DRUG STABILITY

PHARM.DR.JOSHITA DJAJADISASTRA, PhD

Departmen of Pharmacy Facul of Math. & Sciences University of Indonesia

REFERENCESFDA Guideline 1984, 1987 Drug Stability, Carstensen JT, 3rd ed,2000 Chemical Kinetics, Laidler KJ, 1980 Chemical Stability of Pharmaceuticals, Connors KA, Amidon GL, Stella VJ, 1986 IFSCC Monograph number 2, The Fundamentals of Stability testing, 1992 Martins Physical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Patrick J.Sinco 5th ed.,2006

UNIT OF COURSES Introduction: Definition of Stability, Shelf-life, Expiration date, Potential Adverse Effects of Instability in Pharmaceutical Products, The Gamut of Stability Concerns, Reasons for Stability Testing, Modes of Degradation, Stability Test Chemical Stability - Kinetics of Reaction: Rates and Orders of Reaction, Molecularity, Zero-Order, FirstOrder, SecondOrder Reactions, Complex Reactions, Determination of Order Condition of Storage: Influence of temperature and other factors on reaction rates Decomposition and Stabilization of Medicinal Agents Accelerated Stability Analysis Physical Stability Stability test of pharmaceutical/cosmetics dosage forms

INTRODUCTION STABILITY : The ability of a product to remain in compliance with its established specification to be the same as it was produced (identity, strength, quality, purity) and to deliver active ingredients at an effective level specified during shelf-life SHELF-LIFE : the period of time during which a product remains in compliance with its specification stored under the conditions of the market (period of use and storage) Expiration date : the period of time printed on the container/package indicating the limit time allowed to be consumed, since the product remains in compliance with its established specification

POTENTIAL ADVERSE EFFECTS OF INSTABILITY IN PHARMACEUTICAL PRODUCTS Loss of Active Increase in Concentration of Actives Alterations in Bioavailability Lost of Content Uniformity Decline of Microbiological Status Lost of Pharmaceutical Elegance and Patient Acceptability Formation of Toxic Degradation Products Lost of Package Integrity Reduction of Label Quality Modification of any factor of Functional Relevance

THE GAMUT OF STABILITY CONCERNSBulk Drug Substance and Exipients Research and Development Formulations Clinical Trial Materials Marketed product Reformulation,Channel of Manufacturing Site, Trouble Shooting, Complaints Product in the Channel of Distribution Product in the Control of the Patient In Vivo Stability

REASONS FOR STABILITY TESTING Concerns for Patients Welfare To Protect the Reputation of the Producer Requirements of Regulatory Agencies To Provide a Database that may be of Value in the Formulation of Other Products

MODES OF DEGRADATION Chemical Physical Microbiological Therapeutic Toxicological Drug product stability

STABILITY TESTcGMP 1972 FDA MARET 1984; REVISED FDA 1987 FDA Guidance for Industry 1998 ICH (International Conference on Harmonization) Oktober 1993: US,EU,JAPAN ICH QIA September 1994 WHO 1996 CPMP (The Committee for Propietary Medicinal Products) under EU Okt 1997-April 1998

CHEMICAL STABILITY:To remain the chemical purity and potency of active ingredients in compliance with its established specifications

KINETICS OF REACTION: Rate of Reaction:The rate of a reaction is given by dC/dt,give the increase (+) or decrease (-) of a concentration C within a given time interval dt Order of Reaction: amount of atoms or molecules involved in reaction in which concentration determines the rate of reaction Molecularity: amount of molecules involved in elementary reaction Half life: time required for one-half of the material to disappear Shelf life: time required for 10% of the material to disappear

CONTINUED Order 0-1-2 and determination of reaction order Storage Condition: Effect of temperature and other factors on the rate of reaction Decomposition and Stabilization of Drug Accelerated Stability Test

ZERO-ORDER REACTION:loss in color of a product, suspension

- dA/dt = k0 Integrated between initial absorbance A0 at t0 and At, the absorbance after t hours : At t Ao dA = - k0 0 dt At A0 = - k0t At = A0 k0t A t1/2 = A0/k0 t90 = Ao-0,9Ao/ko t = 0,10 Ao/ko ko = k x [material in solution]

