Dr. Nuran Türkçapar Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi,

İç Hastalıkları-Romatoloji Bilim Dalı Nisan-2010

Lupusun Patogenezi: Genel Bakış

GENLER ÇEVRE ANORMAL İMMÜN YANIT

+ Patojenik otoab

DC, MP, PMN, B ve T hücre regülasyon

bozukluğu

AN

A d

sD

NA

An

ti

-S

m

ANA/anti-DNA negatif ise

SLICC Revision of the ACR Classification Criteria for SLE (ACR-2009; Petri M et al; PN: 895)

Clinical Criteria 1. Acute or subacute cutaneous lupus 2. Chronic cutaneous lupus 3. Oral/Nasal ulcers 4. Nonscarring alopecia 5. Inflammatory synovitis with physician-observed swelling of two or more joints OR tender

joints with morning stiffness 6. Serositis 7. Renal: Urine protein/creatinine (or 24 hr urine protein) representing at least 500 mg of

protein/24 hr or red blood cell casts 8. Neurologic: seizures, psychosis, mononeuritis multiplex, myelitis, peripheral or cranial

neuropathy, cerebritis (acute confusional state) 9. Hemolytic anemia 10. Leukopenia (< 4000/mm3 at least once) OR Lymphopenia (< 1000/mm3 at least once) 11. Thrombocytopenia (<100,000/mm3) at least once

Immunologic Criteria 1. ANA above laboratory reference range 2. Anti-dsDNA above laboratory reference range (except ELISA: twice above laboratory

reference range) 3. Anti-Sm 4. Antiphospholipid antibody lupus anticoagulant false-positive test for syphilis anticardiolipin – at least twice normal or medium-high titer anti-b2 glycoprotein 1 5. Low complement; low C3, low C4, low CH50 6. Direct Coombs test in absence of hemolytic anemia

Sensitivite (%94 vs %86), spesifitesi (%92 vs. 93%)

Sensitivite (%94 karşılık %86), Spesifitesi (%92 karşılık 93%)

Hastada biyopsi ile kanıtlanan lupus nefritiyle birlikte ANA veya anti-dsDNA varlığında

VEYA 4 kriterden en az birinin klinik ve en az bir

immünolojik kriteri içermesi

Lupusda Otoantikorlar ANA %99 sensitif, spesifik değil Anti-Sm %25 spesifik, sensitif değil Anti-DNA %60 risk artırıcı fakt- GN, vaskülit A-PL %40 risk fakt-tromboz ve gebelik kaybı

Anti-Ro/La %30 risk artışı-SCLE, konj kalp bloğu A-RNP %30 tek başına; hafif hastalık A-NR2 %30 depresyonla ilişkili

Bold-ACR Kriteri

PLE ile bulgu veren lupus

24 y, K, ödem (hipoalbünemi-nonrenal), hafif ishal, Trombositopeni, lenfopeni, ANA (+ /- benekli), anti-Ro (+),

plörezi, hipokomplementemi; PLE (Tc99-Ig-sintigrafisi), endoskopi-gastrik, duodenal bx;

kronik inflamasyon fakat vaskülit ve İK birikimi yok. Yüksek doz steroid ile hipoalbünemide düzelme; steroid

miyopati; doz azaltılırken nüks; geçici hemiparazi ve fasiyal paralizi gelişmesi üzerine - MR; iskemi ve hiperintens vaskülitle uyumlu tutulum; steroid dozu artırılıp- 3 kür Cyc sonrası AZA ile remisyonda (HQ, 5mg prednizon)- 6 yıldır ve bu sürede 2 sağlıklı gebelik

APS ile bulgu veren lupus

32 y, E, tekrarlayan DVT, PE ve iliak arter trombozu- APS;

