調節卵巣過剰刺激、mildstimulation、friendlyIVF、 …jrarm.org/img/download/r01200.pdfundergoing controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization Yanping Kuang,

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目　　次

調節卵巣過剰刺激、mild stimulation、friendly IVF、非刺激周期

IVF、mini-IVF、clomiphene、OHSS、多胎妊娠 ........................................................................................1

Minimal stimulation IVF vs conventional IVF: a randomized controlled trialJohn J. Zhang, Zaher Merhi, Mingxue Yang, Daniel Bodri, Alejandro Chavez-Badiola, Sjoerd Repping, Madelon van WelyAm J Obstet Gynecol.2016 Jan;214(1):96.e1-96.e8

調節卵巣刺激、プロゲステロンレベル、hCG投与日、妊娠率 ......................................................................1

Should progesterone on the human chorionic gonadotropin day still be measured?Francisca Martinez, Ignacio Rodriguez, Marta Devesa, Rosario Buxaderas, Maria Jose Gomez, Buenaventura CoroleuFertil Steril. 2016 Jan;105(1):86-92

新鮮胚移植、凍結融解胚移植、プロゲステロンレベル、生児出産率 ............................................................2

Does a frozen embryo transfer ameliorate the effect of elevated progesterone seen in fresh transfer cycles?Mae Wu Healy, George Patounakis, Matt T. Connell, Kate Devine, Alan H. DeCherney, Michael J. Levy, Micah J. HillFertil Steril. 2016 Jan;105(1):93-99.e1

androgen、gonadotropin抵抗性、microdose flare protocol、低卵巣反応 ........................................2

Microdose flare protocol with interrupted follicle stimulating hormone and added androgen for poor responders—an observa-tional pilot studyFrederic Mitri, Lucy Ann Behan, Courtney A. Murphy, Anat Hershko-Klement, Robert F. Casper, Yaakov BentovFertil Steril. 2016 Jan;105(1):100-105.e6

卵巣刺激、卵子の質、gonadotropin、GH .....................................................................................................3

Regimen of ovarian stimulation affects oocyte and therefore embryo qualityErnesto Bosch, Elena Labarta, Efstratios Kolibianakis, Mitchell Rosen, David MeldrumFertil Steril. 2016 Mar;105(3):560-570

下垂体抑制、胞状卵胞数、採卵数 ......................................................................................................................3

Impact of pituitary suppression on antral follicle count and oocyte recovery after ovarian stimulationNam D. Tran, Lusine Aghajanova, Chia-Ning Kao, Marcelle I. Cedars, Mitchell P. RosenFertil Steril. 2016 Mar;105(3):690-696

低用量hCG、卵胞発育、自然周期変法、自然周期IVF ...................................................................................4

Low-dose human chorionic gonadotropin alone can complete follicle maturity: successful application to modified natural cycle in vitro fertilizationRichard J. Paulson, Karine Chung, Alexander M. Quaas, Sara J. Mucowski, Sami I. Jabara, Kristin A. BendiksonFertil Steril. 2016 May;105(5):1228-1231

無作為対照試験、コクランレビュー、長期作動性FSH、臨床的有用性、満足度 ........................................4

Long-acting follicle-stimulating hormone versus daily follicle-stimulating hormone for women undergoing assisted reproduc-tionAnnefloor W. Pouwer, Cynthia Farquhar, Jan A.M. Kremer, Jane MarjoribanksFertil Steril. 2016 Jun;105(6):1454-1456

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調節卵巣刺激、卵胞期開始群、黄体期開始群、同一周期、採卵数、正倍数性胚盤胞、PGD ....................5

Follicular versus luteal phase ovarian stimulation during the same menstrual cycle (DuoStim) in a reduced ovarian reserve pop-ulation results in a similar euploid blastocyst formation rate: new insight in ovarian reserve exploitationFilippo Maria Ubaldi, Antonio Capalbo, Alberto Vaiarelli, Danilo Cimadomo, Silvia Colamaria, Carlo Alviggi, Elisabetta Trabucco, Roberta Venturella, Gabor Vajta, Laura RienziFertil Steril. 2016 Jun;105(6):1488-1495.e1

自然周期IVF、生児出産、単一胚移植、小卵胞 ................................................................................................5

Nondominant small follicles are a promising source of mature oocytes in modified natural cycle in vitro fertilization and em-bryo transferShokichi Teramoto, Hisao Osada, Yasunori Sato, Makio ShozuFertil Steril. 2016 Jul;106(1):113-118

ART、corifollitropin alfa、凍結融解胚移植、GnRH antagonist、rFSH ..............................................6

Efficacy and safety of frozen-thawed embryo transfer in women aged 35 to 42 years from the PURSUE randomized clinical trialRobert Boostanfar, Davis Gates, Yanfen Guan, Keith Gordon, Christine McCrary Sisk, Barbara J. StegmannFertil Steril. 2016 Aug;106(2):300-305.e5

ART周期、自己調節式経腟遠隔モニタリング、経腟超音波検査 ...................................................................6

Self-operated endovaginal telemonitoring: a prospective, clinical validation studyIsabel Pereira, Kyra von Horn, Marion Depenbusch, Askan Schultze-Mosgau, Georg GriesingerFertil Steril. 2016 Aug;106(2):306-310.e1

調節卵巣刺激、開始時期、柔軟性、凍結融解胚移植 .......................................................................................6

Flexibility in starting ovarian stimulation at different phases of the menstrual cycle for treatment of infertile women with the use of in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injectionNingxin Qin, Qiuju Chen, Qingqing Hong, Renfei Cai, Hongyuan Gao, Yun Wang, Lihua Sun, Shaozhen Zhang, Haiyan Guo, Yonglun Fu, Ai Ai, Hui Tian, Qifeng Lyu, Salim Daya, Yanping KuangFertil Steril. 2016 Aug;106(2):334-341.e1

自然周期IVF、低卵巣反応、Bologna criteria、子宮内膜症、GnRH antagonist ..................................7

Age, independent from ovarian reserve status, is the main prognostic factor in natural cycle in vitro fertilizationInaki Gonzalez-Foruria, Juana Penarrubia, Aina Borras, Dolors Manau, Gemma Casals, Sara Peralta, Montserrat Creus, Janisse Ferreri, Ester Vidal, Francisco Carmona, Juan Balasch, Francisco FabreguesFertil Steril. 2016 Aug;106(2):342-347.e2

