o

teste seja negativo, não exclui que mais tarde possam vir a positivar.(11)

Os testes mais indicados, dadas as suas especificidade e sensibilidade, são os

anticorpos anti-endomisio (AAE) e anti-tranglutaminase tecidual (anti-tTG), ambos

do tipo IgA.(10, 30, 34) A transglutaminase é uma enzima presente no endomísio e

torna-se o alvo específico dos auto-anticorpos produzidos endogenamente. Diz-se

por isso que é o auto-antigénio da DC. (13) A sensibilidade de ambos está perto dos

100% (98%). Já a sensibilidade do AAE chega mesmo aos 100% enquanto que a

do anti-tTG fica entre os 95 e 97%.(8, 11, 34) Todavia, a decisão de escolha de um em

detrimento dos dois é ainda controversa. (8-9) Os anticorpos anti-gliadina já não são

recomendados devido às baixas especificidade e sensibilidade. (2, 8-9, 11, 34-35)

A deficiência em IgA é mais comum em doentes celíacos, pelo que a contagem

total deste tipo de imunoglobulinas deverá ter interesse e, portanto, ser

considerada em casos de suspeita de DC. Outra utilidade destes anticorpos é

serem um bom instrumento de avaliação do cumprimento da dieta.(8, 30) De uma

maneira geral, os anticorpos tornam-se negativos com o cumprimento do plano

alimentar sem glúten.(8)

Foi recentemente criado na Finlândia um kit de diagnóstico de DC (Biocard coeliac

disease test kit) cuja finalidade é a detecção do anti-corpo anti-transglutaminase

num curto espaço de tempo (15 minutos). A sensibilidade do teste foi, inicialmente,

de 80%, explicado pela inexperiência das enfermeiras, porém, ao longo do tempo e

com a prática, foi aumentando até 96.8%. (36) Contudo, a relação custo/eficácia em

relação à prevenção de complicações tardias requer ainda bastante investigação.

10

Como já foi mencionado, os pacientes com resultados serológicos positivos, devem

realizar biopsia intestinal. Neste contexto, Rito et al defendem que a biopsia deve

ser efectuada na segunda ou terceiras porções do duodeno, de modo a evitar a

distorção na mucosa provocadas pelas glândulas de Brunner e a duodenite

péptica. (10) Histologicamente, é possível observar-se hiperplasia das criptas assim

como atrofia das vilosidades intestinais e presença de LIEs.(8-9, 11, 15)

Para melhor compreender e classificar o grau de agressão, está estabelecida uma

escala – a escala de Marsh. Sendo que Marsh 0, significa intestino

histologicamente normal; Marsh 1, é sinónimo de presença unitária de LIEs; em

Marsh 2, consta hiperplasia das criptas e número aumentado de LIEs; por fim

Marsh 3, é sinónimo de atrofia de vilosidades em qualquer grau.(8, 10) O diagnóstico

de DC é consistente com Marsh 2 e 3. (8)

Recentemente, tem sido referido que é cada vez mais frequente encontrar doentes

com marcadores serológicos positivos porém, com mucosa e vilosidades intestinais

sem qualquer dano, que se vão danificando mais gradualmente, ao longo do

tempo. Alguns estudos até sugerem que o teste serológico positivo seja um pré-

diagnóstico da DC. O seguimento do plano alimentar sem glúten vai determinar a

evolução das manifestações clínicas, histológicas e marcadores serológicos.

Apesar de ainda haver controvérsia, os pediatras optam por este tipo de

intervenção nas crianças sem atrofia das vilosidades a fim de se evitar prováveis

complicações tardias. (3) É recomendado que os doentes não adoptem uma dieta

sem glúten antes da realização tanto dos testes serológicos como da biopsia, a fim

de evitar erros de diagnóstico.(11) O diagnóstico só é definitivo, quando, no caso de

adopção de uma dieta sem glúten, há uma completa resolução dos sintomas ou

melhoria histológica.(8)

11

Pais et al revelam que serão necessárias 3 biopsias para confirmar DC, já que no

seu estudo foi o requisitado para atingir os 95% dos seus 247 doentes. Afirmam

ainda que, para uma confiança de 100%, serão precisas 4 biopsias(37) Hill et al

sugerem a não repetição da biopsia em doentes que reúnam estas 3 condições: 1)

sintomas típicos de DC juntamente com níveis elevados de tTG ou AAE; 2) biopsia

com alterações histológicas características de DC (Marsh tipo 3); 3) melhoria dos

sintomas e níveis diminuídos de anticorpos anti-tTG no contexto de uma dieta

isenta de glúten.(14)

Depois de estabelecido o diagnóstico e implementada a dieta, é necessária a

monitorização e acompanhamento do doente. Seguindo as guidelines da

NASPGHAN, os testes serológicos devem ser repetidos ao fim de 6 meses. Caso

se verifique diminuição dos mesmos, sinónimo de cumprimento da dieta, confirma-

se o diagnóstico prévio de DC. Em situações em que os sintomas típicos

concordantes com dados serológicos e histológicos sejam resolvidos, não se torna

necessário repetir a biopsia duodenal. Pelo contrário, aqueles doentes que não

reunirem todas as condições acima descritas, necessitam de uma segunda biopsia

passados 9 a 12 meses inseridos no contexto da dieta isenta de glúten.

De uma forma geral, os pacientes respondem bem à dieta sem glúten. Todos eles

devem ser alvo de reavaliação periódica (curva de crescimento, sintomas,

quantificação da tTG).(14)

6. Etiologia: os vários intervenientes

A DC envolve um conjunto de factores que participam e contribuem activamente

para que esta patologia se desencadeie. (8, 10) Para que tal ocorra, é necessário,

além da susceptibilidade genética, a presença de um factor ambiente. (13, 15)

12

6.1. Genética

A DC apresenta um componente genético importante e considerável. É

inclusivamente classificada como uma das patologias mais comuns com base

genética associada.(11) Verifica-se uma concordância entre gémeos homozigóticos

de cerca de 70 a 75%.(6) O risco de desenvolver DC no seio de famílias com 2

doentes celíacos é aproximadamente 3 vezes maior do que em famílias com

apenas 1 afectado, pelo que autores sugerem que os familiares em primeiro grau

de pacientes celíacos deveriam ser alvo de rastreio. (38)