FIRST-ORDER REACTION 2 H 2O 2 = 2 H 2O + O 2 - dC/dt = kC Integrating between C0 at t0 and C at time t, giving :

CoC dC/C = - k 0t dt ln C - ln C0 = - k(t-0) ln C = lnC0 kt log C = log C0 kt/2.303 k = 2.303/t log C0/C C = C0e-kt C = C0 10-kt/2.303 k = 2.303/t log a/a-x; k = det-1; t90 = 0,105/k t1/2=2,303/k log a/a-x = 2,303/k log 500/250=0,693/k t90 =

C0 C o n c e n t r C0 a t Ct i o n t1/2

-dC/dt

Time

Log C -k/2,303

t

SECOND-ORDER REACTION A+B produk a b -d[A]/dt = -d[B]/dt = k[A][B] dx/dt = k(a-x)(b-x) Jika (A) = (B) maka dx/dt = k(a-x)2 ox dx/(a-x)2 = k 0t dt (1/a-x)-(1/a-0) = kt;1/a-x 1/a = kt; (aa+x)/a(a-x) = kt; x/a(a-x) = kt;k= x/a(a-x) / t k = 1/at (x/a-x);1/mol/l.detk . k = l mol-1 det-1 t1/2 = 1/a k

Jika [A] = [B]

x/a(a-x)

k

t

Jika [A] tidak sama dengan [B] Integrasi persamaan laju menghasilkan : 2,303/a-b log b(a-x)/a(b-x) = k t k = 2,303/t(a-b) log b(a-x)/a(b-x)

log b(a-x)/a(b-x)

(a-b)k/2,303

t

DETERMINATION OF ORDER Substitution method by substituting the material concentration obtained into the integrated form of the equations that describe the various orders, if the k values remain constant within the limit of experimental variation, the reaction is considered to be of that order Graphic method by making a graphic between consentration vs time. If it is suited with one of the graph, the reaction is proceeded to be of that order - Graphic orde 0 : c vs t - Graphic orde-1 : log c vs t - Grafik orde-2 : 1/c vs t

Continued Half life method Generally: t1/2 } 1/Cn-1 Proceed 2 experiments with different concentration, then (t1/2)1 /(t1/2)2 = [C2 /C1] (n-1) log (t1/2)1 /(t1/2)2 = (n-1) log C2 /C1 n = log (t1/2)1 /(t1/2)2 / log C2 /C1 + 1

STORAGE CONDITION Influence of temperature: Arrhenius equation Influence of moist Influence of light Teori Tabrakan Teori Keadaan Transisi Pengaruh pelarut Pengaruh kekuatan ion Pengaruh Tetapan Dielektrik Influence of catalyst: Specific Acid-Base Catalyst, General Acid-Base Catalyst Influence of global climate zone

PENGARUH SUHU : PERSAMAAN ARRHENIUS k = A. e- E/RT log k = log A E/2,303 . 1/RT k = tetapan laju reaksi - E/2,303R E = energi aktifasi logk R = tetapan gas T = temperatur 1/T Laju reaksi akan naik 2-3 kali untuk setiap kenaikan suhu 10oC Dengan menentukan harga k pada berbagai suhu dan menggambarkan 1/T vs log k, diperoleh E dari kemiringan garis dan A dari intersep Persamaan Arrhenius tidak berlaku bagi reaksi eksplosif, reaksi enzimatis, reaksi peragian

PENGARUH KELEMBABAN :

HIDROLISIS OBAT DAN USAHA PENCEGAHANNYAPenguraian obat : hidrolisis, oksidasi, isomerisasi, polimerisasi, dekarboksilasi, absorpsi CO2 dari udara dll Hidrolisis: sediaan larutan dalam air Ester:etilasetat; Amida: prokainamida hidrolisis molekuler Air+ion garam asam/basa lemah hidrolisis ionik Hidrolisis molekuler jauh lebih lambat dp hidrolisis ionik dan irreversibel pemutusan molekul obat: benzokain, sulfonilamida

LANJUTAN Hidrolisis dikatalisis ion H+ atau ion OHkatalisis asam basa spesifik: furosemid, prokain Hidrolisis dikatalisis spesies asam basa: katalisis asam basa umum Usaha penstabilan: 1)menekan harga tetapan laju penguraian 2)konsentrasi obat yang akan terurai sampai sekecil mungkin

