Dr. Elvin Mollinedo Pérez INFECTOLOGO Master en Microbiología · Dr. Elvin Mollinedo Pérez INFECTOLOGO Master en Microbiología ETIOLOGIA Y TERAPEUTICA DE LAS INFECCIONES RESPIRATORIAS

Dr. Elvin Mollinedo PérezINFECTOLOGOMaster en Microbiología

ETIOLOGIA Y TERAPEUTICA DE LAS INFECCIONES RESPIRATORIAS ALTAS DE LA COMUNIDAD

Julio de 2012 1

1.- Etiología de las IRAc

2.- Resistencia Antimicrobiana

AGENDAAGENDA


3.- Streptococcus pneumoniae

4.- H.influenzae / M.catarrhalis

2

VIRUS ASOCIADOS AL RESFRIO COMUN

RhinovirusRhinovirus 100 tipos y 1 subtipo100 tipos y 1 subtipo 30 30 -- 4040CoronavirusCoronavirus 3 ó más tipos3 ó más tipos 1010

TIPOS ANTIGENICOS TIPOS ANTIGENICOS (%)(%)VIRUSVIRUS

CoronavirusCoronavirus 3 ó más tipos3 ó más tipos 1010ParainfluenzaParainfluenza virusvirus 4 tipos4 tiposVirus Respiratorio Virus Respiratorio sinsicialsinsicial 2 tipos2 tiposInfluenza virusInfluenza virus 3 tipos 3 tipos 10 10 -- 1515AdenovirusAdenovirus 47 tipos47 tipos 55Otros virus (enterovirus, Otros virus (enterovirus,

rubéola, varicela)rubéola, varicela) 55Virus presumiblementeVirus presumiblemente

no descubiertosno descubiertos 25 25 -- 3030

MandellMandell, Douglas & Bennett, Douglas & BennettPrinciplesPrinciples and and PracticesPractices of of InfectiousInfectious DiseasesDiseasesChurchill & Churchill & LivingstoneLivingstone 20022002 3

CAUSAS MICROBIANAS DE LA FARINGOAMIGDALITIS I

VIRALVIRALRhinovirus (100 tipos y 1 subtipo)Rhinovirus (100 tipos y 1 subtipo) Resfrío comúnResfrío común 2020Coronavirus (3 o más tipos)Coronavirus (3 o más tipos) Resfrío comúnResfrío común 55Adenovirus (tipos 3, 4, 7, 14, 21)Adenovirus (tipos 3, 4, 7, 14, 21) Fiebre faringocon juntival, ARDFiebre faringoconjuntival, ARD 55Herpes simplex virus (tipos 1Herpes simplex virus (tipos 1--4)4) Gingivitis, est omatitis, faringitisGingivitis, estomatitis, faringitis 44Parainfluenza virus (tipos 1Parainfluenza virus (tipos 1--4)4) Resfrío común, c roup Resfrío común, croup 22Coxasackie virus A (Tipos 2, 4Coxasackie virus A (Tipos 2, 4 --6, 8, 10)6, 8, 10) Herpangina Herpangina < 1< 1

SINDROME / ENFERMEDAD %SINDROME / ENFERMEDAD %

Coxasackie virus A (Tipos 2, 4Coxasackie virus A (Tipos 2, 4 --6, 8, 10)6, 8, 10) Herpangina Herpangina < 1< 1EpsteinEpstein--Barr virusBarr virus Mononucleosis infecciosaMononucleosis infecciosa < 1< 1Citomegalovirus Citomegalovirus Mononucleosis infecciosaMononucleosis infecciosa < 1< 1Virus de la inmunodeficiencia humana Virus de la inmunodeficiencia humana --1 1 Infección primaria HIVInfección primaria HIV < 1 < 1

BACTERIANABACTERIANAStreptococcusStreptococcus pyogenespyogenes ((Grupo AGrupo A -- ββββββββ hemoliticohemolitico)) Faringitis,/tonsilitis, fiebre escarlat inaFaringitis,/tonsilitis, fiebre escarlatina 15 15 -- 3030StreptococusStreptococus Grupo C Grupo C -- ββββββββ hemoliticohemolitico Faringitis,/tonsilitisFaringitis,/tonsilitis 5 5 -- 10 10 InfeccionInfeccion anaerobicaanaerobica mixtamixta Gingivitis, faringitis(Angina de Gingivitis, faringitis(Angina de VincentVincent) ) < 1< 1

PeritonsilitisPeritonsilitis/absceso /absceso peritonsilarperitonsilar < 1< 1NeisseriaNeisseria gonorrhoeaegonorrhoeae FaringitisFaringitis < 1< 1CorynebacteriumCorynebacterium diphtheriaediphtheriae DifteriaDifteria ??