A DC é um caso de hereditariedade que passa pela participação de genes do MHC

HLA, assim como dos não-HLA.(5-6, 9, 13) Está plenamente esclarecido que a

influência e contributo dos primeiros são predominantes em relação aos genes

não-HLA. (4, 6, 9-11, 39) No entanto, ainda não está estabelecido o grau da sua

influência, pois se para alguns autores, o seu contributo se limita a 40% do risco

hereditário, (9) outros afirmam que afectam mais de metade da predisposição

genética (6) podendo chegar aos 97%.(11)

Relativamente aos genes HLA, localizados no cromossoma 6p21, (11) considera-se

os DQ2 e DQ8 como absolutamente necessários, pelo que a sua ausência exclui a

hipótese de desenvolver DC.(5-6, 8, 11, 15) O alelo DQ2 é expresso em cerca de 85 a

95% dos doentes. (6, 11, 15) Porém há pacientes que possuem estes alelos mas

nunca chegam a desenvolver DC. Assim, a sua presença é necessária mas não

suficiente para desenvolver esta patologia. (6, 8, 15) Autores referem que doentes

homozigóticos para o alelo HLA-DQB*02 tem um risco acrescido em 5 vezes para

desenvolver DC, além de estar relacionado com estados mais graves de atrofia de

vilosidades. (9)

Durante a última década, tem-se intensificado a pesquisa intensiva de genes não

HLA relacionados com a DC. (9, 39) Porém, a sua influência não está ainda bem

13

esclarecida. Pensava-se que outras 5 regiões cromossómicas além HLA estavam

também ligadas à DC. Porém, mais tarde, verificou-se que, apenas uma delas,

localizada no cromossoma 15, tinha evidência demonstrada. Greco et al estudaram

seis regiões nos cromossomas 3, 10, 11, 15 e 19, e confirmaram apenas o

cromossoma 5q como factor de risco, ainda que pequeno, para a DC.(39) Mais

autores avaliaram e confirmaram a potencialidade do cromossoma 5q.(15) Esta

região contém muitos genes candidatos a estudo, uma vez que estão envolvidos

na regulação da resposta imune como na diferenciação antigénica dos monócitos e

vários precursores de interleucinas. (39)

Também vários autores têm associado à DC outros polimorfismos e patologias de

origem auto-imune, procurando atribuir uma base genética comum. (6) A DC, como

patologia mediada por células T, implica a participação de vários genes não-HLA

na resposta inflamatória, como o PTPN22, TLA4, IL-2, IL-21 (6, 9) e IL-23R.(6)

6.2. Imunologia

O estímulo por parte dos factores externos, que actuam como antigénios,

desencadeia a resposta inflamatória que se caracteriza por uma fase inata e

adaptativa. (6)

A mucosa intestinal possui um complexo do sistema imunitário – GALT. É

constituído por Placas de Peyer, lâmina própria, gânglios mesentéricos e células

dendríticas.

Por sua vez, a transglutaminase tecidular (tTG), enzima ubíqua que transforma, em

ambiente ácido, por desamidificação, a glutamina (com carga positiva) em resíduos

de ácido glutâmico (com carga negativa), vê a gliadina como um excelente

substrato. Esta enzima está presente no endomísio e é libertada pelas células em

situações de stress ou lesão tecidual. Tem um papel crucial no controle da

14

homeostase e regulação do ciclo celular. (13) Os péptidos resultantes desta reacção

são mais antigénicos do que o próprio glúten, estabelecendo uma ligação com alta

afinidade com as moléculas de HLA-DQ2 e HLA-DQ8. Deste modo, os péptidos

são mais eficientemente apresentados às células T CD4. (8, 11, 15) Sem a existência

da tTG, acredita-se que a gliadina seria um antigénio menos reactivo e poderia não

estimular as células T tão eficazmente. (8)

Estudos prévios mostram que a afinidade dos péptidos com a molécula HLA-DQ2 é

muito mais frequente, dado que requer apenas um passo na reacção de

desamidificação. Pelo contrário, a molécula HLA-DQ8 exige um processo muito

mais complexo, pelo que a incidência desta ligação nos doentes celíacos ronda

apenas os 5%.(9)

Inicialmente, no contexto da imunidade inata, a activação induzida pelos péptidos é

mediada por células T CD8+, macrófagos, células de Paneth e células dendríticas.

(6, 11) Estas últimas podem fazer a apresentação do material antigénico às células T

presentes no GALT e por isso, são responsáveis pelo estabelecimento da ligação

entre a imunidade inata e adaptativa. A gliadina induz uma maturação das células

dendríticas, facilitando a interacção das mesmas com os linfócitos T.(6)

Por sua vez, os linfócitos intra-epiteliais (LIEs) ainda no contexto da resposta inata,

são as primeiras células a detectar antigénios de origem alimentar. Existem três

populações de LIEs. Localizam-se entre os enterócitos, pelo que têm contacto com

o lúmen intestinal e a lâmina própria.(6, 15) Num contexto inflamatório, o equilíbrio

das populações de LIEs altera-se, levando à expressão de receptores NK. Estes

reconhecem mediadores inflamatórios de stress como o MIC A e B e o HLA-E e

regulam a destruição dos enterócitos.(6, 11, 15) Contudo, estes mediadores apenas

são expressos em enterócitos danificados, pelo que se sugere uma participação

prévia dos LIEs pela secreção de IFN-γ e IL-15, em particular. A IL-15 assume um

15

papel de destaque. É, não só, produzida por uma população de LIEs, mas também

pelas células dendríticas e células epiteliais danificadas. (6, 9-10, 40) Reforça a

expressão dos receptores NK nos LIEs assim como dos mediadores MIC e HLA-

E.(6, 11, 15, 41) Razão pela qual contribui para a expansão e acumulação dos LIEs e

destruição dos enterócitos. (41) Todavia, a via de sinalização pela qual a IL-15 induz

os sinais anti-apoptóticos ainda não está bem esclarecida.(10, 41) Neste contexto,

Malamut et al, mostram que os sinais enviados para os LIEs em pacientes com DC

refratária tipo II dependem dos factores anti-apoptóticos Bcl-2 e/ou Bcl-xL. (41)

Ainda na resposta imune, uma população específica de LIEs (LIEs-γδ) pode

assumir um papel protector no contexto da DC, uma vez que é fundamental para a

manutenção da integridade epitelial da mucosa intestinal, através da produção de

citocinas e factores de crescimento. Assim, os doentes com maior número destas

células apresentarão menor inflamação e sintomatologia.