プロゲステロン、IVF、ART、hCGトリガー、GnRH agonistトリガー ...................................................8

Is the effect of premature elevated progesterone augmented by human chorionic gonadotropin versus gonadotropin-releasing hormone agonist trigger?Matthew T. Connell, George Patounakis, Mae Wu Healy, Alan H. DeCherney, Kate Devine, Eric Widra, Michael J. Levy, Micah J. HillFertil Steril. 2016 Sep;106(3):584-589.e1

ダブルトリガー、GnRH agonist、最終卵胞成熟 ..........................................................................................8

Standard human chorionic gonadotropin versus double trigger for final oocyte maturation results in different granulosa cells gene expressions: a pilot studyJigal Haas, Libby Ophir, Eran Barzilay, Ronit Machtinger, Yuval Yung, Raoul Orvieto, Ariel HourvitzFertil Steril. 2016 Sep;106(3):653-659.e1

3

GnRH agonist、leuprolide acetate、hCG、再トリガー、IVF、臨床結果 ...........................................9

Assessing the adequacy of gonadotropin-releasing hormone agonist leuprolide to trigger oocyte maturation and management of inadequate responseFrank E. Chang, Stephanie A. Beall, Jeris M. Cox, Kevin S. Richter, Alan H. DeCherney, Michael J. LevyFertil Steril. 2016 Oct;106(5):1093-1100.e3

IVF、dual trigger、GnRH agonist、hCG ...............................................................................................10

Dual trigger for final oocyte maturation improves the oocyte retrieval rate of suboptimal responders to gonadotropin-releasing hormone agonistXuefeng Lu, Qingqing Hong, LiHua Sun, Qiuju Chen, Yonglun Fu, Ai Ai, Qifeng Lyu, Yanping KuangFertil Steril. 2016 Nov;106(6):1356-1362

OHSS、生児出産率、妊娠率、継続妊娠率、GnRH antagonist、GnRH agonist ............................10

Risk of severe ovarian hyperstimulation syndrome in GnRH antagonist versus GnRH agonist protocol: RCT including 1050 first IVF/ICSI cyclesM. Toftager, J. Bogstad, T. Bryndorf, K. Lossl, J. Roskaer, T. Holland, L. Praetorius, A. Zedeler, L. Nilas, and A. PinborgHum Reprod. 2016 Jun;31 (6): 1253-1264

プロゲステロン基礎レベル、hCG、IVF、プロゲステロンレベル、予測因子 ..........................................11

Basal serum progesterone and history of elevated progesterone on the day of hCG administration are significant predictors of late follicular progesterone elevation in GnRH antagonist IVF cyclesChristos A. Venetis, Efstratios M. Kolibianakis, Julia K. Bosdou, George T. Lainas, Ioannis A. Sfontouris, Basil C. Tarlatzis, and Tryfon G. LainasHum Reprod. 2016 Aug;31 (8): 1859-1865

卵巣刺激、IVF、プロゲステロンレベル、corifollitropin alpha、rFSH .................................................12

Impact of gonadotropin type on progesterone elevation during ovarian stimulation in GnRH antagonist cyclesB. Lawrenz, F. Beligotti, N. Engelmann, D. Gates, and H.M. FatemiHum Reprod. 2016 Nov;31 (11): 2554-2560

GnRH agonist、トリガー法、PCOS、IVF、OHSS ...............................................................................13

Use of gonadotropin-releasing hormone agonist trigger during in vitro fertilization is associated with similar endocrine profiles and oocyte measures in women with and without polycystic ovary syndromeKathleen E. O'Neill, Suneeta Senapati, Anuja DokrasFertil Steril. 2015 Jan;103(1):264-269

hCG投与日、血中プロゲステロン、早発黄体化、着床、IVF、臨床結果 .................................................13

Are good patient and embryo characteristics protective against the negative effect of elevated progesterone level on the day of oocyte maturation?Micah J. Hill, Greene Donald Royster IV, Mae Wu Healy, Kevin S. Richter, Gary Levy, Alan H. DeCherney, Eric D. Levens, Geeta Suthar, Eric Widra, Michael J. LevyFertil Steril. 2015 Jun;103(6):1477-1484.e5

MPA、medroxyprogesterone acetate、調節卵巣刺激、早発LH surge ..........................................14

Medroxyprogesterone acetate is an effective oral alternative for preventing premature luteinizing hormone surges in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilizationYanping Kuang, Qiuju Chen, Yonglun Fu, Yun Wang, Qingqing Hong, Qifeng Lyu, Ai Ai, Zeev ShohamFertil Steril. 2015 Jul;104(1):62-70.e3

4

corifollitropin alfa、rFSH、ART、GnRH antagonist、高齢女性 ......................................................14

Large, comparative, randomized double-blind trial confirming noninferiority of pregnancy rates for corifollitropin alfa com-pared with recombinant follicle-stimulating hormone in a gonadotropin-releasing hormone antagonist controlled ovarian stim-ulation protocol in older patients undergoing in vitro fertilizationRobert Boostanfar, Bruce Shapiro, Michael Levy, Zev Rosenwaks, Han Witjes, Barbara J. Stegmann, Jolanda Elbers, Keith Gordon, Bernadette Mannaerts, Pursue investigatorsFertil Steril. 2015 Jul;104(1):94-103.e1

mild stimulation、クロミフェン、IVF、臨床結果 ....................................................................................15

Mild ovarian stimulation with clomiphene citrate launch is a realistic option for in vitro fertilizationAnna Pia Ferraretti, Luca Gianaroli, Maria Cristina Magli, Paul DevroeyFertil Steril. 2015 Aug;104(2):333-338

corifollitropin alfa、GnRH antagonist、反復調節卵巣刺激、卵巣の反応性、調節卵巣刺激 ...........15

Intercycle variability of the ovarian response in patients undergoing repeated stimulation with corifollitropin alfa in a gonadot-ropin-releasing hormone antagonist protocolLuk Rombauts, Cornelis B. Lambalk, Askan Schultze-Mosgau, Jacqueline van Kuijk, Pierre Verweij, Davis Gates, Keith Gor-don, Georg GriesingerFertil Steril. 2015 Oct;104(4):884-890.e2

長期作動性rFSH製剤、注射回数、意識調査、調節卵巣刺激 ...................................................................... 16