PERLINDUNGAN TERHADAP HIDROLISIS Menyesuaikan pH larutan/jenis dapar pada harga dimana tetapan laju reaksinya terkecil Metode kompleksasi shg laju reaksi turun Menekan kelarutan obat shg konsentrasi obat yang terpapar pada hidrolisis turun: suspensi/dispersi obat yang tidak larut Menghilangkan air:dry syrup Solubilisasi miselar dengan surfaktan

PENGARUH CAHAYA:

OKSIDASI OBAT DAN USAHA PENSTABILANNYA Oksidasi: pelepasan suatu elektron dari molekul/lepasnya hidrogen(dehidrogenasi) Autooksidasi:minyak/lemak tak jenuh Radikal bebas reaksi berantai Oksidasi dalam fase gas:reaksi ledakan Reaksi oksidasi:laju reaksi bergantung pada konsentrasi molekul pengoksidasi tetapi tdk bergantung pada konsentrasi oksigen

TEORI TABRAKAN Temperatur mempengaruhi reaksi uni/bi molekular Keadaan hipotetik : molekul bergerak pada arah dan kecepatan sama, jika menyimpang maka akan menabrak molekul lain sehingga molekul berhenti bergerak pada arah yang berlawanan, terjadi tabrakan berantai, sehingga akibatnya molekul bergerak acak Hanya sedikit fraksi molekul yang bergerak dengan kecepatan awal yang sama dari sistem yg teratur Untuk sejumlah tertentu molekul pd temperatur tertentu dan total energi tertentu distribusi kecepatan molekul bervariasi dari nol ke atas Energi kinetik sebanding dengan kecepatan molekul kuadrat, maka distribusi kecepatan molekul sebanding dengan distribusi energi molekul dan fraksi molekul yang mempunyai energi kinetik dinyatakan dalam hukum distribusi Nerntz : fi = Ni/Nt = e-Ei/RT

TEORI TABRAKAN TENTANG LAJU REAKSI : tabrakan antar molekul harus terjadi agar terjadi reaksi bagi molekul yang mempunyai energi tertentu. Jadi laju reaksi sebanding dgn jumlah mol reaktan yang mempunyai energi yg cukup utk berreaksi : Laju = P Z Ni Z = jumlah tabrakan per detik per cm3 P = faktor probability sterik untuk tabrakan yang menghasilkan reaksi Substitusi : Rate = (PZ e-Ei/RT ) Nt Rate = k [konsentrasi] k = (PZ e-Ei/RT) Persamaan Arrhenius :k = A e-Ei/RT A = P Z ; Ea = Ei

Teori keadaan transisiPrinsip : Terjadinya kesetimbangan antara molekul-molekul reaktan normal dan kompleks teraktivasinya. Penguraian dari kompleks teraktivasinya akan menghasilkan suatu produk. A + B Molekul reaktan normal ' (A----B)* Kompleks teraktivasi P Produk

Laju pembentukan produk : (1) Laju = v(A----B)* v merupakan frekuensi perubahan kompleks teraktivasi menjadi produk Kesetimbangan antara reaktan dan komples teraktivasi : (A - - - -B) * K* = (A)(B)

Sehingga : (A----B)* = K*(A)(B) (2)

dari persamaan (1) dan (2) diperoleh : Laju = (vK*)(A)(B) (3)

Karena reaksi berjalan dengan orde dua maka : Laju = k(A)(B) (4)

Berdasarkan persamaan (3) dan (4) maka didapat : k = vK* (5)

Hukum Termodinamika Go = -RT ln K atau K = e -Go/RT (6) K* = e -G * /RT dan Go = Ho - T So (7)

Dimana : Go adalah energi bebas standar Ho adalah entalpi standar So adalah entropi standar) dengan memasukkan hargaK* ke dalam persamaan (5), diperoleh : k = ve -G*/RT (8)

kemudian berdasarkan hasil substitusi dengan persamaan (7) diperoleh : k=ve(-H*+ T So)/RT

k = v e S*/R e-H*/RT

Berdasarkan Hukum Arrhenius: k = A e- ( E/RT A = ve S*/R (9)