Vaskülitik cilt döküntüsü……. (ANA+, lenfopeni, trombositopeni, …… SLE

SCLE/SLE 36y /K 2000 DLE 2002 SCLE 2010 SCLE/SLE ANA (++), 1/320, benekli, nükleolar Anti-Ro (52 ve 60): (+), anti-La: (+) C3, C4 normal 2008’den bu yana; -alopesi -oral ülser -lökopeni -Lenfopeni SCLE ANA, anti-Ro/La (+) HQ 2x200mg ve steroid (20 mg/g altına

inilemedi)…AZA tolere edemedi….MMF

SLE

S1:Serolojinin negatifleştiği fakat semptomlar devam ettiğinde ne

yapmalı? 1 yıl önce lupus tanısıyla hospitalize edilen 30 y,

kadın-ateş, poliartrit, oral ülser, lökopeni ve ANA. Yüksek doz steroid iyileşme.

4 ay sonra-karın ağrısı, iştahsızlık-6 kilo kaybı-sadece çorba onu da ağrı nedeniyle zor tolere ediyor-artralji. ANA (-), GI/pelvik incelemeler negatif; Endoskopi-bx; IBD yok, tam kan normal, FM’de her iki el bileğinde hafif artrit.

SLE’li hastaların %25’i , klinik vizitlerinin herhangi birinde seronegatiftir

%25= anti-Blys çalışmasındaki seronegatif hastaların sayısı (Wallace D ve ark, 2009); klinik yanıt sadece seropozitif grupta anlamlıydı

%25=tanı sırasında seropozitif ve ACR SLE kriterlerini karşılayanlar; SLE klinik olarak aktif olduğunda, ANA ve anti-DNA negatif olabilir.

S 1: Mevcut durum Konservatif tedavi; PPI, anti-motilite ajanlar,

plaquanil etkili değil Prednizon 60mg/g, oldukça etkili, 20mg /g altına

düşünce karın yakınmaları tekrarlıyor Azathioprin 6 ay kullanmasına rağmen yeterli steroid

azaltıcı etkisi yok Şimdi mycophenolat 1000mg ile hafif diyare-tam

yanıt denemez

S2: ANA pozitif minimal semptom varlığında ne yapılmalı?

25 y, K, halsizlik, artralji ve ANA: 1/80-1/160 ? Aynı hastada ANA:1/1280?

Hastalık Öncesindeki Yıllarda Otoantikorların Pozitifliği

Hastalıktan Önce

Otoantikor Pozitifliği %88

ANA: 3 yıl (9) Anti-Ro/La

Anti-DNA:2 yıl (9) Anti-PL: (7)

Anti-Sm: 1 yıl (7) Anti-RNP

Arbuckle et al, NEJM 2003

Seropozitif kişiler hidroksiklorakin kullanmalı mı?

Düşük titre için; ayrıntılı lab ve tüm otoantikor profil- semptom varlığında başvuru

Yüksek titre için; ayrıntılı lab ve tüm otoantikor profil; 6 ayda FM; semptom varlığında erken başvuru

Semptom varlığında hidroksiklorakin başla

PLN’in indüksiyon tedavisinde MMF /Pulse Cyc?

Ginzler et al, NEJM, 353:2219,2005 6 ayın sonunda tedavi yanıtları benzer Yan etki MMF<Cyc Ancak çalışma çok eleştiri almıştır

Euro-Lupus Nefrit Çalışması Houssia et al. Ann Rheum Dis 69:61, 2010

Gruplar (45 hasta/grup) Konvansiyonel pulse Cyc (0.5g/m2/ay+250mgx6) Mini-pulse Cyc (0.5g, 2 hf x 6/3g) Her iki grubun da idamesi AZA ile Gruplar arasında etkinlik açısından farklılık yok *Ölüm (%11 karşılık %4) *Serum kreatininde iki kat artış (%14 karşılık %11) *End-stage renal hastalık (%5 karşılık %9) *Ortalama serum kreatinin *Proteinüri, malignite *Lupus hasar skoru