Transitando agora para o segundo tipo de resposta inflamatória, a adaptativa,

pode-se dizer que esta é regulada pelos linfócitos T CD4 presentes na lâmina

própria, cuja apresentação ao antigénio já foi anteriormente descrita. É

considerada uma resposta imune específica, levando à libertação de IFN-γ. Outro

aspecto a referir é a activação, pelos linfócitos T CD4, dos linfócitos B. Estes, por

sua vez, produzem anticorpos anti-transglutaminase, anti-endomísio e anti-gliadina.

(6, 8, 11, 15)

Toda esta cascata e resposta inflamatória levam à hiperplasia das criptas e atrofia

das vilosidades intestinais. (6, 9, 11, 15, 41)

6.3. Factores ambientes

Acima de tudo, o glúten, presente nos cereais já anteriormente enunciados e nos

seus produtos derivados, mas também as hordeínas, secalinas e aveninas, são

16

proteínas ricas em prolina e glutamina e representam o maior papel no âmbito dos

factores ambientes, além de se revelarem um factor fundamental para o

desenvolvimento de DC, (6, 9-10) facto que está na origem de uma digestão

dificultada pela ausência de enzimas com actividade catabólica específica. (6, 11)

Na verdade, a gliadina, especialmente a isoforma α, é a fracção ou componente

mais tóxico de todas as proteínas para a mucosa intestinal. Ela assume, com

grande especificidade, o papel de substrato para a tTg. Dá-se então a reacção

química de transformação da glutamina em glutamato. Este como possui carga

negativa, favorece a ligação a HLA DQ2 e DQ8. Neste contexto, a gliadina

comporta-se como um antigénio, desencadeando uma resposta auto-imune nos

pacientes celíacos.(6, 10)

Outros factores ambientes, mas que actuam de um modo protector são o

aleitamento materno prolongado e a introdução tardia do glúten. (6) Por sua vez,

outros autores referem que há um risco acrescido de se desenvolver DC se o

primeiro contacto com o glúten for durante os primeiros 3 meses de vida ou após

os 7 meses. Já outros enaltecem a importância de uma introdução gradual

simultânea ao aleitamento materno. D’Amico et al vão mais além e afirmam um

efeito protector de uma amamentação exclusiva nos primeiros 6 meses de vida. (11)

6.4. Outros factores

Também as infecções microbianas e os desequilíbrios da flora intestinal têm sido

associados à ocorrência de DC.(6, 9) De facto, o risco de desenvolver doença

celíaca é proporcional ao número de infecções gastro-intestinais antes dos 6

meses de idade, especialmente nos bebés nascidos no Verão. Crê-se que

infecções frequentes por Rotavírus acarretem maior risco de desenvolver DC, no

entanto, há uma certa contradição no que diz respeito às infecções por Adenovírus,

17

pois se por um lado, se acredita que este tem um papel central no desenvolvimento

desta patologia, por outro, não se tem observado a ocorrência de anticorpos

específicos contra este tipo de vírus nem reactividade cruzada entre linfócitos T

específicos para a gliadina e a proteína viral.(6, 9, 42) Na verdade, algumas Bactérias

Gram-negativas induzem uma secreção aumentada de citocinas pró-inflamatórias

como a IL-12 e /ou o IFN-γ. Também a Shigella CBD8 e Escherichia coli CBL2

contribuem para estimular todo o processo inerente à activação Th1. Verifica-se

todo um conjunto de interacções entre a gliadina, as bactérias estudadas e o INF-γ

que favorecem a expressão das manifestações inerentes à DC. (42)

Um desequilíbrio da flora microbiana pode também contribuir para o

desenvolvimento da DC. Estudos têm demonstrado uma diminuição de

Lactobacilos e Bifidobacteria na flora dos doentes celíacos. (6)

A permeabilidade intestinal é igualmente um aspecto fisiológico que se altera no

âmbito da DC. De facto, devido à deficiente e incompleta digestão das prolaminas

dos cereais em questão, verifica-se uma acumulação de péptidos significativa na

mucosa intestinal, facilitando o acesso dos mesmos à lâmina própria e o

desencadeamento da resposta inflamatória. Por outro lado, a permeabilidade

intestinal também se deve à acção de várias citocinas pró-inflamatórias, migração

de células inflamatórias através do epitélio, agentes tóxicos externos, interacção

bacteriana com os enterócitos ou diminuição da zonulina (proteína integrante e

estabilizadora das junções apertadas) ou então, pode não ter uma causa aparente.

(6, 11)

18

7. Tratamento

O único tratamento clinicamente comprovado é o seguimento rigoroso de uma

dieta sem glúten. (2, 8-9, 11, 15, 26) Não é ainda consensual se a dieta isenta de glúten

se deve aplicar apenas aos doentes sintomáticos ou de uma forma geral a todos os

doentes celíacos.(12-14) Hill et al sugerem este tratamento mesmo aos doentes com

poucos ou nenhum sintoma, porém com evidências histológicas, mas também a

pacientes com achados histológicos e sintomas consistentes e característicos de

DC; doentes com dados histológicos característicos sendo simultaneamente

diabético tipo 1 ou familiar de doentes com DC já previamente diagnosticada, com

ou sem sintomas associados, e pacientes com dermatite herpetiforme confirmada

por biopsia de pele. (5)

Na verdade, é actualmente reconhecido a ausência de resultados que avaliem os

efeitos a longo prazo de uma dieta isenta ou pobre em glúten em pacientes

assintomáticos e suas repercussões na qualidade de vida. (14)

Com esta atitude, o crescimento e desenvolvimento nas crianças restabelece-se, e

na fase adulta, evitam-se complicações. Após 2 semanas de iniciar a dieta, os

sintomas melhoram substancialmente, enquanto que, os dados serológicos

restabelecem a normalidade apenas após 6 a 12 meses.(11) Devido à mal-

absorção, os doentes poderão apresentar deficiências nutricionais, como foi

anteriormente referido. Assim sendo, suplementação proteica, vitamínica ou

mineral, especialmente de ferro, ácido fólico e cálcio, poderá ser necessária.(8, 11)

Aproximadamente após um ano de um correcto cumprimento do plano, os doentes

vêm a sua composição corporal restabelecida, assim como, a densidade mineral

óssea.(11)

