T.C. Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

ÜST HAVA YOLU PATOLOJİLERİNİN

BRONŞİAL ASTIM VE KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER

HASTALARINDAKİ BİRLİKTELİĞİNİN KARŞILAŞTIRILMASI

Dr. Özkan KILIÇ

UZMANLIK TEZİ

DANIŞMAN

Prof. Dr. Ahmet AKKAYA

2008-ISPARTA

i

ÖNSÖZ

Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim

Dalı’nda aldığım uzmanlık eğitimim sırasında engin bilgi ve tecrübelerinden

faydalanarak yetişmemi sağlayan başta tez danışmanım saygıdeğer hocam Sayın

Prof. Dr. Ahmet AKKAYA’a, asistanlığım boyunca çalışmalarımda ve bu tezi

tamamlamamda büyük ilgi ve desteğini gördüğüm, bilgi ve görüşlerinden

yararlandığım, değerli hocam Uzm. Dr. Önder ÖZTÜRK’e, uzmanlık eğitimim

boyunca bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım, desteklerini hiçbir zaman

esirgemeyen değerli hocalarıma ve büyük bir uyum içerisinde çalıştığım asistan

arkadaşlarıma içtenlikle teşekkür ederim.

Tezimin hazırlanmasındaki katkılarından dolayı Kulak- Burun- Boğaz

A.D’dan Prof. Dr. Mustafa TÜZ’e teşekkür ederim.

Hiçbir zaman esirgemediği sonsuz destek ve özverilerinden ötürü sevgili

eşime ve bu günlere gelmemde bana karşı maddi ve manevi yardımlarını

esirgemeyen aileme sonsuz teşekkür ederim.

Dr. Özkan KILIÇ

ii

SİMGELER VE KISALTMALAR

KOAH : Kronik obstrüktif akciğer hastalığı

AR : Allerjik Rinit

SFT : Solunum Fonksiyon Testleri

BHR : Bronşial Hiperreaktivite

NBPT : Nonspesifik Bronş Provakasyon Testi

FEV1 : 1. saniyede zorlu expiratuar volüm

FVC : Zorlu vital kapasite

PEFR : Tepe expiratuar akım hızı

FEF %25-75 : Zorlu expiratuvar volümün %25-75’indeki akım hızı

FEF50 : Zorlu expiratuvar volümün %50’sindeki akım hızı

FEF75 : Zorlu expiratuvar volümün %75’indeki akım hızı

TAK : Total akciğer kapasitesi

RV : Residual volüm

FRC : Fonksiyonel Rezidüel Kapasite

VC : Vital Kapasite

Raw : Hava Yolu Direnci

PImax : Maximum inspirasyon basıncı

PEmax : Maximum ekspirasyon basıncı

PD20 : Provakatif Doz 20

PC20 : Provakatif Konsantrasyon 20

BAL : Bronkoalveolar lavaj

sLT : Sisteinil Lökotrienler

MMP : Matriks Metalloproteinazlar

TNFα : Tumor Necrosis Faktör Alfa

IFN ß : İnterferon Beta

α1-AT : Alfa 1 Antitripsin

KBB : Kulak-Burun-Boğaz

iii

İÇİNDEKİLER

ÖNSÖZ......................................................................................................................... i

SİMGELER VE KISALTMALAR .......................................................................... ii

İÇİNDEKİLER .........................................................................................................iii

TABLOLAR DİZİNİ ................................................................................................ iv

ŞEKİLLER DİZİNİ ................................................................................................... v

1. GİRİŞ ve AMAÇ .................................................................................................... 1

2. GENEL BİLGİLER............................................................................................... 2

2.1. Astım ve KOAH Arasındaki Benzerlik ve Farklılıklar..................................... 2

2.1.1. Risk Faktörleri............................................................................................ 2

2.1.2. Semptomlar ................................................................................................ 5

2.1.3. Tanı ............................................................................................................ 6

2.1.4. KOAH ve Astım Patogenezinde Benzerlikler ve Farklılıklar.................. 10

2.2. Ortak Hava Yolu Hipotezi .............................................................................. 22

2.2.1. Astım ve AR Birlikteliğinde Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri .............. 22

2.2.2. AR ve Astım İmmünopatogenez.............................................................. 27

2.2.3. Remodeling .............................................................................................. 36

2.3. Sinüzit ve Astım Bronşiale İlişkisi.................................................................. 38

2.4. Astma ve Nazal Polip...................................................................................... 39

3. MATERYAL-METOD........................................................................................ 42

4. BULGULAR ......................................................................................................... 45

5. TARTIŞMA .......................................................................................................... 61

6. SONUÇ.................................................................................................................. 69

7. ÖZET..................................................................................................................... 70

8. SUMMARY .......................................................................................................... 71

9. KAYNAKLAR ..................................................................................................... 72

iv

TABLOLAR DİZİNİ

Tablo 1. Astım ve KOAH için risk faktörleri (1,2)...................................................... 3

Tablo 2. KOAH’da genetik risk faktörleri (2) ............................................................. 4

Tablo 3. Astım ve KOAH’da inflamatuar hüçreler (41,42) ....................................... 11

Tablo 4. Astım ve KOAH’da hava yollarındaki yapısal elemanlarda meydana

gelen değişikliklerin (Remodeling) karşılaştırılması (45,46) ................................... 21

Tablo 5. Remodeling özellikleri (113) ...................................................................... 38

Tablo 6. Lund-Mackay skorlama sistemi (141) ......................................................... 44

Tablo 7. Hastaların demografik özelliklerinin dağılımı ............................................. 46

Tablo 8. Astım hastalarının evreleri........................................................................... 47

Tablo 9. Astım hastalarının semptomları ................................................................... 47

Tablo 10. KOAH hastalarının evreleri ....................................................................... 47

Tablo 11. KBB skor toplamının sinüslere göre dağılımı ........................................... 48

Tablo 12. Bronkodilatör öncesi ve sonrası solunum fonksiyon testlerinin

karşılaştırılması .......................................................................................................... 49

Tablo 13. AR semptomlarının dağılımı ..................................................................... 50

Tablo 14. Astım hastalarının şikayetlerini başlatan veya arttıran tetikleyici

faktörler ...................................................................................................................... 50

Tablo 15. Prick testinde allerjenlerin dağılımı ........................................................... 51

Tablo 16. Astım-KOAH gruplarında rhinomanometrik bulguların karşılaştırılması. 52

Tablo 17. Astım-KOAH gruplarında nazal endoskobik bulguların arasında

karşılaştırılması .......................................................................................................... 54

Tablo 18. Endoskobik muayene bulguları ile AR pozitifliği arasındaki ilişki........... 54

Tablo 19. Endoskobik muayene bulguları ile atopi varlığı arasındaki ilişki.............. 55

Tablo 20. Endoskobik muayene bulguları ile astım evreleri arasındaki ilişki ........... 56

Tablo 21. Astım evreleri ile AR septomları arasındaki ilişki..................................... 56

Tablo 22. Astım evrelerinin KBB skor toplamı ......................................................... 57

Tablo 23. VAS skoruna göre KBB skor toplamı ....................................................... 58

Tablo 24. VAS skorları arasında KBB skor toplamı yönünden ilişkinin anlamlılığı 58

Tablo 25. Sinüzit tiplerine göre serum ortalama total IgE değerleri.......................... 59

Tablo 26. Sigara kullanım şekline göre serum ortalama toplam IgE değerleri.......... 60

v

ŞEKİLLER DİZİNİ

Şekil 1. Astım ve KOAH’da ön planda olan inflamatuar hüçre ve mediatörlerin

karşılaştırılması (46) .................................................................................................. 11

Şekil 2. Astımda, inflamasyonda rol alan hüçreler ile sitokin-mediatör etkileşimleri

(46) ............................................................................................................................. 12

Şekil 3. KOAH’da inflamasyonda etkili hüçreler ve mediatör-sitokinler (46)......... 13

Şekil 4. Astım ve KOAH’da meydana gelen yapısal değişiklikler bazında klinik

semptomlar (46) ......................................................................................................... 22

Şekil 5. Astım olgularının %75’ inde allerjik rinit vardır (3) ................................... 24

Şekil 6. Hava yollarının embriyolojik gelişimi (98) .................................................. 27

Şekil 7. Burun ve bronşta epitelyal-mezenşimal yapılar ve ilişkiler (98) .................. 28

Şekil 8. AR– astım ilişkisi 100 nolu kaynaktan alınmıştır......................................... 29

Şekil 9. Hava yolları arasındaki etkileşim mekanizmaları (100) .............................. 30

Şekil 10. Erken ve geç yanıtta her iki hava yolunda benzerlik (111,116) ................. 33

Şekil 11. Lokal hava yolu provakasyonu sonrasında sistemik inflamasyon (124) .... 35

Şekil 12. Nazobronşiyal etkileşimde gastrointestinal tutulum (102) ........................ 36

Şekil 13. Astım hastalarında üst solunum yolu hastalığının şiddetini gösteren VAS

skoru için cut off değeri ............................................................................................. 46

Şekil 14. Astım hastalarında rhinomanometre neticesinde elde edilen sağ nazal

rezistans skorlarının cut-off değeri............................................................................. 52

Şekil 15. Astım hastalarında rhinomanometre neticesinde elde edilen sol nazal

rezistans skorlarının cut-off değeri............................................................................. 53

Şekil 16. Astım derecesi-KBB skor toplamı için ROC eğrisi.................................... 58

1

1. GİRİŞ ve AMAÇ

Bronşial astım değişken hava yolu obstrüksiyonu, hava yolu aşırı duyarlılığı

ile karekterize kronik inflamatuar bir hastalıktır (1).

Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ise tam olarak reversibl

olmayan hava akımı kısıtlamasıyla karakterize bir hastalıktır. Hava akımı

sınırlanması genellikle ilerleyicidir ve zararlı partikül ve gazlara karşı akciğerlerde

gelişen anormal bir inflamatuar yanıtla ilişkilidir (2).

Allerjik rinit (AR) ise üst hava yollarının artmış IgE’ye bağlı olarak gelişen

kronik inflamasyonudur. Çok sık görülen astım ve rinit birlikteliği çoğu zaman “tek

hava yolu hastalığı” veya “birleşik hava yolu hastalığı” gibi tanımlanır. Bu şekilde

adlandırılmalarının nedenleri arasında benzer epidemiyolojik veriler ve risk

faktörlerinin saptanması yine gözlenen benzer patogenez ve tedavi verileri kadar

önemli kanıtlardır (3).

Hava yollarının kronik inflamatuar bir hastalığı olan astımın sadece allerjik

rinitle değil diğer üst solunum yolu patolojileri olan sinüs patolojileri ve nazal polip

ile birlikteliği konusunda da pek çok yayın bulunmaktadır (4-7).

Üst ve alt hava yolları arasındaki bağlantılar bugüne kadar sadece astım ve

allerjik rinit arasındaki ilişki ile incelenmiştir. Bronşial hastalıklarda nazal etkilenme

sadece astımla sınırlı olmayabilir. KOAH hastalarında üst solunum yolu etkilenimi

hakkında çok az bilgi ve yayınlar vardır, oysa KOAH hastalarında üst solunum yolu

semptomlarının sık olduğuna dair kanıtlar mevcuttur (8,9). KOAH hastalarında

sıklıkla nazal inflamasyonda bulunmaktadır (10-12).

Üst hava yolu semptomları KOAH hastalarının sağlık durumunda

bozulmaya katkıda bulunur. Üst hava yolu hastalığının tedavisi KOAH hastalarının

sağlık durumunda düzelmeye neden olur (13).

Biz çalışmamızda bugüne kadar çok çalışılmamış ve yeterli bilgilerin

olmadığı KOAH hastalarındaki üst solunum yollarındaki patolojileri değerlendirmek,

ortak hava yolu teorisinin KOAH içinde geçerli olup olmadığını belirlemek ve astım

ile KOAH hastalarındaki üst solunum yolu patolojilerini karşılaştırmayı amaçladık.

2

2. GENEL BİLGİLER

Bronşial astım değişken hava yolu obstrüksiyonu, hava yolu aşırı duyarlılığı

ile karekterize kronik inflamatuar bir hastalıktır (1). KOAH ise tam olarak reversibl

olmayan hava akımı kısıtlamasıyla karekterize bir hastalıktır. Hava akımı

sınırlanması genellikle ilerleyicidir ve zararlı partikül ve gazlara karşı akciğerlerde

gelişen anormal bir inflamatuar yanıtla ilişkilidir (2).

2.1. Astım ve KOAH Arasındaki Benzerlik ve Farklılıklar

Hava yollarının obstrüktif hastalıkları arasında olan astım ve KOAH, göğüs

hastalıkları pratiğinde son derece sık karşılaşılan hastalıklardır (14,15).

Temel olarak her iki hastalıkta da nefes darlığı, öksürük gibi benzer

semptomlar mevcut olup, her ikisinde de hava yollarının yapısal elemanlarında

değişme ve kronik bir inflamasyon vardır. 1960'lı yıllarda Hollanda'lı bir grup, bu iki

hastalığın aslında aynı olup, farklı klinik görünümlerin aynı genetik kökenin, farklı

fenotipik yansımaları olduğunu öne sürmüştür (16). Daha sonraki yıllarda bu görüş

dünyada çok tartışılmış ve bazı gruplar buna şiddetle karşı çıkmışlardır. Günümüzde

ise "Dutch" hipotezi olarak adlandırılan bu görüş yeniden tartışılmaya başlanmıştır

(17,18).

Her iki hastalık arasında etyoloji, semptomlar patogenez ve tedavi yönünden

bazı benzerlik ve farklılıklar vardır.

2.1.1. Risk Faktörleri

Risk faktörlerinin bazıları hem astım hemde KOAH’da ortak olsada her iki

hastalık major risk faktörlerine göre ayırt edilebilir.

3

Tablo 1. Astım ve KOAH için risk faktörleri (1,2)

KOAH risk faktörleri Astım risk faktörleri Çevresel faktörler Kişisel faktörler Çevresel faktörler Kişisel faktörler Sigara içimi Alfa-1 antitripsin

eksikliği Allerjenler Genetik yatkınlık

Mesleki karşılaşmalar

Genetik faktörler Mesleksel Ajanlar Atopi

Hava kirliliği Aile öyküsü Hava Kirliliği Hava yolu aşırı duyarlılığı

Sosyoekonomik faktörler/yoksulluk

Etnik faktörler Solunum Sistemi Enfeksiyonları

Cinsiyet

Diyetle ilgili faktörler

Yaş Paraziter Enfestasyonlar

Irk

Enfeksiyonlar Hava yolu hiperreaktivitesi

Sosyoekonomik Düzeyi

Etnik özellikler

Atopi Aile büyüklüğü Düşük doğum

ağırlığı Diet ve ilaçlar

Semptomlar (aşırı mukus yapımı vb.)

Obesite

Sigara dumanı maruziyeti

a) Sigara İçimi

Sigara KOAH gelişiminde en önemli risk faktörüdür. Veriler gelişmiş

ülkelerde sigara içiminin erkek KOAH olgularının %85-90’ında etken olduğunu

göstermektedir.

Uzun süreli takiplerde sigara içen erkeklerde birinci saniyedeki zorlu

ekspiratuar hacimdeki (Forced expiratory volume in one second, FEV1) yıllık

düşüşünün 45–90 ml arasında olduğu anlaşılmıştır. Oysa sigara içmeyenlerde bu

değer yılda 30 ml’dir. Bu bulgulara ilaveten içilen sigara miktarı ile FEV1’deki yıllık

azalmanın büyüklüğü arasında da doğru bir orantı olduğu saptanmıştır (19,20).

Geleneksel olarak bayan populasyondaki düşük sigara içim oranı bu grupta

KOAH’ın düşünülmemesinin nedenidir (21). Bununla birlikte son yıllarda kadınlarda

sigara içim oranları artmaktadır (22).

Sigara içimi non atopik astım için risk faktörüdür (23).

4

b) Genetik Faktörler

Sigara içenlerin sadece %15-20’sinde KOAH ortaya çıkması, bazı

hastalarda hava yolu kısıtlamasının erken yaşlarda ortaya çıkması KOAH

gelişiminde genetik risk faktörlerinin önemini vurgulamaktadır.

KOAH için en önce saptanan genetik risk faktörü alfa 1 antitripsin (α1-AT)

eksikliğidir. α1-AT nötrofillerden salgılanan ve dokularda hasara yol açan “nötrofil

elestaz” ın etkisini önleyen en önemli enzimdir.

Son yıllarda α1-AT’e ek olarak KOAH riskini arttırma olasılığı olan birçok

genetik faktör üzerinde çalışma yapılmaktadır. Bu faktörler Tablo 2’de

gösterilmektedir (24).

Tablo 2. KOAH’da genetik risk faktörleri (2)

KOAH’ da genetik risk faktörleri Çalışılan gen

Alfa-1 antitripsin Heme oksijenaz-1 Alfa-1 antikimotripsin Tumör nekroz faktör- alfa Mikrosomal epoksid hidrolaz

Kistik fibroz transmembran kondüktans regulatör

Glutatyon S-transferaz M1 Sitokrom P4501A1 Glutatyon S-transferaz T1 HLA Glutatyon S-transferaz P1 Vitamin D bağlayıcı protein

Astımında genetik bir hastalık olduğuna dair yeterince veri bulunmaktadır.

Ailesel birikim göstermesi, tek yumurta ikizlerinde ikisinde birden astım görülme

oranının çift yumurta ikizlerinden daha fazla olması astımın genetik geçişli bir

hastalık olduğunu destekleyen bulgulardır. Bugüne kadar astım ve atopi ile ilişkili

kromozom 5,7,11 ve 12 üzerindeki bölgeler gibi birçok kromozom ve genetik

mutasyon tanımlanmıştır. Ancak tanımlanan bu genlerin hiçbirisi kesin olarak astım

ve atopinin patogenezi ile ilişkilendirilememiştir. Halen astım poligenik kompleks

bir hastalık olarak ele alınmaktadır.

c) Cinsiyet

Astımın etkilediği cinsiyet yaşla birlikte değişmektedir; çocukluk astımı

genellikle erkeklerde görülürken; erişkin populasyonda genelde kadınları etkiler

(25,26).

5

KOAH ise erkeklerde kadınlara göre daha yaygındır (27,28), bunun nedeni

sigara içimindeki farklılıktır.

d) Allerjenler ve diğer faktörler

Atopik kişilerde astım gelişimi için primer risk faktörü alerjen

maruziyetidir, buna bağlı olarak astımlı bazı hastalar yüksek serum IgE değerlerine

sahiptir (29,30). Astımlı hastalar; ev tozu akarları, hamam böceği, mantarlar, evcil

hayvanlar (kedi, köpek) gibi iç ortam allerjenleri ve polenler, mantarlar gibi dış

ortam allerjenlerinden ve bir çok organik ve inorganik kimyasaldan etkilenebilir (31).

Astım batı tarzı yaşamla ilgili olabilir, yüksek hijyenik ortamlar allerjenle maruziyeti

azaltarak doğal desensitizasyonu engellemektedir (32).

Sülfür dioksit ve küçük partiküllere bağlı hava kirliliğinin kr. bronşit ve

balgam miktarındaki artış ile ilişkisi iyi bilinmektedir (33).

Gelişmekte olan ülkelerde havalanması iyi olmayan evlerde ısınma ve

yemek pişirme amacıyla kullanılan hayvansal ve bitkisel kökenli (biomass) yakıtların

özellikle kadınlarda KOAH’a neden olduğu gösterilmiştir.

Çevresel maruziyet; Örn; Toz (altın, kömür) (34), gaz (Örn; kadminyum) ve

odun solumak (35) KOAH semptomlarına katkıda bulunurken astım semptomlarını

agreve eder.

Düşük doğum ağırlığı astım (36) veya KOAH (37) gelişimine kolaylık

sağlar, çünkü akciğer fonksiyonlarındaki normal düşüş bu kişilerde daha erken olur.

Çocukluk dönemindeki viral veya bakteriyal enfeksiyonlar (38), sigara

dumanı maruziyeti ve dietle temel elementlerin alınmaması Örn; n-3 poliansature

yağ asiti (39) gibi çocukluk dönemindeki tecrübeler yaşamın ilerleyen yıllarında

kronik hava yolu inflamasyonu gelişme riskini arttırmaktadır.

2.1.2. Semptomlar

Astım nöbetler şeklinde olan öksürük, dispne, hışıltılı solunum, göğüste

tıkanıklık yakınmalarıyla karekterizedir (1).

6

Astımda semptomların özellikleri

• Tekrarlayıcı karakterde, nöbetler halinde

• Daha çok gece ve/veya sabaha karşı

• Kendiliğinden veya ilaçlarla hafifler veya kaybolur

• Yakınmaların olmadığı dönemler vardır, mevsimsel değişkenlik

gösterebilir.

• Bazı faktörlerle (allerjen, irritan, egzersiz, virüs inf., stres vs.) uyarılır

Astımın semptomlar yönünden KOAH’a benzeyen bir yönü bazı hastalarda

artmış balgam çıkarımının olmasıdır.

KOAH`lı hastaların başlıca yakınmaları ise; öksürük, balgam çıkarma, nefes

darlığı ve hışırtılı solunumdur (wheezing ).

KOAH’lı hastaların semptomlar yönünden astıma benzeyen yönü astım

semptomlarının tetikleyen faktörlerin bir KOAH atağına neden olabileceğidir (2).

Astım ve KOAH benzer semptomlar ve hava yolu obstrüksiyonu ile birlikte

olabilir. Özellikle yaşlı ve uzun süre sigara içen hastalarda klinik görünüm oldukça

benzer olabilir.

2.1.3. Tanı

a) Astım tanı

Anamnez

Astım tanısı öncelikle anamneze dayanmaktadır. Semptomlar ve özellikler

tipiktir (1).

Fizik Muayene Bulguları

Astımlı olgularda solunum sisteminin fizik muayenesi normal olabilir.

Semptomatik olgularda ekspiryum uzaması ve ronküsler saptanabilmektedir (1).

Solunum Fonksiyon Testleri (SFT)

Zorlu vital kapasite (FVC), birinci saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim

(FEV1) ve bunların birbirine oranına bakılmaktadır. Hava yolu obstrüksiyonunun

7

geriye döndürülebilir olması astım için tipik bir özelliktir. Buna dayanılarak

havayolu obstrüksiyonu saptanan bir olguda reversibilite testlerine başvurulmaktadır

(1).

i) Erken reversibilite testi:

Bazal değere göre FEV1 ve/veya FVC’de %12 veya mutlak 200 ml, PEF’te

%15 artış olması pozitif yanıt olarak kabul edilir ve astım lehine bir bulgu olarak

değerlendirilir.

ii) Geç reversibilite testi:

Erken reversibilite göstermeyen hastalara 2-6 hafta steroid tedavisi (inhaler

veya sistemik) uygulanır, tedavi sonunda FEV1’de %15, PEF’te %20 artış pozitif

olarak değerlendirilir.

Havayolu obstrüksiyonu saptanmayan olgularda PEF takibi ve bronş

provokasyon testine başvurmak gerekmektedir (1).

PEF değişkenliği

PEF izlemi astımdaki havayolu obstrüksiyonunun gün içinde değişkenlik

göstermesini esas alan ve sabah-akşam değerleri arasındaki farkın ortaya konmaya

çalışıldığı bir testtir. Onbeş gün süre ile sabah ve akşam ölçümleri kaydedilmektedir.

Günlük PEF değişkenliği >%20 ise astım lehinde bir bulgu olarak kabul edilmektedir

(1).

Nonspesifik Bronş Provokasyon Testi (NBPT)

Öykü ile astım düşünülen ancak SFT’de havayolu obstrüksiyonu

gösterilemeyen olgularda, laboratuvar ortamında havayolu aşırı duyarlılığını

saptamak amacıyla bronş provokasyon testleri uygulanmaktadır.

En sık kullanılan ajanlar metakolin ve histamindir.

FEV1’de %20 ve daha fazla düşme oluşturan doz Provokatif Doz 20 (PD20)

veya Provokatif Konsantrasyon 20 (PC20) olarak kabul edilir. Bu doz normal

insanlarda 10 mg/ml’nin üstündedir. Astımlıların %95’inde 8 mg/ml altında

bulunur(1).

8

NBPT pozitifliği astım için spesifik olmayıp allerjik rinit, konjestif kalp

yetmezliği, mitral darlığı, KOAH ve sigara içimi gibi astım dışı durumlarda da

görülebilir (1).

PA Akciğer Grafisi

Genellikle normal olup, ataklarda hiperinflasyon bulguları vardır (1).

Deri testleri atopinin saptanmasında yararlıdır. Ancak deri testlerinin pozitif

olması astımın allerjik olduğunu göstermez. Burada önemli olan pozitif bulunan

allerjenle karşılaşınca hastanın semptomlarının arttığının gösterilmesidir (1).

Serum IgE düzeyleri genellikle allerjik astımda yüksektir (1).

Astımda eozinofili görülebilir, ancak spesifik değildir. Başta parazit

hastalıkları olmak üzere değişik hastalıklarda eozinofili olur (1).