Patient preference for a long-acting recombinant FSH product in ovarian hyperstimulation in IVF: a discrete choice experimentL. van den Wijngaard, I.C.M. Rodijk, F. van der Veen, M.H.W. Gooskens-van Erven, C.A.M. Koks, H.R. Verhoeve, B.W.J. Mol, M. van Wely, and M.H. MochtarHum Reprod. 2015 Feb;30(2): 331-337

corifollitropin alfa、低卵巣反応、follitropin beta、IVF、rFSH ...........................................................16

Corifollitropin alfa compared with follitropin beta in poor responders undergoing ICSI: a randomized controlled trialE.M. Kolibianakis, C.A. Venetis, J.K. Bosdou, L. Zepiridis, K. Chatzimeletiou, A. Makedos, S. Masouridou, S. Triantafillidis, A. Mitsoli, and B.C. TarlatzisHum Reprod. 2015 Feb;30(2): 432-440

hCG、IVF、ICSI、調節卵巣刺激、progesterone、妊娠 ......................................................................... 17

Estimating the net effect of progesterone elevation on the day of hCG on live birth rates after IVF: a cohort analysis of 3296 IVF cyclesChristos A. Venetis, Efstratios M. Kolibianakis, Julia K. Bosdou, George T. Lainas, Ioannis A. Sfontouris, Basil C. Tarlatzis, and Tryfon G. LainasHum Reprod. 2015 Mar;30 (3): 684-691

調節卵巣刺激、高年齢女性、rFSH、rLH、臨床成績、臨床的妊娠率 ....................................................... 17

Recombinant follicle-stimulating hormone and recombinant luteinizing hormone versus recombinant follicle-stimulating hor-mone alone during GnRH antagonist ovarian stimulation in patients aged ≧ 35 years: a randomized controlled trialT.N.L. Vuong, H.T. Phung, and M.T. HoHum Reprod. 2015 May;30 (5): 1188-1195

乳癌、妊孕性温存、レトロゾール、黄体期、プロゲステロン .................................................................... 18

Progesterone levels in letrozole associated controlled ovarian stimulation for fertility preservation in breast cancer patientsO. Goldrat, C. Gervy, Y. Englert, A. Delbaere, and I. DemeestereHum Reprod. 2015 Sep;30 (9): 2184-2189

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modified natural cycle、Bologna criteria、GnRH antagonist protocol、生児出産率 .............. 18

Live birth rates after modified natural cycle compared with high-dose FSH stimulation using GnRH antagonists in poor re-spondersTrifon G. Lainas, Ioannis A. Sfontouris, Christos A. Venetis, George T. Lainas, Ioannis Z. Zorzovilis, Basil C. Tarlatzis, and Efstratios M. KolibianakisHum Reprod. 2015 Oct;30 (10): 2321-2330

排卵誘発、卵巣刺激、黄体期、hMG、letrozole、凍結融解胚移植、LH surge、OHSS ....................19

Luteal-phase ovarian stimulation is feasible for producing competent oocytes in women undergoing in vitro fertilization/intra-cytoplasmic sperm injection treatment, with optimal pregnancy outcomes in frozen-thawed embryo transfer cyclesYanping Kuang, Qingqing Hong, Qiuju Chen, Qifeng Lyu, Ai Ai, Yonglun Fu, Zeev ShohamFertil Steril. 2014 Jan;101(1):105-111

AMH、低卵巣反応、IVF、cancell率 ............................................................................................................20

Impact of antimullerian hormone assays on the outcomes of in vitro fertilization: a prospective controlled studyMohamed Aboulghar, Walid Saber, Yahia Amin, Mona M. Aboulghar, Gamal Serour, Ragaa MansourFertil Steril. 2014 Jan;101(1):134-137

子宮内膜受容能、遺伝子の発現、GnRH agonist、卵巣刺激、trigger法、luteal support ...............20

Impact of final oocyte maturation using gonadotropin-releasing hormone agonist triggering and different luteal support proto-cols on endometrial gene expressionAlfonso Bermejo, Maria Cerrillo, Maria Ruiz-Alonso, David Blesa, Carlos Simon, Antonio Pellicer, Juan A. Garcia-VelascoFertil Steril. 2014 Jan;101(1):138-146.e3

低卵巣反応、long protocol、short protocol、antagonist protocol、無作為対照試験 ................. 21

Long gonadotropin-releasing hormone agonist versus short agonist versus antagonist regimens in poor responders undergoing in vitro fertilization: a randomized controlled trialSesh Kamal Sunkara, Arri Coomarasamy, Raef Faris, Peter Braude, Yacoub KhalafFertil Steril. 2014 Jan;101(1):147-153

melatonin、ART、排卵誘発、レビュー、meta-analysis ...................................................................... 21

Melatonin supplementation during controlled ovarian stimulation for women undergoing assisted reproductive technology: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trialsLudimila M.D. Seko, Rafael M. Moroni, Valeria M.S. Leitao, Danielle M. Teixeira, Carolina O. Nastri, Wellington P. MartinsFertil Steril. 2014 Jan;101(1):154-161.e4

採卵日、progesterone、GnRH antagonist protocol ..........................................................................22

Progesterone level at oocyte retrieval predicts in vitro fertilization success in a short-antagonist protocol: a prospective cohort studyShweta Nayak, Melanie E. Ochalski, Bo Fu, Kathryn-Mary Wakim, Tian Jao Chu, Xinxin Dong, Anthony N. WakimFertil Steril. 2014 Mar;101(3):676-682.e1

自然周期、IVF、LH surge、GnRH agonist trigger .............................................................................. 22

Oocyte retrieval timing based on spontaneous luteinizing hormone surge during natural cycle in vitro fertilization treatmentDaniel Bodri, Satoshi Kawachiya, Masae Kondo, Ryutaro Kato, Tsunekazu MatsumotoFertil Steril. 2014 Apr;101(4):1001-1007.e2

低卵巣反応、調節卵巣過剰刺激、GnRH antagonist ................................................................................ 23

A novel "delayed start" protocol with gonadotropin-releasing hormone antagonist improves outcomes in poor respondersHakan Cakmak, Nam D. Tran, A. Musa Zamah, Marcelle I. Cedars, Mitchell P. RosenFertil Steril. 2014 May;101(5):1308-1314

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調節卵巣刺激、GnRH アゴニスト、IVF、臨床成績 ....................................................................................23

Does prolonged pituitary down-regulation with gonadotropin-releasing hormone agonist improve the live-birth rate in in vitro fertilization treatment?Jianzhi Ren, Aiguo Sha, Dongmei Han, Ping Li, Jie Geng, Chaihui MaFertil Steril. 2014 Jul;102(1):75-81