CAUSAS MICROBIANAS DE LA FARINGOAMIGDALITIS II

BACTERIANABACTERIANACorynebacteriumCorynebacterium ulceransulcerans FaringitisFaringitis, Difteria, Difteria < 1 < 1 ArcanobacteriumArcanobacterium hemolyticumhemolyticum

((CorynebacteriumCorynebacterium hemolyticumhemolyticum )) FaringitsFaringits , , rushrush escarlatiniformeescarlatiniforme < 1 < 1

SINDROME/ ENFERMEDAD %SINDROME/ ENFERMEDAD %

((CorynebacteriumCorynebacterium hemolyticumhemolyticum )) FaringitsFaringits , , rushrush escarlatiniformeescarlatiniforme < 1 < 1 YersiniaYersinia enterocolíticaenterocolítica Faringitis, enterocolitis Faringitis, enterocolitis < 1 < 1 Treponema Treponema pallidumpallidum Sífilis secundaria Sífilis secundaria < 1< 1

CLAMYDIALCLAMYDIALChlamydophilaChlamydophila pneumoniaepneumoniae PneumoniaPneumonia/ bronquitis, faringitis/ bronquitis, faringitis < 1< 1

MICOPLASMALMICOPLASMALMycoplasmaMycoplasma pneumoniaepneumoniae PneumoniaPneumonia/ bronquitis, faringitis / bronquitis, faringitis < 1< 1MycoplasmaMycoplasma hominishominis (tipo 1)(tipo 1) Faringitis en voluntariosFaringitis en voluntarios

CAUSA DESCONOCIDACAUSA DESCONOCIDA 1515MandellMandell, Douglas & Bennett, Douglas & BennettPrinciplesPrinciples and and PracticesPractices of of InfectiousInfectious DiseasesDiseasesChurchill & Churchill & LivingstoneLivingstone 20022002 5

LARINGITIS AGUDA

VIRUSVIRUSInfluenza virusInfluenza virus 22 22 -- 3737

Rhinovirus Rhinovirus 10 10 -- 4040AdenovirusAdenovirus 6 6 -- 2525

AGENTE INFECCIOSO (%)AGENTE INFECCIOSO (%)

AdenovirusAdenovirus 6 6 -- 2525Parainfluenza virusParainfluenza virus 2 2 -- 1818Virus Respiratorio sinsicialVirus Respiratorio sinsicial 1010Coxsackie virus A 21Coxsackie virus A 21 55Coronavirus Coronavirus ((No determinado)No determinado)

BACTERIASBACTERIASStreptococcusStreptococcus pyogenespyogenes 1010

MoraxellaMoraxella catarrhaliscatarrhalis 99


OTITIS MEDIA AGUDA

StreptococcusStreptococcus pneumoniaepneumoniae 3636

HaemophilusHaemophilus influenzaeinfluenzae ntnt.. 2424

MICROORGANISMOS %MICROORGANISMOS %

HaemophilusHaemophilus influenzaeinfluenzae ntnt.. 2424

ChlamydophilaChlamydophila pneumoniaepneumoniae 8 8 (*) (*) -- 1010(**)(**)

MoraxellaMoraxella catarrhaliscatarrhalis 88

StreptococcusStreptococcus, grupo A, grupo A 77

StaphylococcusStaphylococcus aureusaureus 22

Otras bacteriasOtras bacterias 22

VirusVirus 1313

(*) Block SL y cols. (*) Block SL y cols. PediatrPediatr InfectInfect DisDis J 1997 Sep;16(9):858J 1997 Sep;16(9):858--6262(**) (**) StorgaardStorgaard ClinClin InfectInfect DisDis 1997 Nov;25(5):10901997 Nov;25(5):1090--33 7

Microbiologia de la secreción de Oído Medio

543 niños con OMA

Rosenblut A y cols. Annals of otol, rhinol, laryngol 2006.