Astımlı hastaların balgamında eozinofiller, eozinofil aktivasyonunun

göstergesi olan eozinofil katyonik protein, eozinofil kaynaklı lizofosfolipaz

enziminin kristalleşmesi ile oluşan “Charcot Leyden kristalleri”, lümene dökülen

epitel hücrelerinin oluşturduğu “Creola cisimciği”, küçük hava yollarının şeklini

almış olan müköz tıkaçlar olan “Curschmann spiralleri” artmış olarak bulunur (1).

Arteryel kan gazları atak dışında normaldir. Atak sırasında ise atağın

ağırlığına göre hipoksi, hiperkapni, respiratuar asidoz görülebilir (1).

KOAH tanı

Fizik Muayene Bulguları

Erken dönemde ekspiryum uzunluğu saptanabilir ve zorlu ekspirasyonda

hışırtılı duyulabilir. Obstrüksiyon ilerledikçe istirahat solunumunda hışırtılı solunum

alınabilir ve zorlu ekspirasyon zamanı uzar (>5 sn). Aşırı havalanmaya bağlı olarak

göğüs ön arka çapı artar. Diyafragma hareketleri sınırlanır. Göğüs ekspansiyonunda

azalma olur. Sonorite artar. Solunum sesleri azalır, ronküsler ve kaba raller

duyulabilir. Kalp sesleri çoğu zaman derinden duyulur. Terminal dönemde, KOAH

hastaları öne eğik otururken kollarını dışa doğru açarak ve vücut ağırlığını avuçlarına

yükleyerek nefes darlığını azaltacak pozisyon alırlar. Bu pozisyon boyun ve omuz

bölgesindeki yardımcı solunum kaslarının daha etkin çalışmasını sağlar. Çoğu hasta

9

dudaklarını büzerek ekspiryum yapar (Büzük dudak solunumu). Alt interkostal

aralıklarda paradoksal içe çekilme (Hoover belirtisi) görülebilir. Kor pulmonale

gelişmesi ile periferik ödem, jugüler venöz dolgunluk, karaciğerde büyüme ve

hassasiyet bulguları ortaya çıkar (2).

SFT

KOAH’ta SFT hastalığın tanısında, hastalığın şiddetinin belirlenmesinde,

hastalık seyrinin ve prognozunun değerlendirilmesinde ve tedaviye yanıtı izlemede

kullanılır.

• Spirometrik ölçümler

KOAH, ekspiratuar akımın kısıtlandırıcı bir hastalıktır. Bu nedenle

spirometre FVC, FEV1 ve zorlu ekspiratuar akım hızlarında (PEFR, FEF25, FEF50,

FEF25-75, FEF75) azalmalar saptanır. Bu ölçümler içinde en sık kullanılan ve en

güvenilen parametre FEV1`dir. Spirometrede FEV1/FVC`nin %70’in altında olması,

hava yollarında obstrüksiyon bulunduğunu gösterir. Hava yolu obstrüksiyonunun

derecesi ise FEV1 ile belirlenir. FEV1 ölçümü, hastalık gelişiminin izlenmesini de

sağlar (2). KOAH’da hava akımı obstriksiyonu kısmen reversibldir, %10 olguda

saptanabilir. Stabil KOAH`ta 2-4 haftalık oral (0.4–0.8 mg/kg prednizolon) veya 6-8

haftalık inhale (1000 µg veya daha fazla) kortikosteroid tedavisinden sonra FEV1’de

bazal değere göre %15`lik artış pozitif steroid yanıtı olarak kabul edilir. İnhale

steroid deneme tedavisine pozitif yanıt, bu ilacın uzun süre kullanımı için endikasyon

oluşturmaktadır. KOAH hastalarında inhalasyon yoluyla verilen histamin veya

metakoline karşı bronş hiperreaktivitesi bulunabilir ama az oranda görülür.

KOAH`ta hava yolu direnci (Raw) hava yolu obstrüksiyonuna bağlı olarak artar.

KOAH hastalarında FRC, RV ve RV/TLC karakteristik olarak artmıştır. RV artışına

bağlı olarak VC azalmış olabilir. Statik akciğer kompliyansında artma, akciğerin

elastik geri çekilme basıncında azalma ve statik basınç-volüm eğrisinin şeklinde

değişiklik amfizemin karakteristik özellikleridir. Astımda ise akciğer elastik recoili

ve akciğer kompliansı normaldir (2). Amfizemde alveoler-kapiller yatak kaybına

bağlı difüzyon kapasitesi azalmıştır. Difüzyon kapasitesi astımda ise normal hatta

artmıştır (2). Maksimum inspirasyon (PImax) ve maksimum ekspirasyon (PEmax)

basınçları KOAH hastalarının çoğunda azalır (2). Arteryel kan gazlarında KOAH’ta

10

başlangıçta hiperkapni olmaksızın hafif veya orta şiddette bir hipoksemi vardır.

FEV1< %50 oluncaya kadar genellikle hipoksemi görülmez. Hastalık ilerledikçe

hipoksemi şiddetlenir, hiperkapni gelişir (2).

PA Akciğer Grafisi

Amfizem anatomik bir tanım olduğu için tanıda radyolojik bulgular

önemlidir. PA grafide diyafragmaların aşağıda ve düzleşmiş olması, kalp gölgesinin

uzun ve dar olması, her iki akciğerde havalanma artışı ile birlikte vasküler gölgelerin

azalması, özellikle apekslerde büllerin varlığı ve lateral grafide retrosternal havalı

bölgenin artmış olması aşırı havalanma bulguları olup amfizeme özgüdür.

Kronik bronşit hastalarının çoğunda akciğer grafisi normaldir. PA grafide en

sık saptanan bulgular ise bronş duvarlarında kalınlaşma ve akciğer işaretlerinde artış

(kirli akciğer)’dır (2).

Astım ve KOAH’ın semptomlarının ve bazı risk faktörlerinin üst üste

binmesi ve bazende her iki durumun birlikte olması nedeniyle tanıda bazı güçlükler

olmaktadır.

Örn; Astımlı hastalarda sigara içimi veya zararlı toksik gazlara maruziyet

neticesinde KOAH gelişebilir ve bunun sonucundada KOAH tipi patoloji önceden

bulunan astım ilişkili inflamasyon üzerine eklenebilir. Dahası uygun tedaviye

rağmen düzelmeyen astım hastalarında KOAH düşünülmelidir (14).

2.1.4. KOAH ve Astım Patogenezinde Benzerlikler ve Farklılıklar

Akciğer hastalıklarındaki mikroskopik değerlendirmelerin çoğu,

bronkoskopik yolla alınan biyopsi örnekleriyle veya bronkoalveolar lavaj ve indükte

balgam gibi çeşitli vücut sıvılarının incelenmesi ile elde edilmiştir (40,41).

Bu çalışmaların sonuçları, her iki hastalıkta da hava yollarındaki yapısal

elemanlarda bazı değişiklikler görüldüğünü ve ortamda bazı hücresel elemanların ve

mediatör-sitokinlerin ön planda olduğu bir inflamasyon olduğunu göstermektedir.

İnflamasyon

Bugün geldiğimiz noktada her iki hastalıkta da "inflamasyon oluşu"

tartışmasız bir noktadır. Ancak gerek inflamasyon alanı, gerekse hücresel

11

komponentleri farklılık göstermektedir. KOAH'ta inflamasyon, küçük hava yolları ve

parankimde astımda ise büyük hava yollarındadır. İnflamatuar hücreler

incelendiğinde, astımda; eozinofiller, mast hücreler ve Th2 hücreler hakimken

KOAH'ta; nötrofiller, makrofajlar ve sitotoksik T hücreler (özellikle CD8+) ön

plandadır (42,43).

Astımlı hastaların bronş biopsilerinde, indükte balgamında ve

bronkoalveolar lavaj (BAL) sıvılarında artmış oranda eozinofiller bulunur (44).

KOAH hastalarının BAL sıvılarında artmış oranda nötrofil ve makrofaj

bulunur (45).

Tablo 3. Astım ve KOAH’da inflamatuar hüçreler (41,42)

KOAH ASTIM Nötrofil Eozinofil Makrofaj Mast hüçresi CD8 + T Lenfosit CD4 + T Lenfosit

İnflamasyonun diğer komponenti olan mediatörler ve sitokinlerde de

farklılıklar göze çarpmaktadır. Astımda histamin, sisteinil LT'ler (sLT), diğer lipid

mediatörler ile IL-4, IL-5, IL-13 gibi sitokinler, KOAH' ta nötrofil kemotaktik

mediatörler olan LTB4 ve IL-8 ile reaktif oksijen radikalleri ve proteazlar ön

plandadır (41,42) (Şekil 1).

Şekil 1. Astım ve KOAH’da ön planda olan inflamatuar hüçre ve mediatörlerin karşılaştırılması (46)

12

Mediatörlerin farklı oluşunun önemli nedenlerinden biri, hakim olan

inflamatuar hücre tipinin farklılığıdır. Farklı hücre tipi, inflamasyonda rol alan,

yapısal ve fonksiyonel sonuçlara neden olan farklı mediatörlerin veya diğer ürünlerin

salınmasına neden olmaktadır. Astımda akut cevapta önemli olduğu düşünülen

histamin; mast hücrelerden ve bronkospazmda rol alan sLT mast hücre ile allerjik

inflamasyonun geç fazında ortaya çıkan eozinofillerden, çeşitli hücreleri aktive eden

veya ortama göçünü sağlayan sitokinler ise; T lenfositler ve mast hücrelerden

kaynaklanır (47,48) (Şekil 2).

Şekil 2. Astımda, inflamasyonda rol alan hüçreler ile sitokin-mediatör etkileşimleri (46)

Astımda son yıllarda Th2 hücre tipi inflamasyonunda regulatuar T

hücrelerin düzenleyici olarak görev aldıkları gösterilmiştir (49,50).

KOAH’ta ise IL-8 ve LTB4 epitel hücresi, makrofaj ve dendritik hücre gibi,

uyarana ilk maruz kalan hücrelerce sentezlenirler (Şekil 3). Bu iki ürün, nötrofiller

için kemotaktik olduğundan, ortama bu hücrelerin göçü gerçekleşir. Nötrofiller ise

13

KOAH’taki patolojik bulguların gelişmesi için gerekli olan proteazlar ve reaktif

oksijen radikallerinin salınımından sorumludur. Her iki sistem de, KOAH' taki destek

bağ dokusunun kaybından sorumludurlar. CD8+ T hücreler ise salgıladıkları

perforin, granzyme B ve tumor necrosis faktör alfa (TNFα) ile hücre apoptozisi

sonucu, amfizem gelişimine neden olurlar (51,52).

Şekil 3. KOAH’da inflamasyonda etkili hüçreler ve mediatör-sitokinler (46)

Hücre kemotaksisinde rol oynayan adezyon molekülleri de farklı hücre

göçünden sorumlu tutulmaktadır. Astımda RANTES (Regulated on activation,

normal T-cell expressed and secreted) ve eotaksinler gibi eozinofil atraktan

kemokinler rol oynarken, KOAH’ta CXCR2 (spesifik kemokin reseptör) nötrofil

kemotaksisinden, CXCR3 ise lenfosit göçünden sorumludur.

İnflamasyonda son yıllarda ön plana çıkan noktalardan biri, hava

yollarındaki yapısal hücrelerin de inflamasyona aktif katkıda bulunduğu seklindedir.

Örneğin, astımda bronş epitelinin aktif olarak mediatör veya sitokin salınımı

yaparak, inflamasyona katkı yaptığını gösteren yayınların sayısında artış

gözlenmektedir (53). Öte yandan, hava yolu düz kası geçmiş yıllarda sadece

kontraktil özellikleri ile ön plana çıkarken, yakın zamanda astımlı olgularda yapılan

çalışmalar, hava yolu inflamasyonunda immünmodülatuar rolü olduğu da

gösterilmiştir (54).

Hava yolu düz kas hücreleri, hava yolu hiperreaktivitesi ve submukozal

inflamasyonda rol alan sitokin, kemokin ve adezyon moleküllerini salgılarlar.

14

"Proliferatif ve sentetik" yanıt olarak tanımlanan bu özellik; sLT, bradikinin, TNF α

ve interferon beta (IFN ß), IL-4, IL-10 ve IL-13 gibi sitokinlerin uyarısı sonrasında

gözlenir (54).

Bunun yanısıra mast hücre ve eozinofillerin arttığı özel bir KOAH tipi de

bulunmaktadır (55).

Ağır astımlı olgularda, profil biraz daha değişiktir. İnflamasyona küçük

hava yollarında da rastlanır. Hafif-orta şiddetteki astımdan farklı olarak hücresel

komponent olarak, nötrofiller ön plana çıkar (56).

İnflamasyonda rol alan diğer mekanizmalar

Astımda bilinen inflamasyona ilaveten "Nörojenik bir inflamasyon" da söz

konusudur. Taşikininler, nonmiyelinize C liflerden salınarak, hava yolu

inflamasyonuna katkıda bulunurlar. "Nörokininler" NK-2 reseptörü ile etki

göstererek, hava yolu düz kasında kontraksiyona yol açarlar. "P maddesi" (substance

P), NK-1 reseptörü üzerinde etkilidir ve submukozadaki mukus bezlerinden mukus

salınımını artırır ve vasküler alanda permeabilite artışına neden olur. "Kalsitonin

gen-ilişkili peptid", vasküler düz kas üzerine etki göstererek arteriolar

vazodilatasyona yol açar. P maddesi ve nörokininler ayrıca, NK-1 reseptörü aracılığı

ile fibroblast proliferasyonuna ve kemotaksisine neden olurlar. Taşikininler, bir epitel

ürünü olan "Nötral endopeptidaz" ile yıkılırlar. Epitel bütünlüğü bozulduğunda bu

enzim de azalacağı için, ortamda inflamatuar nöropeptid konsantrasyonu artacak ve

bu da allerjik inflamasyonu artırıcı bir özellik sergileyecektir (57).

Oksidan – antioksidan sistem

Normalde akciğerde, hücresel fonksiyonların korunması için, oksidan ve

antioksidan sistemlerin dengede olması gereklidir. Bu dengenin bir şekilde değişmesi

"oksidan stres" olarak bilinir. Klasik oksidanlar O2-, H2O2, OH, ONOO ve

antioksidanlar ise glutatyon, süperoksid dismutaz, katalaz, ürik asit, biluribin, A ve C

vitaminleri ile flavonoidlerdir (51,58).

Oksidan-antioksidan sistemde bir dengesizlik, her iki hastalıkta da

mevcuttur. Ancak bu dengesizliğin, KOAH'taki yeri daha açıktır ve daha ön

plandadır. Sigara dumanı çok sayıda oksidan ürün içerir. KOAH'ta sigaranın

15

yanısıra, sayıca artmış olan nötrofil ve makrofajlar da önemli oksidan kaynaklarıdır.

Akciğerdeki hemen hemen her doku, oksidanlara duyarlıdır. Akciğer parankiminin

komponentleri olan elastin ve kollajen, oksidanlar tarafından yıkıma uğrarlar.

Özellikle sigara dumanının oluşturduğu oksidanlar, epitelin permeabilitesini artırır.

Pek çok araştırmada, ekshale soluk havası örneklerinde, oksidan düzeylerinin artmış

olduğu bulunmuştur. Oksidatif süreçte, serbest demir düzeyi de özellikle sigara içen

olgularda yüksek düzeyde bulunmuştur (51,58).

Oksidatif stresin, akciğerde spesifik patofizyolojik etkileri de bulunur.

Histon deasetilaz 2'nin (HDAC2) oksidasyonu, enzimin inaktivasyonu ile sonlanır.

HDAC2, steroid aracılıklı pro-inflamatuar genlerin down regülasyonundan

sorumludur. Bu enzimin inaktive edilmesi, steroid tedavisine yanıtı azaltmaktadır

(59,60).

Bunun dışında oksidanların mukus sekresyonunda artma,

bronkokonstriksiyon, vasküler permeabilitede artış etkisi yanısıra, antiproteazların

düzeyinde azalmaya yol açması ile de amfizem gelişimine katkısı vardır.

Artmış oksidanların karşılığında antioksidan sistemde bir yetersizlik

olduğunu gösteren yayımlar bulunmaktadır (51,58).

Yapısal Elemanlardaki Değişiklikler

Her iki hastalıkta da hava yollarının yapısal elemanlarında değişiklikler

vardır (61,62). Bu değişiklikler altta varolan inflamasyon sonucunda meydana

gelmektedir.

Astımda erken dönem yanıtta mast hücreler, geç dönemde ise eozinofiller

ön plandadır. Mast hücre başlıca bronkospazma neden olan mediatörler

sentezlemekle birlikte geç dönem inflamasyon üzerinde de etkisi vardır (Şekil 2).

Eozinofiller ise remodeling'te aktif rol oynayan hücrelerdir. Eozinofilik katyonik

protein (ECP), epitelde dökülmeye neden olurken, majör bazik protein (MBP),

eozinofil peroksidaz (EPO) ve sLT’ler remodeling'in çeşitli aşamalarında etkili

olurlar. Öte yandan T hücre, mast hücre ve eozinofillerin salgıladığı bazı sitokinler

epitel hücresinin inflamasyona sekonder olarak da remodeling sürecine katılmasına

aracılık etmektedir. Ancak özellikle astımda son yıllardaki yayımlar, epitelin

16

“inflamasyondan bağımsız” olarak da remodeling sürecine ciddi katkıda bulunduğu

doğrultusundadır.

KOAH’ta ise makrofajlar ve nötrofiller önemli birer proteaz ve reaktif

oksijen radikali kaynağıdır (Şekil 3). Bu sistemler özellikle amfizem gelişiminde

önemli rol üstlenmektedirler. Bunun dışında CD8+ hücreler de perforin, granzym B

ve TNF α aracılığı ile amfizem gelişimine katkıda bulunurlar.

Hava yolunu başlıca "iç duvar", "dış duvar" ve "düz kas tabakası" olarak üç

kompartmanda incelemek mümkündür. İç duvarda, hava yolu epiteli, bazal membran

ve hemen altındaki submukozadan oluşur. Dış duvar, düz kas tabakası ile parankim

dokusu arasındaki gevşek bağ dokusu alanını kapsar. En dıştada düz kas tabakası

bulunur.

İç Duvar

Epitel

Hava yolu epiteli solunum yollarının dış uyaranlar ile ilk karşı karşıya

geldiği alandır. Yapısal olarak yalancı çok katlı kolumnar epitel hücreleri arasında,

mukus üreten goblet hücreleri ve bazal hücreler bulunmaktadır. Hücreler arası

bağlantılar, yabancı maddelerin geçmesine izin vermeyerek bir bariyer fonksiyonu

oluşturur (63).

Bunun yanısıra diğer önemli özelliği ise anti-oksidan ve antiproteaz

özellikler içermesidir. Bu sayede oksidan sisteme ve akciğer dokusunu yıkıcı proteaz

sisteme karşı direnç gösterir. Normalde yüzey epitelinde bir hasar oluştuğunda, kalan

hücreler tarafından hızla başlatılan mitotik süreç, bu hasarı tamir etmeye yönelir (64).

Bronş biyopsi örneklerinde, astımlı olgularda "epitelde dökülme"

saptanmıştır (65). Bunun astımda, epitelin hasara karşı tamir mekanizmasındaki

defekt sonucu geliştiği düşünülmektedir. Bu hipoteze göre genetik yatkınlığı olan bir

bireyde; sigara dumanı, pollutanlar ve virüsler gibi epitel hasarı oluşturan uyaranlar

varlığında, epitel onarımı beklenildiği gibi gelişmez ve kolumnar hücrelerde kayıp

meydana gelir (66). Bu kayıp değişken olmakla birlikte %15 ile %45 arasındadır.

Kronik uyarı ayrıca, epitelde aktivasyona neden olarak çeşitli proinflamatuar

mediatörler ve büyüme faktörlerinin sentezlemesine yol açar. Bu ürünler, "Epitel

17

kökenli büyüme faktörü”, Transforming growth factor beta (TGF ß), insülin benzeri

büyüme faktörü, trombosit kökenli büyüme faktörü ve endotelindir. Başta TGF ß

olmak üzere tüm büyüme faktörleri, özellikle epitel altında submukozada yerleşmiş

olan fibroblastların miyofibroblasta dönüşümü sağlamanın yanısıra

miyofibroblastların farklılaşması ve aktivasyonuna neden olarak "remodeling"

sürecine çok ciddi bir katkı yaparlar (67).

Bunun dışında epitel bir "nötral endopeptidaz" kaynağıdır. Nötral

endopeptidaz endotelin, bradikinin ve taşikininler gibi allerjik inflamasyonun,

nörojenik komponentinde rol oynayan mediatörleri yıkar. Ancak astımdaki gibi

epitel bütünlüğü bozulduğunda, bu enzim görevini yapamayacak ve lokal ortamda bu

ürünler artacaktır. Endotelin, taşikininler ve bradikininin artmasına bağlı olarak, düz

kas kontraksiyonu, mikrovasküler sızıntı ve mukus hipersekresyonu ortaya

çıkacaktır.

KOAH'ta epitel onarım mekanizmasında bir bozulma yoktur. Epitelde bir

kayıp olmadığı gibi tersine KOAH'ta önemli olan sigara, hava kirleticiler gibi

çevresel uyaranların etkisi sonucu metaplazi ve silia kaybı görülür. Goblet hücrelerde

hipertrofi vardır (68).

Bazal Membran

Bazal membran, hemen epitel altında lokalizedir. Ana yapısını, bağ dokusu

elemanları olan tip 4 ve 7 kollajen oluşturur. Epitelin altında bir ağ gibi yerleşmiştir.

Astımda bazal membranın alt kısmı olan "lamina retikülaris" kalınlaşır ve

submukozal alana doğru yayılır. Bu kalınlaşmadan, başlıca tip 1, 3 ve 5 kollajen ile

tenascin, fibronectin, lumican ve biglycan sorumludur. Bununla birlikte, normal

yapısında bulunan tip 4 ve 7 kollajenler de yıkıma uğrar. Nonatopik bireyler ile

karşılaştırıldığında atopik astımlı olgularda, bazal membran kalınlaşması daha

fazladır. Bronş hiperreaktivitesi ile de pozitif korelasyon göstermektedir (61,69).

KOAH' ta bazal membranda kalınlaşma yoktur (70,71).

18

Dış Duvar

Destek Bağ Dokusu

Bazal membranın hemen altındaki doku "ekstra sellüler matriks" olarak

adlandırılır. Parankimal yapılar için bir destek ortamı yaratan ekstrasellüler matriks

protein ve kompleks karbonhidrat karışımından oluşur. Kollajen (asıl olarak tip 1, 3,

5 kollajen), elastin, çeşitli glikoproteinler, fibronectin, tenascin, laminin, proteaglikan

heparan sülfat, hyaluranon ve diğer minor matriks bileşenleri içerir (61,69).

Astımlı olgularda fibroblastlar ve miyofibroblastlar ekstra sellüler matrikste

kollajen birikimine neden olarak "fibrozise" neden olurlar. Bu alandaki fibroziste,

kollajen tip 1, 3, 5, fibronectin, versikan ve hyaluranan saptanmıştır (72). Öte yandan

elastin azalmıştır. Hastalık şiddeti ile korele bulunmuştur. KOAH'ta ise hava yolunda

submukozal alandaki fibrozis, ağır olgularda da gösterilmiştir (73).

Matriks komponentleri "matriks metallopoteazları" (MMP) olarak

adlandırılan proteazlar ile yıkıma uğrar (74). Bu enzimler yüksek molekül ağırlıklı

proteinleri, düşük molekül ağırlıklı proteinlere dönüştürerek, bu ürünlerin moleküler

özelliklerini ve su tutma özelliklerini değiştirir. Bu da inflamatuar hücrelerin,

ekstrasellüler matrikste hareketini kolaylaştırır. Astımlı olguların bronkoalveolar

lavaj sıvılarında MMP-2 ve MMP-9 düzeylerinin artmış olduğu gözlenmiştir (75,76).

Matriks metalloprotezları, doku metalloproteaz inhibitörleri (TIMP)

tarafından baskılanırlar. Tüm araştırmaların ortak birleştiği nokta ise matriks

metalloproteazları ile inhibitörlerinin arasındaki dengenin bozulmuş olmasıdır.

Bunun sonucu olarak, özellikle bazal membran yapısındaki tip 4 ve 7 kollajen

yıkılarak, yerine patolojik bir yapılanma olan, tip 3 ve 5 kollajen ve elastin birikir.

KOAH'lı olgularda bronkoalveolar lavaj sıvısında, MMP-1, MMP-9 ve

MMP-12 artmış olarak bulunmuştur. Özellikle amfizemli olgularda, MMP-9 ve

MMP-12 düzeyleri daha belirgin olarak yüksektir (76,77).

Damar Yapıları

Özellikle fatal seyirli astımda, bronş mukozası damarlarında dilatasyon,

konjesyon ve duvar ödemi bildirilmiştir (78). Bu özellikler hava yolunun

19

katılaşmasına neden olmaktadır. Bronş damarlarında proliferasyon da (anjiogenezis)

bundan sorumlu tutulmaktadır (79).

Bundan özellikle vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) salınımın

sorumlu olduğu gösterilmiştir.