No contexto de uma dieta totalmente isenta de glúten, os doentes devem

regularmente ser acompanhados por um Nutricionista a fim de promover um

19

melhor esclarecimento quanto à dieta a adoptar, bem como possíveis dificuldades

que lhe estão associadas, nomeadamente sobre as fontes não claras de glúten,

indicações de como comprar, preparar e integrar as refeições ao longo do dia e

orientações sobre como ler correctamente os rótulos. (8, 11) O Nutricionista deve

também recolher uma história alimentar do doente com o objectivo de pesquisar

alguma fonte oculta de glúten na dieta do doente. (8) Também é da

responsabilidade deste profissional de saúde educar os familiares do doente

quanto ao modo de preparação e confecção das refeições, assim como as boas

práticas a ter com os utensílios de cozinha a fim de evitar a contaminação

cruzada.(11, 26)

Os pacientes celíacos devem conhecer e, actualizar regularmente, as listas dos

alimentos que podem ou não ingerir. Os alimentos que seguramente podem fazer

parte da dieta do doente são: leite, iogurtes naturais ou de aromas, queijo, todo o

tipo de horto-frutícolas, carne e peixe frescos, ovos, leguminosas, tubérculos, frutos

frescos e gordos, milho, arroz, batata, tapioca e seus derivados, açúcar, mel,

azeite, manteiga, sal, especiarias em ramo ou em grão, vinagre de vinho, café em

grão, vinhos e espumantes. No grupo dos alimentos que devem ser excluídos

fazem parte os cereais trigo, centeio e cevada e seus derivados, como pão, massa,

produtos de pastelaria e confeitaria; produtos com extracto de malte de cevada ou

centeio, arroz evaporado (não isento de glúten por contaminação). Também os

produtos extraídos do malte de cevada e centeio, como os vários tipos de

preparados de chocolate ou algumas bebidas alcoólicas, devem ser excluídos da

dieta de um doente celíaco. É fundamental ter atenção às fontes não claras de

glúten, como os queijos, enchidos e produtos de charcutaria, salsichas, conservas,

molhos e sopas comerciais, alguns tipos de gelados e guloseimas, sucedâneos de

chocolate e café, aromatizantes, espessantes, corantes e/ou outros aditivos, ou até

20

excipientes de medicamentos. (2, 11, 24, 26, 43) Para maior precaução, devem excluir-

se os alimentos que contenham vestígios dos cereais proibidos, amido de trigo,

amidos modificados (E1404, E1410, E1412, E1413, E1414, E1420, E1422, E1440,

E1442, E1450), amiláceos, espessantes, sêmola de trigo, fécula (excepto fécula de

batata), extractos de levedura.(43) É sempre recomendável fazer uma leitura

correcta e atenta dos rótulos dos alimentos duvidosos.

Hoje em dia, já há muita variedade de produtos alimentares isentos de glúten

contribuindo para uma maior variedade na dieta do doente. Contudo, estes

produtos vêm acrescidos o seu preço e teor em gordura e energia, de forma a

compensar o sabor, textura e aceitabilidade por parte dos doentes. Como tal, estes

não devem optar por este tipo de produtos, especialmente os que têm excesso de

peso. Por outro lado, este tipo de alimentos têm quantidades inferiores de

vitaminas e minerais comparativamente com os produtos fortificados derivados de

cereais que tentam substituir.(11) Quanto à aveia, como já havia sido referido, há

uma certa controvérsia e falta de unanimidade relativamente à possibilidade da sua

introdução na dieta destes pacientes. Na literatura, é predominante a opinião de

que a aveia é bem tolerada pela maioria dos doentes;(2, 13-15, 28-31) por outro lado, há

autores que demonstram a sua patogénese para a mucosa intestinal dos doentes

celíacos.(27)

Por vezes, podem fazer-se transgressões que não são identificadas, em situações

em que, os produtos alimentares não tenham uma correcta ou completa

informação na lista dos ingredientes ou em situações de contaminação cruzada,

que pode ocorrer em qualquer fase do processo de elaboração de uma refeição.

(26)

A maioria dos países europeus aceitou o limite imposto pelo Codex Alimentarius de

20 ppm de glúten (equivalente a 6mg) por 100g de produto nos ditos isentos de

21

glúten e <200 ppm de glúten (equivalente a 60mg de glúten e 10mg de gliadina)

por 100g de produto naqueles cujos ingredientes incluam trigo, cevada ou centeio,

mas que possuem a mesma denominação. (11, 26) Contudo, este limite não é

unânime e continuam a ser desenvolvidas investigações no sentido de ser

encontrada uma quantidade limite segura para todos os pacientes. De facto,

Akobeng and Thomas defendem que a recomendação imposta não é

suficientemente protectora para todos os doentes. Segundo estes autores, o ideal

seria um máximo diário de 10mg de glúten,(44) pelo que, neste contexto, foi

aprovada recentemente uma revisão ao Codex Alimentarius.(9) Têm também

surgido novas orientações/estratégias no tratamento desta doença, nomeadamente

ao nível dos métodos para eliminar os epítopos tóxicos do glúten antes que atinjam

o intestino passam pela administração de PEPs. O que se pensa ser o mais

promissor e indicado é o Aspergillus níger PEP. Gianfrani et al mostraram que,

através da transglutaminase microbiana, o mecanismo inflamatório naturalmente

desencadeado pelo glúten, torna-se ausente.(45) Por outro lado, a administração de

AT-1001, uma proteína excretada pelo Vibrio cholerae, parece reduzir os sintomas

gastro-intestinais, uma vez que diminui a resposta inflamatória inata e, por

conseguinte, a permeabilidade intestinal e produção de citocinas inflamatórias.(9)

Ainda no contexto da resposta inflamatória, há autores que defendem a

administração de antagonistas da IL-15 como uma estratégia adjacente à dieta,

uma vez que esta interleucina tem um papel bastante activo na resposta

inflamatória ao glúten.(30)

8. Prognóstico da DC

Em caso de incumprimento do tratamento, ou seja, do plano alimentar isento de

glúten, podem surgir complicações a médio-longo prazo, nomeadamente a nível

22

ósseo (osteoporose e um alto risco de fractura óssea),(3, 8-9, 15) pois a densidade

mineral óssea dos doentes celíacos tende a diminuir gravemente ao longo do

tempo.(8-9, 31)

Estudos recentes em populações numerosas de doentes celíacos têm também

demonstrado riscos significativos de sepsis e pancreatite.(46-49) De facto,

Ludvigsson et al, estudaram uma população de mais de 14 000 doentes celíacos

onde o risco encontrado de contrair pancreatite tem uma significância de p<0.001.