Dan energi aktivasi Arrhenius dihubungkan dengan entalpi aktivasi keadaan transisi : Ea = H* = E* + P V* Dimana umumnya V* = 0; sehingga Ea = E* Pada dasarnya, teori keadaan transisi memberi pengaruh temperatur terhadap laju reaksi dengan persamaan umum : k = (ve S*/R) e-E*/RT (10)

Menurut Eyring : besaran v dapat dianggap memberikan pendekatan yang baik sebagai faktor umum untuk reaksi, hanya bergantung pada temperatur dan dapat ditulis :

RT v= Nh

(11)

dimana R adalah konstanta molar gas, T adalah temperatur, N adalah bilangan Avogadro, dan h adalah konstanta Planck. Sehingga faktor RT mempunyai Nh harga sekitar 1012 -1013 detik-1. Pada reaksi gas unimolekuler dimana S* = 0 maka e S*/R = 1. Sehingga : k =RT e S*/R e -E*/RT Nh

R = 8,314x107erg/mol.der R = 1,987 cal/mol.der N = 6,023x1023 molekul/mol h = 6,62x10-27erg.detik/molekul

k = 1013 e-Ea/RT

k = 1013 e-Ea/RT Jika laju menyimpang dari harga ini, dapatlah dianggap sebagai akibat faktor e S*/R Jika S* positif maka laju reaksi akan lebih besar dari biasanya Jika S* negatif maka laju reaksi akan lebih lambat dari biasanya

Hubungan teori tabrakan dengan keadaan transisi : [persamaan (9) dan (11) dan A = PZ

RT e S*/R PZ = Nh

Z = jumlah tabrakan, diidentifikasikan dengan RT/Nh, maka P = e S*/R

PENGARUH PELARUT Reaksi nonelektrolit berhubungan dengan: 1. Tekanan dalam relatif 2. parameter kelarutan dari pelarut dan zat pelarut Larutan biasanya bersifat non-ideal jadi harus dikoreksi dengan memasukkan koefisien aktivita Reaksi bimolekular : A + B (AB)* Produk Konstanta kesetimbangan termodinamik ditulis dalam bentuk aktifita sebagai: K* = a*/ aAaB = C* . */ CACB A B

dimana, a* = aktivita jenis dalam keadaan transisi aA dan aB = aktivita reaktan dalam keadaan normal

Laju = RT C* = RT K* CACB Nh Nh dan k = Laju = RT K* CACB NhA B

A B

*

K* + log log *

Log k = log ko + log

A

B

atau k = k0A B

* dimana, k0 adalah konstanta laju dalam suatu larutan encer tidak terhingga, yaitu yang bersifat ideal. Koefisien aktifita ( ) dapat menghubungkan sifat dari zat terlarut dalam larutan dengan mempertimbangkan zat terlarut dalam larutan encer tidak terhingga. Jika larutannya ideal, koefisien aktifita = 1 dan k0 = k

koefisien aktivita suatu zat terlarut nonelektrolit polar yang tidak terlalu polar dalam suatu larutan encer log 2 = V2 ( 1 2 )2 2,303RT dimana, V2 = volume molar zat terlarut 1 dan 2 = parameter kelarutan untuk pelarut dan zat terlarut2

Log k = log ko + log A + log B - log *

log k = log k0 +

VA ( 1 A )2 2,303RT + VB ( 1 B )2 2,303RT - V* ( 1 *)2 2,303RT

dimana, VA, VB dan V* dan A, B dan *volume molar dan parameter kelarutan reaktan A, B dan kompeks teraktivasi (AB)* Besaran 1 adalah parameter kelarutan pelarut Jadi, laju tergantung dari volume molar dan parameter kelarutan dari pelarut

V ( A + B - *) 2,303RT 1. Jika tekanan dalam atau polaritas produk sama dengan * 0 pelarutnya, maka 2. Jika tekanan dalam reaktan tidak sama dengan pelarutnya, maka A dan B > 0, sehingga laju reaksi akan besar dalam pelarut dibandingkan laju dalam larutan ideal. Log k = log k0 + Jika sebaliknya: Polaritas reaktan sama dengan pelarut, sehingga A dan B 0, sedangkan produk tidak sama dengan pelarut, yaitu * > 0, maka ( *) akan mempunyai harga A + Bnegatif yang cukup besar dan laju reaksi menjadi lebih kecil dalam pelarut ini.