8

Otitis MediaResolucion Espontanea?

OM por neumococo es menos probable que tenga resolución

Patógeno Tasa de resolución espontánea

Streptococcus pneumoniae 20%

Haemophilus influenzae no tipificable 60%

Moraxella catarrhalis 80%

� OM por neumococo es menos probable que tenga resolución

espontánea1 y más probable que se Complique:

� Perforación espontanea de MT 2

� Requirimiento de inserción de tubo de ventilación3

� Complicaciones serias3,4 (meningitis, absceso cerebral, mastoiditis)� Pérdida auditiva3

1Klein JO. Pediatric Infect Dis J 1993;12:973-5.2Leibowitz E. Presented at ICAAC 20073Bluestone C. Pediatric Infect Dis J 2000;19:S37-464Katz A. Pediatric Infect Dis J 2003;22:78-82 9

Criterios para instauración de terapia Criterios para instauración de terapia antimicrobiana en niños con OMAantimicrobiana en niños con OMA

Age Certain diagnosis Uncertain Diagnosis

< 6 mo Antibacterial therapy Antibacterial therapy

6 mo to 2 y Antibacterial therapy Antibacterial therapy ifsevere illness; observationoption* if nonsevereillness

≥ 2 y Antibacterial therapy ifsevere illness; observationoption* if nonsevere illness

Observation option*

American Academy of Pediatrics. Clinical Practice Guideline – AOM. Pediatrics vol.113 Nº 5 May 2004

10

Principales Afecciones Respiratorias

EN CENTROS DE ATENCION SECUNDARIA Y TERCIARIA

Pediatrics 2001; 108: 1-7 11

SINUSITIS

BACTERIASBACTERIASS. S. pneumoniaepneumoniae 3131 3636H. H. influenzaeinfluenzae (no capsulado)(no capsulado) 2121 2323S. S. pneumoniaepneumoniae y y H. H. influenzaeinfluenzae 55 ——Bacterias Bacterias anaróbicasanaróbicas

(%)(%)AGENTE MICROBIOLOGICOAGENTE MICROBIOLOGICO ADULTOS NIÑOSADULTOS NIÑOS

Bacterias Bacterias anaróbicasanaróbicas((BacteroidesBacteroides, , PeptostreptococcusPeptostreptococcus, , FusobacteriumFusobacterium sppspp.).) 66 ——StaphylococcusStaphylococcus aureusaureus 44 ——StreptococcusStreptococcus pyogenespyogenes 22 22MoraxellaMoraxella catarrhaliscatarrhalis 22 1919Bacilos Bacilos GramGram negativasnegativas 99 22

VIRUSVIRUSRhinovirusRhinovirus 1515 ——Influenza virusInfluenza virus 55 ——AdenovirusAdenovirus 33 2 2 ParainfluenzaParainfluenza virusvirus —— 22


SINUSITISSINUSITISEtiología de la Sinusitis BacterianaEtiología de la Sinusitis Bacteriana

Jack B. Anon, MDUpdate on the Diagnosis and Treatment of Sinusitis Apr. 2.003http://www.medscape.com

13

Pronostico de la evolución de la Pronostico de la evolución de la Sinusitis Bacteriana Aguda en niñosSinusitis Bacteriana Aguda en niños

Bacterialspecies

PrevalenceSpontaneouscure rate (%)

Prevalene of resistance Bl

(%)

Streptococcus30 15 25

Streptococcuspneumoniae

30 15 25

Haemophilusinfluenzae

20 50 50

Moraxellacatarrhalis

20 50-75 100

American Academy of Pediatrics. Clinical Practice Guideline – Sinusitis. Pediatrics vol.108 Nº 3 september 2001 14

OTITIS MEDIA•Streptococcus pneumoniae•Haemophilus influenzae•Moraxella catarrhalis•Streptococcus pyogenes•Staphylococcus aureus

INFECCION RESPIRATORIA BAJA

SINUSITIS•Streptococcus pneumoniae•Haemophilus influenzae•Moraxella catarrhalis•Streptococcus pyogenes•Cocos anaerobios (sinusitis crónica)