(46-47) Por outro lado, é também realçado o risco igualmente alto e significativo de

os doentes celíacos contraírem sepsis por pneumococcus. Pensa-se que a alta

incidência de sepsis se pode dever a um baixo metabolismo do baço que, por

conseguinte, poderá levar a uma diminuição das células memória do tipo B, linha

de defesa contra agentes bacterianos,(9) no entanto, estudos futuros são

necessários para se compreender melhor esta associação.

Por outro lado, crianças e adolescentes que não cumprem o plano alimentar

adequado podem apresentar atraso no desenvolvimento pubertário, atraso na

menarca e aumento da incidência de amenorreia.(3, 15) Já na fase adulta, podem-se

tornar inférteis, ter episódios de abortos espontâneos, fetos com um crescimento

intra-uterino diminuído e menopausa precoce. No entanto, há estudos que levam

alguma dúvida quanto à influência da DC na fertilidade e características do feto à

nascença,(8, 15) pelo que se considera importante a realização de rastreio aos

indivíduos que apresentam estes problemas.

A insuficiência pancreática exócrina é associada à DC desde há 50 anos atrás e é

reconhecida como uma causa de diarreia crónica. (50) O mecanismo fisiopatológico

desta condição é considerado multifactorial, incluindo a secreção deficiente de

colecistocinina; dessincronização entre o esvaziamento gástrico, a libertação das

enzimas pancreáticas e a contracção da vesícula biliar, bem como níveis

23

plasmáticos elevados do péptido YY em situações de grandes quantidades

lipídicas intestinais.(51) Existem testes directos e indirectos validados capazes de

medir esta condição e o teste da elastase fecal é um método indirecto de medir a

função pancreática com uma sensibilidade situada entre os 33 e os 100% e uma

especificidade de 57 a 90%.(51) Neste âmbito, normalmente, os doentes celíacos

apresentam níveis baixos de elastase fecal, apesar de não ser unânime na

literatura.(51-52) Ainda assim, é recomendado aos doentes com diarreia,

eventualmente esteatorreia, e níveis diminuídos no teste já referido,

suplementação pancreática não contínua, administrada em concordância com a

gravidade e frequência dos sintomas do doente.(51)

Num outro âmbito, verifica-se, que os doentes celíacos apresentam um risco

aumentado de desenvolver patologias malignas e, por conseguinte, de

mortalidade, em relação à população geral. Fala-se de, nomeadamente, tumores

gastro-intestinais e linfo-proliferativas, como Adenocarcinoma ou Linfoma Não-

Hodgkin.(2-3, 8-10, 15, 31) Apesar de o risco destas duas patologias em particular estar

aumentado no seio dos doentes celíacos, é, ainda assim, baixo. (8)

Pelo contrário, há autores que sugerem um risco diminuído de as mulheres com

DC desenvolverem cancro da mama, e de uma forma geral, os doentes celíacos

parecem também apresentar uma redução da incidência de cancro do pulmão.

Estes dados são de extremo interesse, alegando uma possível interacção de

factores genéticos, nutricionais e ambientes que poderá estar na base deste efeito

protector. (3)

24

9. Doenças associadas

Este termo refere-se às doenças que vêem aumentada a sua frequência quando

associadas à DC, grande parte delas doenças auto-imunes e cuja incidência é 3 a

10 vezes maior nos doentes celíacos do que na população geral. (8, 11, 15)

Uma delas é a dermatite herpetiforme, lesão cutânea que afecta cerca de 10 a

20% dos doentes celíacos que se caracteriza pela presença de nódulos cutâneos

simétricos essencialmente nos joelhos, cotovelos, costas e nádegas. Estes nódulos

correspondem a depósitos de IgA, e normalmente, este tipo de doentes sente

redução nos sintomas com a adesão à dieta isenta de glúten. (8, 11)

A Diabetes Mellitus tipo 1, Doença Tiróideia, Síndrome de Sjogren’s. Doença de

Adisson, Doença Hepática Auto-Imune, Cardiomiopatia, são patologias igualmente

mais frequentes neste tipo de doentes do que na população em geral.

A tentativa de justificação destas associações passa pela partilha da base

genética, mecanismos imunológicos e/ou tempo de exposição ao glúten.

Normalmente, os pacientes sentem redução nos sintomas e até melhorias clínicas

aquando da adesão à dieta isenta de glúten.(8, 11, 15, 23)

Outro tipo de doenças também bastante frequente nos doentes celíacos são as

cromossómicas, nomeadamente, os Síndromes de Down, Turner e William. Como

já foi referido, as recomendações consideram este tipo de doentes um grupo de

risco, pelo que se deverá fazer o rastreio nos primeiros anos de vida com um

seguimento e vigilância regulares. (5, 8)

10. DC associada à DM1

A DM1 é uma das doenças auto-imunes associadas à DC com uma prevalência

cerca de 10 vezes superior à da população em geral. São ambas resultantes da

interacção entre factores genéticos, imunológicos e ambientes, (18, 23, 51) e, apesar

25

de ainda não estar totalmente esclarecido, as semelhanças encontradas no

contexto fisiopatológico sugerem que a etiologia de ambas pode envolver bases

genéticas comuns ou semelhantes. (8, 13)

Em cerca de 90% dos casos, a DM1 é diagnosticada primeiro do que a DC.

Todavia há autores que defendem que o contrário também se verifica. (8, 13, 23-24, 51)

Ou seja, no desenvolvimento da auto-imunidade da DM1, há uma falha na

tolerância a auto-antigénios que poderá vir do intestino. Assim, o aumento de

permeabilidade intestinal em pacientes não tratados facilita a entrada de antigénios

externos, predispondo e facilitando a ocorrência de outras patologias auto-imunes.