Kesimpulan: 1. Pelarut polar, yaitu yang mempunyai tekanan dalam yang tinggi, cenderung menghasilkan reaksi yang dipercepat membentuk produk yang mempunyai tekanan dalam yag lebih tinggi daripada reaktan. 2. Jika sebaliknya produk kurang polar daripada reaktan, produk akan dipercepat oleh pelarut dengan polaritas rendah atau tekanan dalam rendah, dan diperlambat oleh pelarut yang tekanan dalamnya tinggi.

PENGARUH KEKUATAN IONReaksi antar ion : AZA + BZB (A.B)*(ZA+ZB) produk Persamaan Debye-Huckel : log Ki = - 0,51 zi2

Ket : A dan B = reaktan Z = muatan Ki = koefisien aktivita ( 0,01 M, 25rC ) Q Q = kekuatan ion

maka dapat ditulis : log KA + KB - KAB* = - 0,51 zA2 - 0,51 zB2 + 0,51 (zA + zB)2 = - 0,51 {zA2 zB2 (zA2 + 2zAzB + zB2)}

+

= 0,51 . 2 zAzB = 1,02 zAzB

substitusi ke persamaan : log k = log k0 + log KA + KB - KAB* maka ; log k = log k0 + 1,02 zAzB

pengecualian : 1. jika salah satu reaktan netral (dalam larutan encer), maka zAzB = 0 log k = log k0 2. jika molekul yang bereaksi tidak bermuatan (pelarut dengan Q tertentu), maka log k = log k0 + bQ ket ; b = tetapan yang diperoleh dari percobaan

PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK Efek konstanta dielektrik terhadap konstanta laju reaksi ionic yang diektrapolasikan sampai pengenceran tidak terbatas, yang pengaruh kekuatan ionnya adalah nol, sering menjadi informasi yang diperlukan dalam pengembangan obat baru. Salah satu persamaan yang menentukan efek ini adalah :

PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK Ln k = ln k=~

- NZAZB e2 RTr

1

Dimana : k = konstanta laju reaksi dalam medium dengan konstanta dielektrik tidak terbatas N = bilangan avogadro ZAZB = muatan kedua ion e = satuan muatan listrik r= jarak antarion dalam kompleks teraktivasi

LANJUTAN Untuk reaksi antarion dengan muatan berlawanan , kenaikan konstanta dielektrik dari pelarut mengakibatkan penurunan konstanta laju reaksi. Sedangkan untuk ion-ion dengan muatan yang sama terjadi sebaliknya , kenaikan konstanta dielektrik mengakibatkan kenaikan laju reaksi

Effect of Catalyst (pH) on the Rate of Reaction The rate of reaction is frequently influenced by the presence of catalyst. Example : Hydrolysis sucrose in the presence of water At room temperature (decrease with free energy so slow (months) If the [H+] is increased by adding a small amount of acid the reaction will proceed faster (inversion) -at a measurable rate Catalyst : a substance that influences the speed of a reaction without itself being altered chemically

Catalyst Thermodynamic Mechanism, free radical-chain reaction Homogenous, heterogenous Specific Acid-Base Catalyst General Acid-Base Catalyst

Mekanisme Kerja Katalis Katalis bergabung dengan substrat dan membentuk suatu zat antara [senyawa kompleks] Katalis + produk Jadi katalis menurunkan energi aktifasi dengan mengubah mekanisme proses dan kecepatannya bertambah Katalis juga dapat bekerja dg menghasilkan radikal bebas spt CH3 , yang akan mengadakan reaksi rantai yang cepat Reaksi Rantai : proses serangkaian reaksi yang melibatkan atom bebas atau radikal sebagai zat antara Tahapan reaksi rantai :- tahap pendahuluan, berakhir dengan pemutusan rantai atau tahap terminasi Katalis negatif / inhibitor berperan sebagai pemutus rantai