INFECCION RESPIRATORIA BAJA (bronquitis, neumonía)

•Streptococcus pneumoniae•Haemophilus influenzae•Moraxella catarrhalis•Mycoplasma pneumoniae•Legionella pneumophila•Chlamydia pneumoniae

FARINGITIS Y AMIGDALITIS•Streptococcus pyogenes•Streptococcus pneumoniae

15



AGENDAAGENDA




16

La Resistencia fenómeno esperable

“Probablemente no hay drogas quimioterapéuticas a las que, en

circunstancias adecuadas, las bacterias no pueden reaccionar de

alguna manera con la adquisición de resistencia”

Alexander Fleming 1946

Análisis genéticos de las vías metabólicasAnálisis genéticos de las vías metabólicas

microbianas, indican que los microorganismos

“inventaron” los β-lactámicos y las β-lactamasas

hace > 2 billones de años.

Los microorganismos tienen una “experiencia” en

crear AAM y defenderse de ellos por millones de

veces más tiempo, desde que el hombre sabe que

los AAM existen.

Hall BG, Barlow M. Evolution of the serine b-lactamases: past, present and future. Drug Resist Updat 2004; 7:111–23. 17

� Resistencia natural: mecanismos permanentes determinadosgenéticamente. Ejemplos:

Resistencia bacteriana

La resistencia bacteriana es un fenómeno crecientecaracterizado por una refractariedad parcial o totalde los microorganismos al efecto delantimicrobiano.

genéticamente. Ejemplos:� E. faecium es R penicilina y amoxicilina.� Klebsiella spp. es R a amoxicilina.� P. aeruginosa es R al trimetoprin/sulfametoxazol.� Bacilos gram negativos aeróbicos R a clindamicina y vancomicina.

� Resistencia adquirida: cambios puntuales en el DNA (mutación) o por laadquisición de genes (plásmidos, trasposones, integrones).

18

Transferencia de informaciónen las bacterias

Michael N. Alekshun and Stuart B. Levy

Cell 128, March 23, 200719

Enzimas inactivantes.Incremento del eflujo, disminución del influjo.Cambios en el sitio blanco (modificación o perdida).Modificaciones en la Membrana externa - porinas

Mecanismos de Resistencia Bacteriana

Modificaciones en la Membrana externa - porinas (reduce la permeabilidad).Modificaciones en la Membrana citoplasmática (reduce

el transporte).Desarrollo de Vías Metabólicas alternas.

Chen LF, Chopra T, Kaye KS. Pathogens resistant to antibacterial agents.Infect Dis Clin N Am. 2009;23:817-845. 20



AGENDAAGENDA




21

Streptococcus pneumoniaeStreptococcus pneumoniae

� DC GP: Cadenas� Catalasa (-)Catalasa (-)� Alfa Hemólisis / Optoquina S� Cápsula: > 90 Serotipos� Resiste Fagocitosis � Resistencia beta lactámicos por

Modificación del sitio blanco

22

MeningitisInfección de las

membranas que recubren el cerebro Otitis Media

Infección de Oído

Enfermedades producidas por Neumococo

23

Sinusitis

NeumoníaInfección de las vías respiratorias

BacteremiaNeumococo en sangre

23

Invasion de la sangre

Colonización

Portador nasofaríngeo

Colonización

Portador nasofaríngeo

Paso de la barrera mucosa

Invasión Local

Enfermedad neumocócica: patogénesis

Invasion de la sangre

Otitis media, Sinusitis,

Neumonía no bacterémica

Invasión Local

Meningitis Sepsis

Neumoníabacterémica

Enfermedad Neumocócica Invasiva

(ENI)

Enfermedad Neumocócica No Invasiva

(No ENI) 24

COLONIZACION CON S.pneumoniae

Preescolar 38-60%

Escuela Primaria 29-35% Escuela

Adultos con niños en casa 40%

50%

60%

70%

Fedson DS, Pneumococcal vaccine. Vaccines. 1999, p 561.

29-35% Escuela Secundaria

9-25%

niños en casa 18-29%

Adultos sin niños en casa

6%

0%

10%

20%

30%

40%

25

120

140

160

180

Cas

os p

or 1

00,0

00

La edad es el factor de riesgo más

Incidencia de ENI en los EU 1998 – Antes del la Vacu na Antineumocóccica Conjugada 7valente

Enfermedad Neumocócica¿Quienes están en Riesgo?