KOAH'ta bronş mukoza damarlarında değil, pulmoner arterlerde bazı

değişiklikler meydana gelmektedir İntimada kalınlaşma ve medial hipertrofi

meydana gelir. Bu gelişmeler hipoksinin derinleşmesi ile daha da artarak pulmoner

hipertansiyon gelişimine neden olur (43,57).

Glanduler Yapılar

Büyük hava yolları epitelinde bulunan goblet hücreleri ile mukus salgılayan

submukozal bezler, lümende bulunan mukusu oluştururlar. Normalde, çapı 2

mm’den küçük hava yollarında goblet hücresi bulunmaz. Astımda ve kronik

bronşitte, büyük hava yollarında epitelde bulunan goblet hücrelerde hiperplazi vardır

(42,43,80).

KOAH'lı olgularda, küçük hava yollarında goblet hücre sayısında da

belirgin artış vardır. Küçük hava yollarındaki bu patolojinin astımdaki durumu ile

görüşler çeşitlidir. Özellikle ağır astımlı olgularda da küçük hava yollarında mukus

birikiminin patogonomik bir bulgu olduğu öne sürülmüştür (81). Ancak bu görüşün

tersi de küçük hava yollarında bulunan mukusun kaynağının, büyük hava

yollarındaki mukusun aspire edilmesi olduğunu öne sürmektedir.

Her iki hastalıkta da submukozal bezlerde benzer oranlarda hipertrofi vardır.

KOAH'ta astımdakinden farklı olarak, mükoz asini miktarında artış ve seröz asinide

ise azalma vardır.

Bronş Düz Kası

Bronş düz kası hava yollarını, karşıt iki sarmal şeklinde çevreler. Bu

nedenle kas kasıldığında sadece daralma olmaz aynı zamanda kasın boyu kısalır.

Normal bir bireyde segmental bronşta, düz kas dokusu duvarın %5'ini oluşturur. Bu

oran fatal seyirli astımda %12'ye kadar çıkmıştır. Hastalık şiddeti hafif olanlar ve

KOAH'lı olgular ile karşılaştırıldığında ağır astımlı olgularda, düz kasın bazal

membrana daha yakın olduğu gösterilmiştir. Bu sonuç bronş düz kasının yeniden

20

organize olabildiğini ve epitele doğru hareket ettiğini desteklemektedir. KOAH'ta

büyük hava yollarında bronş düz kasında herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir.

Ancak çapı 2 mm’den küçük hava yollarında, astımdaki kadar belirgin olmamakla

birlikte, bronş düz kas kütlesinde artış gözlenmiştir (51,58).

Amfizem

Amfizem, terminal bronşiollerin distalindeki hava yollarının genişlemesidir.

Kronik bronşitle birlikte KOAH'ın bir komponentidir. Astımda beklenmeyen bir

patolojik bulgudur. Patolojik olarak alveolar duvarlar izlenmez. Klinik ve deneysel

araştırmaların sonucunda, proteaz-antiproteaz dengesinde bozulma, amfizemin temel

nedenlerinden olarak kabul edilmektedir (51,58).

Parankimin çevresi başta elastin, kollajen ve fibronectin olmak üzere

benzeri gevşek bir bağ dokusu ile çevrilidir. Vücutta proteaz-antiproteaz sistem aktif

bir döngü bulunmaktadır. Amfizemde proteazlarda bir artış ya da inhibitörleri olan

anti-proteaz sistemde bir yetersizlik söz konusudur. α1 antitripsin eksikliği bunun

bilinen en klasik örneğidir. Elastini yıkmayan proteazların, amfizeme neden olmadığı

kabul edilir. Bu anlamda nötrofil elastaz, Cathepsin (B,G,L,K) serin ve sistein

proteazlar ve matriks metalloproteazların hepsi, elastini yıktığı için amfizeme neden

olabilmektedirler (51,58).

KOAH'ta elastolitik aktivitesi olan matriks metalloproteazları MMP-9 ve

MMP-12 artmış olarak bulunmuştur (76,77).

İnflamatuar cevabın anti-proteaz dengeyi etkileyebildiği gösterilmiştir.

İnflamatuar cevap "reaktif oksijen radikalleri"nin oluşmasına öncülük eder. Sigara

dumanının kendisi de alveolar makrofaj, nötrofiller gibi hücrelerden oksijen

radikallerinin oluşumunu stimüle eder. Anti-proteazlar oksidasyona duyarlıdır ve

okside olduklarında fonksiyonel olarak inaktif olurlar. Amfizemdeki doku kaybına,

çeşitli proteazların etkileşiminin de etkisi vardır. Örneğin; katepsinler ve

metalloproteazlar serin proteaz inhibitörlerini inhibe ederler.

Astım ve KOAH’ta hava yollarındaki yapısal elemanlarda meydana gelen

değişiklikler Tablo 4’de izlenmektedir.

21

Tablo 4. Astım ve KOAH’da hava yollarındaki yapısal elemanlarda

meydana gelen değişikliklerin (Remodeling) karşılaştırılması (45,46)

ASTIM KOAH Tutulum yeri Büyük hava yolları* Küçük hava yolları ve

alveol Epitelyum Dökülme Silia kaybı, metaplazi Bazal membran Kalınlaşma - İnterstisyel kollajen birikimi + + Goblet hç. hipertrofisi ++ ++ Submulozal bez tutulumu ++ ++ Vasküler tutulum Bronşial damarlar Pulmoner arter Amfizem - ++ *Ağır astımlı olgularda küçük hava yollarında da yapısal elamanlarda değişim gözlenir. -: Yok +; Hafif, orta derecede etkilenme ++; Oldukça belirgin etkilenme

Semptomlar ve Patogenez İlişkisi

Nefes darlığı, her iki hastalıkta da ortak semptomdur. Dispne; astımda,

peribronşial düz kas hipertrofisi ve endobronşial mukus nedeni ile KOAH’ta ise

alveolar bağlantıların kopması sonucu, küçük hava yollarının erken kapanması ve

küçük hava yollarındaki fibrozisin, hava hapsine yol açması sonucu oluşur.

Amfizemin, gaz transferini etkileyerek dispneye katkısı vardır (14,15) (Şekil 4).

22

Şekil 4. Astım ve KOAH’da meydana gelen yapısal değişiklikler bazında klinik semptomlar

(46)

Sonuç olarak astım ve KOAH özellikle risk faktörleriyle, patogeneziyle ve

sonuçlarıyla tamamen farklı hastalıklardır.

2.2. Ortak Hava Yolu Hipotezi

Alt ve üst hava yolları arasındaki bağlantı ilk olarak 1800’lü yıllarda dikkati

çekmeye başlamıştır. 1873 yılında Blackey çim poleni maruziyeti sonrasında nazal

ve bronşial semptomların bir arada geliştiğini belirtmiş, “Allergic Rhinitis and its

Impact on Asthma (ARIA)” çalışmasından sonra bu konuda daha fazla çalışma

yapılmaya başlanmıştır.

2.2.1. Astım ve AR Birlikteliğinde Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri

Astım alt hava yollarının kronik inflamasyonu ve hiperreaktivitesiyle

seyreden genellikle reversibl bronş obstriksiyonu olarak tarif edilir. AR ise üst hava

yollarının artmış IgE‘ye bağlı olarak gelişen kronik inflamasyonudur. Her iki

tanımda da ortak terminoloji hava yollarındaki kronik inflamasyondur. Bu nedenle

astım ve rinit, solunum yolunda aslında tek bir hastalığın farklı evrelerdeki belirtileri

olarak kabul edilmektedir.

23

Astım, farklı fenotiplerde (allerjik, allerjik olmayan, aspirine bağlı gibi) ve

farklı hastalık şiddetinde (hafif intermittant, hafif persistan, orta persistan, ağır

persistan) stabil veya atakta olgular şeklinde görülebilir. AR’de tetikleyen nedenin

mevsimsel veya yıl boyu (perennial) sürmesine göre ayrılıp üst hava yolu

inflamasyonunun yarattığı aksırık, burunda ödem, akıntı ve kaşıntı görülebilir.

Çok sık görülen astım ve rinit birlikteliği çoğu zaman “Tek hava yolu

hastalığı” veya “Birleşik hava yolu hastalığı” gibi tanımlanır. Bu şekilde

adlandırılmalarının nedenleri arasında benzer epidemiyolojik veriler ve risk

faktörlerinin saptanması yine gözlenen benzer patogenez ve tedavi verileri kadar

önemli kanıtlardır. Bu durumu birlikte değerlendirmeye yönelik astım varlığında rinit

tanı ve tedavi rehberi (ARIA)’da ortaya konmuştur (3). Dünyada ortalama %10-25

erişkinde AR, %2-10 erişkinde astım olduğu bildirilmektedir (3).

Astım ve AR’nin Görülme Yaşı ve Cinsiyete Göre Dağılımı

Astım ve perennial AR yenidoğan döneminden itibaren başlayabilir. Ancak

genellikle belli bir dönem allerjen maruziyeti sonrası özellikle mevsimsel astım ve

rinit beş–dokuz yaşlarda artar. Rinitteki artış adölesans sonrası daha belirginleşirken,

astımın bu dönemde azaldığı gözlenir. Ardından belki de rinit sonrası genç erişkinde

yeni astım olgularının ortaya çıktığı görülür (82).

Cinsiyet olarak çocukluk döneminde erkek/kız oranı 2/1 iken, adölesans

sonrası erkeklerde azalır bir dengelenme hatta kadın oranında her iki hastalık içinde

artış gözlenir (82,83).

Astım ve AR Birlikteliği Oranları

Astım olgularının ortalama %75’inde AR, %80’inde rinit gözlendiği

bildirilmektedir. AR olgularının %60-70’inde bronş hiperreaktivitesi gözlenirken,

astımın %40 oranında saptandığı bildirilmektedir, oysa genel populasyonda astım

görülme oranı %3-5’dir. Olguların pek çoğunda önce rinitin başladığı, sonra astım

geliştiği gözlenir (3).

24

Şekil 5. Astım olgularının %75’ inde allerjik rinit vardır (3)

RİSK FAKTÖRLERİ

1) Astım ve AR Oluşumuna Neden Olan Faktörler

ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Children) Faz II

araştırması özellikle çevresel faktörlerin allerjik hastalıkların prevelansına etkilerinin

araştırılması amacıyla yapılmıştır. Çalışma 30 merkezde 22 ülkede tamamlanmıştır

(84).

Bu ülkelerde benzer maruziyet ve yaşam biçimlerinin bulunduğu

gözlenmiştir. Bu durum batılılaşma paketi olarak adlandırılmıştır. Bu paket içinde;

küçük aile yaşantısı, beslenme tipinde değişiklikler, aşı ve antibiotik kullanımı, daha

hijyenik ortamlar, yapıların fiziksel özelliklerinin değişmesi ve allerjen

maruziyetinde artış sayılmaktadır. Bunlar kişisel faktörlerle birlikte etkileşerek risk

oluşturabilir. Astım ve allerjik rinit gelişiminde rol oynayan risk faktörleri öncelikle

kişisel ve çevresel olarak ikiye ayrılır.

a) Kişisel risk faktörleri:

• Genetik yatkınlık

Genetik yatkınlıkta multifaktöriyel poligenik kontrol söz konusudur.

Özellikle bugün sorumlu tutulan kromozomlar; 5-6-14-16. kromozomlardır. Bu

25

kromozomlar astım ve rinit patogenezindeki önemli sitokin ve reseptörlerin

kodlandığı bölgeleri bulundurur (15,83,85-88).

• Atopi

Kalıtsal olarak çevresel alerjenlere karşı spesifik IgE yanıtının oluşmasıdır.

Erişkin astımlıların %50’si atopiktir, bu oran çocuklarda %90’a

varmaktadır. Herhangi bir yaşta astımın ve AR’nin ortaya çıkma ihtimali serum IgE

düzeyi ve deri testi reaktivitesi ile korelasyon gösterir. Astım ve AR prevelansı

serum IgE düzeyi fazla olan kişilerde yüksektir (88).

• Bronş hiperreaktivitesi (BHR)

BHR’nin ortaya çıkmasında genetik faktörlerin (kromozon 5q) rolü vardır .

BHR astım için bir risk faktörüdür, bir çalışmada BHR olan çocuk ve

erişkinlerde astımın ortaya çıkma riski iki-üç kat, bir başkasında ise dört-beş kat

yüksek bulunmuştur (15,85-88). AR’de ise astımdan çok daha fazla oranda ve astım

ortaya çıkmadan önce BHR gözlenir (3).

• Irk ve Etnik köken

b) Çevresel risk faktörleri:

• Prenatal çevre

Allerjen, ilaç (parasetamol, antibiotik), sigara maruziyetlerinin

kolaylaştırıcı; annenin beslenmesinde probiyotik ve omega-3 varlığının koruyucu

etkisi olduğu ileri sürülmektedir (86-88).

• Perinatal çevre

Otuz yaş üstünde doğum yapma, sezeryan ile doğum, prematürüte, büyük

kafa çapı astım ve allerji gelişimi için riski arttırmaktadır (88).

• Postnatal çevre

Hijyen hipotezi

Allerji ve astım artışının, insanlar ve bunların ekosistemlerinin mikropları

arasındaki ilişkilerdeki değişikliklerden kaynaklanabileceği ileri sürülmüştür.

Strachan, allerjik rinit ile kardeş sayısı arasında ters bir ilişki olduğunu saptayarak,

26

çok kardeşi olan çocukların daha fazla infeksiyon geçirdiklerini ve bunun da atopik

hastalıklara karşı koruyucu bir etkisi olabileceğini ileri sürmüştür (89).

Th2 tipi sitokin profili ile dünyaya gelen yenidoğanın bunu normalde Th1’e

çevirerek dengelemesi gerekir. Ancak değişen yaşantı şekli ile fazla hijyenik şartlar

bunu engeller. Bu engellemede ailelerin küçülmesi, mikrobiyal maruziyetin

değişmesi, kırsal yaşantının azalması, antibiyotik kullanımı ve aşılar, gastrointestinal

flora değişikliği rol oynar.

Almanya’da yapılan bir çalışmada; Doğu ve Batı Almanya’da birleşmeden

sonra doğu Almanya’da batı yaşam tarzına doğru büyük değişimler olmuştur. Aynı

metodların kullanıldığı, Doğu Almanya’da 1991-92 ile 1995-96 yılları arasında

yapılan farklı iki çalışmanın sonucunda ikinci çalışmada birinci çalışmaya göre Doğu

Almanya’da atopik duyarlılık ve AR oranlarında belirgin artış tespit edilmiştir

(90,91).

Allerjen maruziyeti

Allerjenin cinsi ve yoğunluğuna hangi dönemde hangi şartlar altında maruz

kalındığına göre çelişkili sonuçlar gözlenmektedir. Genel olarak ev tozu akarlarına

maruziyetin çocukluk döneminde wheezing riskini arttırdığı gözlemlenmiştir (92).

Sigaraya ve hava kirliliğine maruziyetin astım ve AR riskini arttırdığı

gözlenmiştir (93).

2) Astım ve AR Yakınmalarının Tetikleyen Risk Faktörleri

a) Allerjenler (akarlar, polenler, ev hayvanları, hamam böceği, mantar

sporları)

b) Mesleksel etkenler

c) Sigara

d) Ev içi ve dış hava kirliliği

e) İnfeksiyonlar

f) İlaçlar

g) Besinler

h) Psikolojik Faktörler

27

Birbirini Tetikleme

Astım olguları için rinitin, rinit olguları içinde astımın bulunması her iki

hastalığın kontrolünü ve maliyetini arttırır. Astım ile birlikte AR varlığının acil

birime başvuruyu iki kat ve hastaneye yatışları %50 arttırdığı gözlenmiştir (94,95).

Astımla birlikte AR varlığı yıllık kısa etkili beta mimetik kullanımını %75 arttrır

(95). Her iki hastalık birlikteliğinde yıllık tedavi maliyeti %34 daha fazladır (96).

Rinitli ve astımlı olgularda tek başına riniti olanlara göre fiziksel engellenme ve

yaşam kalitesinin daha düşük olduğu gözlenmiştir (97).

2.2.2. AR ve Astım İmmünopatogenez

Alt ve üst hava yolları arasındaki benzerlik ve farklılıklar anatomik,

fizyolojik ve immünopatogenetik olarak ele alınarak tek hava yolu hipotezi ayrıntılı

olarak incelelenecektir.

Anatomik Benzerlik ve Farklılıklar

Üst ve alt hava yollarının embriyolojik gelişimi kronolojik olarak benzerdir.

Gestasyonun 4. haftasından başlayarak nazal plaka ve çıkıntılardan burun, primitif

farenksin ventral duvarında larengotrekeal oluktan ise larenks, trekea, bronşlar ve

akciğerler gelişir.

Şekil 6. Hava yollarının embriyolojik gelişimi (98)

28

Doğum sırasında her iki hava yolunun da gelişimi tam olarak

tamamlanmamıştır, daha sonraki yıllarda tamamlanır.

Nazal vestibüldeki keratinize ve nonkeratinize stratifiye skuamöz epitel ve

değişici epitel dışında tüm üst (nazal fossa ve nazofareks) ve alt hava yolları aynı

solunum epiteli ile döşenmiştir. Goblet hüçreleriyle birlikte olan bu silli

psödostratifiye silindirik epitelin alveolar kanallara yaklaştıkça giderek yüksekliği,

goblet hüçre sayısı ve siller azalır.

Bu benzerliklerin dışında anatomik olarak bazı farklılıklarda söz konusudur

(98). Nazal fossanın lamina propriası kavarnöz sinüzoidlerle karakterize zengin

vaskülarizasyonu ile hava yollarının diğer bölümlerindeki lamina propriadan farklılık

gösterir. Burunda subepitelyal kapillerler, arteryel sistem ve venöz kavarnöz

sinüzoidlerle karekterize çok zengin bir vaskülarizasyon vardır. Bu alt hava

yollarından oldukça farklı bir özelliktir ve bu nedenle klinikte de farklı semptomlara

neden olur (98).

Kıkırdak doku nazal fossadan bronşlara kadar yer alır. Nazal kavitede kas

yoktur. Nazofarenkste ve larenkste çizgili kas vardır oysa trakea, bronş ve

bronşiollerde düz kas bulunur. Düz kas iki hava yolu arasındaki en önemli farkı

yaratan yapıdır. İki hava yolu arasındaki bu temel benzerlik ve farklılıklar Şekil 7‘de

görülmektedir.

Şekil 7. Burun ve bronşta epitelyal-mezenşimal yapılar ve ilişkiler (98)

29

Bu anatomik farklılıkların klinikte yansımaları önemlidir. Alt hava

yollarında obstrüksiyonun en önemli komponenti düz kas kontraksiyonu iken, üst

hava yollarında vasküler dolgunluktur.

Fizyolojik Benzerlik ve Farklılıklar

Alt ve üst hava yolu arasındaki fizyolojik bağlantıları değerlendirirken

“Kronik allerjik inflamatuar hava yolu sendromu” tanımını incelemek gerekir. Bu

tanımlamada spektrumun bir ucunda tek başına AR vardır, diğer ucunda ise her

ikiside şiddetli bir astım ve rinit birlikteliği vardır. AR’nin tek başına görüldüğü

başlangıç döneminde, semptom olmamasına rağmen alt hava yollarında da patolojik

bozukluklar söz konusudur (99,100).

Bundan sonraki gelişim döneminde alt ve üst hava yolları dikey ve yatay

olarak bir etkileşim içindedir (Şekil 8).

Şekil 8. AR– astım ilişkisi 100 nolu kaynaktan alınmıştır

Bir kez ortaya çıktıktan sonra her iki hava yolundaki hastalıklar yıllar içinde

paralel bir seyir izler. Birinin şiddeti artarsa diğerininde ağırlığı artar. Sadece riniti

olan hastaların üst hava yolu inflamasyonunun AR+astım birlikte olanlara göre daha

hafif olduğu, yine astım+AR birlikte olan kişilerde nazal semptomların sadece

rinitlilere göre daha şiddetli olduğu yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Bu yatay

yöndeki etkileşimin ya da diğer bir deyişle her iki hastalığın klinik seyrinin parelellik

göstermesinin nedeni alt ve üst hava yolu arasındaki dikey etkileşimlerdir. Bu

30

etkileşimde Şekil 3’te de oklarla tanımlandığı gibi üst hava yollarının alt hava yolları

üzerindeki etkisi çok daha belirgindir (100).

Üst hava yolları aeroallerjenlere ve çevresel irritanlara alt hava yollarına

göre daha sık ve daha yoğun olarak maruz kalır. Bu AR prevelansının astıma göre

daha yüksek olmasına ve AR’nin sıklıkla astımdan önce çıkmasına bir açıklama

olabilir. Bu nedenle sadece rinit veya sadece astım semptomu olan hastaları

hastalığın hafif formu olarak değerlendirmek uygun olacaktır.

Dikey etkileşimleri açıklayacak dört hipotez ortaya atılmıştır (Şekil 9). Bu

hipotezlerin her biri değişik bireylerde değişik oranlarda geçerli olabilir. Bu konuda

yapılan çalışmalardan elde edilen verileri değerlendirmek gerekirse dört başlık

altında değerlendirmek uygun olacaktır.

Şekil 9. Hava yolları arasındaki etkileşim mekanizmaları (100)

1. İnflamatuar Materyal Aspirasyonu

Üst hava yolları inhale allerjenlerin ilk durağıdır. “Mukosilier basamak”

inhale edilen partikülleri uzaklaştırarak rol alan, hava yolunu düzenleyen önemli bir

mekanizmadır. Burundaki tüm silialar, östaki borusu, paranazal sinüsler, farenksten

trakeobronşial ağaca kadar uzanır. Partiküller müköz tabakada tutulur ve müköz

akım ile farenkse taşınır (101).

Allerjenle temas sonrasında, üst hava yolu mukozası veya paranazaller

tarafından salınan inflamatuar maddelerin akciğerlere aspire edilmesinin astıma

neden olabileceği düşünülmüştür. Ancak bu konuda elde destekleyici veri yoktur. Bu

31

şekilde bir aspirasyon sadece bilinci kapalı, öksürük refleksi olmayan mekanik

ventilasyon altında olan hastalar için geçerli olabilir (102,103).

Tavşan modelinde desteklenen bu hipotez bu konuda yapılan tek insan

çalışmasıyla açıklanamamıştır. Üst hava yollarından alt hava yollarına postnazal

akıntının aspirasyonunu incelemek üzere Bardin akut sinüzitli olgularda maksiller

sinüslere radyoaktif madde Tc99m enjekte etmiş, ancak alt hava yollarında

depozisyon gösterememiştir (104). Bu nedenle normal koşullar altında bu

mekanizmanın nazobronşial etkileşim üzerinde etkisi olmadığı düşünülmektedir.

2. Ağız Solunumuna Geçiş

Üst hava yolları tüm solunum sisteminde homeostatik ve koruyucu rol

oynar. Solunan havanın ısıtılması, nemlendirilmesi ve filtre edilmesi burunda

gerçekleşir. İnhale edilen hava bronşlara ortalama 37 C ile ulaşır ve hemen hemen

tamaman nem ile doyurulur, dahası 5-6 mm’den büyük partiküller burunda kalır

(105).

AR’deki nazal konjesyonda olduğu gibi üst hava yolunun fonksiyon

bozukluğu veya by-pass edilerek ağız solunumuna geçilmesiyle alt hava yolları bu

koruyucu etkenlerden uzak kalarak olumsuz olarak etkilenir ve böylece tüm hava

yolunun homeostazı bozulur. Hassas kişilerde bu durum inflamatuar değişikliklere ve

BHR’de artışa neden olabilir (101).

Bu konuda çok önemli bir çalışmada, egzersize bağlı bronkospazmı olan

hastalarda nazal solumanın obstrüktif hava yolu yanıtını azalttığı, oysa ağız

solunumunun bu yanıtı güçlendirdiği gösterilmiştir. Astımlılarda soğuk hava

inhalasyonu FEV1’de azalmayla ilişkilidir, oysa nazal solunum sürdürülürse bu etki

önlenebilir (106). Trakeostomili hastalarda olduğu gibi üst hava yolunun kronik

olarak by-pass edilmesi alt hava yolunda yapısal değişikliklere ve kronik bronşite

benzer klinik tabloya neden olmaktadır.

3. Nazofarengobronşial Refleks

Burnun afferent innevarsiyonu trigeminal sinir aracılığıyla taşınır ve

efferent parasempatik lifler burundaki vidian sinirin parçalarıdır. Alt hava yolları ise

afferent ve efferent innevarsiyonunu vagal sinir boyunca alırlar (107).

32

Mekanik veya kimyasal olarak burun, trakea, larynx veya respiratuar ağacın

herhangi bir yerindeki reseptörlerin uyarılması aksırık, öksürük veya

bronkokonstriksiyona neden olarak allerjen veya irritanların daha derin hava

yollarına penetrasyonunu önler (101).

Anatomik olarak da söz edildiği gibi ufak bronşiollere kadar tüm hava yolu

aynı sili epitel ile örtülüdür ve üst hava yolu mukozasının uyarılmasının bronşlarda

da bir kontraksiyon yanıtına veya aşırı duyarlılığına neden olması beklenecektir.