Katalis homogen : katalis dan pereaksi bekerja pada satu fase yang sama (gas atau cair, katalis asam basa : fase cair homogen) Katalis heterogen : katalis dan pereaksi membentuk fase terpisah dalam campuran Katalis serbuk padat/ Katalis lapisan pada dinding wadah : platina prosesnya disebut katalisis kontak: pereaksi teradsorpsi pada peermukaan kasar katalis yang dikenal sbg pusat aktif adsorpsi ini berakibat melemahnya ikatan molekul, menurunkan energi aktifasi. Molekul teraktifasi kemudian dapat berreaksi dan hasil reaksi melepaskan diri dari permukaan katalis

Katalis Asam Basa Spesifik Contoh : hidrolisis esrer dan inversi gula Ostwald&Arrhenius : kemampuan mengkatalisis dari katalis asam adalah karena kekuatan asam tsb atau konsentrasi hidrogennya Katalis basa : konsentrasi ion OH-

Hidrolisis Ester Dilakukan pada larutan asam yang cukup kuat : ion hidrogen adalah katalis efektif, ion hidroksil tidak memperlihatkan aktifitas bermakna Laju reaksi ; v = kH+ [H+] [S] kH+ : tetapan laju reaksi yang dikatalisis ion hidrogen. Orde keseluruhan reaksi terhadap konsentrasi = 2, tetapi terhadap waktu = 1, karena konsentrasi ion hidrogen tetap. Laju reaksi orde satu : v = kobs [S] kobs = kH+ [H+]

Utk reaksi yang dikatalisis ion hidroksil : kobs = kOH- [OH-] Jika reaksi dikatalisis ion ion hidrogen dan ion hidroksil serempak dan reaksi berlangsung spontan tanpa katalis, laju reaksi adalah : v = ko [S] + kH+ [H+] [S] + kOH- [OH-][S] k = v / [S] Maka k (tetapan laju orde 1) : k = ko + kH+ [H+] + kOH- [OH-] ko = tetapan laju reaksi spontan tanpa katalis kH+ dan kOH- tetapan laju teaksi yang masing2 dikatalis oleh H+ dan OH kW =[H+][OH-] k = ko + kH+ [H+] + kOH- Kw/[H+] k = ko + kH+ Kw/[0H-] + kOH- [0H-]

Katalisis Asam Basa Spesifik Reaksi hanya dikatalisis oleh asam (ion hidrogen) : kobs = k H+ [H+] log kobs = log [H+] + log k H+ log kobs = -(-log [H+]) + log k H+ log kobs = - pH + log k H+ y x intersep Sehingga kurva log kobs terhadap pH larutan memberikan garis lurus dengan kemiringan -1

SKRABAL

Lihat garis a pada kurva Skrabal. Kurva yang paling umum adalah a yang memperlihatkan daerah kurva yang dikatalisis ion hidrogen (seb kiri) dan ion hidroksil (seb kanan) dan dipisahkan oleh daerah mendatar, dimana jumlah katalis tidak nermakna dibandingkan dengan reaksi spontan Untuk reaksi dengan KATALISIS ION HIDROKSIL SPESIFIK pada kurva sebelah kanan, kemiringannya adalah +1 dan kecepatan pada daerah tengah adalah ko[S], sehingga ko yaitu tetapan laju reaksi spontan tanpa katalis dapat ditentukan langsung dari laju pada daerah ini (biasanya lambat) Pada pH tertentu log kobs akan mempunyai harga paling kecil dan pada pH ini kestabilan obat adalah yang paling baik

Jika ko cukup kecil dibanding kH+ atau kOH-, maka bagian datar dari kurva tidak ada, kedua garis akan berpotongan dengan tajam (b). Jiksa reaksi berjalan spontan, diperoleh kurva c, sedang bila tidak spontan diperoleh kurva d Jika kOH- sangat kecil diperoleh kurva e dan f

Skrabal Menggambarkan log k terhadap pH larutanb a c f

d

e

Katalisis Asam Basa Umum Larutan dapar digunakan untuk mempertahankan larutan pada pH tertentu Reaksi katalisis terjadi karena salah satu komponen dapar yang dapat mempengaruhi laju reaksi, reaksi ini disebut KATALISIS ASAM BASA UMUM yang bergantung pada komponen katalitik asam atau basa

Profil laju-pH reaksi yang dipengaruhi katalisis asam basa umum memperlihatkan penyimpangan dari profil katalisis asam basa spesifik. Contoh hidrolisis streptozosin, laju reaksi dalam dapar fosfat > Laju reaksi dalam katalisis basa spesifik, karena adanya katalisis oleh anion fosfat. Kemirimgan garis profil laju-pH +1.