0

20

40

60

80

100

<2 2 a 4 5 a 17 18 a 34 35 a 49 50 a 64 65 a 79 >80

Edad (Años)

Cas

os p

or 1

00,0

00

Robinson et al. JAMA 2001;285:1729

La edad es el factor de riesgo más importante

26

S. pneumoniae con Sensibilidad Disminuida a la Penicilina (SDP).

� 1964 : cepas con SDP: CIM > 0.06 µg/ml.� 1975: incremento de SDP en Hungría� 1977: cepas con CIM > 2 µg/ml) aisladas en Sud-África � 1977: cepas con CIM > 2 µg/ml) aisladas en Sud-África

(Appelbaum)� 1981-90: Superó el 50% en España (Baquero: PID: 1994)� 1991: Superó el 50% en Hungría (menos del 10% en Austria)� 1994: múltiple R a los ATB en Sud-África (Klugman – Friedland)

Fuente: Congreso de la AMS, ICAAC: Chicago 1991

27

S. Pneumoniae – Resistente a Penicilina

� Mutación en PBPs:1a1b2a CIMs2a CIMs2b Altas a Penicilina2x3

� Transferencia (transformación) de ADN de S. grupo viridans (S. mitis)

* Antimicrob Agents Chemother 1994; 43(5): 1310-3 (Ho PL y cols)** Nature 1999 Jun 10; 399: 590-3 (Novak P y cols)

28

S. Pneumoniae Penicilino ResistenteSensible (S): CIM Sensible (S): CIM = < 0.06 = < 0.06 ugug/ml/ml

Resistencia Resistencia IntermediaIntermedia (RI): CIM = 0.12 (RI): CIM = 0.12 –– 1ug/ml1ug/mlS.D.P. S.D.P.

(Gen mur M)(Gen mur M)

Resistencia Alta (RA): CIM = > 2ug/mlResistencia Alta (RA): CIM = > 2ug/ml

(Gen mur M)(Gen mur M)

* Antimicrob Agents Chemother 1994; 43(5): 1310-3 (Ho PL y cols)** Nature 1999 Jun 10; 399: 590-3 (Novak P y cols)

29

30

SIREVA (Sistema Regional de VacunasOPS/CIDA (Canadian Investigation Developing Agency) 31

BOLIVIA: PORCENTAJE DE AISLAMIENTOS RESISTENTES Streptococcus pneumoniae (invasivo)

AñoAño

Nº de Nº de

AislamientAislamient

osos

Penicilina Penicilina CefotaximCefotaximCloranfeniCloranfeni

colcolSXTSXT

EritromiciEritromici

nana

VancomiciVancomici

nana

19991999

200020001717 -- -- -- -- -- --

20002000

20012001 2727 25.925.9 00 22.222.2 22.222.2 18.518.5 00

20022002 3535 17.217.2 00 5.75.7 11.411.4 5.75.7 00

Laboratorio Nacional de Referencia de Bacteriologia Clínica INLASAhttp://espanol.geocities.com/bacterioinlasa/present acion.htm

32

33

Streptococcus pneumoniae

Cambios………� Nuevos puntos de corte (CIM) para penicilina

hacen que los Streptococcus pneumoniae sean MAS SENSIBLES QUE ANTES (CLSI 2008).MAS SENSIBLES QUE ANTES (CLSI 2008).

� Se establecen puntos de corte para aislamientos de meningitis y no meningitis

34

CLSI 2008: Nuevos puntos de corte parapenicilina S. pneumoniae

Todos los datos de resistencia a penicilina hasta e l 2007 deben ser observados con la óptica de estos nuevos puntos de corte

Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial susceptibilitytesting; eighteenth informational supplement. CLSI document M100-S18. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2008. 35

36

Nuevos puntos de corte de S.pneumoniaeaumentan el numero de cepas sensibles

74,7

93,2

MMWR CDC Weekly December 19, 2008 / 57(50);1353-1355

5,615,0 10,3 1,2

37

38

39

Factores de riesgo de colonización conStreptococcus pneumoniae resistente a penicilina