IVF、GnRH antagonist、早発黄体化、キャンセル周期、突発性LHサージ ......................................... 24

Diminished ovarian reserve is the predominant risk factor for gonadotropin-releasing hormone antagonist failure resulting in breakthrough luteinizing hormone surges in in vitro fertilization cyclesDavid E. Reichman, Lauren Zakarin, Kenny Chao, Laura Meyer, Owen K. Davis, Zev RosenwaksFertil Steril. 2014 Jul;102(1):99-102

卵子成熟率、トリガー法、二重トリガー、GnRH agonist、hCG、臨床成績 ....................................... 24

Dual trigger with gonadotropin-releasing hormone agonist and standard dose human chorionic gonadotropin to improve oocyte maturity ratesDaniel Griffin, Richard Feinn, Lawrence Engmann, John Nulsen, Tara Budinetz, Claudio BenadivaFertil Steril. 2014 Aug;102(2):405-409

プロゲステロン、卵胞期早期、GnRH antagonist周期、IVF、臨床結果 ...............................................25

Elevated early follicular progesterone levels and in vitro fertilization outcomes: a prospective intervention study and meta-analysisOuijdane Hamdine, Nick S. Macklon, Marinus J.C. Eijkemans, Joop S.E. Laven, Bernard J. Cohlen, Arie Verhoeff, Peter A. van Dop, Rob E. Bernardus, Cornelis B. Lambalk, Gerrit J.E. Oosterhuis, Caspar A.G. Holleboom, Grada C. van den Dool-Maasland, Harjo J. Verburg, Petrus F.M. van der Heijden, Adrienne Blankhart, Bart C.J.M. Fauser, Frank J. Broekmans, CETRO trial study groupFertil Steril. 2014 Aug;102(2):448-454.e1

IVF、乳癌、調節卵巣刺激、tamoxifen、妊孕性温存 .................................................................................25

Tamoxifen co-administration during controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization in breast cancer patients in-creases the safety of fertility-preservation treatment strategiesDror Meirow, Hila Raanani, Ettie Maman, Shani Paluch-Shimon, Moran Shapira, Yoram Cohen, Irena Kuchuk, Ariel Hour-vitz, Jacob Levron, Michal Mozer-Mendel, Masha Brengauz, Hana Biderman, Daphna Manela, Rephael Catane, Jehoshua Dor, Raoul Orvieto, Bella KaufmanFertil Steril. 2014 Aug;102(2):488-495.e3

GnRH agonist、先天奇形、妊娠、IVF、OHSS ....................................................................................... 26

Maternal and neonatal outcomes after gonadotropin-releasing hormone agonist trigger for final oocyte maturation in patients undergoing in vitro fertilizationTara H. Budinetz, Jessica S. Mann, Daniel W. Griffin, Claudio A. Benadiva, John C. Nulsen, Lawrence L. EngmannFertil Steril. 2014 Sep;102(3):753-758

AMH、IVF、rFSH、採卵数、胚盤胞 ............................................................................................................26

Ovarian response to recombinant human follicle-stimulating hormone: a randomized, antimullerian hormone-stratified, dose-response trial in women undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injectionJoan-Carles Arce, Anders Nyboe Andersen, Manuel Fernandez-Sanchez, Hana Visnova, Ernesto Bosch, Juan Antonio Garcia-Velasco, Pedro Barri, Petra de Sutter, Bjarke M. Klein, Bart C.J.M. FauserFertil Steril. 2014 Dec;102(6):1633-1640.e5

不妊、IVF、卵胞液、androgen、自然周期、調節卵巣刺激、伝統的IVF ................................................ 27

Gonadotrophin stimulation for in vitro fertilization significantly alters the hormone milieu in follicular fluid: a comparative study between natural cycle IVF and conventional IVFM. von Wolff, Z. Kollmann, C.E. Fluck, P. Stute, U. Marti, B. Weiss, and N.A. BersingerHum Reprod. 2014 May;29(5): 1049-1057

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GnRH antagonist protocol、corifollitropin alfa、rFSH投与量、rFSH投与期間、臨床成績 ........28

Administration of corifollitropin alfa on Day 2 versus Day 4 of the cycle in a GnRH antagonist protocol: A randomized con-trolled pilot studyC. Blockeel, N.P. Polyzos, L. Derksen, M. De Brucker, V. Vloeberghs, A. van de Vijver, M. De Vos, and H. TournayeHum Reprod. 2014 Jul;29(7):1500-1507

GnRHアンタゴニストプロトコール、高卵巣反応、低卵巣反応、予測因子 .............................................28

Prognostic models for high and low ovarian responses in controlled ovarian stimulation using a GnRH antagonist protocolFrank J. Broekmans, Pierre J.M. Verweij, Marinus J.C. Eijkemans, Bernadette M.J.L. Mannaerts, and Han WitjesHum Reprod. 2014 Aug;29(8): 1688-1697

卵巣刺激、プロゲステロン、IVF、生児出産率 .............................................................................................29

Live birth rates after IVF are reduced by both low and high progesterone levels on the day of human chorionic gonadotrophin administrationS. Santos-Ribeiro, N.P. Polyzos, P. Haentjens, J. Smitz, M. Camus, H. Tournaye, and C. BlockeelHum Reprod. 2014 Aug;29(8): 1698-1705

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調節卵巣過剰刺激、mild stimulation、friendly IVF、非刺激周期

IVF、mini-IVF、clomiphene、OHSS、多胎妊娠

conventional IVFで2個胚移植を試みたものと比較しminimal stimulation IVFで単一胚移植を行った場合には、生児出産率は低下するが卵巣過剰刺激症候群は完全に排除され、多胎妊娠率は低下し、gonadotropin消費量も減少した。

Minimal stimulation IVF vs conventional IVF: a randomized controlled trial

John J. Zhang, Zaher Merhi, Mingxue Yang, Daniel Bodri, Alejandro Chavez-Badiola, Sjoerd Repping, M

Am J Obstet Gynecol.2016 Jan;214(1):96.e1-96.e8

【文献番号】r01200（調節卵巣過剰刺激、mild stimulation、friendly IVF、非刺激周期）

ｍinimal stimulation IVF (mini-IVF)は、卵巣過剰刺激症候群や多胎妊娠率を低下させ費用を軽減させるためのIVFのプロトコールの代替法であるが、高い出産率も期待できる。そこで、無作為に非劣性対照試験を実施しmini-IVFを 1周期施行し単一胚移植を行った群とconventional IVFを施行し2個胚移植を1周期試みた群の成績を比較した。