Nazal mukozanın duyusal sinirlerinin irritasyonu sonrasında nazobronşial

refleks yoluyla bronkokonstriksiyon gelişebilir. Riniti ve astımı olan hastalarda

nonspesifik BHR ile nonspesifik nazal yanıtın derecesi arasında bir korelasyon

olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur.

Sağlıklı bireylerde soğuk kuru havayla nazal uyarı sonucunda

bronkokonstriksiyon gelişimi gösterilmiştir. Soğuk hava sadece ağız boşluğuna

verildiğinde ise bu yanıt görülmemektedir. Aynı şekilde havanın ılıtılması, burna

lokal anestezi veya alt hava yollarına antikolinerjik uygulanması ile de bu yanıt

ortadan kaldırılabilmektedir (106,108).

Kronik veya akut olarak inflamasyonun olduğu rinitli hastalarda nazal

mukozada sensonöral aşırı duyarlılık vardır ve söz edilen nazobronşial refleks bu

kişilerde potansiyalize olur.

AR olup astım tanısı olmayan hastalarda egzersiz, soğuk, kuru hava gibi

doğal veya metakolin, histamin gibi kimyasal uyaranlarla bronş aşırı duyarlılığı söz

konusudur. Bu hastalarda daha önce hiç semptom olmayabilir.

AR’li hastalarda %54 gibi oranlarda BHR bildirilmekte ve bu her zaman

solunum fonksiyonlarına ve kliniğe yansımamaktadır. BHR ile allerjen maruziyeti

yakın ilişkilidir. Allerjen dozu arttıkça duyarlılık artmaktadır. BHR özellikle sezonda

allerjen maruziyetiyle ilişkili olarak artmaktadır. Ancak BHR’nin nazal irritasyondan

4-5 saat sonra hala devam etmesi mekanizmayı sadece bu refleksle açıklamayı

mümkün kılmamaktadır.

33

4. İnflamasyonun Sistemik Yayılımı

Son yıllarda yapılan çalışmalarda çarpıcı bir şekilde desteklenen son

hipotezde ise üst veya alt hava yollarının herhangi birindeki allerjen maruziyeti ve

sonucunda gelişen inflamasyonun sistemik inflamasyona neden olup, sonuçta her

ikisinin ortak etkilendiği ileri sürülmektedir. Yapılan çalışmaların sonuçları ve bu

verilere dayanılarak düzenlenen tedavi yaklaşımları da hipotezi desteklemektedir

(99,109-111).

Her iki hava yolunda da immünopatogenez ortaktır. Nazal ve bronşial

mukozadaki inflamasyonun benzer inflamatuar infiltrasyonla karakterize olduğu

gösterilmiştir. Bu benzer inflamasyonda; eozinofil, mast hüçresi, T lenfosit ve

monosit serisinden hüçreler; benzer proinflamatuar mediatörler (histamin, sisteinil

lökotrienler); T helper 2 sitokinler (IL4, IL5, IL13 ve GM-CSF); kemokinler (Rantes

ve eotaksin) ve adezyon molekülleri rinit ve astımlı hastaların nazal ve bronşial

mukozasında saptanmıştır (112-115).

Allerjen uyarılmasıyla duyarlı mast hüçrelerinden dakikalar içinde salınan

histamin, proteinaz ve sisteinil lökotrienler, prostoglandinler ve sitokinlerden bir

kısmı tipik erken faz yanıtına neden olurken, diğerleride eozinofil, bazofil ve T

hüçrelerinin nazal ve bronşial mukozayı infiltrasyonuna ve bunların içindeki

mediatörlerin deşarjı ile geç faz yanıtına neden olur. Lokal ve sistemik IgE

regulasyonu kemik iliği ve immün sistem aracılığıyla gelişen erken ve geç yanıtta

burun ve akciğerlerde aynıdır.

Şekil 10. Erken ve geç yanıtta her iki hava yolunda benzerlik (111,116)

34

Sistemik inflamasyon konusunda en önemli kanıt nazal allerjen

provakasyonundan sonra periferik kanda gözlenen eozinofilidir. Braunstahl ve ark.

(117), AR’li olgulara nazal allerjen provakasyonundan sonra hem nazal mukozada

hem bronşlarda hem de periferik kanda eozinofil artışını göstermişlerdir. Bir başka

çalışmada da nazal provakasyon sonrasında periferik lökositlerden spontan sitokin

dejarşı olduğu gösterilmiştir (118). Braunstahl ve ark. tarafından yapılan diğer bir

çalışmada da (109), AR’li olguların nazal mukozaya lokal allerjen uyarısından sonra

nazal ve pulmoner semptom skorlarında artış, üst ve alt hava yollarında obstriksiyon,

kanda eozinofil ve IL5 artışı, bronşial mukozada endotel adezyon moleküllerinde

artış gözlemişlerdir.

Sadece alt hava yolunun uyarıldığı durumda üst hava yolunda gelişen

değişikliklere bakan çalışmalardan birinde yine Braunstahl (119), AR’li hastalarda

segmental bronş provokasyonu yapmış ve provokasyondan 24 saat sonra kanda

eozinofil, nazal ve bronşiyal mukozada eozinofil, IL5 ve eotaksin pozitif hüçre

artışını göstermiştir. Segmental allerjen provokasyonundan 24 saat sonra

provokasyon yapılan tarafta ve karşı tarafta bronşlarda eozinofili gözlenmiştir. Yani

sadece alt hava yolunun uyarılması hem alt hem üst hava yolunda yaygın bir

inflamasyona neden olmaktadır.

Braunstahl’ın bir diğer çalışmasında nonasthmatik AR’li hastalarda

segmental bronş provokasyonu yapmış ve 24 saat sonra nazal mukozada mast

hüçrelerinde azalma ve bazofillerde artış gözlemiş ve bunu degranülasyona bağlamış,

ayrıca periferik kanda gözlediği bazofil düşüşünü ise migrasyonla açıklamıştır. Aynı

çalışmada alt ve üst hava yollarında eozinofil, IL-5 ve eotaksin pozitif hüçreler

gösterilmiştir (120).

Kelly’nin (121), dokuz atopik astımlı, dokuz nonastmatik AR’li hastada

segmental bronş provokasyonu yaptığı çalışmasında ise provokasyondan sonra

bronkoalveolar lavaj sıvısında hüçre sayımı ve dağılımı ayrıca histamin,

matriksmetalloproteinaz 9 (MMP-9), IL-5, IL-10, interferon-gama düzeylerini

incelemiş ve antijen provokasyonunun her iki grupta benzer hüçre, mediatör ve

sitokin oluşumuna neden olduğu gösterilmiştir.

35

Yine Gaga (122), astımlı hastalarda AR eşlik etmese de nazal mukozada

eozinofil infiltrasyonunun olduğunu göstermiştir.

Türkiye’de yapılan bir çalışmada Bavbek (123), rinitli ancak astımı

olmayanların hava yollarında astımlı hastalardakine benzer değişiklikler saptamıştır.

Allerjen provokasyonu sonrasında mast hüçreleri ve T Helper 2

hüçrelerinden Şekil 11’de gösterilen pek çok mediatör, sitokin ve kemokin

salınmaktadır. TH2 hüçreleri buradan kemik iliğine göç etmekte ve kemik iliğinden

mast hüçresi, eozinofil ve bazofillerin CD34+ progenitörlerinin salınımını arttırmakta

ve bu salınımı takiben progenitörler ortamdaki artmış adezyon molekülleri ve

kemoatraktanların (eotaksin, RANTES) da etkisiyle hem alt hem de üst hava yoluna

göç etmekte ve diferansiasyon ve aktivasyon olmaktadır. Burada IL-5, GM-CSF ve

eotaksinin etkileri çok belirgindir (124-127).

Şekil 11. Lokal hava yolu provakasyonu sonrasında sistemik inflamasyon (124)

Sonuç olarak AR-astım ilişkisi iki yönlüdür. Herhangi bir tarafa lokal

allerjen maruziyeti tüm hava yolunda IL-5’e bağlı sistemik inflamasyona neden

olmaktadır. O nedenle hava yolu inflamasyonunu sistemik olarak düşünmek ve

tedavi yaklaşımını da bu yönde kurgulamak önemlidir.

36

Son yıllarda bu etkileşim mekanizmalarına Şekil 12’de belirtildiği gibi

gastrointestinal tutulum da eklenmiştir. Allerjik hava yolu hastalıklarında

gastrointestinal sistemde de eozinofilik inflamasyon özefagus, mide ve ince

bağırsaklarda gösterilmiştir. Atopik kişilerin bağırsak mukozasında nonatopiklerden

farklı olarak lenfosit ve eozinofil artışı mevcuttur. Burada olası mekanizmalar inhale

allerjenin gastrointestinal sisteme geçişi, mukoza aracılı lenfoid doku aracılığıyla

bronştan bağırsaklara inflamatuar hüçre akışı ve mukozal immün sistemin primer

disfonksiyonu olabilir. Tek başına atropinin mukozal inflamasyona neden olabilmesi

sistemik etkileşimi öne çıkarmaktadır (102).

Şekil 12. Nazobronşiyal etkileşimde gastrointestinal tutulum (102)

2.2.3. Remodeling

Sistemik yanıt konusunda yapılan çalışmalarda elde edilen alt ve üst

solunum yolu biopsilerinin incelenmesi sırasında immünolojik süreç bu kadar benzer

olmasına karşın hedef organ yanıtında bazı değişiklikler gözlenmiştir.

Hava yolu remodelingi mikroskobik olarak tüm astımlılarda mevcuttur ve

bu remodeling;

- Bronş duvar kalınlaşması

- Bazal membranda kollojen ve protein depolanması

37

- Düz kas kitlesinde artma

- Fibrojenik büyüme faktörü salınmasını içerir.

Astımlı hastalarda sıklıkla gözlenen remodeling değişiklikleri ortamdaki

inflamatuar hüçreler ve sitokinler benzer olmasına karşın burunda aynı derecede

görülmemiştir.

Astım ve AR’li hastalardan alınan mukoza biyopsilerinde hava yolu

epitelindeki hasar ve remodelingin astıma özgü olduğu düşünülmüştür. Buda hedef

organın intrensek özelliklerine bağlanmaktadır (113).

Biyopsi çalışmalarında hava yolu epitel değişiklikleri incelendiğinde epitel

dökülmesinin daha çok astımlılarda olduğu görülmüştür (113). Epitel dökülmesi

bronşlarda daha belirgin, bu fark astımın ve inflamasyonun şiddeti ile orantılı olarak

bulunmuştur. Nazal mukozada daha az görülmesi, eozinofilik inflamasyonun

burunda daha az olmasıyla açıklanmaya çalışılmış, ancak her iki hava yolundaki

eozinofil sayısının pek çok çalışmada benzer olduğu görülmüştür.

Nazal mukozanın yüksek klirens hızı, hasara dayanıklılık, growth faktör ile

epitel rejenerasyonunun fazla olması gibi özelliklerininde etkili olabileceği

düşünülmüştür.

Her iki dokudaki bazal membran kalınlığına bakılan çalışmalarda yıl boyu

süren rinitte bazal membran kalınlığı mevsimsel rinitten ve kontrol grubundan fazla,

mevsimsel AR’de bazal membran kalınlığı kontrol grubundan fazla olmasına karşın

bronş biyopsilerinde anlamlı daha fazla bulunmuştur.

Tablo 5’de görüldüğü gibi üst hava yolu yanıtı daha az remodelinge neden

olmaktadır.

38

Tablo 5. Remodeling özellikleri (113)

Nazal mukoza Bronş mukozası Epitel dökülmesi Sıklıkla minimal Sık Bazal membran kalınlaşması Nadir, sınırlı Sık

Eozinofiller +++ +++ CD4 + T hücre Artmış Artmış CD8 + T hücre Az Az CD68 + Thücre Bazen Sık Kollajen + - ++ Fibroblast Artabilir +++ Miyofibroblast ? +++ Düz kas - Metaplazi,

hiperplazi

Bronşlarda bazal membran kalınlaşmasına neden olan başka bir faktörün

olabileceği, bunun fibroblast, miyofibroblast veya proteaz-antiproteaz dengesi

olabileceği düşünülmüş, ancak alt ve üst hava yolu arasında farkı yaratan en önemli

yapının düz kas olduğu çalışmalarda gösterilmiştir. Düz kas hüçresinin epitel ve

diğer mezenşimal hüçrelerle bizzat etkileşimi söz konusudur. Epitel dökülmesi, bazal

membran kalınlaşması düz kas hüçresinin sekratuar aktivitesi ile ilişkilidir. Düz kas

hüçresi salınan sitokinlerden etkilendiği gibi kendisinin de sekratuar özelliği vardır.

SONUÇ

AR ve astımın sistemik bir allerjik hastalığın iki ayrı uzantısı olduğuna dair

veriler giderek artmaktadır. DSÖ ile işbirliği içinde yürütülen ARIA başlıklı rapor bu

kavramın yaygınlaşmasına yol açmıştır. ARIA’ya göre AR astım için bir risk faktörü

olarak kabul edilmelidir. AR’si olan olgular; anamnez, fizik muayene, gerekirse

solunum fonksiyon testleri ve reversibilite testleri ile astım açısından araştırılmalıdır.

Astımlı olgularda rinit semptomları sorgulanmalıdır.

2.3. Sinüzit ve Astım Bronşiale İlişkisi

Sinüzit burun ve paranazal sinüslerin müköz membranlarında meydana

gelen inflamatuar bir olaydır (128).

39

Sinüzitlerle astımın ilişkisi olduğu yıllardan beri çoğu klinisyen tarafından

bilinmektedir. Kr. sinüzit ve astımda yani solunum yolunun farklı iki bölgesinde

benzer inflamatuar görünümler oluşmaktadır. Bu durum birçok histolojik çalışmayla

desteklenmiştir. Astımlı hastaların sinüs dokuları histopatolojik olarak

incelendiğinde astımın patolojik yapısını gösteren, eozinofillerle oldukça yoğun

olarak infiltre olduğu saptanmıştır (129).

Tedaviye yanıt vermeyen bronşial astımlı hastaların ek olarak bulunan sinüs

hastalığının tedavi edilmesiyle düzeldiği saptanmaktadır. Astımlı çocuklarda sinüs

hastalığı tedavi edilirse hastaların büyük çoğunluğunda bronkodilatör ilaç

kullanmasına gerek bile kalmayabilir. Nazal mukozadaki inflamatuar olaylar hava

yolu genişliğinde değişikliğe yol açmaktadır ve refleks yolla bronşial daralmaya

neden olmaktadır (130).

Kontrol edilmesi zor olan astımlı hastalarda sinüs hastalığı dikkatle

araştırılmak zorundadır. Astımlı hastalarda kr. sinüzitler belirgin bir yakınma nedeni

olmayabilirler, hastaların çoğu daha ziyade nefes darlığı, öksürük, hırıltılı solunum,

göğüste sıkıntı hissi gibi alt solunum yollarına ait yakınmaları ön planda tutabilirler.

Bu nedenle radyolojik ve nazal endoskobik araştırmalar yapılmalıdır, sinüzit tespit

edildiğinde hemen tedavi edilmelidir (131).

Sinüzit; Astım, AR, otitis media ve nazal polip gibi birçok hastalıkla yakın

ilişkiye sahiptir. Genel populasyonda sinüzit prevalansı %15-18 arasındadır (128).

Sinüs inflamasyonu afferent trigeminal sinirle ve efferent vagusla bronşiyal

yanıtı arttırır, nazal obstruksiyonun artması ile alınan havanın filtrasyonunun,

nemlendirilmesinin ve ısıtılmasının azalması indirekt olarak astım tablosunun

kötüleşmesine neden olur.

Sonuç olarak; rinosinüzit nazal obstrüksiyona yol açar, ağızdan solunum

artar, alt solunum yolu allerjenlere, soğuk havaya, kuru havaya, hava kirliliğine daha

fazla maruz kalır dolayısıyla astım tablosunun ortaya çıkmasına yol açmaktadır.

2.4. Astma ve Nazal Polip

Nazal polipler burunda en sık rastlanan kitle lezyonlarıdır. Nazal mukozanın

dışa doğru büyümesini andıran görünümleri vardır ve düz jelatinöz, yarı saydam,

40

yuvarlak, soluk renkli yapılardır. Burnun lateral duvarında genellikle orta meatusta

yerleşmiş olup, çoğunlukla ethmoid sinüsten, bazılarıda maksiler veya sfenoid

sinüsten köken alırlar (132,133).

Poliplerin genel populasyondaki insidansları %2-2,2’dir. Çocuklarda çok

nadir olup genellikle 40 yaş üzerinde görülmektedir. Erkeklerde kadınlara göre 2-4:1

gibi oranda daha sık rastlanmaktadır (132,133).

Çoğu nazal polip hastasının yıl boyu süren rinit öyküsü bulunur. Burun

tıkanıklığı, koku alamama, burun akıntısı, aksırma, geniz akıntısı gibi yakınmalar ısı

değişimi, duman, kokular, toz ve kimyasal maddeler gibi irritanlarla artış

göstermektedir (132). Polipektomi operasyonu sonrası rekürrens görülmesi poliplerin

genel bir özelliğidir (134).

Polip gelişiminden tek bir etyolojik faktör sorumlu olmasada sonuçta ortak

bir yol ortaya çıkmaktadır. Allerjik, inflamatuar veya irritanlara bağlı olarak gelişen

ödem nazal mukozanın şişmesine neden olmakta ve sonuçta yer çekiminin etkisiyle

dışa doğru uzanmaktadır. Nazal mukozadaki değişiklikler sinüs drenajını bozmakta

ve siliyer aktivasyonunun azalması kr. sinüzit tablosuna neden olmaktadır (135).

Kr. sinüzit, astma, aspirin allerjisi ve kr. rinit gibi hastalıklarda NP insidansı

yüksektir (136,137).

Polip - astma ilişkisi

Nazal polip ile astım ilişkisi epidemiyolojik ve klinik çalışmalarla

gösterilmiştir (5).

Poliplerde %3-70 arasında değişen oranlarda astma eşlik etmektedir. Diğer

yandan astmalı hasta gruplarında ise polip rastlanma sıklığı %4-32 arasındadır. Bu

hasta grubunda astma daha ciddi bir seyir göstermekte ve steroid tedaviye dirençli

olabilmektedir. Polipler erkeklerde 2-4 kat sık görülürken, polip ve astması olanlarda

kadın/erkek oranının eşitlendiği dikkati çekmektedir (138,139). Polip ve astma

yanında Asetil salisilik asit (ASA) intoleransının da bulunduğu ve “Samter triadı”

olarak adlandırılan klinik bir tablo tanımlanmıştır. ASA intoleransı olan astmalılarda

polip görülme sıklığı %49-71 gibi yüksek oranlardadır ve bu olgularda önce

vazomotor rinit gelişmekte ve bunu polip oluşumu izlemektedir, daha sonra astma

41

semptomları ve son olarakda ASA intoleransı ortaya çıkmaktadır (136).

Asemptomatik bronş aşırı duyarlılığıda poliplilerde genel populasyona göre daha sık

görülmektedir. Bu olguların uzun süreli takibinde %25-30 oranında daha sonra astım

gelişme riski olduğu bildirilmiştir (138).

Polip ve astmada histopatolojik bulgular

Polip dokusunun en tipik bulgusu astımda olduğu gibi kr. eozinofilik

inflamasyondur (73). Histopatolojik çalışmalarda poliplerin %80-90’ında aktif halde

yoğun eozinofil birikimi gösterilmesi naazl polip patogenezinde rol oynadıklarını

düşündürmektedir (140).

Polip dokusunda eozinofillere T lenfositler, plazma hüçreleri, mast hüçreleri

eşlik etmektedir. Yine polip dokusunda rastlanan stromal ödem, epitel metaplazisi,

subepitelyal fibrozis (bazal membran kalınlaşması) ve lokal fibrozis gibi hiperplastik

özelliklerin kr. astımda görülen hava yolu yeniden yapılanmasına benzer olduğu

dikkati çekmektedir. Eozinofil stoplazmasında bulunan major temel protein ve

eozinofil katyonik protein gibi epitel hüçreleri için toksik proteinler nazal polip

yüzeyindeki epitel hasarından sorumludur. Aynı durum astım hastalarının bronş

epitelinde de görülmektedir (132). Elde edilen sonuçlar nazal polipli olguları astım

gelişimi yönünden yüksek risk taşıdıklarını göstermektedir. Buna bağlı olarak nazal

polipli hastaların uzun süreli takibinde alt solunum yolu fonksiyonları ve astım

yönünden de incelenmesi uygun olacaktır.

42

3. MATERYAL-METOD

Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi göğüs hastalıkları

polikliniğine başvuran 68 astım bronşiale ve 62 KOAH tanısı olan hasta çalışmaya

alındı.

1- Astım olguları için; demografik bilgileri yanında semptom (astım ve nazal

semptom skorları), sigara alışkanlıkları, tetikleyici faktörler, aspirin duyarlılığı, evde

hayvan besleme, bitki yetiştirme durumları ve aile anamnezi konularında sorular

içeren bir anket formu dolduruldu. Astım hastalığının başlangıç zamanı tespit edildi.

2- KOAH olguları için: demografik bilgileri yanında semptom (KOAH ve

nazal semptom skorları), sigara alışkanlıkları ve aile anamnezi konularında sorular

içeren bir anket formu dolduruldu.

3- Solunum fonksiyon testleri eğer mümkünse uzun etkili β2 agonist

kesildikten en az 12 saat sonra uygulandı. Bütün hastalara reversibilite testi yapıldı

(Salbutamol 2-4 puff yapıldıktan 20 dk. sonra test tekrarlandı). Medgraphics Marka

EliteDX Model pletismograf aleti ile ilk olarak hastaların yavaş inspiratuvar vital

kapasiteleri ölçüldükten sonra FVC, FEV1, FEV1/FVC, FEF25-75, PEF değerleri

ölçüldü. KOAH olguları (FEV1/FVC <%70) için FEV1 değerinde 200 ml’lik artış

veya %12’lik artışın olmaması reversibilite (-) olarak kabul edildi (1,14). FEV1

değerinde 200 ml’lik artış veya %12’lik artış olması veya PEF kısa etkili β2 agonist

inhale edildikten 15-20 dk. sonra başlangıç değerine göre %15’lik artış reversibilite

(+) olarak kabul edildi (1,15).

4- Bütün akciğer fonksiyon testi parametreleri beklenen değerlerin yüzdesi

olarak gösterildi.

5- Cilt testlerinden önce enzim immünassay yöntemi ile Medix Biotech

tarafından üretilen "IgE enzyme Immunoassay test kit CN:KIF 4064" kiti ile serum

total IgE düzeyi ölçüldü. >15 yaş üzeri için 100 IU/ml üzeri anormal bulgu olarak

kabul edildi. Kandaki eozinofil değerlerine bakıldı.

6- Allerjen cilt testi Stalergenes tarafından üretilen standart olarak titre

edilmiş tek veya karma 33 allerjen ile yapıldı. Test yapılmadan önce hastaların

43

antihistamik, mast hücre stabilizatörü, kortikosteroid v.b. ilaçları 7 gün öncesinden

almamaları sağlandı. Prick testi 20 dksonra İskandinav metodu ile değerlendirildi.

7- Hastalara üst solunum yolu semptomu açısından burun akıntısı, burun

tıkanıklığı, gözlerde sulanma ve kaşıntı, hapşırık olup olmadığı soruldu. Bu

semptomların şiddeti 0-10 puan arasında visual analog skala (VAS skoru) ile

değerlendirildi.

8- Kulak burun boğaz ile ilgili semptomu olsun veya olmasın üst hava yolu

patolojilerin tespiti için hastaların tümüne KBB konsültasyonu yapıldı.

9- Paranasal sinüs tomografileri ve paranasal sinüs grafileri (Waters) alındı

ve nazal endoskopi yapıldı.

10- Nazal endoskopi poliklinik şartlarında lokal anestezi altında kamera

sisteminden yararlanılarak rigit optik cihazla yapıldı. Nazal endoskobide; Polip,

akıntı (ince ve berrak, kalın ve pürülan), konka hipertrofisi, ödem (şiddetli, hafif),

septum deviasyonu değerlendirildi.

11- Nazal havayolu direncinin değerlendirilmesinde nazal boşluğun

dinamik parametrelerine dayanan bir metod olan Rhinomanometre kullanıldı..

Rhinomanometrede sağ ve sol nazal rezistans değerleri ölçüldü, bu değerlerin ≥0,40

olması nazal obstrüksiyon olarak kabul edildi.

12- Bilgisayarlı paranasal sinüs tomografisinde mukozal kalınlaşma,

opasite, kist ya da hava-sıvı seviyesi gibi patolojik bulgular, polip kaydedildi. BT

bulguları yorumlanırken (mukoza kalınlığı, osteomeatal kompleksler, ve nazal

kaviteler) Lund–Mackay skorlama sistemi kullanıldı (141). Bu skorlama sisteminde

beş major sinüste izlenen opasifikasyon ve ostiomeatal kompleks oklüzyonu

değerlendirilmiştir. Sonuçta her iki tarafın sinüsleri 0 ile 12 puan arasında

evrelendirilmiş olur. Hem ayrı ayrı sinüslere göre hemde toplam puan bulundu. Tek

taraflı olarak maksimum 12 puan, 2 taraflı olarak ise maksimum 24 puan verildi.