İdamede MMF / AZA ? Houssiau et al. Arth Rheum 60:S429, 2009

Euro-Lupus/ 105 lupus nefritli hasta; Cyc takiben AZA (2mg/kg/g) / MMF (2g/g)………60 ay Gruplar arasında fark yok Renal alevlenme zamanı Renal alevlenmesin sıklığı (AZA-13, MMF-9) Sistemik alevlenme sıklığı Renal remisyon sıklığı Serum kretininde iki kat artış (AZA-4, MMF-3) Enfeksiyon sıklığı Toksisite nedeniyle kesilmesi (AZA-5, MMF-2)

Mycophenolic acid / MMF

Bulantı %29 %50 Diyare %24 %50 Konstip %38 %23 Uykusuzluk %24 %50 Fetal anomali yüksek yüksek Enfeksiyon yüksek yüksek Lenfoma %1 %1 Gebelik: D

S3: Membranöz lupus nasıl tedavi edilmeli?

40y, K, 8 y SLE. Proteinüri-renal bx:DPGN. Pred, Cyc 6 kür (idame AZT ile KCFT yükselmesi nedeniyle MMF 6 ay)

4 yıl renal remisyon ve ACE inh ve hidroksiklorakinle (cilt ve eklem bulguları için) devam ederken nefrotik sendrom gelişiyor (3.9g protein, ödem)

Bx: saf membranöz GN-glomerüllerde skleroz yok Tedavi seçenekleri?

Copyright ©2009 American Society of Nephrology

Austin, H. A. et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:901-911

Relaps -CsA > IV Cyc>Pred Cyc 2ay X 6 kür CsA 11 ay Alterne pred

CsA ve Cyc, 12 aylık prednizon tedavisinden daha iyi

LUPUS-APL Yüksek INR mi düşük INR mi? 2.5INR; ; 3.5 INR kadar iyi NEJM 2003;349:1133 J Thromb Haemost 2005;3:848

Antitrombotik mi antikoagülan mı? Bu konuda kontrollü çalışma yok, net yanıtı yok Asemptomatik seropozitife aspirin verelim mi? Fark yok Arth Rheum 2007;56:2382

APL- ab arasında fark var mı? Evet: LAC; daha etkin, ACL+β2GPI…kötü prognoz Statinlerin Rolü ?

S5: SSS’li lupus nasıl tedavi edilmeli?

Nörolupusda anahtar sorular -Problem lupusa mı veya başka bir nedene mi

bağlı?(hipertansif atak, diyabetik nöropati, enfeksiyon vs. )

-Eğer lupussa; vasküler veya nonvasküler mi?

Nöropsikiyatrik SLE: 1999 Akut İnfl Demiyel Send -Miyelopati Aseptik menenjit -Nöropati, kraniyal Serobrovasküler Hast -Plexopati Demiyelizan sendr -Polinöropati Baş ağrısı -Epilepsi Mononöropati -Akut konfüzyonel boz Hareket boz -Ankisiyete boz Myastenia Graves -Kognitif boz Mood boz. -Psikoz

ACR Committee on NP SLE. A&R 99

SSS/SLE-MR Bulguları

MR: Bazı anomali %65 Fokal bulgusu olan %80 Olmayan %40 EEG: %70-90’ında anormal BOS: %30-40’ında anormal

protein artışı, hücre sayısı artmış, oligoklonal artış, IgG artışı

Otoantikorlar ve SSS Lupusu NP SLE (non-tromb) ile hiçbir otoantikor korrele değildir Anti-Ribozomal P,- SLE’den, NP-SLE ayırt etmede

kullanılmaz- ancak SSS tutulumunun iyileşmesiyle düşer. Psikoz ve depresyonda serumda bu antikorların bakılması tartışmalı

Glutamat R2ye karşı ab (anti-NR-2): BOS’da bulunduğunda NP SLE ile korreledir fakat iyileşme ile düşmez. Serum düzeyi ise depresyonla korreledir