初めて IVFを受ける 39歳未満の不妊女性 564名を無作為に2 群に分け、1群には mini-IVFを、2 群にはconventional IVFを施行した。一次評価項目は6か月間における女性あたりの累積生児出産率とした。二次評価項目は卵巣過剰刺激症候群、多胎妊娠率、gonadotropin 使用量とした。2009～ 2013年にかけて無作為対照試験に参加した564組のカップルのうち、285組はmini-IVFを、279組はconventional IVFに割り当てた。

累積生児出産率はmini-IVF群では49％ (140/285)、conventional IVF群では63％ (176/279)で、その相対リスクは0.76という結果であった。mini-IVF群では卵巣過剰刺激症候群をみたものはなかったがconven-tional IVF群では16名 (5.7％)に中等度から重度の卵巣過剰刺激症候群が発生した。

多胎妊娠率はmini-IVF群では6.4％であったが、conventional IVF群では32％で、その相対リスクは0.25という結果であった。gonadotropin 消費量はmini-IVF群においてはconventional IVF群より有意に低く、それぞれ459単位と2,079単位であった。

調節卵巣刺激、プロゲステロンレベル、hCG投与日、妊娠率

IVF/ICSI周期において新鮮胚移植を試みたところ、hCG投与日のプロゲステロンレベルは成功率とは相関しなかった。

Should progesterone on the human chorionic gonadotropin day still be measured?Francisca Martinez, Ignacio Rodriguez, Marta Devesa, Rosario Buxaderas, Maria Jose Gomez, Buenaventura CoroleuFertil Steril. 2016 Jan;105(1):86-92


hCG投与日におけるプロゲステロンレベルが妊娠の有無の予測因子となるか否か調査した。IVFにおける刺激周期においてhCG投与日のプロゲステロンに関するデータを前方視的に収集した。2009～ 2014年にかけてIVFあるいはICSIを試み、新鮮胚移植を行った周期を対象とした。

移植あたりの臨床的妊娠率は38.7％、生児出産率は29.1％であった。hCG投与日のプロゲステロンレベルはエストラジオールレベルと正の相関を示し、採卵数は年齢と負の相関を示した。hCG投与日のプロゲステロンレベルはGnRH agonist周期においてはGnRH antagonist周期よりも有意に高く、それぞれ1.13ng/mlと 0.97ng/mlであった。また、rFSH群においてはrFSH+hMG群よりも有意に高く、それぞれ1.11ng/mlと0.94ng/mlであった。妊娠率は採卵数と正の相関を示した。hCG投与日のプロゲステロンレベルと妊娠率との間には全体として、また治療のタイプ別に分けても相関は認められなかった。

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新鮮胚移植、凍結融解胚移植、プロゲステロンレベル、生児出産率

新鮮胚移植においてトリガーの日のプロゲステロンレベルの上昇は生児出産率と負の相関を示したが、その後の凍結融解胚移植周期においてはネガティブな影響はもたらさなかった。凍結融解胚移植を行うことによって生児出産率に対するプロゲステロンレベルの上昇のネガティブな影響を減弱させることができる。

Does a frozen embryo transfer ameliorate the effect of elevated progesterone seen in fresh transfer cycles?Mae Wu Healy, George Patounakis, Matt T. Connell, Kate Devine, Alan H. DeCherney, Michael J. Levy, Micah J. HillFertil Steril. 2016 Jan;105(1):93-99.e1


新鮮胚移植とその後の凍結融解胚移植において、トリガーの日のプロゲステロンレベルの影響を比較した。2011 ～ 2013 年において自己の新鮮胚移植と凍結融解胚移植を試みた症例を対象に、後方視的コホート研究を行った。ペア群は1,216周期、非ペア群は4,124周期であった。

プロゲステロンレベルは新鮮胚移植における生児出産率と負の相関を示したが、凍結融解胚移植の生児出産率にはネガティブな影響はもたらさなかった。プロゲステロンは新鮮胚移植と凍結融解胚移植の生児出産に異なった影響をもたらすという結果が得られた。

プロゲステロンが 2ng/ml 以上である場合、凍結融解胚移植と新鮮胚移植においてペア分析の結果、生児出産率はそれぞれ47％と10％、非ペア分析においてはそれぞれ51％と14％という結果であった。非ペア分析において良好胚盤胞のみを移植したサブグループにおける生児出産率は凍結融解胚移植と新鮮胚移植でそれぞれ51％と29％であった。

プロゲステロンレベルが2ng/ml以上の群と2ng/ml未満の群において凍結融解胚移植における生児出産率はそれぞれ 51％と 49％で統計的差異は認められなかった。対照的に新鮮胚移植における生児出産率はプロゲステロンレベルが2ng/ml以上の群では15％、2ng/ml未満の群では45％と前者において有意な低下が認められた。

androgen、gonadotropin抵抗性、microdose flare protocol、低卵巣反応

microdose flare protocolにおいてFSHを中断しandrogenを投与するprotocolを用いることによって、キャンセルとなるリスクの高い周期においてgonadotropin に対する卵胞の反応性の改善が得られる可能性が示唆された。

Microdose flare protocol with interrupted follicle stimulating hormone and added androgen for poor responders—an observationalpilot studyFrederic Mitri, Lucy Ann Behan, Courtney A. Murphy, Anat Hershko-Klement, Robert F. Casper, Yaakov BentovFertil Steril. 2016 Jan;105(1):100-105.e6


卵胞発育が遅延している患者あるいは卵胞発育が同調しない患者において、microdose flare protocol を施行し、一時的にFSHの投与を中止し、androgen を投与することによって卵胞の反応性は改善するか否か検討した。卵巣刺激に低反応を示すか、あるいはIVFがキャンセルとなった女性およびmicrodose flarecycleにおいて卵胞発育が遅延するか、あるいは同調しない34～47歳の女性26名を対象に予備研究を行った。