KBB muayenesi ve paranazal sinüs tomografisinin KBB tarafından

değerlendirilmesiyle elde edilen toplam puan KBB skor toplamı olarak kabul edildi.

Bu skorlama sistemi aşağıdaki gibidir.

44

Tablo 6. Lund-Mackay skorlama sistemi (141)

SOL SAĞ

Maksiler Sinüs

Frontal Sinüs

Ön Ethmoid Sinüs

Arka Ethmoid Sinüs

Sfenoid Sinüs

Ostiomeatal Kompleks

Her bir taraf için toplam puan 0: Normal, 1: Kısmen tıkalı, 2: Tamamen tıkalı

13- Astım olguları uluslararası konsensus raporlarına göre (GINA2007

UPDATED); gece ve gündüz semptomların sıklığı, ilaç ihtiyaçları ve solunum

fonksiyonları testleri değerlendirilerek evrelendirildi. KOAH’lı olgular ise

(GOLD2007 UPDATED) kılavuzuna göre sınıflandırıldı.

İstatistiksel Analiz

Veriler bilgisayarda SPSS istatistik programına yüklenerek analizleri

yapıldı. Gruplar arasındaki bağımsız örneklerin karşılaştırılmasında Independent

sample t- test, grup içindeki bağımsız örneklerin korelasyonu için pearson ve

spearman korelasyon testi kullanıldı. p <0,05 değeri istatistiksel olarak anlamlı değer

olarak kabul edildi.

45

4. BULGULAR

Çalışmaya alınan 130 hastanın 68’i bronşial astım, 62’si KOAH hastasıydı.

Bu hastaların 77’si (%59,2) erkek, 53’ü (%40,8) kadındı. Astım grubunda 19

(%27,9) erkek, 49 (%72,1) kadın, KOAH grubunda 58 (%93,5) erkek, 4 (%6,5)

kadın hasta bulunmaktaydı. Her iki grup arasında cinsiyet yönünden istatistiksel

olarak anlamlı farklılık vardı (Fisher’s Exact test, p= 0,000). Astımlı hastaların yaş

ortalaması 44,15±15,10 yıl, KOAH’lı hastaların yaş ortalaması 67,95±6,53 yıl

bulundu. İki grup arasında yaş dağılımı açısından istatistiksel fark saptandı (t test, p=

0,000) (Tablo 7).

Astımlı hastaların 62’si (%91,2) hiç sigara kullanmamıştı. Altı hasta (%8,8)

8,67±4,55 paket-yıl sigara kullanıyordu. KOAH grubunda 27 hasta (%43,5) sigarayı

kullanmış ve bırakmış, 4 hasta (%6,5) ise hiç sigara kullanmamıştı. Otuz bir hasta

(%50) 67,80±25,07 paket-yıldır sigara kullanıyorlardı. Her iki grup arasında sigara

kullanma durumu ile paket-yıl kullanma hikayesi yönünden istatistiksel olarak

anlamlı farklılık saptandı (sırasıyla X²=94,787 Pearson kikare test, p= 0,000, t test

p= 0,002), (Tablo 7).

Serum ortalama toplam IgE değeri astım grubunda 155,79±150,40 IU,

KOAH grubunda ise 51,26±35,00 IU olarak bulundu. Hastanemizde serum toplam

IgE değeri için üst sınır değeri 100 IU olarak belirtilmektedir. 100 IU değerinin üzeri

pozitif, altı ise negatif olarak değerlendirildiğinde; astım grubunda 44 hastada

(%64,7) serum toplam IgE değeri pozitif, 24 hastada (%35,3) ise negatif olarak

bulundu. Bu bulgulara göre astım grubunda serum toplam IgE değeri, KOAH grubu

ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti (Fisher’s Exact

test, p= 0,000). Astımlı hastaların serumlarında ortalama eozinofil değeri

303,3824±139,4511 mm³ KOAH’lı hastaların serumlarında 101,1290±73,8653 mm³

olarak bulundu. Astım grubunda serum ortalama eozinofil değeri KOAH grubu ile

karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti (t test p= 0,000),

(Tablo 7).

Üst solunum yolu şikayetlerinin ağırlığını gösteren VAS skoru; astım

grubunda KOAH grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı derecede

46

yüksekti (sırasıyla ortalama VAS skoru: 6,49±1,22 ve 5,63±0,75, t test p= 0,000),

(Tablo 7).

Astım hastalarında üst solunum yolu hastalığının şiddetini gösteren VAS

skoru için cut off değerine bakıldığında; Astım hastaları hafif persistan astım hafif

grubu; orta ve ağır astım şiddetli grup olarak belirlendiğinde; VAS skorunun astım

şiddetinin belirlenmesinde %94 sensivite, %85 spesivite gösterdiği cutoff değeri 5,5

olarak saptandı (Şekil 13). KOAH hastaları hafif-orta KOAH, hafif grup; ağır–çok

ağır KOAH, ağır grup olarak alındığında; VAS skorunun KOAH ağırlığını

belirlemede cut-off değeri saptanamadı.

Şekil 13. Astım hastalarında üst solunum yolu hastalığının şiddetini gösteren VAS skoru için

cut off değeri

Tablo 7. Hastaların demografik özelliklerinin dağılımı

DEMOGRAFİK ÖZELLİKLER ASTIM KOAH

n ( % ) 68 (%52.30) 62 (%47.70) p

n ( % ) Erkek n ( % ) Kadın

19 (%27,9) 49 (% 72,1)

58(%93,5) 4 (% 6,5) 0,000

Yaş (yıl) 44,15±15,10 67,95±6,53 0,000 Sigara kullanan ve kullanmış olan (n)

6 hasta 58 hasta 0,000

Sigara paket/yıl 8,67±4,55 67,80±25,07 0,002 Total IgE ( IU ) 155,79 ± 150,40 51,26±35,00 0,000 Eozinofil / mm³ 303,3824±139,4511 101,1290±73,8653 0,000 VAS skoru 6,49±1,22 5,63±0,75 0,000

47

Astım hastalarının %60,3’ü orta persistan grubundaydı. Astım hastalarının

evreleri Tablo 8’de gösterilmiştir. Astım hastalarının semptomları Tablo 9’da

görülmektedir.

Tablo 8. Astım hastalarının evreleri

EVRE n % Hafif Persistan Astım 19 27,9 Orta Persistan Astım 41 60,3 Ağır Persistan Astım 8 11,8

Tablo 9. Astım hastalarının semptomları

SEMPTOMLAR n % Wheezing ve geceleri sabaha doğru başlayan şiddetli öksürük 8 11,8

Wheezing, geceleri sabaha doğru başlayan şiddetli öksürük, egzersiz sonrası wheezing ve öksürük 4 5,9

Wheezing, geceleri sabaha doğru başlayan şiddetli öksürük, astım ilaçları ile düzelme 16 23,5

Wheezing, geceleri sabaha doğru başlayan şiddetli öksürük, egzersiz sonrası wheezing ve öksürük, allerjenle veya kirli hava ile temas sonrasında nefes darlığı – öksürük, gribin 10 günden uzun sürmesi ve astım ilaçları ile düzelme

40 58,8

KOAH hastalarının %46,8’i ağır KOAH grubundaydı. KOAH hastalarının

evreleri Tablo 10’da gösterilmiştir. KOAH hastalarının tümünde nefes darlığı,

öksürük ve balgam şikayeti mevcuttu.

Tablo 10. KOAH hastalarının evreleri

EVRE n %

Hafif KOAH 1 1,6

Orta KOAH 11 17,7

Ağır KOAH 29 46,8

Çok ağır KOAH 21 33,9

Paranazal sinüs patolojilerinin KBB muayenesi ve paranazal sinüs

tomografisinin değerlendirilmesiyle elde edilen KBB skor toplamı astım grubunda

4,9706±5,3336, KOAH grubunda 1,2903±2,0913 olarak bulundu. Astım grubunda

KBB skor toplamı KOAH grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı

48

derecede yüksekti (t test,p= 0,00). Bu toplam skorun ayrı ayrı paranazal sinüslere

göre değerlendirilmesi Tablo 11’de gösterilmiştir.

Tablo 11. KBB skor toplamının sinüslere göre dağılımı

SİNUS ASTIM KOAH p değeri

Frontal sinüs 0,29 ± 0,81 0,16 ± 0,66 0,065

Maksiler sinüs 1,44 ± 1,50 0,53 ± 1,07 0,000

Ön ethmoid sinüs 0,51 ± 0,86 0,31 ± 0,71 0,032

Arka ethmoid sinüs 0,25 ± 0,62 9,68E-0,2 ± 0,43 0,005

Sfenoid sinüs 0,34 ± 0,99 6,45E-0,2 ± 0,40 0,000

Osteomeatal kompleks 1,06 ± 1,41 0,13 ± 0,46 0,000

KBB skor toplamı 4,9706± 5,3336 1,2903 ± 2,0913 0,000 T test, p< 0,05 anlamlı

Solunum Fonksiyon Testleri

Hastalara astım ve KOAH tanısını koymada reversibiliteli SFT kullanıldı.

SFT sonuçları bronkodilatör öncesi ve sonrası olmak üzere Tablo 12’de

gösterilmiştir.

Astım - KOAH gruplar arası ilişkiler

68 astım hastasının 66’sında (%97,1) klinik olarak AR tespit edildi. 62

KOAH hastasının ise sadece 2’sinde (%3,2) klinik olarak AR mevcuttu. Bu bulgulara

göre astımlı hastalarda klinik olarak AR saptama oranı, KOAH’lı olgular ile

karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (Fisher’s

Exact test, p= 0,000).

68 astım hastasının 60’ında (%88,2) nazal semptomlar tespit ettik, KOAH

hastalarının ise 32’sinde (%51,6) nazal semptomlar vardı. Astım grubundaki nazal

semptom saptama oranımız KOAH grubu ile karşılaştırıldığında istatiksel olarak

anlamlı derecede yüksek bulundu (Fisher’s Exact test, p= 0,022).

Hastaların 41’inde (%31,5) tüm AR semptomları olan gözlerde sulanma ve

kaşıntı, seröz burun akıntısı, burun tıkanıklığı, hapşırık ve postnazal akıntı mevcuttu.

AR semptomlarının dağılımı Tablo 13’de gösterilmiştir.

Tab

lo 1

2. B

ronk

odila

tör ö

nces

i ve

sonr

ası s

olun

um fo

nksi

yon

test

lerin

in k

arşı

laştırı

lması

Bro

nkod

ilatö

r önc

esi:

BÖ

, B

ronk

odila

tör s

onra

sı: B

S.

BÖ

* : Bro

nkod

ilatö

r önc

esi A

stım

-KO

AH

olgu

larının

SFT

değ

erle

rinin

kıy

asla

ması

BS¤

: Bro

nkod

ilatö

r son

rası

Astım

-KO

AH

olgu

larının

SFT

değ

erle

rinin

kıy

asla

ması

(T te

st, p

< 0

,05

anla

mlı)

AST

IM

KO

AH

p

SF

T

BÖ

B

S B

Ö

BS

BÖ

* B

S¤

FEV

1 (%

) 73

,98

± 21

,84

83,8

9 ±

22,5

9 36

,96

± 13

,21

38,6

4 ±

14,4

5 0,

000

0,00

1

FEV

1 (m

l) 21

84,7

1± 8

58,1

6 24

95,8

8 ±

906,

80

1081

,77

± 41

1,58

11

32,9

0 ±

450,

01

0,00

0 0,

000

FVC

(%)

80,0

2 ±

19,1

1 86

,16

± 20

,81

52,7

7 ±

13,6

8 53

,08

± 14

,99

0,01

0 0,

000

FVC

(ml)

2773

,31±

102

0,76

30

59,8

5 ±

1043

,00

1972

,42

± 57

5,72

19

75,3

2 ±

607,

46

0,00

0 0,

000

FEV

1/FV

C(%

) %

76,

78 ±

9,8

0 %

80,

59 ±

9,9

3 %

53,

92 ±

9,8

2 %

54,

96 ±

10,

16

0,52

1 0,

220

PEF

(%)

71,4

8 ±

25,1

3 82

,91

± 24

,09

34,5

3 ±

11,6

0 35

,59

± 12

,22

0,00

0 0,

001

PEF

(ml)

4644

,26

± 18

08,7

0 53

81,6

2 ±

1883

,16

2457

,26

± 94

2,26

25

15,1

6 ±

962,

60

0,00

0 0,

000

49

50

Tablo 13. AR semptomlarının dağılımı

ALLERJİK RİNİT n % Tüm allerjik rinit semptomu olanlar 41 31,5Allerjik rinit semptomu olmayan 51 39,2SEMPTOMLAR Sadece gözlerde sulanma ve kaşıntı 7 5,4 Sadece seröz burun akıntısı 1 0,8 Sadece burun tıkanıklığı 3 2,3 Gözlerde sulanma – kaşıntı ve seröz burun akıntısı 12 9,4 Gözlerde sulanma – kaşıntı, seröz burun akıntısı ve hapşırık 13 10 Hapşırık ve postnazal akıntı 2 1,5

Astım hastalarının şikayetlerini başlatan veya arttıran tetikleyici faktörler

Tablo 14’de gösterilmiştir. Kimyasal maddeler ve polenler 23 hastada (%17,7)

tetikleyici faktör olarak en yüksek orana sahipti.

Tablo 14. Astım hastalarının şikayetlerini başlatan veya arttıran tetikleyici

faktörler

TETİKLEYİCİ FAKTÖRLER n %

Sadece kimyasal maddeler 1 0,8

Sadece ev akarları 2 1,6

Sadece viral solunum yolu enfeksiyonları 1 0,8

Kimyasal maddeler ve sigara dumanı 18 13,8

Kimyasal maddeler ve polenler 23 17,7

Kimyasal maddeler, polenler, sigara dumanı, ev akarları ve stres 20 15,4

Kimyasal maddeler, ev akarları ve sigara 2 1,6

Tüm etkenler 1 0,8

Tüm olguların 61’inde (%46.92) ailesel astım öyküsü bulunmaktaydı. Bu

hastaların %96’sı (59 hasta) astım grubundaydı. KOAH öyküsü KOAH’lı hastaların

%11.3’ünde (7 hasta) mevcut iken astımlı hastaların ailesinde KOAH öyküsü

bulunmamaktaydı (Fisher’s Exact test, p= 0,005).

Astım grubunda 59 hasta (%86.8) atopik idi. Bir kişide (%1,5) aspirin

intoleransı mevcuttu. KOAH grubunda sadece bir hastada (%1.6) atopi tespit edildi.

51

Astımlı hastaların %51,5’inde (35 hasta) prick testi pozitif iken KOAH

grubunda ise sadece 1 hastada prick testi pozitifti. Bu bulgulara göre astım grubunda

prick testi pozitifliği, KOAH grubu ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı

derecede yüksek bulundu (Fisher’s Exact test, p= 0,000). Allerjenlerin dağılımı

Tablo 15’de görülmektedir. Mite 1 ve mite 2 en yüksek orana sahip allerjenler olarak

tespit edildi.

Tablo 15. Prick testinde allerjenlerin dağılımı

ALLERJENLER n % Sadece mite 1 8 6,2 Sadece mite 2 1 0,8 Sadece özel çimen karışımı 2 1,5 Sadece özel ağaç karışımı 1 0,8 Sadece özel ot karışımı 2 1,5 Sadece epidermal karışım 1 0,8 Mite 1 ve mite 2 9 6,9 Özel çimen ve özel ağaç karışımı 4 3,1 Mite 1, mite 2 ve özel çimen karışımı 4 3,1 Mite 1 ve özel çimen karışımı 2 1,5 Özel ağaç ve epidermal karışımı 1 0,8 Mite 1 ve özel ağaç karışımı 1 0,8

Rhinomanometrik ölçüm; Rhinomanometrik olarak 84 hastada (%64.6)

obstrüktif patern saptandı. Bu hastaların %65.5’i (55 hasta) astım grubundaydı (X²=

16,501 p= 0,00). Rhinomanometre ile elde edilen ortalama sağ ve sol nazal rezistans

değeri; sırasıyla astım grubunda 0,5628±0,2767 ve 0,6022±0,5181, KOAH grubunda

0,3812±0,1806 ve 0,3723±0,1286 bulundu (sırasıyla p= 0,007, p= 0,030)

Rhinomanometrik olarak normal patern 46 hastada saptanırken bunların %71.7’si (33

hasta) KOAH grubundaydı (Tablo16). Rhinomanometrede obstrüktif paterne sahip

olanların KBB skor toplamı 4,5357±4,7629, normal paterne sahip olanların ise

0,8043±2,6468 olarak saptandı. Her iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı

derecede fark vardı (Fisher’s Exact test, p=0,000).

52

Tablo 16. Astım-KOAH gruplarında rhinomanometrik bulguların

karşılaştırılması

ASTIM KOAH RHİNOMANOMETRİK

BULGULAR n % n %

p

Obstrüktif patern 55 80,9 29 46,8 0,000 Normal patern 13 19,1 33 53,2 0,000

Ortalama sağ nazal rezistans değeri 0,5628±0,2767 0,3812±0,1806 0,007 Ortalama sol nazal rezistans değeri 0,6022±0,5181 0,3723±0,1286 0,030

Astım hastalarında rhinomanometre neticesinde elde edilen sağ nazal

rezistans skorlarının cut-off değerine bakıldığında; Astım hastaları hafif persistan

astım hafif grub; orta ve ağır astım şiddetli grup olarak belirlendiğinde; Sağ nazal

rezistans değerinin astım şiddetinin belirlenmesinde %81 sensivite, %69 spesivite

gösterdiği cut-off değeri 0,4150 olarak saptandı (Şekil 14). KOAH hastaları hafif-

orta KOAH, hafif grup; ağır–çok ağır KOAH ağır grup olarak alındığında; Sağ nazal

rezistans değerinin KOAH ağırlığını belirlemede cut-off değeri saptanamadı.

Şekil 14. Astım hastalarında rhinomanometre neticesinde elde edilen sağ nazal rezistans

skorlarının cut-off değeri

Astım hastalarında rhinomanometre neticesinde elde edilen sol nazal

rezistans skorlarının cut-off değerine bakıldığında; Hafif persistan astım hastaları

hafif grub; orta ve ağır astım hastaları şiddetli grup olarak belirlendiğinde: Sol nazal

rezistans değerinin astım şiddetinin belirlenmesinde %85 sensivite, %69 spesivite

gösterdiği cut-off değeri 0,4450 olarak saptandı (Şekil 15). KOAH hastaları hafif-

53

orta KOAH hafif grup; ağır–çok ağır KOAH ağır grup olarak alındığında; Sol nazal

rezistans değerinin KOAH ağırlığını belirlemede cut-off değeri saptanamadı.

Şekil 15. Astım hastalarında rhinomanometre neticesinde elde edilen sol nazal rezistans

skorlarının cut-off değeri

Nazal endoskobik muayenede; 68 astım hastasının 65’inde (%95,6), 62

KOAH hastasının ise 56’sında (%90,3) patolojik bulgu tespit edildi. En sık saptanan

patolojik bulgu; astım grubunda, konka hipertrofisi + akıntı + ödem (44 hasta

(%64.7)), KOAH grubunda, septum deviasyonu (24 hasta (%38.7)) idi (X²= 45,096,

p= 0,022). Nazal ödem, 27 astımlı hastada (%39,7 ) şiddetli, postnazal akıntı ise 29

hastada (%42,6) ince ve berrak olarak değerlendirildi. Astım hastaların %54,4’ünde

(37 hasta) en sık allerjik sinüzit saptandı (X²= 49,857, p= 0,000) (Tablo 17).

Endoskobik muayene bulguları ile AR pozitifliği arasındaki ilişki incelendiğinde; AR

saptanan 68 olgunun ve AR saptanmayan 62 olgunun endoskobik muayene bulguları

Tablo 18’da görülmektedir. Bu bulgulara göre AR’si olan olgularda endoskobik

muayene bulguları AR’si olmayan olgulara göre istatistiksel olarak anlamlı derecede

yüksek bulundu (X²= 4,543, p = 0,000).

54

Tablo 17. Astım-KOAH gruplarında nazal endoskobik bulguların arasında

karşılaştırılması

ASTIM KOAH NAZAL ENDOSKOPİ BULGULARI n % n %

p

Normal nazal endoskobi 3 4,4 6 9,7 0,309 Nazal endoskobi patolojik (+) 65 95,6 56 90,3 0,309 PATOLOJİK BULGULAR Konka HT + Akıntı + ödem 44 64,7 13 21 0,022 Farenjit 17 25 40 64,5 0,000 Akıntı+ödem 16 23,5 19 30,6 0,022 Polip 5 7,4 - - 0,022 Sadece nazal deviasyon 1 1,5 24 38,7 0,022 Post nazal akıntı Postnazal akıntı yok 19 27,9 45 72,6 0,000 Postnazal akıntı var 49 72,1 17 27,4 0,000 İnce ve berrak postnazal akıntı 29 42,6 2 3,2 0,000 Kalın ve pürülan postnazal akıntı 20 29,4 15 24,2 0,000 Ödem Ödem yok 19 27,9 46 74,2 0,000 Ödem var 49 72,1 16 25,8 0,000 Şiddetli ödem 27 39,7 8 12,9 0,000 Hafif ödem 22 32,4 8 12,9 0,000 Sinüzit Sinüzit yok 25 39,1 39 62,9 0,000 Sinüzit var 43 60,9 23 37,1 0,000 Allerjik sinüzit 37 54,4 - - 0,000 Nonspesifik sinüzit 6 6,8 23 37,1 0,000

Tablo 18. Endoskobik muayene bulguları ile AR pozitifliği arasındaki

ilişki

AR POZİTİF AR NEGATİF ENDOSKOBİK MUAYENE BULGULARI n % n % Konka HT + akıntı + ödem 45 66,2 12 19,4 Akıntı + ödem 15 22,1 20 32,3 Polip 5 7,4 - - Sadece nazal deviasyon 2 2,9 23 37,1 Normal nazal endoskobi 1 1,5 7 11,3

55

Endoskobik muayene bulguları ile atopi varlığı arasındaki ilişki

incelendiğinde; Atopisi pozitif olan olgularda en sık görülen konka HT+ akıntı+

ödem (40 hasta, %66,7) iken; atopisi negatif olanlarda ise nazal deviasyondu (25

hasta, %35,7). Endoskobik muayene bulguları ile atopi varlığı arasındaki ilişki

Tablo19’da gösterilmiştir. Bu bulgulara göre atopisi olan olgularda nazal endoskobik

bulgular, atopisi olmayan olgular ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı

derecede yüksek bulundu (X²= 44,676, p= 0,050).

Tablo 19. Endoskobik muayene bulguları ile atopi varlığı arasındaki ilişki

ATOPİ (+) ATOPİ (-) ENDOSKOBİK MUAYENE BULGULARI n % n % Konka HT + akıntı + ödem 40 66,7 17 24,3 Akıntı + ödem 14 23,3 21 30 Polip 5 8,3 - - Sadece nazal deviasyon - - 25 35,7 Normal nazal endoskobi 1 1,7 7 10

Endoskobik muayene bulguları ile astım evreleri arasındaki ilişki

incelendiğinde; Hafif persistan astımlı olgularda en sık konka HT+ akıntı+ ödem;

Orta persistan astımlı olgularda da en sık konka HT+ akıntı+ ödem; Ağır persistan

astımlı olgularda ise eşit oranda konka HT+ akıntı+ ödem ve polip saptandı.

Endoskobik muayene bulguları ile astım evreleri arasındaki ilişki Tablo 20’de

gösterilmiştir. Bu bulgulara göre astım evreleri endoskobik muayene bulguları

arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptandı (X²= 35995, p= 0,000). KOAH

evreleri ile endoskobik muayene bulguları arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki

saptanmadı (X²= 4,543, p = 0,633).

56

Tablo 20. Endoskobik muayene bulguları ile astım evreleri arasındaki ilişki

HAFİF PERSİSTAN

ASTIM

ORTA PERSİSTAN

ASTIM

AĞIR PERSİSTAN

ASTIM

ENDOSKOBİK MUAYENE BULGULARI

n % n % n % Konka HT + akıntı + ödem

14 73,7 26 63,4 4 50

Akıntı + ödem 2 10,5 14 34,1 - - Polip - - 1 2,4 4 50 Sadece nazal deviasyon 1 5,3 - - - - Normal nazal endoskobi 2 10,5 - - - -

Astım evreleri ile AR septomları arasındaki ilişki incelendiğinde; Hafif

persistan astımlı olgularda en sık gözlerde sulanma, kaşıntı+ seröz burun akıntısı+

hapşırık ve gözlerde sulanma, kaşıntı+ seröz burun akıntısı; Orta ve ağır persistan

astımlı olgularda ise tüm AR semptomları gözlendi. Astım evreleri ile AR

semptomları arasındaki ilişki Tablo 21’de gösterilmiştir. Bu bulgulara göre astım

evresi arttıkça AR semptomlarınında istatistiksel olarak anlamlı derecede arttığı

tespit edildi (X²= 21,400, p= 0,002).