Kekuatan ion atau perbedaan pKa substrat dapat juga memperlihatkan penyimpangan profil laju-pH. Pembuktian katalisis Asam Basa Umum dibuktikan dengan : Menentukan laju degradasi obat dalam suatu rangkaian dapar dengan pH sama (perbandingan asam dengan basa tetap), yang dibuat dengan konsentrasi komponen dapar yang menaik

Tetapan Laju Orde Satu Keseluruhan : k = ko + ki ci ko = tetapan laju spesifik dalam air ci = konsentrasi katalitik I ki = koefisien katalitik Dalam reaksi yang hanya terjadi katalisis asam basa spesifik saja, persamaaan menjadi : k = ko + kH+ [H+] + kOH- [OH-]

CONTOH SOAL Suatu sampel glukosa terurai pada 140 oC dalam larutan yang mengandung 0,030 M HCl. Konstanta laju reaksi k = 0,0080 jam-1 Jika konstanta laju reaksi spontan ko=0,0010, hitung koefisien katalitik kH . Katalisis yang disebabkan ion hidroksil dalam larutan asam ini dapat diabaikan. K = ko + kH[H+] + kOH [OH-]

Determination of storage time Shelf life is indicated by t90 greater than 90% of drug remains viable. Accelerated study at higher temperatures were used. The method of accelerated testing of pharmaceutical product based on the principles of chemical kinetics. The k values for the decomposition of a drug in solution at various elevated temperatures are obtain by plotting some function of concentration against time.

PENGURAIAN OBAT PADA SUHU YANG DINAIKKAN

KONSENTRASI

40O 50O 70O 60O

WAKTU

KURVA ARRHENIUS UNTUK MEMPERKIRAKAN KESTABILAN OBAT PADA SUHU KAMAR

The logarithms of the specific rates of decomposition are then plotted against the reciprocals of the absolute temperatures.

70oC 60oC

50oC 40oC

LOG K

30oC 25oC 20oC

2900

3100

3300

3500

1/T X 106

Then the resulting line is extrapolated to room temperature. The k25 is used to obtain a measure of the stability of the drug under ordinary shelf conditions.

For fractional life period : is plotted against reciprocal temperature and the time in days required for the drug to decompose to some fraction of its original potency at room temperature is obtained.

The log % of drug remaining is plotted against time in days, and the time for the potency to fall to 90% of the original value (t90) is read from the graph.

The log time to 90% is then plotted against 1/T, and the time at 25C gives the shelf-life of the product in days

1. The initial concentration of a drug decomposing according to first-order kinetics is 94 units/mL. the specific decomposition rate k obtained from Arrhenius plot is 2.09 x 10-5hr-1 at room temperature, 25C. Previous experimentation has shown that when the concentration of the drug falls below 45 units/mL it is not sufficiently potent for use and should be removed from the market. What expiration date should be assigned to this product?

KONDISI IKLIM DUNIAZona Iklim Tempat Suhu rata2 tahunan < atau = 15oC 15-22oC Kelembab Kondisi an udara Penyimpana n Tanpa batas Tanpa batas 21oC/45%RH

I. Temperate climate/Sedang II.Mediteranean dan subtropik

Eropa Utara, Kanada, Inggris,Rusia Eropa Selatan, Jepang. Amerika Serikat Sahara,Arab Saudi, Australia Afrika Tengah, Indonesia, Filipina