13名の女性を対象にmicrodose flare protocol を用いて卵巣刺激を開始後、gonadotropin の投与を中断しテストステロンゲルを用いて経皮的に7 日目から数日間テストステロンを補充した。FSH、estradiol、卵胞発育および総成熟卵数を調べた。また、キャンセル率と胚移植後の妊娠率を調べた。

gonadotropin を中断期間中にFSH レベルは 25.2IU/l から 6.8IU/Iへ低下し、estradiol は 896pmol/l から2,163pmol/lへ上昇し、卵胞発育は2日間にわたって改善が認められた。平均採卵数は5.3個、成熟卵子数と総卵子数の比は4：5という結果であった。gonadotropin を中断した13名の女性のうち4名においては凍結胚移植によって妊娠が成立したが、gonadotropin を中断しなかったコントロール群において妊娠が成立したものは認めなかった。

参考：ゴナドトロピン中断法を利用した調節卵巣刺激法卵巣刺激はday3からrFSHの投与を開始した。開始時の条件としてFSHが15IU/l 以下、エストラジオールが200pmol/l未満とした。day3からGnRH agonist を 50μgを 1日2回皮下投与し、rFSH値は150単位あるいは200単位を連日day3から投与した。刺激7日目以降でFSHが20IU/l を超えるも卵胞発育が遅延

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あるいは同調していないと判断された場合にはgonadotropin を 4～ 7日間中断した。その後、連日テストステロン25mgを経皮的に投与しトリガーの日まで継続した。卵胞発育が同調していないと判断したものは主席卵胞とそれ以外の卵胞において4mm以上の差があるものとした。卵胞が18mm以上になった時点でhCG1万単位を投与した。

卵巣刺激、卵子の質、gonadotropin、GH

IVFの結果を向上させるために代替となるトリガー法が試みられるようになった。トリガーの方法によってはOHSSの発現頻度を劇的に低下させるという大きなメリットも認められており、卵子の質も改善させることができる可能性がある。FSHはLHとともに相乗作用を発揮することから、卵子の成熟をもたらす最終段階においてFSHの作用も重要であるということがin vitroのモデルで確認されている。さらに、3つの代替となるトリガー法はhCG単独よりもFSHレベルを上昇させることになりIVFによい結果をもたらすと報告されている。理想的なFSHのサージを明らかにするためにどのようなレジメンが良いのかということに対してはさらに研究を進める必要がある。また、卵子の成熟の最終段階においてFSHをルーチンに補充することの臨床的意義を明らかにするためにはさらに研究が必要である。

Regimen of ovarian stimulation affects oocyte and therefore embryo qualityErnesto Bosch, Elena Labarta, Efstratios Kolibianakis, Mitchell Rosen, David MeldrumFertil Steril. 2016 Mar;105(3):560-570


IVFの際に複数の活性のある卵子を成熟させるために用いられるレジメンは疑いもなくIVFの結果に影響を与えることになる。LHの活性を含んだGHのような補助的な物質、卵子の成熟の最終段階においてLHと FSHの併用による刺激を与えるようなレジメンはIVF の結果にポジティブな影響を与えるのではないかと考えられている。低卵巣反応の患者にIVFの結果を向上させることは難しいが、GH併用に関する研究には特別な興味が持たれている。卵子の質にGHが明らかに有益な効果をもたらすことから、高齢の女性あるいは胚の質が低下した正常反応を示す女性に有益ではないかと考えられている。

ヒトにおいて卵巣刺激が卵子の質にどの程度の影響を与えるかということに関して回答することは難しい。実際、刺激周期と自然周期の間で卵子の質に検知できるような差異は認められていない。一方、動物実験やIVFの患者における研究からは低用量のgonadotropin に比較し、高用量のgonadotropin を用いた場合、有害な効果をもたらすという報告もある。

最近の研究によると、高用量の gonadotropin を用いることは生児出産の確率にネガティブな影響を及ぼすのではないかという結果が示唆されている。一方、高い反応性が得られた場合には、結果として正倍数性の胚や良好な質の胚が増加することから、累積妊娠率の向上をもたらすと報告されている。

下垂体抑制、胞状卵胞数、採卵数

短期的な下垂体の抑制は胞状卵胞数にネガティブな影響を与える。胞状卵胞数の低下は採卵数に影響を与える。外因性ホルモンの抑制効果は刺激期間中の卵巣の生理活性にも影響を与えるものと思われる。

Impact of pituitary suppression on antral follicle count and oocyte recovery after ovarian stimulat

Nam D. Tran, Lusine Aghajanova, Chia-Ning Kao, Marcelle I. Cedars, Mitchell P. Rosen

Fertil Steril. 2016 Mar;105(3):690-696


短期の下垂体の抑制が胞状卵胞数にどのような影響を与えるか、また、卵巣刺激後の採卵数と胞状卵胞数との関係について調査した。1,479 名の不妊患者を対象に後方視的研究を行った。下垂体の抑制を引き起こす薬剤に被曝する前の基礎レベルの胞状卵胞数を調べた。当初の基礎レベルの胞状卵胞数を確認から 6か月以内に調節卵巣刺激のためにエストラジオール、GnRH agonist、経口避妊薬あるいは経口避妊薬 /GnRH agonist などの処置を受けた患者を対象に抑制状態下の胞状卵胞数を調べた。

エストラジオールの投与、GnRH agonist の投与、経口避妊薬の投与、経口避妊薬 /GnRH agonist の投与によって、胞状卵胞数はそれぞれ0.4個、0.9個、2.2個および3.0個の減少をみた。このような減少は年齢、基礎レベルの胞状卵胞数および外因性ホルモンによって影響を受けた。

基礎レベルと抑制下の胞状卵胞数は卵巣刺激後の採卵数の良好な予測因子となるという結果が得られたが、抑制下の胞状卵胞数はわずかに優れた予測因子となるという結果が得られた。

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低用量hCG、卵胞発育、自然周期変法、自然周期IVF

外因性FSHを投与しない自然周期において、低用量hCGを投与することによって卵胞の成熟を促すことができる。このような知見は自然周期変法を利用したIVFに活用できることを示唆するものである。

Low-dose human chorionic gonadotropin alone can complete follicle maturity: successful application to modified natural cycle invitro fertilizationRichard J. Paulson, Karine Chung, Alexander M. Quaas, Sara J. Mucowski, Sami I. Jabara, Kristin A. BendiksonFertil Steril. 2016 May;105(5):1228-1231


自然周期において卵胞の成熟を完了させる上で、低用量のhCGを単独で用いた場合の有用性を検討するために、外因性の FSH の投与を試みずに卵胞発育を分析した。男性因子が主たる不妊原因である正常排卵を有する女性を対象にした。自然排卵周期を継続的に超音波検査でモニターし、血中エストラジオールの測定を行った。