Outros autores completam a teoria defendendo que a mucosa danificada dos

doentes intensifica a absorção de antigénios externos.(13, 51) Observações deste

tipo levam à criação da hipótese de que há uma etiologia ambiental comum em

ambas as doenças, o glúten, já que a exposição a este factor pode contribuir para

o desenvolvimento de ambas as doenças.(8, 13) Neste tipo de casos, o cumprimento

da dieta isenta de glúten instituída precocemente, pode retardar o surgimento de

DM1 nos indivíduos geneticamente pré-dispostos, facto que reforça a teoria antes

descrita e defendida por vários autores.(19)

A maioria dos doentes diabéticos apresenta a forma silenciosa da DC, pelo que

apenas 10% são identificados pelas manifestações clássicas.(13, 16, 20, 22) A

descoberta da DM1 ocorre muitas vezes com episódios de cetoacidose metabólica,

embora seja também o emagrecimento e o síndrome de poliuripolidipsia. Quando

em associação com a DC, surgem hipoglicemias, diarreia crónica, anemia,

emagrecimento secundário à mal-absorção,(24) e este amplo espectro de

manifestações clínicas não específicas dificulta a identificação dos pacientes que

necessitam de ser submetidos a rastreio.(16) Os sintomas menos óbvios

característicos da forma silenciosa com a DC são frequentemente subvalorizados e

26

associados a um mau controlo glicémico ou até doenças tiróideias.(20) Num estudo

transversal realizado por Whitacher et al foi realizado um cruzamento de casos

(doentes com DC e DM1) e controlos (doentes apenas com DM1) em que se

verificou a ausência de qualquer outro parâmetro clínico que sugerisse

interferência da DC no controlo metabólico do diabético, (22) facto que sublinha a

importância de considerar os doentes diabéticos como um grupo de risco de

desenvolver DC e os incluir num programa de rastreio.

10.1. Dados Epidemiológicos

A co-existência da DC e da DM1 foi descrita pela primeira vez por Walker-Smith

em 1969 (4) e tem vindo a ser, progressivamente, mais verificada. A DC apresenta

uma prevalência entre a população diabética consideravelmente maior do que na

população geral. A maioria dos estudos aponta para valores até os 10%, havendo

relatos de 12.3 e 21%. (12, 19-21) Há ainda estudos, embora escassos, que

demonstram variabilidade regional da prevalência da associação de DM1 e DC.(22)

10.2. Diagnóstico: Quando e Como?

A DC é já considerada, por vários autores, uma patologia suficientemente

prevalente para que todos os doentes diabéticos tipo 1 fossem alvo de rastreio.(4, 13,

21) De facto, defendem que não se deve aguardar por manifestações exuberantes e

ditas clássicas. Referem ainda que o facto de não se dar relevância às

manifestação silenciosas ou atípicas, tem contribuído para que haja ainda

bastantes casos subdiagnosticados.(22-23) O argumento usado para justificar esta

necessidade e importância é a prevenção da ocorrência futura de doenças

malignas, conforme anteriormente descrito, (13, 20) porém, não existe ainda

unanimidade quanto à relevância e necessidade de fazer rastreio em todos os

27

doentes diabéticos tipo 1. (12-13, 16) Uma das razões, talvez a principal, pela qual

alguns autores negam a importância de fazer rastreio é a ausência de dados

conclusivos sobre a melhoria do controlo metabólico da DM1 depois de retirado o

glúten da dieta. (12) Os familiares em primeiro grau dos doentes diabéticos, mesmo

os assintomáticos, devem também ser alvo de rastreio dada a probabilidade de

desenvolverem igualmente DC. (24)

Existem evidências de que há um maior risco de desenvolver DC no seio dos

doentes diabéticos tipo 1 nos primeiros anos após o diagnóstico desta última

doença, constatando que a tendência da prevalência da DC é inversamente

proporcional à duração da DM1, e uma vez que o doente pode inicialmente

apresentar dados serológicos positivos e dados histológicos negativos, o

acompanhamento e a vigilância devem ser mais frequentes de modo a intensificar

a prevenção.(20, 23) A ADA e alguns estudos recomendam o rastreio anual até 3 a 5

anos após o início da DM1, já outros vão mais longe e recomendam até aos 10

anos.

O método actualmente recomendado para fazer o diagnóstico clínico é os

anticorpos anti-tTG e AAE são os melhores e mais indicados dada a sua elevada

sensibilidade e especificidade.(13, 16, 20, 22-23) Existem, todavia, algumas limitações ao

uso do AAE em grande escala, nomeadamente o custo elevado, por ser uma

técnica laboratorial muito exigente ao nível do profissional habilitado para fazer a

detecção por imunofluorescência, além de ter sido observada recentemente uma

correlação positiva entre o grau de atrofia das vilosidades e a positividade do teste.

(16, 22) Este anticorpo como só avalia a fracção IgA, pode induzir a detecção de

falsos negativos em casos de doentes com deficiência em IgA. Assim sendo, é

prudente realizar simultaneamente uma dosagem total de IgA. (12, 20, 22-23) Por esta

razão, o anti-tTG tem sido sugerido, inclusivamente pela NASPGHAN, como o

28

melhor teste para o rastreio inicial (13, 16, 20) especialmente nos doentes diabéticos

que apresentam a forma silenciosa.(16, 24) O anticorpo anti-gliadina IgA perdeu a

significância que outrora teve devido às suas sensibilidade e especificidade serem

inferiores. Porém, além de ser um marcador útil em crianças sintomáticas menores

de 2 anos, tem também a vantagem de medir a fracção IgG e poder identificar os

doentes mesmo na deficiência de IgA, facto relativamente comum no contexto dos

doentes celíacos. (20, 23) Não é demais realçar que aqueles pacientes que

apresentarem dados serológicos negativos devem ser alvo de novo rastreio, a

realizar periodicamente, conselho partilhado pela NASPGHAN. (22) O diagnóstico

apenas se confirma, mais uma vez, com biopsia intestinal com evidências de lesão

histológica de grau 2 e 3 de acordo com os critérios de Marsh.(8) Segundo os

critérios recomendados pela ESPGAN, é considerado indispensável, para o

diagnóstico definitivo de DC, que o doente apresente pelo menos uma biopsia com

alterações histológicas características com remissão clara da sintomatologia

quando em dieta isenta de glúten. (23)

10.3. Etiologia da associação: factores intervenientes

Ambas as doenças são condições auto-imunes, resultante de uma interacção

complexa entre factores genéticos, imunológicos e ambientes.(12, 16-18) A

predisposição genética da ocorrência de DM1 é responsável por 70 a 75% do risco

de desenvolvimento da doença, ficando os factores ambientes e imunológicos com

os restantes 25 a 30%. Os genes do sistema HLA, especialmente os HLA-DR3 e

HLA-DR4, são os mais importantes e associados à génese da DM1, mas também

os genes não-HLA podem contribuir para o desenvolvimento da doença. Como é

sabido e já referido, a base genética responsável por quase metade da

29

susceptibilidade da DC assenta essencialmente nos genes do MHC da classe II,

HLA-DR3 e HLA-DQ2.