Oligoklonal bant, BOS’da artmış Ig sentezini gösterir Anti-nöral ab-BOS’da pozitif olduğunda SLE için spesifiktir;

nadiren pozitiftir Serumdaki anti-fosfolipid, non-trombotik SLE ile korrele

değildir

Fragosa-Loyo H et al, PLOS One, 2008. Serial studies 42 NPSLE, 49 SLE

SSS/SLE: Siklofosfamid

Ciddi SSS/SLE’li hastalarda IV siklofosfamidin

yararlı olduğu bir çok vaka çalışmalarında bildirilmiştir. Genel öneri steroide yanıt veren hastalarda 2-3 doz IV-Cyc veya steroide tam yanıt vermeyenlerde Cyc tedavisi başlanması şeklindedir

Boumpas AS et al, QJMed 1991; Mc Cune and Friedman, Curr Opin Rheum 1993, Cochrane Review 2006

SSS lupusunda siklofosfamid, steroidden daha iyi mi ?

Klinik ilişki; pulse steroid ve sonra 1mg/kg /g idame ile pulse siklofosfamidin karşılaştırıldığı 32 hastalık çalışmada anlamlı farklılık yok; mortalite: steroid grubunda 1, Cyc grubunda 3.

Trevisani VFM et al, Cochrane Review, 2009, Barileo-Fabrica et al, 2005

SSS/SLE’de Glukokortikoidler Ciddi SSS hastalığında yüksek doz başlandığında,

zaman sınırı konmalıdır Genellikle birkaç gün içinde iyi yanıt alınır; 4-6 hafta

bu dozda kalındıktan sonra; doz gn 4-5mg/hf azaltılmalı; yüksek dozlarda (20mg/g üzerindeki) devam edilmemeli

(başlangıç dozu pulse 1000mg veya 50mg 2X1)

SLE’da Psikoz

Psikoz en sık SSS-lupus bulgusudur Tüm SLE’li hastaların %5 Nerdeyse her zaman SLE, diğer sistemlerde aktiftir EEG, çoğunlukla anormal İlaç tedavisiyle veya steroidle ilgili yeterli çalışma yok- Plazmaferez veya immünosüpresif artı antipsikotik

tedavi, bazı hastalarda etkili ½ olguda nüks

Pego-Reigosa JM & Isenberg DA, 2008

LUPUS-BAŞ AĞRISI

Metanalizler; genel populasyona göre artış yok %60 lupuslu hasta; gn gerilim, migren, nonspesifik

(lessa B et al 2006; Mitsikostas DD 2004) Tanısal yaklaşım: SLE aktivitesini gösteren testler;

SLE aktif ise tedavi ver; değilse SLE dışı nedenler düşünülmeli

SSS/SLE- Bilişsel bozukluklara yaklaşım SLE’li hastaların %50-65’inde gelişir Sıklıkla lupus aktiftir Değilse; beyin MR, BOS değerlendirmesi; diğer bilişsel

testler

Akut konfüzyonel durum (fokal defisitlerle birlikte veya değil)

Enfeksiyonu dışla-BOS incele İlaç toksisitesini dışla Diğer hastalıkları dışla-Renal yetm, TTP, Kalp yetm Tedavi başla-yüksek doz glukokortikoid (SLE aktivitesini değerlendir) 7-10 gün içinde steroide yanıt yoksa, Cyc veya diğer

imm süpr-plazmaferez

SLE’de Aşılama Tüm canlı aşılar güvenli değil Özellikle nefrit veya diğer tutulumlar çok aktif ise;

aşıların tümü önerilmiyor Hafif ve orta aktiviteli SLE: ‘Immunization Practices

Advisory Committe’nin önerdiği aşılar yapılabilir Aşılar otoantikor oluşumunu artırsa da klinik

alevlenmeye neden olmuyor -Influenza -Tetanoz -Pnömokok -Hepatit B -Hemofilus influenza

Lupus, 2009;18:1205-8