Tablo 21. Astım evreleri ile AR septomları arasındaki ilişki

Hafif Persistan

Astım

Orta Persistan

Astım

Ağır Persistan

Astım Allerjik rinit semptomları

n % n % n % Gözlerde sulanma, kaşıntı + seröz burun akıntısı + hapşırık

7 36,8 6 14,6 - -

Gözlerde sulanma, kaşıntı + seröz burun akıntısı

7 36,8 4 9,8 - -

Sadece burun tıkanıklığı 1 5,3 1 2,4 - - Hapşırık ve postnazal akıntı

- - 1 2,4 - -

Tüm rinit semptomları 4 21,2 29 70,7 8 100

57

Astım evreleri ile KBB muayenesinde saptanan sinüzit varlığı ve tipi

arasındaki ilişki incelendiğinde; Hafif persistan astımlı 19 olgunun 16’sında (%84,2)

sinüzit saptanmadı, 3 olguda (%15,8) allerjik sinüzit saptandı. Orta persistan astımlı

41 olgunun 26’sında (%63,4) allerjik sinüzit, 6’sında (%14,6) non spesifik sinüzit

saptandı, 9 olguda ise (%22) sinüzit saptanmadı. Ağır persistan astımlı 8 olgunun

tümünde (%100) allerjik sinüzit saptandı. Bu bulgulara göre astımın evresi arttıkça

allerjik sinüzit oranının istatistiksel olarak anlamlı derecede arttığı tespit edildi

(Pearson kikare test, p = 0,000).

Astım dereceleri ile KBB skor toplamı arasında istatistiksel olarak anlamlı

ilişki vardı (Kruskal – Wallis test, p = 0,000). Astım derecesi arttıkça KBB skor

toplamı istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulundu (p= 0,000) (Tablo 22).

KOAH evreleri ile KBB skor toplamı arasında ilişki olup olmadığına NPar test ile

bakıldı. Hafif KOAH grubunda 0, orta KOAH grubunda 2,3636±3,1392, ağır KOAH

grubunda 0,9310±1,6676, çok ağır KOAH grubunda ise 1,2857±1,9011 olarak

saptandı. KOAH evreleri ile KBB skor toplamı arasında istatistiksel olarak anlamlı

ilişki bulunamadı (p = 0,350).

Tablo 22. Astım evrelerinin KBB skor toplamı

Hafif per.

Astım

Orta Per.

Astım

Ağır per.

Astım

KBB skor toplamı 0,4211 ± 1,0706 5,2195 ± 3,8439 14,5 ± 4,9570

Astım hastalarında hastalığın ağırlığına göre KBB tarafından paranazal

sinüslerin değerlendirilmesi neticesinde verilen KBB skor toplamı için cut-off

değerine bakıldığında; Astım hastaları hafif persistan astım, hafif grup; orta ve ağır

astım, şiddetli grup olarak ikiye ayrıldı. KBB skor toplamının astım şiddetinin

belirlenmesinde %74 sensitivite, %95 spesivite gösterdiği cut-off değeri 2,5 olarak

saptandı. KOAH hastaları hafif-orta KOAH, hafif grup; ağır–çok ağır KOAH, ağır

grup olarak alındığında; KBB skor toplamının KOAH ağırlığının belirlenmesinde

cut-off değeri saptanamadı.

58

Şekil 16. Astım derecesi-KBB skor toplamı için ROC eğrisi

VAS skorları ile KBB skor toplamı arasında istatistiksel olarak anlamlı

ilişki vardı (Kruskal – Wallis test, p = 0,000). Hastalığın ağırlığını gösteren VAS

skoru büyüdükçe KBB skorunda istatistiksel olarak anlamlı derecede artış bulundu

(Mann – Whitney test, p<0,05 anlamlı), (Tablo 23,24).

Tablo 23. VAS skoruna göre KBB skor toplamı

VAS SKORU KBB SKOR TOPLAMI 4 0 5 0,1458 ± 0,6520 6 2,9375 ± 3,5372 7 4,7333 ± 3,1397 8 10,2941 ± 5,6543

Tablo 24. VAS skorları arasında KBB skor toplamı yönünden ilişkinin

anlamlılığı

VAS SKORLARI p 4 – 5 0,650 4 – 6 0,450 4 – 7 0,008 4 – 8 0,011 5 – 6 0,000 5 – 7 0,000 5 – 8 0,000 6 – 7 0,009 6 – 8 0,000 7 - 8 0,001

(Mann – Whitney test, p<0,05 anlamlı)

59

Waters grafisi:

Astım hastalarının 40’ında (%58,8), KOAH grubunda ise18 hastada (%29)

sinüzit saptandı (Fisher’s Exact test, p= 0,001). KBB muayenesinde allerjik sinüzit

saptanan 37 hastanın 33’de (%89,2), non spesifik sinüzit olarak değerlendirilen 29

hastanın 19’unda (%65,5) waters grafisinde sinüzit saptandı. KBB muayenesinde

sinüzit saptanmayan 64 hastanın 6’sında (%9,4) sinüzit saptandı.

Toplam Ig E

AR pozitif olguların ortalama toplam IgE değeri 155,43±150,55 iken, AR

negatif olan olguların 51,66±35,48 bulundu (t test, p = 0,000). KBB muayenesinde

saptanan sinüzit varlığı ve karekteri (allerjik, nonspesifik) ile serum ortalama toplam

IgE değeri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki vardı (Kruskal – Wallis test, p=

0,000).

Allerjik sinüzitli olguların ortalama toplam IgE değeri 211,04±180,06 iken,

non spesifik sinüzitli olguların 75,52±51,82, sinüziti olmayan olguların 58,97±44,67

bulundu (Tablo 25).

Tablo 25. Sinüzit tiplerine göre serum ortalama total IgE değerleri

SİNÜZİT TİPİ SERUM ORTALAMA TOPLAM IgE DEĞERİ

Allerjik sinüzit Non spesifik sinüzit Sinüzit yok p

*0.000γ0.000IgE (IU) 211,04 ± 180,06 75,52 ± 51,82 58,97 ± 44,67 β0.112

*Allerjik sinüzit-non spesifik sinüzit.γ Allerjik sinüzit-sinüzit yok.β Non spesifik sinüzit -sinüzit yok. Mann – Whitney test, p<0.05.

Sigara kullanımı ile serum ortalama toplam IgE değeri arasında istatistiksel

olarak anlamlı farklılık saptandı (Kruskal–Wallis test, p = 0,000). Bu farkın nereden

kaynaklandığını bulmak için Mann – Whitney testi uygulandı. Gruplar arasındaki

serum ortalama toplam IgE değerleri arasındaki farkın sigara kullanmayanlardan

kaynaklandığı anlaşıldı (Tablo 26).

60

Tablo 26. Sigara kullanım şekline göre serum ortalama toplam IgE değerleri

SİGARA KULLANMA DURUMU SERUM

ORTALAMA TOPLAM IgE DEĞERİ

Sigara kullanmayanlar

Sigara kullananlar

Sigarayı kullanıp

bırakanlar p

*0.000γ0.426IgE (IU) 152,11 ± 150,03 59,29 ± 66,92 57,00 ± 36,43 β0.000

* Sigara kullanmayanlar-sigara kullananlar.γ Sigara kullananlar-sigarayı kullanıp bırakanlar.β Sigara kullanmayanlar - sigarayı kullanıp bırakanlar. Mann – Whitney test, p<0.05.

61

5. TARTIŞMA

Astım alt hava yollarının kronik inflamasyonu ve hiperreaktivitesiyle

seyreden genellikle reversibl bronş obstriksiyonu olarak tarif edilir. AR ise üst hava

yollarının artmış IgE’ye bağlı olarak gelişen kronik inflamasyonudur. Her iki

tanımda da ortak terminoloji hava yollarındaki kronik inflamasyondur. Bu nedenle

astım ve AR, solunum yolunda aslında tek bir hastalığın farklı evrelerdeki belirtileri

olarak kabul edilmektedir. Çok sık görülen astım ve rinit birlikteliği çoğu zaman “tek

hava yolu hastalığı” veya “birleşik hava yolu hastalığı” gibi tanımlanır. Bu şekilde

adlandırılmalarının nedenleri arasında benzer epidemiyolojik veriler ve risk

faktörlerinin saptanması yine gözlenen benzer patogenez ve tedavi verileri kadar

önemli kanıtlardır (3).

Yapılan epidemiyolojik çalışmalarda hava yollarının kronik inflamatuar

hastalıkları olan astım ve AR aynı hastada birlikte görüldüğü saptanmıştır. Astım

sadece AR ile birlikte değil diğer üst solunum yolu patolojileri olan sinüs patolojileri

ve nazal polip ile de birlikte bulunmaktadır (4-7).

Birçok klinik çalışmada gösterilmiştir ki astım ve AR’den birinin tedavi

edilmesi diğer hastalıktada düzelmeye neden olmaktadır (101,142-153). .

Kronik rinosinüzit ve nazal polipin farmakolojik veya cerrahi tedavisi astım

semptomlarında belirgin düzelmelere neden olmaktadır (130,138,142,154-160).

Bronşial hastalıklarda nazal etkilenme sadece astım hastalığında

olmayabilir. KOAH hastalarında üst solunum yolu semptomlarının sık olduğuna dair

kanıtlar mevcuttur (8,9). KOAH hastalarında sıklıkla nazal inflamasyon

bulunmaktadır (10-12). Üst hava yolu hastalığının tedavisi KOAH hastalarının sağlık

durumunda düzelmeye neden olmaktadır (13).

Üst ve alt hava yolları anatomik olarak birbirinin devamıdır, tek bir ünite

gibi fonksiyon görür ve toksik gazlara benzer yollarla yanıt verir (161). Astım ile AR

arasında allerjik stimülasyon ortak iken; KOAH’da üst ve alt solunum yollarını

etkileyen ortak faktör sigaradır. Sigara tüm hava yolunu etkilemektedir (12).

Astım olgularının ortalama %75’inde AR, %80’inde rinit olduğu

bildirilmektedir (3). Daha ayrıntılı bir nazal öykü ve fizik muayene yapıldığında

62

astımlıların >%95’inde AR semptomları olduğu görülmektedir (162). AR’li

hastaların %20-50’sinde klinik olarak astım bulunmaktadır. Sıklıkla astım

başlangıcından önce rinit görülmekte ve astım gelişme risikinin yaklaşık 3 kat

arttırmaktadır (101).

ISAAC çalışmasında, astımlı çocukların 1/3’ünde rinokonjoktivit ile ilişkili

semptomların olduğu görüldü (163). Ülkemizde ise astımlı çocukların %58.8 ile

%60’ında AR ile ilişkili semptomlar bulunmuştur (164,165). Yetişkinlerde yapılan

çalışmalarda, astımlı hastaların %30 ile %90’nında AR görülmektedir (166-171).

Astım hastası olan 99 kişinin 10 yıl takip edildiği bir diğer çalışmada ise hastaların

%50’sinde rinit geliştiği görülmüştür (172). Fakat AR’si olan hastaların izlendiği

diğer bir çalışmada ise hastaların %10.5’inde astım gelişirken, riniti olmayanların

sadece %3.6’sında astım geliştiği tespit edilmiştir (173). Bizim çalışmamızda ise 68

astım hastasının 66’sında (%97,1) oranında AR tespit ettik.

AR ağırlığı ile astımın şiddeti arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışmalarda, AR

ağırlığının astım şiddeti ile korele olduğu ve AR’si kontrol altında olmayan

hastalarda astımında kontrol altında tutulamadığı görüldü (172,174-176). Buna

karşın ülkemizde yapılan bir çalışmada astım şiddeti ile AR arasında istatistiksel

açıdan anlamlı bir fark saptanmamıştır (177). Çalışmamızda astım evresi arttıkça AR

semptomlarında ve endoskobik muayene bulgularında da artış saptandı. Ağır

persistant astım grubundaki hastalarda tüm AR semptomları mevcuttu.

Astım ve AR birlikteliğinde görülen nazal semptomların sıklığı

değişmektedir. Burun tıkanıklığı, burun akıntısı, baş ağrısı, gözlerde sulanma-kaşıntı

gibi semptomların allerjik astımlı hastalarda kontrol grubuna göre yüksek oranda

görülmektedir (8,176,178-180). Nazal semptomların şiddetinin değerlendirildiği

çalışmalarda, semptomlara ağırlığına göre 0-10 arasında puanların verildiği VAS

skoru kullanılmaktadır. Bu çalışmalarda nazal semptomların şiddeti 1.8 ile 5.2

arasında tespit edilmiştir (176,178). VAS skorunun 0 ile 5 arasında puanlandığı bir

çalışmada ise ortalama VAS skoru 3 olarak bulunmuştur (179). Çalışmamızda, astım

hastalarının %88,2’sinde nazal septomlar vardı. En sık görülen nazal semptomlar

gözlerde sulanma-kaşıntı, burun tıkanıklığı ve seröz burun akıntısıydı. Hastalarımızın

nazal semptom şiddetini belirlemek için 0-10 arasında puan verdik. Astım

63

hastalarında ortalama VAS skorunu 6,49±1,22 olarak bulduk. VAS skorunun astım

şiddetini belirlemedeki cut off değerini 5,5 olarak saptadık. VAS skoru arttıkça

hastaların ortalama tomografi skorunda da istatiksel olarak anlamlı derecede artış

olduğunu gördük.

Genel populasyonda sinüzit prevalansı %15-18’dir (128). Astım

hastalarında sinüzit varlığını inceleyen çalışmalarda %43.3 ile 50 arasında

değişmektedir (181-184). Ülkemizde astım ile sinüzit birlekteliğini gösteren

çalışmalarda ise oran %40-55,4 olarak bildirilmektedir (123,177,185,186).

Çalışmamızda astım hastalarının %60,9’unda sinüzitin olduğunu ve bu hastalarında

%86.04’ünde sinüzitin allerjik karakterde gösterdiğini saptadık. Endoskopik

muayenelerinde ise ince ve berrak postnazal akıntıyı, kalın ve pürülan postnazal

akıntıya göre daha yüksek oranda bulduk.

Sinüzit şiddeti ile astım şiddeti arasındaki ilişkiyi inceleyen literatürde

birçok çalışma vardır. Bu çalışmalardan biri Ramadan ve ark. (187) tarafından

yapılmıştır. Bu çalışmada erişkin astım hastalarında çekilen koronal sinüs

tomografileri ile Lund Mackay derecelendirme sistemini kullanarak sinüs

hastalığının ağırlığı incelenmiştir. Allerjik astımlı olgularda ortalama tomografi

skorunu 12, nonallerjik olgularda ise 6 olarak bulunmuştur. Astım derecesi ile sinüzit

ağırlığı arasında ilişki tespit etmişler. Astım şiddeti ile sinüzit ağırlığı arasında ilişki

olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir (177,187). Ferrante ve ark. (182), sinüziti

olan ve olmayan astımlı hastalarda solunum fonksiyonlarında astım ağırlığı açısından

istatiksel olarak anlamlı bir farklılık olmadığını belirtirken, Brinke ve ark. (184) ise

sinüs hastalığının derecesi ile tomografi görüntüleri, rezidüel volüm ve gaz transferi

arasında direkt bir ilişki olduğunu bildirmektedirler. Çalışmamızda Ramadan ve ark’ı

gibi Lund Mackay derecelendirme sistemini kullandık. Astım derecesi arttıkça

sinüzit saptama oranımız, endoskobik olarak sinüzit bulgularımız ve KBB skor

toplamımız istatiksel olarak anlamlı derecede artış gösterdi. Astım hastalarında KBB

skor toplamını 4,9706±5,3336 olarak bulduk, bu oran Ramadan ve ark.’ nın oranına

yakındı. Astım ağırlığını göstermede KBB skor toplamının cut off değerini 2,5 olarak

tespit ettik.

64

Nazal polipin genel populasyonda prevalansı %2-4’dür, astımlı hastalarda

ise görülme sıklığı %3.8-32 arasındadır (177,185,188-190). Bu çalışmalarda olduğu

gibi bizim çalışmamızda nazal polip saptanan olgu sayıları ve oranları AR’ye göre

istatiksel olarak anlamlı derecede düşük bulundu. Nazal polip olan astım grubunda

hastalık daha ağır seyretmekte ve steroid tedavisine dirençli olduğu görülmektedir

(188). 5 astımlı olguda (%7,4) nazal polip saptadık Çalışmamızda polipli olguların

%80’i ağır persistant astım grubundaydı.

Sinüs patolojisi olan kişilerde bilgisayarlı tomografi ve standart

radyografinin tanı değerinin karşılaştırıldığı çalışmalarda, standart radyografinin

özellikle maksiller sinüs dışındaki sinüs patolojilerinde yetersiz kaldığı ve

bilgisayarlı tomografinin tercih edilmesi gerektiği vurgulanmıştır (191-195). Haşim

B. ve ark. (177) tarafından yapılan çalışmada da Water’s grafisi sinüs patolojilerini

saptamada yetersiz bulunmuştur. Bizde benzer şekilde Water’s grafisinde BT’ye göre

yetersiz bulgular tespit ettik.

Astımlı hastaların paranazal sinüs tomografilerinde patolojik bulgular çeşitli

oranlarda olabilir. Bresciani ve ark.(196), 69 astımlı hastayı inceledikleri

çalışmalarında hastaların %90’nına yakınında anormal paranazal sinüs CT bulguları

ve ağır astımlıların hemen hemen tamamında sinonasal etkilenim tespit etmişler.

Bizim çalışmamızda da benzer şekilde astım hastalarının >%90’nında anormal

paranazal sinüs BT bulguları tespit ettik. Çalışmamızda da astım ağırlığı arttıkça

paranazal sinüs tomografilerinin değerlendirilmesinde istatiksel olarak daha fazla

oranda sinonasal etkilenim tespit ettik. Anormal paranazal sinus radyografi bulguları

astım hastalarının %52-87’sinde görülmektedir (197-199). Çalışmamızda astım

hastalarının %58.8’inde anormal paranazal sinus grafisi bulguları tespit ettik.

Literatürde astım hastalarında nazal obstrüksiyonun ve nazal açıklığın

değerlendirildiği çalışmalarda; akustik rhinometrede artma (obstrüktif patern), nazal

mukozal kabarıklık ve buna bağlı olarakta nazal açıklıkta azalma görülmektedir

(176,178,179). Çalışmamızda da bu çalışmalara benzer şekilde astım hastalarının

%64,6’sında akustik rhinomanometrede obstrüktif patern, hastaların ortalama sağ ve

sol nazal rezistans değerlerinde artış saptadık. Ayrıca sağ nazal rezistans değerinin

65

astım şiddetini belirlemede cut off değerini 0,4150; sol nazal rezistans değerinin

astım şiddetini belirlemede cut off değerini ise 0,4450 olarak tespit ettik.

Astımlı hastaların atmosfer havasında bulunan allerjenlere duyarlılaşma

oranlarına bakıldığında ev tozu akarlarına duyarlılaşmanın en fazla olduğu dikkati

çekmektedir. Ülkemizde yapılan çalışmaların önemli bir bölümünde akarlar %26,7-

97,8 arasında değişen oranlarda en sık rastlanan allerjenler olmuştur. Bazı

çalışmalarda ise polenler %39-78,1 arasında değişen oranlarda en sık rastlanan

allerjenler olmuştur (186). Çalışmamızda prick testinde en yüksek oranda saptanan

allerjenler mite1 ve mite 2 olarak tespit ettik.

Astım hastalarında semptomların başlamasına, atak oluşumuna yol açan çok

çeşitli tetikleyici faktörler vardır. Montnemery ve ark. (8) tarafından güney İsveçli

8469 erişkini inceledikleri soru bazlı çalışmada üst hava yolu semptomları ile astım,

kronik bronşit-amfizem birlikteliğinin prevelansı araştırılmış. Bu çalışmada astım

hastalarında tetikleyici faktör olarak en sık polen, kimyasal maddeler ve sigara

dumanı tespit edilmişdir. Uzaslan ve ark. (200) tarafından yapılan çalışmada 151

astım hastasında allerjen duyarlılıklarını inceledikleri çalışmada tozlu ortam, duman,

polenler semptomlarda artmaya yol açan en sık etkenler olarak saptanmıştı. Bizde

polen, kimyasal maddeler, sigara dumanı ve ev tozunu en sık tetikleyici faktörler

olarak bulduk.

Uzaslan ve ark. (200), 151 astım hastasının %39,7’sinde ailesinde astım

öyküsü tespit ettiler. Serum IgE düzeyi astım ve AR olan kişilerde yüksek

bulmuşlardır. Çalışmamızda ise astım hastalarının 59’unda (%86,7) ailesel astım

öyküsü mevcuttu. Astım grubunda 44 hastada (%64,7) serum IgE düzeyini yüksekti.

Literatürde KOAH hastalarında görülen nazal semptomların sıklığı ile ilgili

yapılmış az sayıda çalışma vardır. Montnemery ve ark. (8) KOAH hastalarının %

40’ında belirgin nazal semptomlar tespit etmişlerdir. Hem nazal semptomlar hemde

kombine nazal ve bronşial hastalık sigara içenlerde içmeyenlere göre daha yüksek

oranda bulundu. Aynı çalışmada astım hastalarında bu oran %46 idi. Sonuç olarakta

nazal semptomların sıklıkla sigara içimi ve KOAH ile birlikte olduğunu belirtmişler.

Roberts ve arkadaşlarının çalışmasında (9), Londra’da 61 KOAH hastasında kronik

nazal semptomların prevalansını ve KOAH hastalığının ağırlığı ile nazal

66

semptomların ilişkisini inceledikleri çalışmada; hastaların %75’inde nazal

semptomlar mevcuttu. Sonuç olarak nazal semptomlar da artışın KOAH kliniğinde

ağırlaşma ile birlikte olduğununu tespit etmişlerdi. Nihlen ve ark. tarafından yapılan

diğer bir soru bazlı çalışmada (10), KOAH hastalarının %43’ünde nazal semptomlar

tespit etmişlerdir. Hurst ve ark. (201) tarafından yapılan çalışmada 65 KOAH

hastasında üst solunum yolu semptomları ve bunların yaşam kalitesine olan etkileri

araştırılmıştır. Hastaların %88’inde nazal semptomlar tespit edilmiştir. Çalışmamızda

ise 62 KOAH hastasının 32’sinde (%51,6) nazal semptomlar vardı. Çalışmamızda

astım hastalarında ise nazal semptomları %88,2 oranında saptadık. Astım

hastalarında görülen nazal semptom oranları KOAH hastalarına göre istatistiksel

olarak anlamlı derecede yüksekti.

KOAH hastalarının büyük bir kısmında inflamasyon sigara içimiyle

başlamaktadır. Sigara dumanına kronik maruziyet nazal ve sinüs epitelinde hasara

yol açarak üst hava yollarında patolojiye yol açmaktadır. Maeseno ve ark. (202), 191

kişiyi kapsayan çalışmalarında, sigara içenlerde kronik rinit semptomlarının daha

fazla olduğunu, paket/yıl olarak sigara tüketimi arttıkça kronik rinit prevelansının

arttığını göstermişlerdi. Bu konuda yapılmış diğer bir çalışma Turkeltaub ve ark.

(203) tarafından yapılmış olan NHANES II çalışmasıdır. Bu çalışmada sigara

içiminin artmış kronik rinit prevelansıyla ilişkisi tespit edilmiştir. Sonuç olarak

yüksek oranda sigara içiminin ortak hava yolu hastalığı gelişiminde özelliklede

KOAH-rinit birlikteliğinde en önemli risk faktörü olduğunu belirtmişlerdir.

Çalışmamızdada 62 KOAH hastasının 58’inde (%93,5) sigara içim öyküsü vardı ve

bunların paket/yıl olarak ortalama sigara tüketimi çok yüksekti (67,80±25,07).

KOAH hastalarında en sık raporlanan nazal semptomlar burun akıntısı,

burun tıkanıklığı hapşırık ve baş ağrısıdır (8,9,180,201). Bizim çalışmamızda da

benzer şekilde en sık görülen nazal semptomu burun akıntısı, ikinci sık semptomu ise

burun tıkanıklığı olarak tespit ettik.

Literatürde KOAH hastalarında görülen nazal semptomların şiddetinin

çalışıldığı çalışmalardan biri G. Hens ve arkadaşlarına aittir (180). Bu çalışmada

KOAH hastalarında kontrol grubundaki hastalara göre daha fazla nazal semptom

skoru tespit edilmişti (KOAH grubunda VAS skorunu: 2,09±0,49,kontrol grubunda

67

ise 1,19±0,47). Astım hastalarında da kontrol grubundaki hastalara göre daha fazla

nazal semptom skoru tespit edilmiş (VAS skorunu astım hastalarında 3,77±0,56,

astım kontrol grubunda ise 0,52±0,25). Bizim çalışmamızda ise KOAH grubunda

VAS skorunu 5,63±0,75, astım grubunda ise 6,49±1,22 olarak bulduk. VAS

skorunun astım ağırlığını belirlemede cutoff değeri 5,5 iken, VAS skorunun KOAH

ağırlığını belirlemede cutoff değerini ise tespit edemedik.