Não está ainda totalmente esclarecido se a ocorrência simultânea de ambas as

doenças passa por uma base genética comum, ou se uma doença predispõe a

outra. Actualmente, é aceite a primeira hipótese, na qual a associação pode ser em

parte explicada pela partilha de base genética no sistema HLA DR-DQ. (4, 13, 16-17)

Na verdade, foi confirmada a existência de HLA-DR3 em 88% dos pacientes

diabéticos tipo 1 e doentes celíacos. (13, 19) Num estudo recente, Lavant et al afirma

que um número muito limitado de alelos HLA DQA1 e HLA DQB1 parecem ser pré-

requisitos para se desenvolver a reacção auto-imune. Segundo este estudo, uma

expressão do alelo HLA DQB1*02 ou *0302 simultânea com o HLA DQA1*05 or

DQA1*03 confere risco genético de desenvolver DC. De facto, entre 90 a 95% dos

doentes celíacos partilham os alelos DQB1*02 e DQA1*05. A restante

percentagem dos doentes celíacos possui simultaneamente os alelos DQA1*03 e

DQB1*0302. Já entre 90 a 95% dos doentes diabéticos partilha as associações

HLA DRB1*04 – HLA DQB1*0302 ou HLA DRB1*03 – HLA DQB1*020. Assim se

verifica que as duas doenças estão relacionadas, geneticamente, ao sistema HLA

DQA1, DQB1 e DRB1.(17)

Estes autores desenvolveram um método com o objectivo de detectar os alelos

específicos ligados à DC e DM1, já referenciados. Este garante uma diferenciação

dos alelos muito próxima ou mesmo de 100%. Este método requer apenas 32 ng

de DNA, restrição numa digestão enzimática, electroforese por capilaridade

aplicada à técnica de PCR. É vantajoso em relação aos demais, dado o seu baixo

custo, resolução e interpretação rápidas, bem como pela sua sensibilidade e

especificidade suficientes para uso clínico. Em termos epidemiológicos, é uma

30

técnica que certamente facilita e contribui para aumentar o diagnóstico de novos

casos clínicos.(17)

Estudos prévios relacionam positivamente a produção de TNF-α e a etiologia tanto

da DM1 como da DC. A produção e libertação aumentada de TNF-α têm sido

associadas a um erro genético, ou seja, a uma transição da base guanina para a

base adenina na posição –308 (-308A). A prevalência deste erro genético é mais

elevada tanto nos doentes celíacos, como naqueles que também são diabéticos

tipo 1. No entanto, Hermann et al negam o facto de ter influência no risco de

desenvolver DC. Assim, a importância da descoberta deste erro genético está

ainda por esclarecer. (18)

O glúten é, sem dúvida, o factor ambiente, mais importante no desenvolvimento da

DC. Tem sido também referido factor de risco para o desenvolvimento da DM1.(8,

13) O risco de desenvolver DC em doentes diabéticos tipo 1 parece estar

relacionado com o tempo de duração de exposição ao glúten. Há autores que

referem que um paciente celíaco com pré-disposição genética para DM1 necessita

de muito tempo de exposição ao glúten para que a reacção auto-imune

responsável pelo desencadeamento da DM1 ocorra. (13,19)

Outro factor a ter em conta é o tempo. Estudos colocam a possibilidade de a idade

do diagnóstico de DM1 ser um factor a ter em conta na prevalência da DC.

Crianças com diagnóstico de DM1 antes dos 5 anos de idade apresentam risco

acrescido de desenvolver outras doenças auto-imunes como a DC.(16) Noutro

prisma, alguns estudos sugerem uma relação entre a idade mais tardia de um

primeiro diagnóstico de DC e uma maior prevalência de outros processos auto-

imunes.(12)

31

Por último, o factor imunológico também tem a sua contribuição. Verifica-se um

mecanismo de mímica molecular cruzada, no qual a gliadina ou a transglutaminase

tecidual activam as células T que, por sua vez, fazem reacção cruzada com vários

auto-antigénios. A resposta inflamatória pode persistir em indivíduos

geneticamente predispostos e conduzir à outra doença auto-imune, a DM1. É ainda

possível que a transglutaminase tecidual possa modificar outros antigénios

próprios ou externos através da ligação cruzada e desta forma, gerar novos. Toda

esta síntese de antigénios e anticorpos pode contribuir para o desenvolvimento de

novos fenómenos auto-imunes. (13, 16)

10.4. Tratamento e sua Importância na associação destas duas

Patologias

É sabido que o paciente celíaco que não adira ao tratamento apresenta maior risco

de mortalidade, o que reforça a necessidade do cumprimento do plano alimentar

instituído.(24)

O aporte calórico médio deste tipo de pacientes, que ronda os 73655,472 kJ (1758

kcal), revela-se bastante insuficiente face às recomendações e necessidades. A

alimentação do diabético tipo 1, como é sabido, deve ser bem repartida ao longo

do dia para prevenir episódios de hipoglicemias. A distribuição diária dos hidratos

de carbono passa por 15 a 20% ao pequeno-almoço, 5 a 10% no meio da manhã,

30% para o almoço, 10% para a merenda da tarde, 30% para o jantar e finalmente,

10% para a ceia que deve ser respeitada para evitar hipoglicemias nocturnas. Ao

todo, deve preencher cerca de 55% do VET, conseguido basicamente à custa de

arroz, milho, e/ou batata. De uma forma geral, a dieta deve ser normoproteica,

normoglicídica e normolipídica. Quando as duas patologias são associadas, a

adesão e o cumprimento do plano alimentar prescrito tornam-se ainda mais difícil,

32

devido às restrições de ambas as patologias e fragilidade psicológica inerente a

esta situação. A consideração dos condicionantes de ambas as doenças no plano

alimentar e o respectivo incumprimento acarreta várias e graves consequências,

como mal-absorção crónica com comprometimento grave do controlo glicémico e o

estado nutricional do doente. Esta condição, por sua vez, contribui para o

aparecimento das complicações crónicas típicas da DM1, como as neuropatias

periféricas. (24) Valerio et al consideram o método quantitativo com ultrasom, uma

ferramenta simples e não-invasiva de rastreio de desequilíbrio na mineralização

óssea em crianças e adolescentes com DM1 e DC, mostrando que uma completa

adesão a uma dieta isenta de glúten contribuiria para a optimização do controlo

metabólico, no sentido de prevenir a osteoporose.(21)