25oC/60%RH

III.Panas dan kering IV.Panas dan lembab

>22oC

22oC

< atau = 60%

30oC/70%RH

SUMMARY Drug Stability is important to be studied for the sake of patients welfare to warrant safety, quality and efficacy of medication Modes of instability of drugs including chemical, physical, microbiological, therapeutic, toxic degradation Can be done for bulk drug substance and exipients, R&D Formulations, Marketed products, Clinical Trial Materials etc Potential adverse effect of instability including loss/increase in concentration of active, alterations of BA, lost of content uniformity, decline of microbiological status etc

yogopriyadi@gmail.comSOAL 1 Obat aspirin dalam sediaan cair mengandung 325 mg/5 ml atau 6.5 g100 ml KELARUTAN ASPIRIN PD 25Oc 0.33 g/100 ML. pH 6 Laju reaksi dlm lar orde 1, k = 4.5 x 10 6 detik-1 Hitung k orde 0, t90 RO 0, t90 RO 1 ko = k [aspirin dlm lar]= 4,5 x 10 6 x 0,33g/100 ml = 1.485 x 10 6 g/100 ml.detik-1 [A] = [Ao] kot 0.9[Ao] = [Ao] kot90 kot90 = 0,1[Ao] t90 = 0,1[Ao] / ko = 4.3 x 105 detik = ..hari

SOAL 2K1 orde 1= 2x10-7 det-1, ampisilin pada 35oC dan pH 5,8. Solubility ampisilin 1,1g/100 ml. Dibuat suspensi mengandung 125 mg ampisilin/5 ml, atau 2,5 g/100 ml. a) ko=k[ampisilin] b) Berapa t90 (shelf life)suspensi pada 35oC c) Dalam formulasi larutan, berapa shelf life ?

1. In first order reaction involving the decomposition of hydrogen peroxide for a period of 50 min, the concentration expressed in volume was found to be 10.6 mL from initial concentration of 72.6 mL. Calculate k and the amount of hydrogen peroxide not decomposed after 30 min. 2. The catalytic decomposition of hydrogen peroxide may be followed by measuring the volume of oxygen liberated in a gas burette. From such an experiment, it was found that the concentration of H2O2 remaining after 65 min. expressed as the volume in mL of gas evolved, was 9.60 from an initial concentration of 57.90. a) Calculate k using b) How much H2O2 remained undecomposed after 25 min?

Answer1. a) k = 2,303/t. log a / a-x = b) k = 2,303/t. log a / a-x =

2. a) k = 2,303/t. log a / a-x = (0,027 min-1) b) H2O2 remained after 25 menit: k = 2,303/t. log a / a-x

Soal 3 Penguraian katalitis orde 1 dari H2O2 dpt diikuti dengan mengukur volume oksigen yang dibebaskan. Konsentrasi H2O2 yang masih ada setelah 65 menit adalah 9,60 ml . Konsentrasi awal 57,90 ml. a) Hitung k b) Berapa H2O2 yang tinggal setelah 25 menit k = 2,303/t. log a / a-x

Soal 4 Larutan obat mengandung 500 unit ketika dibuat. Setelah 40 hari, dilakukan analisis kadar ternyata konsentrasinya tinggal 300 unit. Bila reaksi penguraian berjalan pada orde 1, berapa lama obat akan terurai sampai konsentrasi tinggal setengah dari konsentrasi awal ? k = 2,303/t log a / a-x = 0,012 /hari t1/2 = 57,7/hari

Soal 5 Penyabunan etil asetat pada 25oC Etilasetat + NaOH Naasetat + alkohol Konsentrasi awal dari etil asetat dan NaOH sama2 0,01000 M. Perubahan konsentrasi alkali (x) setelah 20 menit adalah 0,000566 mol/liter. Hitung a) konstanta laju reaksi b) waktu paruh reaksi k = 1/at . [x/a-x] = 0,299 l/mol .menit-1 t1/2 = 1/ak = 333,33 menit

Soal 6 A B mengikuti orde 1. Uji kestabilan dipercepat pada 50oC, 60oC dan 70oC, hitung t90, t1/2, E, AWaktu (jam) 0 10 30 60 90 120 Konsentrasi pd 50oC 0,5 M -0,3010 0,49 0,47 0,43 0,40 0,35 -0,3098 -0,3279 -0,3665 -0,3979 --0,4559 Konsentr. Pd 60oC 0,5M 0,48 0,46 0,42 0,37 0,32 Konsent. Pd 70oC 0,5M 0,45 0,43 0,38 0,30 0,25

QUIZ1. 2. 3. 4. What is the meaning of Stability? What is the definition of shelf life? What is the definition of expiration date In what kind of dosage form the 0-order reaction is applied? Describe a little bit 5. Write the Reaction Rate Constant (k) for 0-order reaction and 1-order reaction completed with the Unit respectively.