• Hospitalización reciente• Institucionalización• < 5 años y > 60 años• Enfermedad subyacente• Uso previo de antibióticos• Uso previo de antibióticos• Asistencia a guarderías• OMA o estado portador• Neoplasias hematológicas o co-morbilidad• Inmunodeficiencias - VIH, etc.• Serotipos 6A,6B,14,19F,23F, 19A• Alta prevalencia de resistencia local

Levine OS et al. Pediatrics 1999; 103, E:28

40



AGENDAAGENDA




41

Haemophilus influenzaeHaemophilus influenzae

�� Coco bacilo gram negativoCoco bacilo gram negativo�� Patógeno respiratorio significativoPatógeno respiratorio significativo

Labil y Fastidioso NutricionalmenteLabil y Fastidioso Nutricionalmente��Labil y Fastidioso NutricionalmenteLabil y Fastidioso NutricionalmenteFactor X: HeminaFactor X: HeminaFactor V: NADFactor V: NAD

��Principal patogeno en sinusitis y EABCPrincipal patogeno en sinusitis y EABC��Creciente resistencia a Creciente resistencia a ßß-- lactamicos.lactamicos.

42

CEPAS EXPRESION CLINICA

Hi (nt) Exacerbaciones bronquíticas crónicas, OMA, Sinusitis, Bronquitis,Conjuntivitis, Bacteriemia, Neumonia

Haemophilus influenzaeHaemophilus influenzae

Richard E. Mandel - Douglas - Bennet

Hib * Meningitis, Epiglotitis, Neumonia, Celulitis, Empiema, Artritis séptica, Pericarditis, Bacteriemia, Osteomielitis** Glositis, Tendosinovitis, Endocarditis, Ventriculitis.

Hi (a, c-f) Oportunistas

43

MoraxellaMoraxella catarrhaliscatarrhalis

�� Diplococo Diplococo GramGram negativonegativo�� En aumento su papel de En aumento su papel de patógeno patógeno

respiratorio respiratorio en cualquier edaden cualquier edadrespiratorio respiratorio en cualquier edaden cualquier edad�� Implicado en:Implicado en:

�� 15% a 30% de los EABC15% a 30% de los EABC�� 2% a 10% de sinusitis agudas2% a 10% de sinusitis agudas

�� >90% de las cepas expresan >90% de las cepas expresan ßß--lactamasaslactamasas((BROBRO--1, BRO1, BRO--2, BRO2, BRO--3)3)..

Richard E. Mandel - Douglas - Bennet 44

INACTIVACION ENZIMATICA� Hidrólisis por ββββ-lactamasas:

� Betalactámicos

45

PROTEKT 2002: PROTEKT 2002: ββ--lactamase production amongst isolates of:lactamase production amongst isolates of:Haemophilus influenzaeHaemophilus influenzae (n=2327) and (n=2327) and Moraxella catarrhalisMoraxella catarrhalis (n=892) (n=892)

worldwide.worldwide.

46

Porcentaje de resistencia de H. influenzae serotipo b antimicrobianos de uso comun

La Paz - Bolivia

Mollinedo E. & cols.IV Congreso Panamericano de InfectologíaDiciembre de 1997

47

AAsociacionessociacionesInhibidor + Inhibidor + AtbcoAtbco ββ--lactamicolactamico

Acido Clavulanico + Amoxicilina

Sulbactam + Ampicilina

Sulbactam + Amoxicilina

Cefoperazona + Tazobactam

48

REACCIONES COLATERALES

A/C: Amoxicilina más ácido clavulánico.

A/S: Ampicilina más sulbactam.

Alamaraz G, Cabedo C, Calvelo R, Gomez F

Farm Hosp 1996; 20: 225-235 49

DIFERENCIAS FARMACOCINETICAS

Sulbactam

�� Mayor concentración Mayor concentración séricasérica

Acido Clavulanico

�� Menor concentración Menor concentración séricasérica

�� Menor inducción de Menor inducción de ββ--lactamasas Tipo Ilactamasas Tipo I

�� Mayor inducción de Mayor inducción de ββ--lactamasas Tipo Ilactamasas Tipo I

Alamaraz G, Cabedo C, Calvelo R, Gomez F

Farm Hosp 1996; 20: 225-235

50

Muchas gracias.Muchas gracias.51

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