超音波検査所見とエストラジオールレベルから排卵前期に達したと判定された場合には、GnRH antagonistであるganirelixを 0.25mg投与とhCG200単位の併用を開始し、同様な処置をさらに2～3日間反復した。卵胞をトリガーするためにhCG 1万単位を投与し、その後通常の方法に従って採卵しIVF‐ETを行った。

すべての例においてGnRH antagonist開始後に低用量hCGを併用することによってエストラジオールレベルは上昇し、主席卵胞は増大した。採卵によって1個以上の成熟卵が得られ、IVF‐ETによって生児が得られた。

無作為対照試験、コクランレビュー、長期作動性FSH、臨床的有用性、満足度

ARTを受ける女性において週に1回の長期作動性FSHの投与はFSHの連日投与法と同様に安全で有効な方法であることがコクランレビューによって確認された。特に、長期作動性FSH中用量および高用量投与群とFSH連日投与群において生児出産率およびOHSSの発現率に差異は認められなかった。

Long-acting follicle-stimulating hormone versus daily follicle-stimulating hormone for women undergoing assisted reproductionAnnefloor W. Pouwer, Cynthia Farquhar, Jan A.M. Kremer, Jane MarjoribanksFertil Steril. 2016 Jun;105(6):1454-1456


長期作動性FSHと通常の連日投与が必要なFSH製剤との比較を試みた無作為対照試験を抽出し、その有用性を比較した。

2015年6月までに発表された関連論文をデータベースから抽出した。非無作為対照試験は対象から除外した。一次評価項目は生児出産率とOHSS の発現率とした。二次評価項目は継続妊娠率、臨床的妊娠率、多胎妊娠率、流産率、子宮外妊娠率、先天奇形およびその他の有害事象、さらに患者の満足度も加えた。結果はリスク比で示した。ランダムエフェクトモデルを用いて有用性を比較した。

18～42歳の3,753名の女性を対象とした6件の無作為対照試験が認められた。調査の対象とした研究は過剰反応や低卵巣反応の患者は対象に含まれていなかった。2 つの薬剤の有用性を比較するために GnRHantagonist protocolあるいはagonist protocolが用いられていた。長期作動性FSHは低用量、中用量、高用量の3群に分けて分析した。一方、通常FSHは150～ 300単位の使用量であった。GnRH antagonistは主席卵胞が14mmに達するかあるいは刺激5日目から投与された。

長期作動性FSH群と連日投与FSH群において生児出産率に差異は認められず、そのリスク比は0.95、OHSSの発現率のリスク比は1.00という結果であった。しかし、サブグループに分けた比較では差異が認められた。生児出産率は低用量長期作動性FSH群においては連日FSH投与群と比較し有意に低く、そのリスク比は0.70という結果であった。しかし、中用量投与群と比較した場合のリスク比は1.03と差異は認められず、また、高用量投与群においても統計的差異は認められなかった。OHSSの発現率にも統計的差異は認められなかった。

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調節卵巣刺激、卵胞期開始群、黄体期開始群、同一周期、採卵数、正倍数性胚盤胞、PGD

卵巣予備能が低下した女性において同一の周期における卵胞期と黄体期から調節卵巣刺激を開始したとしても同様な数の胚盤胞が得られた。黄体期に刺激を試みることによって移植可能な胚盤胞を得ることができる確率が高まり、結果として月経周期あたりの胚移植を受けることができる患者の数を増加させることができる。

Follicular versus luteal phase ovarian stimulation during the same menstrual cycle (DuoStim) in a reduced ovarian reserve popula-tion results in a similar euploid blastocyst formation rate: new insight in ovarian reserve exploitationFilippo Maria Ubaldi, Antonio Capalbo, Alberto Vaiarelli, Danilo Cimadomo, Silvia Colamaria, Carlo Alviggi, ElisabettaTrabucco, Roberta Venturella, Gabor Vajta, Laura RienziFertil Steril. 2016 Jun;105(6):1488-1495.e1


卵巣の反応性が低下した女性において PGDを行う際に同一の周期において卵胞期と黄体期で調節卵巣刺激を試み、正倍数性の胚盤胞の発現率を比較した。卵巣予備能の低下した 43 名の患者を対象に前方視的非劣性観察研究を行った。調節卵巣刺激はday2および初回の採卵後5日目から開始し、GnRH antagonistprotocolに従いFSHおよびLHによる卵巣刺激を試みた。いずれの群においてもGnRH agonistがトリガーに用いられた。栄養外胚葉を採取しPCRを利用したPGDを試みた。その後の自然周期において単一の正倍数性の胚盤胞の移植を試みた。

一次評価項目はMII期卵あたりの正倍数性の胚盤胞形成率とした。二次評価項目は卵丘 -卵コンプレックスの数、MII期卵および胚盤胞の数とした。AMHレベルは1.5ng/mL未満で、胞状卵胞数は6個未満、以前の治療周期において採卵数は5個未満であった。

それぞれの群において採卵数は5.1個と5.7個、MII期卵は3.4個と4.1個、刺激周期あたりのバイオプシーを試みた胚盤胞の数は1.2個と1.4個でいずれも統計的差異は認められなかった。バイオプシーを試みた胚盤胞あたりの正倍数性の胚の発現率はそれぞれ46.9％と44.8％、ICSIを試みたMII期卵あたりの正倍数性の胚盤胞の割合はそれぞれ16.2％と15.0％で2群間で差異は認められなかった。

自然周期 IVF、生児出産、単一胚移植、小卵胞

非主席小卵胞は自然周期において成熟卵子を得るための確かな供給源になるものと思われる。

Nondominant small follicles are a promising source of mature oocytes in modified natural cycle in vitro fertilization and embryotransferShokichi Teramoto, Hisao Osada, Yasunori Sato, Makio ShozuFertil Steril. 2016 Jul;106(1):113-118


非主席小卵胞からの卵子の採取が成熟卵子の供給源となるか否か、また自然周期におけるIVF-ETにおける生児出産の数の上昇をもたらすことができるか否か検討した。2011 ～ 2013年において自然周期で IVFを受けた771名の不妊女性を対象に後方視的コホート研究を行った。

非刺激周期において主席卵胞が 16 ～ 18mmに達した時点において buserelin の鼻腔内投与によって LHsurgeを誘起した。主席卵胞からの採卵終了後3～10mmの非主席小卵胞からの採卵も試みた。良好胚盤胞が得られた場合には胚凍結を試み、その後の周期で単一胚移植を試みた。主たる評価項目は初回の治療周期において採取されたMII期卵子数と生児出産とした。