Literatürde KOAH hastalarında sinüzit sıklığının araştırıldığı az sayıda

çalışma vardır. Bu çalışmalardan biri Van Manen ve ark. tarafından yapılmıştır

(204). Bu çalışmada 290 KOAH hastası ile aynı yaş grubunda herhangi bir akciğer

hastalığı olmayan 421 kontrol hastası karşılaştırılmış. KOAH hastalarında sinüzit

sıklığını %12,4, kontrol grubunda ise %2,5 olarak bulmuşlar. Sonuç olarakta

KOAH’lı hastalarda sinüzit sıklığının yüksek olduğunu belirtmişlerdir. Diğer bir

çalışmada Ragap ve ark. (205) kronik rinosinüziti olan hastalarda alt solunum yolu

hastalığını araştırmışlar. Hastaların %36’sında küçük hava yolu hastalığı tespit

etmişler. Kronik nazal semptomların KOAH ve küçük hava yolu hastalığı ile ilişkili

olduğunu belirtmişlerdir. Biz çalışmamızda KOAH hastalarının 23’ünde (%37,1)

sinüzit tespit ettik, ayrıca bu hastaların ayrı ayrı paranazal sinüslere göre ve toplam

sinüzit skorunu yüksek olarak bulduk, bu hastalarda endoskobik olarak kalın ve

pürülan postnazal akıntıyı ince ve berrak postnazal akıntıya göre daha yüksek oranda

bulduk. Bu hastalardaki sinüzit şeklinin alerjik mi? yoksa nonspesifik mi? olduğunu

araştırdığımızda sinüzit tipinin büyük oranda nonspesifik karekterde olduğunu

gördük.

KOAH hastalarında kronik nazal semptomların varlığı azalmış nazal açıklık

ile ilişkilidir ve sigara içimi nazal hava yolu rezistansını arttırır (206). KOAH

hastalarında nazal açıklığın değerlendirildiği Hurst ve ark. (207) tarafından yapılan

çalışmada; spirometri kullanarak büyük hava yollarındaki akım özellikle FEV1 ile,

nazal açıklık ise akustik rhinometre kullanılarak 51 stabil KOAH hastasında

araştırılmış. Kronik nazal semptomların varlığının belirgin olarak nazal açıklıktaki

azalma, nazal obstrüksiyonda ve nazal kabarıklıktaki artma ile ilişkili olduğunu,

nazal açıklıktaki azalmanın ise KOAH hastalarındaki hava akımı obstrüksiyonunun

derecesi ile ilişkili olduğunu bulmuşlardır. Bizde çalışmamızda nazal hava yolu

obstrüksiyonunu ve nazal açıklığı akustik rhinomanometre ile değerlendirdik.

68

Hastalarımızın 29’unda (%46,7) akustik rhinomanometrede obstrüktif patern tespit

ettik, bizim KOAH hasta grubumuzun %80,7’si ağır ve çok ağır grubundan

oluşmaktaydı. Fakat hastalarımızda sağ ve sol nazal rezistans değerinin KOAH

ağırlığını belirlemede cut off değerini tespit edemedik.

KOAH hastalarında nazal endoskobi bulguları değişkendir. Hens ve

ark.(180) tarafından yapılan çalışmada nazal endoskobide inflamasyonu gösteren

parametreler olan konjesyon, sekresyon ve polipi allerjik astımlı, nonallerjik astımlı

ve KOAH’lı hastalarda kontrol gruplarına göre yüksek oranda buldular. Ayrıca astım

hastalarındaki bulgular KOAH hastalarına göre belirgin oranda yüksekti.

Çalışmamızda Hens ve arkadaşlarına benzer şekilde nazal endoskobi bulgularını

astım hastalarında KOAH hastalarına göre istatiksel olarak anlamlı derecede yüksek

oranda bulduk.

Hens ve arkadaşları (180) çalışmalarında KOAH hastalarının sadece 1’inde

nazal polip olduğunu göstermişlerdi. Çalışmamızda ise KOAH hastalarında nazal

polip tespit edemedik. Olgu sayımız daha fazla olsaydı daha objektif bir sonuç elde

edebilirdik.

AR ve KOAH birlikteliği hakkında literatürde çok az çalışma vardır.

Montnemery ve ark. (8) tarafından yapılan çalışmada KOAH hastalarının %18.1’de

AR tespit edilmiştir. Biz ise çalışmamızda %3.2 oranında AR tespit ettik.

69

6. SONUÇ

Çalışmamızda bugüne kadar çok çalışılmamış ve yeterli bilgilerin olmadığı

KOAH hastalarındaki üst solunum yollarındaki patolojileri değerlendirmek ve astım

ile KOAH hastalarındaki üst solunum yolu patolojilerini karşılaştırmayı amaçladık.

Çalışmamızda astım grubunda KOAH grubuna göre nazal semptomlarda,

allerjik rinit, sinüzit, nazal polip, nazal endoskobi bulgularında, akustik

rhinomanometredeki obstrüktif patern sıklığında, sağ ve sol nazal rezistans

değerlerinde, KBB skor toplamında, nazal semptomların VAS skorunda istatiksel

olarak anlamı yükseklik tespit ettik. Bu farkın nedeni; astım ile KOAH

hastalıklarının patogeneziyle, inflamasyon profiliyle tamamen farklı hastalıklar

olması ve KOAH hastalarında hastaların şiddetli alt solunum yolu semptomları

nedeniyle nazal semptomları önemsememesi veya farkına varmaması olabilir.

Çalışmamızda KOAH grubunda elde edilen değerlerin astım grubuna göre

düşük olmasına rağmen normal populasyondaki değerlerden ise anlamlı derecede

yüksek olduğunu saptadık.

Sonuçlarımız astım hastalarında “Ortak hava yolu hipotezi” ni destekledi.

Çalışmamızın sonuçları KOAH hastalarında da “Ortak hava yolu hipotezi”nin geçerli

olabileceğini gösterdi.

Çalışmamızın eksik noktası normal popülasyonu değerlendirebilmek için

kontrol grubu (normal sağlıklı bireyler) olmamasıydı.

KOAH hastalarında üst solunum yolu patolojilerini göstermek için daha

geniş hasta gruplarında ve normal populasyon ile karşılaştırma yapılacak ileri

çalışmalara ihtiyaç vardır. Astım hastalarında olduğu gibi KOAH hastalarında da üst

solunum yolu patolojilerinin saptanıp tedavi edilmesi KOAH kliniğinde düzelmeye

yol açacaktır

70

7. ÖZET

Yaptığımız bu prospektif çalışmadaki amacımız KOAH hastalarındaki üst solunum yollarındaki patolojileri değerlendirmek, ortak hava yolu teorisinin KOAH içinde geçerli olup olmadığını belirlemek ve bronşial astım ile KOAH hastalarındaki üst solunum yolu patolojilerini karşılaştırmaktı.

Çalışmamıza 68 astım ve 62 KOAH hastası alındı. Tüm hastalara demografik özellikleriyle, hastalıklarıyla ve üst solunum yolu semptomlarıyla ilgili sorular soruldu. SFT, prick testi, KBB konsultasyonu, Water’s grafisi, paranazal sinüs tomografisi, nazal endoskobi, rhinomanometre uygulandı. Serum IgE ve eozinofil değerlerine bakıldı. Üst solunum yolu semptomlarının şiddeti VAS skoru, paranazal sinüs tomografisi Lund–Mackay skorlama sistemi ile değerlendirildi.

Astım hastalarının %97.1’inde, KOAH hastalarının %3.2’sinde AR, astım hastalarının %88.2’sinde, KOAH’lıların %51.6’sında nazal semptomlar vardı (sırasıyla p=0,000, p=0,022). Rhinomanometride astım hastalarının %65,5’inde KOAH’lıların %46,8’inde obstrüktif patern saptandı (p= 0,000). Ortalama sağ nazal rezistans değerleri; astım grubunda 0,5628±0,2767 ve KOAH grubunda 0,3812±0,1806 (p=0,007), ortalama sol nazal rezistans değerleri; astım grubunda 0,6022±0,5181, KOAH grubunda 0,3723±0,1286 olarak bulundu (p=0,030). Nazal endoskobide astım hastalarının %95,6’sında, KOAH’lıların %90,3’ünde patolojik bulgular vardı. Astım hastalarının %72,1’inde, KOAH’lıların %27,4’ünde postnazal akıntı (p=0,000), astımlıların %72.1’inde, KOAH’lıların %25.8’inde nazal ödem (p=0,000), astımlıların %60,9’unda, KOAH’lıların %37,1’inde sinüzit saptandı (p=0,000). Nazal polip yalnızca astım hastalarında saptandı (%7,4). KBB skor toplamı astım grubunda 4,9706±5,3336, KOAH grubunda 1,2903±2,0913 (p= 0,000), VAS skoru ortalaması astım grubunda 6,49±1,22, KOAH grubunda ise 5,63±0,75 olarak bulundu (p= 0,000).

Sonuç olarak KOAH grubunda elde edilen değerlerin astım grubuna göre düşük olmasına rağmen normal populasyondaki değerlerden anlamlı derecede yüksek olduğunu saptadık. Çalışmamız, “Ortak hava yolu hipotezi”ni astım hastalarında desteklerken, KOAH için de geçerli olabileceğini gösterdi.

Anahtar sözcükler: Bronşial astım, KOAH, üst hava yolu patolojileri, ortak hava yolu teorisi.

71

8. SUMMARY

The aim of this study is to evaluate the pathology of upper airways in COPD, to determine “one linked airway disease” theory being valid for COPD, and to compare the pathologies of upper airways between asthma and COPD. Sixty eight asthmatic patients and sixty two COPD patients were admitted to the study. The demographic properties of the patients, their anamnesis and the symptoms related to upper airways were recorded. Pulmonary function tests, skin prick test, the consultation of EAR, Nose Throat, Water's graphy, chest graphy, paranasal sinus tomography, nasal endoscopy and rhinomanometry were done for each patient. The assessment of the degree of upper airway symptoms and paranasal sinus tomography were done with VAS score and Lund-Mackay score, respectively.

AR was seen in 97,1% of asthma patients, and 3,2% of COPD patients (p=0.000,). 88,2% of asthma patients and 51,6% of COPD patients had nasal symptoms (p=0.022). There was an obstructive pattern in rhinomanometry of asthma patients (65,5%) and COPD patients (46,8%) (p=0,000). The mean value of right nasal resistance is 0,5628±0,2767 for asthma and 0,3812±0,1806 for COPD (p=0,007). The mean value of left nasal resistance is 0,6022±0,5181 for asthma and 0,3723±0,1286 for COPD patients (p=0.030). There were pathologic lesions in the nasal endoscopy of asthma (95,6%) and COPD (90,3%). 72,1% of asthma patients and 27,4% of COPD patients had post nasal drip (p=0,000). 60,9% of asthma patients and 37,1% of COPD patients had nasal edema (p=0,000), Nasal polyp is seen only in asthma patients (7,4%). The mean value of ENT sinus scores was 4,9706±5,3336 for asthma and 1,2903±2,0913 for COPD (p= 0,000). The mean value of VAS scores were found as 6,49±1,22 for asthma and 5,63±0,75 for COPD (p= 0,000).

In addition, the values gotten from the study for COPD are lower than the values of asthma, but higher than the values of normal population. It is found that “one linked airway disease” theory supports for the asthma patients. This theory also showed that it can be valid for COPD patients.

Key words: asthma, COPD, upper airways pathologies, one linked airway disease theory.

72

9. KAYNAKLAR

1. Toraks Derneği Bronş Astımı Grubu: Ulusal Astım Tanı ve Tedavi Rehberi. Toraks Dergisi: Cilt 1, Ek 1. Nisan 2000.

2. Toraks Derneği KOAH Çalışma Grubu: Kronik Obstriktif Akciğer Hastalığı Tanı ve Tedavi Rehberi. Toraks Dergisi. Cilt1, Ek 2. Ağustos 2000.

3. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N. Aria Workshop Group; World Health Organization. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108 (Suppl): 147-334.

4. Türktaş H, Türktaş İ. Astma. 1.baskı. Ankara Bozkır Matbaacılık, 1998.

5. Vignola AM, Chanez P, Godard P, Bousquet J. Relationship between rhinitis and asthma. Allergy 1998; 53:833-9.

6. Rachelefoky GS, Katz BM, Siegel SC. Chronic sinus disease with associated reactive airway disease in children. Pediatrics 1984; 73:526-9.

7. Slavin RG. Asthma and sinusitis. J Allergy Clin Immunol 1992; 90:524-7.

8. Montnemery P, Svensson C, Adelroth E, Lofdahl CG, Andersson M, Greiff L, et al. Prevalence of nasal symptoms and their relation to self-reported asthma and chronic bronchitis/ emphysema. Eur Respir J 2001; 17:596–603.

9. Roberts NJ, Loyd-Own SJ, Rapado F, Patel IS, Wilkinson TMA, Donaldson GC, et al. Relationship between chronic nasal and respiratory symptoms in patients with COPD. Respiratory Medicine 2003; 97:909–1004.

10. Nihlen U, Andersson M, Lofdahl CG, Persson CGA, Montnemery P, Greiff L. Nasal neutrophil activity and mucinous secretory responsiveness in COPD. Clin Physiol Funct Imaging 2003; 23:38–42.

11. Vachier I, Vignola AM, Chiappara G, Bruno A, Meziane H, Godard P, et al. Inflammatory features of nasal mucosa in smokers with and without COPD. Thorax 2004; 59:303–7.

12. John R. Hurst, Tom MA. Wilkinson, Wayomi R. Perera, Gavin C. Donaldson and Jadwiga A. Wedzicha. Relationships Among Bacteria, Airway, Lower Airway, and Systemic Inflammation in COPD. Chest 2005; 127:1219-26.

13. Jung-Soo Kim, Bruce K. Rubin. Nasal and Sinus Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. COPD: Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease; 4:163–6.

14. Pauwels RA, Buist AS, Calverley PM, Jenkins CR, Hurd SS. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1256-76.

15. Global Strategy for Asthma Management and Prevention NIH Publication No 02-3659 Issued January, Updated 2005 from the 2004 document.

16. Orie NGM, Sluiter HJ, De Vries K, Tammeling GJ, Witkop J. The host factor in bronchitis. In: Orie NGM, Sluiter HJ, (eds.) Bronchitis. Assen, The Netherlands. Royal Van Gorcum 1961: pp. 43-59.

73

17. Postma DS, Boezen HM. Rationale for the Dutch hypothesis. Allergy and airway hyperresponsiveness as genetic factors and their interaction with environment in the development of asthma and COPD. Chest 2004; 126: 96-104.

18. Barnes PJ. Against the dutch hypothesis: Asthma and chronic obstructive pulmonary diseases. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 240-43.

19. Vestbo J. Epidemiology, In: Voelkel NF, MacNee Weds. Chronic obstructive lung diseases, Hamılton: BC Decker Inc; 2002,p,41-55.

20. Kocabaş A. Kronik Obstruktif Akciğer Hastalığı: Epidemiyoji ve doğal gelişim. In: Umut S, Erdinç E, eds. Kronik Obstruktif Akciğer Hastalığı, İstanbul: Toraks Kitapları: 2000.p 8-25.

21. Chapman KR, Tashkin DP, Pye DJ. Gender bias in the diagnosis of COPD. Chest 2001; 119: 1691–5.

22. Satcher D. A Report of the Surgeon General 2001: Women and Smoking. US department of health and human services. Available from http://www.cdc.gov/tobacco/ sgr/sgr forwomen/pdfs/ataglance.pdf (Accessed 30 April 2003).

23. Court CS, Cook DG, Strachan DP. Comparative epidemiology of atopic and non-atopic wheeze and diagnosed asthma in a national sample of English adults. Thorax 2002; 57: 951–7.

24. Sanford AJ, Silverman EK. Chronic Obstructive pulmonary disease. Susceptibility factors for COPD the genotype-environment interaction. Thorax 2002; 57:736-41.

25. Yunginger JW, Reed CE, O’Connell EJ, Melton LJ , O’Fallon WM, Silverstein MD. A community-based study of the epidemiology of asthma. Incidence rates, 1964–1983. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 888–94.

26. Bjornson CL, Mitchell I. Gender differences in asthma in childhood and adolescence. J Gend Specif Med 2000; 3: 57–61.

27. NHLBI – National Heart, Lung, and. Blood Institute. Morbidity& mortality: chartbook on cardiovascular, lung, and blood diseases. Bethesda, MD: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, NIH, 2002. Available from http://www.nhlbi.nih.gov/resources/docs/02 chtbk.pdf (Accessed20 January 2003).

28. Feenstra TL, Van Genugten ML, Hoogenveen RT, Wouters EF, Rutten-Van Molken MP. The impact of aging and smoking on the future burden of chronic obstructive pulmonary disease: model analysis in the Netherlands. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 590–6.

29. Burrows B, Martinez FD, Halonen M, Barbee RA, Cline MG. Association of asthma with serum IgE levels and skin-test reactivity to allergens. N Engl J Med 1989; 320: 271-727.

30. Sears MR, Burrows B, Flannery EM. Relation between airway responsiveness and serum IgE in children with asthma and in apparently normal children. N Engl J Med 1991; 325: 1067–71.

31. Association Asthme & Allergies. Occupational asthma dicitionnaire des allerge`nes. Palmare`s 2002 des Hospitaux.

32. Peden DB. Influences on the development of allergy and asthma. Toxicology 2002; 181–182: 323–8.

33. Hansel TT, Barnes PJ. An atlas of chronic obstructive pulmonary disease. Boca raton; the parthenon publishing group:2004.

74

34. Oxman AD, Muir DC, Shannon HS, Stock SR, Hnizdo E, Lange HJ. Occupational dust exposure and chronic obstructive pulmonary disease. A systematic overview of the evidence. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 38–48.

35. Dennis RJ, Maldonado D, Norman S, Baena E, Martinez G. Woodsmoke exposure and risk for obstructive airways disease among women. Chest 1996; 109: 115–9.

36. Schwartz J, Gold D, Dockery DW, Weiss ST, Speizer FE. Predictors of asthma and persistent wheeze in a national sample of children in the United States. Association with social class, perinatal events, and race. Am Rev Respir Dis 1990; 142: 555–62.

37. Barker DJ, Godfrey KM, Fall C, Osmond C, Winter PD, Shaheen SO. Relation of birth weight and childhood respiratory infection to adult lung function and death from chronic obstructive airways disease. BMJ 1991; 303: 671–5.

38. Gold DR, Tager IB, Weiss ST, Tosteson TD, Speizer FE. Acute lower respiratory illness in childhood as a predictor of lung function and chronic respiratory symptoms. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 877–84.

39. Shahar E, Folsom AR, Melnick SL, Tockman MS, Comstock GW, Gennaro V, et al. Dietary n-3 polyunsaturated fatty acids and smoking-related chronic obstructive pulmonary disease. Atherosclerosis Risk in Communities Study Investigators. N Engl J Med 1994; 331: 228–33.

40. Jeffery P, Holgate S, Wenzel S. Methods for the assessment of end obronchial biopsies in clinical research: application to studies of pathogenesis and the effects of treatment. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 1-17.

41. Jeffery PK, Laitinen A, Venge P. Biopsy markers of airway inflammation and remodelling. Respir Med 2000; 94: 9-15.

42. Jeffrey PK. Remodelling and inflammation of bronchi in asthma and chronic obstructive pulmonary diseases. Proc Am Thorac Soc 2004; 1:176-83.

43. Jeffery PK. Comparison of the structural and inflammatory features of COPD and asthma. Giles F. Filley Lecture. Chest 2000; 117: 251-60.

44. Barnes PJ. Pathophysiology of asthma. Br J Clin Pharmacol 1996; 42:3–10.

45. Keatings VM, Collins PD, Scott DM, Barnes PJ. Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-a induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:530–34.

46. Çelik GE. KOAH ve Astım Patogenezinde Benzerlikler ve Farklılıklar. Dispne 2007; 2:1-9.

47. Amin K, Ludviksdottir D, Janson C, Nettelblodt O, Björnsson E, Romans GM, et al. Inflammation and structural changes in the airways of patients with atopic and nonatopic asthma. BHR Group. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 2295-301.

48. Boyce JA. Asthma 2005-2006: Bench to bedside. J Allergy Clin Immunol2006; 118: 582-86.

49. Kay AB. The role of T lymphocytes in asthma. Chem Immunol Allergy2006; 91: 59-75.

50. Akdis M, Blaser K, Akdis CA. T regulatory cells in allergy: novel concepts in the pathogenesis, prevention, and treatment of allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 961-68.

51. Mc Nee W. Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2005; 2: 258-66.

75

52. Majo J, Ghezzo H, Cosio MG. Lymphocyte population and apoptosis in the lungs of smokers and their relation to emphysema. Eur Respir J 2001; 17: 946-53.

53. Upham JW, Stick SM. Interaction between airway epithelial cells and dendritic cells: implication for the regulation of airway inflammation. Current Drug Targets 2006; 7: 541-45.

54. Janssen LJ, Killian K. Airway smooth muscle as a target of asthma therapy: history and new directions. Respir Res 2006 29; 7: 123.

55. Grashoff WF, Sont JK, Sterk PJ, Hiemstra PS, DeBoer WI, Stolk J, et al. Chronic obstructive pulmonary disease: role of bronchiolar mast cells and macrophages. Am J Pathol 1997; 151: 1785-90.

56. Caramori G, Pandit A, Papi A. Is there a difference between chronic airway inflammation in chronic severe asthma and chronic obstructive pulmonary disease? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5: 77-83.

57. Sutherland ER, Martin RJ. Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: comparisons with asthma. J Allergy Clin Immunol 2003; 112: 819-27.

58. Spurzem JR, Rennard SI. Pathogenesis of COPD. Chronic Obstructive Pulmonary Disease; Editor in Chief: Joseph P. Lynch. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine Volume 26, number 2; 2005; 142-53.

59. Matthews JG, Ito K, Barnes PJ, Adcock IM. Defective glucocorticoid receptor nuclear translocation and altered histone acetylation patterns in glucocorticoid-resistant patients. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 1100-08.

60. Ito K, Ito M, Elliott WM, Cosio B, Caramori G, Kon OM. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2005; 352: 1967-76.

61. Bergeron C, Boulet LP. Structural changes in airway diseases: characteristics, mechanism, consequences and pharmacological modulation. Chest 2006; 129: 1068-87.

62. Bousquet J, Jeffery PK, Buse WW, Johnson M, Vignola AM. Asthma: from bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1720-45.

63. Knight DA, Holgate ST. The airway epithelium: structural and functional properties in health and disease. Respirology 2003; 8: 432-46.

64. Puddicombe SM, Polosa R, Richter A, Krishna MT, Howarth PH, Holgate ST, et al. Involvement of the epidermal growth factor receptor in epithelial repair in asthma. FASEB J 2000; 14: 1362-74.

65. Ordonez C, Ferrando R, Hyde DM, Wong HH, Fahy JV. Epithelial desquamation in asthma: artifact or pathology? Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 2324-29.

66. Jeffery PK, Wardlaw AJ, Nelson FC, Collins JV, Kay AB. Bronchial biopsies in asthma: an ultrastructural, quantitative study and correlation with hyperreactivity. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 1745-53.

67. Holgate ST, Holloway J, Wilson S, Bucchieri F, Puddicombe S, Davies DE. Epithelial-mesenchymal communication in the pathogenesis of chronic asthma. Proc Am Thorac Soc 2004; 1: 93-98.

68. Jeffery PK. Remodeling in asthma and chronic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 28-38.

76

69. Bai TR, Knight DA. Structural changes in the airways in asthma: observations and consequences. Clin Science 2005; 108: 463-77.

70. Liesker J, Ten Hacken N, Smith M, Rutgers SR, Postmas D, Timmens W. Airway basement membrane thickness is increased both in asthma and COPD. Eur Respir J 2000; 16: 72.

71. O'Shaughnessy TC, Ansari TW, Barnes NC, Jeffery PK. Reticular basement membrane thickness in moderately severe asthma and smokers' chronic bronchitis with and without airflow obstruction. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 879.

72. Brewster CEP, Howarth PH, Djukanovic R, Wilson J, Holgate ST, Roche WR. Myofibroblasts and subepithelial fibrosis in bronchial asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 1990; 3: 507-11.

73. Lams BE, Sousa AR, Rees PJ, Lee TH. Immunopathology of the small-airway submucosa in smokers with and without chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1518-23.

74. Shapiro SD, Senior RM. Matrix metalloproteinases: matrix degradation and more. Am J Respir Cell Mol Biol 1999; 20: 1100-02.

75. Kelly EA, Busse WW, Jarjour NN. Increased matrixmetalloproteinase-9 in the airway after allergen challenge. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1157-61.

76. Cataldo D, Munaut C, Noel A, Frankenne F, Bartsch P, Foidort JM, et al. MMP-2 and MMP-9 linked gelatinolytic activity in the sputum from patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Int Arch Allergy Immunol2000; 123: 259-67.