Já vários autores procuraram avaliar a influência do diagnóstico da DC sobre a

evolução do paciente já diabético. Constatou-se um maior risco de episódios de

hipoglicemia desde os 6 meses prévios ao diagnóstico de DC até aos 6 meses

após o mesmo diagnóstico.(19, 23) Felizmente, em casos de cumprimento da dieta, o

impacto no crescimento pode tornar-se visível, com melhorias, algumas

significativas reveladas por estudos, no percentil de crescimento. Observa-se

igualmente aumento de IMC, comprovando simultaneamente aumento de peso e

estatura. A outro nível, verificou-se aumento da hemoglobina, VCM e ferritina

sérica, e ainda melhoria do bem-estar e qualidade de vida. Contudo, há alguns

aspectos que geram controvérsia na literatura, nomeadamente o controlo glicémico

e redução dos episódios de hipoglicemia, assim como os possíveis aumentos da

HbA1C. Se por um lado há relatos de pacientes com melhoras consistentes, há

outros em que os aspectos clínicos e bioquímicos dos doentes em estudo, não

sofrem alterações. (5, 12-13, 20, 22, 53) Os baixos níveis de HbA1C no momento do

diagnóstico devem-se em parte à mal-absorção de nutrientes a nível intestinal.

33

Assim, uma elevação nos níveis séricos com tratamento incluído deverá indicar

melhorias tanto na mucosa como na absorção intestinais.(53) Noutro âmbito, a mal-

absorção de hidratos de carbono e gorduras induzida pela DC, pode ser favorável

aos diabéticos, por reduzir os níveis hiperglicémicos pós-prandiais e atenuar as

alterações lipídicas, promovendo até a redução da quantidade de insulina

administrada. (19) É importante referir que, como em qualquer doente diabético, o

tipo de hidrato de carbono ingerido influencia o controlo glicémico.(53)

Em situações inversas, menos comuns, com a DC como primeiro diagnóstico, crê-

se que a dieta isenta de glúten instituída precocemente, pode retardar o

desenvolvimento de DM1 nos casos geneticamente predispostos. Uma questão

ainda aberta é se uma completa adesão à dieta por parte do doente o irá proteger

de uma evolução para as complicações vasculares, típicas da DM1.(12, 19)

Tem sido demonstrado que os AGEs são associados com a presença e aumento

da severidade das doenças renais nos doentes diabéticos. Informação recente

sugere que os AGEs podem ser adquiridos pela dieta. Neste contexto, os produtos

comerciais isentos de glúten são geralmente pobres neste tipo de produtos. Facto

que favorece a redução dos danos renais, tão comuns nos doentes diabéticos.

Assim, esta atitude pode ser considerada uma estratégia renal preventiva e

protectora, pelo que esta descoberta pode ser uma motivação adicional à adesão

da dieta. (54)

11. Considerações finais e Conclusões

Actualmente, a DC tem visto a sua prevalência aumentar significativamente. Tem-

se constatado que esta doença não é tão rara como outrora se pensava, mas sim,

muitas vezes mal diagnosticada, reforçando a sua associação com o “Modelo de

Iceberg”.

34

No meu ponto de vista, o facto de se ter instalado tanta discórdia no que diz

respeito à necessidade e importância de rastrear em indivíduos com sintomatologia

menos especifica e/ou inseridos em grupos de risco, tem levado a que dia após

dia, surjam mais casos subdiagnosticados. Por conseguinte, penso que seria

deveras importante considerar os demais grupos de risco (incluindo obviamente os

diabéticos tipo 1) e doentes com manifestações atípicas como alvo indiscutível de

rastreio, a fim de ser possível, com o passar do tempo, aumentar a taxa de casos

diagnosticados e, por conseguinte, aspecto fundamental, diminuir a incidência de

futuras complicações malignas e não-malignas. No caso particular dos doentes

diabéticos, prevenir-se-ia a ocorrência futura de doenças malignas nomeadamente

as complicações micro e macrovasculares, sendo especialmente importante

realizar o diagnóstico nos primeiros anos após o diagnóstico da DM1.

Pela razão de a DC se apresentar, frequentemente, através de uma forma não

clássica, é, fundamental que os médicos tenham conhecimentos e sensibilidade

para todo o tipo de manifestações clínicas que podem ocorrer na DC,

principalmente do foro não gastrointestinal, bem como a sua associação a outras

doenças, como é o caso da diabetes tipo 1. Com a consciência da possibilidade e

necessidade de fazer um diagnóstico precoce da DC, é necessário que os

profissionais de saúde estejam bem preparados, treinados e consciencializados da

existência da patologia. Desta forma, evitar-se-ião concerteza, riscos futuros para a

saúde do doente. Neste sentido, creio que as grandes organizações/associações

relacionadas com a Nutrição, Alimentação e Saúde em geral, deveriam assumir

com clareza, uma posição em prol do doente, defendendo a necessidade de

realização de rastreio nas condições acima descritas. É igualmente relevante

enaltecer o papel do Nutricionista no que diz respeito ao esclarecimento sobre a

35

doença e o seu tratamento, por forma a que o doente compreenda a necessidade

da adesão à dieta sem glúten, e assim garantir o sucesso do tratamento.

Por outro lado, no contexto do diagnóstico da DC, penso que será de todo o

interesse investir na criação, desenvolvimento, aperfeiçoamento e validação de kits

com aplicação prática e rápida a potenciais doentes celíacos.

Por último, relativamente ao tratamento desta doença, torna-se relevante e de

extrema importância para o doente, investigar e investir em novas ferramentas

capazes de assumir o papel de técnicas de tratamento adjacentes. Estes podem

passar pela administração de: PEPs a fim de eliminar os epítopos tóxicos do glúten

antes que os mesmos atinjam o intestino; AT-1001, para reduzir os sintomas

gastro-intestinais e antagonistas da IL-15.

No contexto dos doentes com ambas as patologias, o Nutricionista tem um papel

crucial no que diz respeito à adesão da dieta isenta de glúten, dado as maiores

restrições alimentares e, como tal, maiores dificuldades em cumprir o plano

alimentar necessariamente instituído.

36

12. Referências Bibliográficas

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