77. Montano M, Beccerril C, Ruiz V, Ramos C, Sansores RH, Gonzalez- Avila G. Matrix metalloproteinases activity in COPD associated with wood smoke. Chest 2004; 125: 466-72.

78. Carroll NG, Cooke C, James AL. Bronchial blood vessel dimensions in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 689-95.

79. Charan NB, Baile EM, Pare PD. Bronchial vascular congestion and angiogenesis. Eur Respir J 1997; 10: 1173-80.

80. Ordonez, C. L., Khashayar, R., Wong H. Mild and moderate asthma is associated with airway goblet cell hyperplasia and abnormalities in mucin gene expression. Am J Respir Crit Care Med 2001; 63: 517-23.

81. Aikawa T, Shimura S, Sasaki H, Ebina M, Takishima T. Marked goblet cell hyperplasia with mucus accumulation in the airways of patients who died of severe acute asthma attack. Chest 1992; 101: 916-921.

82. Sibbald B, Strachan DP. Epidemiology of rhinithis. In: Buse WW, Holgate ST. Asthma and Rhinitis. Inc. 1 st ed. Massachusetts: Blackwell Science, 1995:32-43.

83. Küçükusta AR. Epidemiyoloji. Gemicioğlu B (editör). Tanımdan tedaviye astım. 1. Baskı. İstanbul: Turgut yayıncılık ve Ticaret A.Ş., 2004:5-26.

84. Weiland SK, Bjorksten B, Brunekreef B, Cookson WO, Von Mutius E, Strachan DP, Phase II of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC II): rational and methods. Eur Respir J 2004; 24: 406-12.

85. Mungan D, Genetik. Gemicioğlu B (editör). Tanımdan Tedaviye Astım. 1. baskı İstanbul: Turgut yayıncılık ve Ticaret A.Ş., 2004: 27-36.

86. Çelik GE. Astım Epidemiyolojisi ve Risk Faktörleri. 1. Baskı. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi, 2004: 9-37.

77

87. Demirel YS (editör). Astım Tanı ve Tedavi. 1. Baskı. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi 2004: 9-37.

88. Braun-Faahrlander C, Grassner M, Grıse I. Prevalence of hay fever and allergic sentisitization in farmer’ s children and their peers living in the samerural community. SCARPOL team. Clin Exp Allergy 1999; 29: 28-34.

89. Strachan DP, Hay fever, hygiene and household size. Br Med J 1989, 299: 1259-60.

90. Von-Mutius E, Martinez FD, Fritzsch C, Nicolai T, Roell G, Thiemann HH. Prevalence of asthma and atopy in two areas of West and East Germany. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:358-64.

91. Von-Mutius E, Fritzsch C, Weiland SK, Roll G, Magnussen H. Prevalence of asthma and allergic disorders among children in united Germany: a descriptive comparison. BMJ 1992; 305:1395-9.

92. Leynaert B, Neukirch C, Kony S, Gueneqou A, Bousquet J, Aubier M, et al. Association between asthma and rhinitis according to atopic sensitization in a population- based study. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 86-93.

93. Weiland SK, Husing A, Strachan AD, Rzehak P, Pearce N. ISAAC Phase One study Group. Climate and the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinitis, and atopic eczema in children. Occup Environ Med 2004; 61: 609-15.

94. Bousquet J, Gaugris S, Kocevar VS, Zhang Q, Yun DP, Polos PG, et al. Increased risk of asthma attacks and emergency visits among asthma patients with allergic rhinitis: A subgroup analysis of the improving asthma control trial. Clin Exp Allergy 2005; 35: 723-7.

95. Price DB, Zhang Q, Kocevar VS. Effects of concomitant diagnosis of allergic rhinitis on asthma related health care use by adults. Clin Exp Allergy 2005; 35: 282-7.

96. Yawn BP, Yunginger JW, Wollan PC, Read CE, Silverstein MD, Horris AG. Allergic rhinitisin Rochester, Minnesota residents with asthma: Frequency and impact on health care changes. J Allergy Clin Immunol 1999; 103. 54-9.

97. Leynaert B, Neukirch C, Liard R, Bousquet J, Neukirch F. Quality of life in allergic rhinitis and asthma. A population-based study of young adults. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1391-6.

98. Bousquet J, Jacquot W, Vignola AM, Bachart C, Van Cauwanberge P. Allergic rhinitis: Adisease remodelling the upper airways. J. Allergy Clin Immunol 2004; 113: 43-9.

99. Togias A. Rhinitis and Asthma: Evidence for respiratory system interaction. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 1171-83.

100. Togias A. Mechanisms of nose-lung interaction. Allergy 1999; 54 8 Suppl. 57 : 94-105.

101. G.J. Braunstahl, W. Fokkens. Nasal involvement in allergic asthma. Allergy 2003: 58: 1235–43.

102. Braunstahl GJ. The unified immune sytem: Respiratory tract-nasobronchial interaction mechanismsin allergic disease. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 142-8.

103. Braunstahl GJ, Hellings PW. Nasobronchial interaction mechanismsims in allergic airway disease. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2006; 14: 176-82.

104. Bardin PG, Van Heerden BB, Joubert JR. Absence of pulmonary aspiration of sinus contents in patients with asthma and sinusitis. J Allergy Clin Immunol 1990;86:82–88.

78

105. Brain JD, Valberg PA. Deposition of aerosols in the respiratory tract. Am Rev Resp Dis 1979; 120:1325-73.

106. McLane ML, Nelson JA, Lenner KA, Hejal R, Kotaru C, Skowronski M et al. Integrated response of the upper and lower respiratory tract of asthmatic subjects to frigid air. J Appl Physiol 2000; 88:1043–50.

107. Undem BJ, Mc Alexander M, Hunter DD. Neurobiology of the upper and lower airways. Allergy 1999; 54:81–93.

108. Schumacher MJ, Cota KA, Taussig LM. Pulmonary response to nasalchallenge testing of atopic subjects with stable asthma. J Allergy Clin Immunol 1986; 78:30–35.

109. Braunstahl GJ, Fokkens WJ, Overbeek SE, Klein Jan A, Hoogstedon HC, Prins JB. Mucosal and systemic inflammatory changes in allergic rhinitis and asthma: A comparison between upper and lowerairways. Clin Exp Allergy 2003; 33: 579-87.

110. Simons FER. What’s in a name ? The allergic rhinitis-asthma connection. Clin Exp All Rev 2003; 17: 3-9.

111. Togias A. Unique mechanistic features of allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 599-604.

112. Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY, Barneon G, Ghavanian N, Enander I, et al. Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med 1990, 323: 1033-9.

113. Chanez P, Vignola AM, Vic P, Guddo F, Bonsignore G, Godard P, et al. Comparison between nasal and bronchial inflammation in asthmatic and control subjects. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 588-95.

114. Bentley AM, Jacobson MR, Cumberworth V, Barkans JR, Moqbel R, Schwartz LB, et al. Immunohistology of the nasal mucosa in seasonal allergic rhinitis: increases in activated eosinophils and epithelial mast cells. J Allergy Clin Immunol 1992; 89:877-83.

115. Montefort S, Holgate ST, Howarth PH. Leucocyte-endothelial adhesion molecules and their role in bronchial asthma and allergic rhinitis. Eur Respir J 1993; 6:1044-54.

116. Varner AE, Lemanske RF JR. Asthma and Rhinitis second ed. Oxford: Blackwell Science, 2000.

117. Braunstahl GJ, Overbeek SE, Jan AK. Nasal allergen provocation induces adhesion molecule expression and tissue eosinophilia in upper and lower airways. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 469-76.

118. Corren J, Adinoff AD, Irwin JG. Changes in bronchial responsiveness following nasal provocation with allergen. J Allergy Clin Immunol 1992; 89: 611-8.

119. Braunstahl GJ, Kleinjan A, Overbeek SE, Prins JB, Hoogsteden HC, Fokkens WJ. Segmental bronchial provocation induces nasal inflammation in allergic rhinitis patients. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 2051-7.

120. Braunstahl GJ, Overbeek SE, Fokkens WJ, Kleinjan A, Mc Even AF, Walls AF, et al. Segmental bronchoprovocation in allergic rhinitis patients affects mast cell and basophil numbers in nasal and bronchial mucosa. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 858-65.

121. Kelly EA, Buse W, Jarjour NN. A comparison of the airway response to segmental antigen provocation in atopic asthma and allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 79-86.

79

122. Gaga M, Lambrou P, Papgeorgiou N. Eosinophils are afeature of upper and lower airway pathology in nonatopic asthma, irrespective of the presence of rhinitis. Clin Exp All. 2000; 30: 663-9.

123. Bavbek S, Sencer H, Mısırlıgil Z. Light and electron microscope study in allergic rhinitis patients (ARP) with or without bronchial hyperreactivitiy (BHR). J Invest Allergol Clin Immunol 1996; 6: 172-82.

124. Pawankar R. Allergic rhinitis and asthma: Are they manifastions of one sendrom? Clin Exp All 2006; 36: 1-4.

125. Saito H, Howie K, Wattie J, Denburg A, Ellis R, Inmon MD, et al. Allergen induced murine upper airway in. ammation: local and systemic changes in murine experimental allergic rhinitis. Immunol 2001; 104: 226–34.

126. Denburg JA, Sehmi R, Saito H, Pil-Seob J, Inman MD, O’Byrne PM. Systemic aspects of allergic disease: bone marrow responses. J Allergy Clin Immunol 2000; 106:242–6.

127. Sehmi R, Dorman S, Baatjes A. Allergen-induced. uctuation in CC chemokine receptor 3 expression on bone marrow CD3 41 cells from asthmatic subjects: signi.cance for mobilization of haemopoietic progenitor cells in allergic in.ammation. Immunol 2003; 109:536–46.

128. Bachert C, Hormann K, Mosges R, Rasp G, Riechelmann H, Muller Ret al. An update on the diagnosis and treatment of sinusitis and nasal polyposis. Allergy 2003;58:176–91.

129. Akkaya A. Rinit ve Sinüzit ile Astım Bronşialenin İlişkisi. Akciğer arşivi. 2000; 1(3):161-4.

130. Olive CAA. Improvement of bronchial hyperresponsiveness in asthmatic children treated for concomitant sinüsitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 79: 70-4.

131. Bardin PG. Absence of aspiration of sinus contents in patients with asthma and sinusitis. J Allergy Clin Immunol 1990; 86: 82-8.

132. Slavin RG. Nasal Polyps and Sinisutis. Allergic Diseases. IN: Kaplan AP (ed). Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1997: 448-59.

133. Slavin RG. Nasal Polyposis and Sinusitis. IN: Middleton EJ, Ellis EF, Yunginger JW, Reed CE, Adkinson NF, Busse WW, (eds). Allergy Principle and Practice. Baltimore: Mosby Company, 1998: 1204-35.

134. Sanchez A, Brieva J, Rodriguez C. T Lymphocytes That Infiltrate Nasal Polyps Have a Specialized Phenotype and Produce a Mixed TH1/TH2 Pattern of Cytokines. J Allergy Clin Immunol 1998; 102: 954-960.

135. Denburg JA. Cytokines and Inflammatory Cells. Nasal Polyposis. An Inflammatory Disease and Its Treatment. IN: Mygind N, Lildholdt T (eds). Munksgaard 1997: 78-87.

136. Jacobs R, Freda A, Culver W. Primary Nasal Polyposis. Ann Allergy 1983; 51: 500-05.

137. Homilos DL. Immunoinflammatory Upper Airway Disease. 55th. A1 annual Meeting (Orlando). Interest Section Symposia Syllabus 1999; 3-14.

138. Slavin R. Relationship of Nasal Disease and Sinusitis to Bronchial Asthma. Ann Allergy 1982; 49: 76-80.

139. Moloney JR. Nasal Polyps, Nasal Polypectomy, Asthma and Aspirin Sensitivity. J Laringol 1977; 91: 837-46.

80

140. Bachert C, Wagenmann M, Rudack C, Höpken K, Hillebrandt M, Wang D, et al. The Role of Cytokines in Infectious Sinusitis and Nasal Polyposis. Review Articla. Allergy 1998: 53; 2-13.

141. Lund VJ, Mackay IS. Staging in rhinosinusitis. Rhinology 1993; 107:183-4.

142. Bousquet J, Vignola AM, Demoly P. Links between rhinitis and asthma. Allergy 2003; 58:691–706.

143. Koh YY, Kim CK. The development of asthma in patients with allergic rhinitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003; 3:159–64.

144. Greiff L, Andersson M, Svensson C, Linda M, Wollmar P, Brottsond R, et al. Effects of orally inhaled budesonide in seasonal allergic rhinitis. Eur Respir J 1998; 11:1268–73.

145. Welsh PW, Stricker WE, Chu CP, Naessens JM, Reese ME, Reed CE et al. Efficacy of beclomethasone nasal solution, flunisolide, and cromolyn in relieving symptoms of ragweed allergy. Mayo Clin Proc 1987; 62:125–34.

146. Foresi A, Pelucchi A, Gherson G, Mastropasqua B, Chiapparino A, Testi R. Once daily intranasal fluticasone propionate (200 micrograms) reduces nasal symptoms and inflammation but also attenuates the increase in bronchial responsiveness during the pollen season in allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1996; 98:274–82.

147. Corren J, Adinoff AD, Buchmeier AD, Irvin CG. Nasal beclomethasone prevents the seasonal increase in bronchial responsiveness in patients with allergic rhinitis and asthma. J Allergy Clin Immunol 1992; 90: 250–56.

148. Lipworth BJ, White PS. Allergic inflammation in the unified airway: start with the nose. Thorax 2000;55:878–81.

149. Horwitz RJ, Mc Gill KA, Buse WW. The role of leukotriene modifiers WW. The role of leukotriene modifiers Am J Respir Crit Care Med 1997;157: 1363–71.

150. Sampson A, Holgate S. Leukotriene modifiers in the treatment of asthma. Look promising across the board of asthma severity. BMJ 1998; 316:1257– 58.

151. Borish L. The role of leukotrienes in upper and lower airway inflammation and the implications for treatment. Ann Allergy Asthma Immunol 2002; 88:16–22.

152. Busse W, Corren J, Lanier BQ, Mc Alary M, Fowler-Taylor A, Cioppa GD et al. Omalizumab, anti- IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:184–90.

153. Holgate S, Bousquet J, Wenzel S, Fox H, Liu J, Castellsague J. Efficacy of omalizumab, an antiimmunoglobulin E antibody, in patients with allergic asthma at high risk of serious asthma-related morbidity and mortality. Curr Med Res Opin 2001; 17:233–40.

154. Dunlop G, Scadding GK, Lund VJ. The effect of endoscopic sinus surgery on asthma: management of patients with chronic rhinosinusitis, nasal polyposis, and asthma. Am J Rhinol 1999; 13:261–65.

155. Ikeda K, Tanno N, Tamura G, Suzuki H, Oshima T, Shimomura A et al. Endoscopic sinus surgery improves pulmonary function in patients with asthma associated with chronic sinusitis. Ann Otol Rhinol Laryngol 1999; 108:355–59.

156. Slavin RG. Asthma and sinusitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1992; 90:334-37.

157. Goldstein MF, Grundfast SK, Dunsky EH, Dvorin DJ, Lesser R. Effect of functional endoscopic sinus surgery on bronchial asthma outcomes. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1999; 125:314-19.

81

158. Swineford O. The asthma problem, a critical analysis. Ann Intern Med 1962; 57: 144-63.

159. Grove RC. The importance of hyperplastic sinusitis in bacterial allergy. J Allergy 1951; 22:550-59.

160. Friedman R, Ackerman M, Wald E, Casselbrand M, Friday G, Fireman P, Asthma and bacterial sinusitis in children Immunol 1984; 74:185-89.

161. Gaga M, Vignola AM, Chanez P. Upper and lower airways: similarities and differences. Eur Respir Mon 2001; 18:1–15.

162. Togias A. Mechanisms of nose-lung interaction. Allergy 1999; 54:94–105.

163. International Study of Asthma and allergies in Childhood (ISAAC). Steering Committee. Worldwidw variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis and atopic eczema: ISAAC. Lancet 1998; 351:1225-32.

164. Gürkan F, Davutoğlu M, Bilici M, Dagli A, Haspolat K. Asthmatic children and risk factors at a province in the southeast of Turkey. Allergol Immunopathol (Madr) 2002; 30: 25-9.

165. Kocabaş CN, Civelek E, Sackesen C, Orhan F, Tuncer A, Adalioglu G, et al. Burden of rhinitis in children with asthma. Pediatr Pulmonol 2005; 40: 235-40.

166. Greisner WR, Settipane RJ, Settipane GA. Co-existence of asthma and allergic rhinitis: a 23-year follow up study of college students. Allergy Asthma Proc 1998; 19:185-8.

167. Corren J. The impact of allergic rhinitis on bronchial asthma. J Alergy Clin Immunol 1998; 101: 352-6.

168. Ciprandi G, Vizzaccaro A, Cirillo I, Crimin P, Canonica G. Increase of asthma and allergic rhinitis in Italian young men. Int Arch Allergy Immunol 1996; 111:278-83.

169. Kapsali T, Horowitz E, Togias A. Rhinitis is ubiquitous in allergic asthmatics [abstract]. J Allergy Clin Immunol 1999; 99:138.

170. Yaacob I, Elango. Association rhinitis in adult asthmatics. Asian Pac J Allergy Immunol 1991; 9:39-43.

171. Kalliel JN, Goldstein BM, Braman SS, Settipane GA. High frequency of atopic asthma in a pulmonary clinic population. Chest 1989; 96:1333-40.

172. Lombardi C, Passalacqua G, Gargioni S, Sena G, Scardamaglia A. The natural history of respiratory allergy: a follow up study of 99 patients up to 10 years. Respir Med 2001; 95(1):9-12.

173. Settipane G, Settipane RJ, Hagy GW. Long term risk factors for developing asthma and allergic rhinitis: a 23 year follow up study of college students. Allergy Proc 1994; 15:21-25.

174. Henriksen JM, Wenzel A. Effect of an intranasally administered corticosteroid (budesonide) on nasal obstruction, mouth breathing, and asthma. Am Rev Respir Dis 1984; 130:1014–18.

175. Assanasen P, Baroody FM, Naureckas E, Solway J, Naclerio RM. The nasal passage of subjects with asthma has a decreased ability to warm and humidify inspired air. Am J Respir Crit Care Med (2001); 164: 1640–46.

176. S.K.Steinsvag, B. Skadberg, K.Bredesen. Nasal syptoms and sings in children suffering from asthma. International Pediatric Otorhinolaryngology.2006. 615-21.

82

177. Haşim Boyacı, Ahmet Ilgazlı, Ercüment Çiftçi, Ömer Aydın, Füsun Yıldız, Bengü Büyükgöze. Astmalı Olgularda Sinüzit ve Rinit Sıklığı ile Paranazal Sinüs Patolojilerinde Water’s Grafisinin Tanı Değeri. Akciğer Arşivi: 2002; 3: 105-10.

178. J.Hellgren, K.Toren, M.Palmquist, O.Löwhagen, G.Karlsson, Increased naasl mucosal swelling in subjects with asthma, Clin. Exp. Allergy (2002); 32:64-69.

179. Jacquelynne P, Corey MD, Bryan J, Kemker MD, Robert N, Anıl G. Chicago Illinois. Evaluation of the nasal cavity by acoustic rhinometry in normal and allergic subjects. Otolaryngol Head Neck Surg 1997; 117:22-8.

180. G. Hens, B. M. Vanaudenaerde, A. Bullens, M. Piessens, M. Decramer, L.J. Dupont, et al. Sinonasal pathology in nonallergic asthma and COPD: united airway disease beyond the scope of allergy. Allergy 2007.

181. De Kley KM, Kersschot EA, De Clerck LS. Paranasal sinus pathology in allergic and nonallergic respiratory diseases. Allergy 1986; 41: 313-8.

182. Ferrante ME, Quatela MM, Corbo GM. Prevalance of sinusitis in young asthmatics and its relation to bronchial asthma. Mil Med 1998; 163: 180-3.

183. Leynaert B, Neukirch F, Demoly P, Bousquet J. Epidemiologic evidence for asthma and rhinitis comorbidity. J Allergy Clin Immunol 2000; 106:201–5.

184. Ten Brinke A, Grootendorst DC, Schmidt JT, De Bruine FT, Van Buchem MA, Sterk PJ et al. Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia. J Allergy Clin Immunol 2002; 109:621–26.

185. Arzu Mirici, Mesut Girgiç, Ümit Tutar, Hasan Kaynar, Leyla Sağlam, Metin Görgüner. Atopik ve Non-atopik Astımlı Olgularda Üst Solunum Yolu Patolojilerinin Sıklığı. Akciğer Arşivi: 2001;1: 17-20.

186. Türktaş H. Etyoloji ve Patogenez. In: Kalyoncu AF, Türktaş HP. Ulusal verilerle astma. Ankara. Kent Matbaa. 1999; 39-89.

187. Ramadan HH, Fornelli R, Ortiz AO, Rodman S. Correlation of allergy and severity of sinus disease. Am J Rhinol 1999; 13: 345-7.

188. Dane E, Astma ve Nazal Polip. Akciğer arşivi. Cilt:1 Sayi : 2 Haziran 2000.

189. Lamblin C, Gosset P, Salez F, Vandezande LM, Perez T, Darras J et al. Eosinophilic airway inflammation in nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:85–92.

190. Erkan Ceylan, Mehmet Gencer. The Aeroallergen Sensitivity of Asthmatic Patients in Şanlıurfa. Turkısh Respıratory Journal. 2006; 7(2):48-51.

191. Linuma T, Hirota Y, Kase Y. Radio-opacity of the paranasal sinuses. Conventional views and CT. Rhinology 1994; 32(3):134-6.

192. Nadas S, Duvoison B, Raimandi S, Schnyder P. Radiation doses delivered to the critical organs during radiological studies of chronic sinusitis. Comparison between TDM and standard radiographies. J Radiol 1994; 75(4): 217-9.

193. Mc Alister WH, Kronemer K. Imaging of sinusitis in children. Pediatr Infect Dis J 1999; 18(11):1019-20

194. Wippold FJ 2nd, Levitt RG, Evens RG, Korenblat PE, Hodges FJ 3rd, Jost RG. Limited coronal CT: an alternative screaning examination for sinonasal inflammatory disease. Allergy Proc 1995; 16(14):165-9.

195. Burke TF, Guertler AT, Timmons JH. Comparison of sinus x-rays with computed tomography scans in acute sinusitis. Acad Emerg Med 1994; (13):135-9.

83

196. Bresciani M, Paradis L, Roches AD, Vernhet H, Vachier I, Godard P, et al. Rhinosinusitis in severe asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 73-80.

197. Rossi OV, Pirila T, Laitinen J, Huhti E. Sinus aspirates and radiographic abnormalities in severe attacs of asthma. Int Arch Allergy Appl. Immunol 1994; 103:209-13.

198. Fuller CG, Schoettler JJ, Gilsanz V, Nelson MD, Church JA, Richards W. Sinusitis in status asthmaticus. Clin Pediatr (Phila) 1994; 33:712-19.

199. Berman SZ, Mathison DA, Stevenson DD, Usselman JA, Shore S, Tan EM. Maxillary sinusitis and bronchial asthma: correlation of roentgenograms, cultures, and thermograms. J Allergy Clin Immunol 1974; 53:311-17.

200. Uzaslan EK, Yüksel EG, Özyardımcı N, Ege E. Allerjik Astımlı Kadın Hastaların Allerjen Duyarlılıklarının Semptomları ve Bulundukları Ortam ile İlişkisi. Akciğer Arşivi: 2002; 3: 98-104.

201. John R. Hurst, Tom M.A. Wilkinson, Gavin C. Donaldson, Jadwiga A. Wedzicha. Upper airway symptoms and quality of life in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) Respiratory Medicine 2004; 98: 767–70.

202. Annesi Maesano I, Oryszezyn MP, Neukirch F, Kauffmann F. Relationship of upper airway disease to tobacco smoking and allergic markers: a cohort study of men followed up for 5 years. Int Arch Allergy Immunol 1997; 114:193–201.

203. Turkeltaub PC, Gergen PJ. Prevalence of upper and lower respiratory conditions in the US population by social and environmental factors: data from the second National Health and Nutrition Examination Survey, 1976 to 1980 (NHANES). Ann Allergy 1991; 67:147–54.

204. Van Manen JG, Bindels PJ, IJzermans CJ, van der Zee JS, Bottema BJ, Schade E. Prevalence of cormobidity in patients with a chronic airway obstruction and controls over the age of 40. J ClinEpidemiol 2001; 54:287–93.

205. Ragab A, Clement P, Vincken W. Objective assessment of lower airway involvement in chronic rhinosinusitis. Am J Rhinol 2004; 18:15–21.

206. Kim JS, Hackley GH, Okamoto K, Rubin BK. Sputum processing for the evaluation of inflammatory mediators. Pediatr Pulmonol 2001; 32:152–58.

207. Hurst JR, Kuchai R, Michael P, Perera WR, Wilkinson TMA, Wedzicha JA. Nasal symptoms, airway obstruction and disease severity in chronic obstructive pulmonary disease. Clin Physiol Funct Imaging 2006; 26:251–56.