771名の女性の中で非主席小卵胞の穿刺によって902個のMII期卵子が得られ78例の出産に成功した。一方、大卵胞の穿刺によって466個のMII期卵子が採取され、90例の生児出産が得られた。小卵胞の穿刺による採卵の成功率と生児出産は卵巣の予備能と正の相関を示したが、主席卵胞の穿刺の結果には依存しなかった。

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ART、corifollitropin alfa、凍結融解胚移植、GnRH antagonist、rFSH

新鮮胚移植と凍結融解胚移植によって得られた累積生存妊娠率と生児出産率はcorifollitropin alfaの処置を受けた女性とrFSHの処置を受けた女性において同様であった。凍結融解胚移植の調査に参加した患者に新たな安全性に関わる問題は認められなかった。

Efficacy and safety of frozen-thawed embryo transfer in women aged 35 to 42 years from the PURSUE randomized clinical trialRobert Boostanfar, Davis Gates, Yanfen Guan, Keith Gordon, Christine McCrary Sisk, Barbara J. StegmannFertil Steril. 2016 Aug;106(2):300-305.e5


無作為対照試験において余剰胚の凍結が可能であった例における凍結融解胚移植周期の有用性と安全性について調査した。35～42歳の不妊女性を対象に追跡臨床試験を行った。患者はGnRH antagonist protocolに従って調節卵巣刺激を受け、1 群694 名にはcorifollitropin alfa 150 μg を 1回投与し、2 群696 名にはrFSHを1日300IUを投与した。

調査に参加した1,390名の女性のうち、307 名は凍結融解胚移植の有用性と安全性を調べる臨床試験に参加した。オリジナルの研究とその後の凍結融解胚に関わる研究において、患者あたりの累積生存妊娠率はcorifollitropin alfa群においては 31.1％、rFSH群においては 33.0％で、その差異は－1.8％であった。また患者あたりの累積生児出産率は corifollitropin alfa群においては 28.2％、rFSH群においては 29.5％で、その差異は－1.2％であった。corifollitropinalfaあるいはrFSHの治療を受け、凍結融解胚移植によって妊娠した女性と出産した児から得られた安全性に関わるデータには臨床的に問題となる差異は認められなかった。

ART周期、自己調節式経腟遠隔モニタリング、経腟超音波検査

自己操作式の経腟超音波モニタリングで分析が不適当と判定された画像と BMI の上昇との間には相関が認められた。しかし、自己操作式経腟超音波モニタリングの結果は、二次元経腟超音波検査による結果と比較し卵胞と子宮内膜のいずれにおいても良好な一致率が認められた。また、卵胞の数などのカットオフに添って臨床的判断を下す時期に関しても良好な一致率が得られた。

Self-operated endovaginal telemonitoring: a prospective, clinical validation studyIsabel Pereira, Kyra von Horn, Marion Depenbusch, Askan Schultze-Mosgau, Georg GriesingerFertil Steril. 2016 Aug;106(2):306-310.e1


ART の治療周期の際に自己作動式経腟遠隔モニタリングと一般的二次元経腟超音波モニタリングを用いその有用性を比較した。ARTを受ける60名の女性を対象に単盲検観察コホート研究を行った。自己作動式経腟遠隔モニタリングと一般的二次元経腟超音波モニタリングで得られた10mm超の卵胞の数を比較した。16名（26.7％）の患者においては画像が分析に不適当と判定され、分析の対象から除いた。これらの除いた周期の患者のBMIは 29.3と、分析の対象となった患者の24.4を有意に上回った。

10mm超の卵胞の数は自己作動式経腟遠隔モニタリング群と一般的二次元経腟超音波モニタリング群において高い一致率が認められた。10mm超の卵胞が19個超あるいは25個超である場合の一致率は高く、それぞれ43/44と 43/44という結果であった。hCG投与の時期の一致率は高く39/44という結果であった。

調節卵巣刺激、開始時期、柔軟性、凍結融解胚移植

月経周期の異なる時期から調節卵巣刺激を試みた3群において同様な有用性が確認された。このような結果は卵巣刺激は月経周期のどの時期からでも開始することができることを示すものである。

Flexibility in starting ovarian stimulation at different phases of the menstrual cycle for treatment of infertile women with the use ofin vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injectionNingxin Qin, Qiuju Chen, Qingqing Hong, Renfei Cai, Hongyuan Gao, Yun Wang, Lihua Sun, Shaozhen Zhang, Haiyan Guo,Yonglun Fu, Ai Ai, Hui Tian, Qifeng Lyu, Salim Daya, Yanping KuangFertil Steril. 2016 Aug;106(2):334-341.e1


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ARTを受ける不妊女性において調節卵巣刺激を月経周期のどの時期からも開始することができるのか、その柔軟性について調査した。IVF/CSIを受ける150名の不妊患者を対象に後方視的コホート研究を行った。また、90名の女性に凍結融解胚移植を試みその結果を調べた。

卵巣刺激が開始される月経周期の時期に応じて 3つのグループに分けた。1 群は通常の卵巣刺激で卵胞期早期群、2 群は卵胞期後期群、3 群は黄体期群とした。主席卵胞が認められた際には最終的な卵子の成熟を促すためにGnRH agonist とhCGを投与しトリガーした。いずれのグループにおいても、その後の周期に移植するために胚は凍結保存された。一次評価項目は採取された成熟卵子の数、二次評価項目は受精率、採卵あたりの生存胚の割合、キャンセル率および凍結胚移植から得られた臨床的妊娠の結果とした。

通常群と卵胞後期群および黄体期群において採取された成熟卵子の平均数に差異は認められず、それぞれ5.7 個、5.2個、5.2 個という結果であった。同様に採取された卵子あたりの生存胚（viable embryo）の割合はそれぞれ 37.9％、38.5％および 43.6％と統計的差異は認められず、臨床的妊娠率もそれぞれ 41.5％、45.5％および38.9％、着床率はそれぞれ30.7％、30.2％および 27.1％と、いずれも3群間で差異は認められなかった。

参考：本論文で用いられた調節卵巣刺激卵胞期早期群では月経周期2 ～5日目からhMG 150～ 225単位 /日、MPA 10 mg/ 日、クロミフェン25mg/日を連日投与している。

卵胞期後期群では月経周期6～14日目で E2が 75 pg/日超となった時点でトリプトレリン0.1mgを行い、その後hMG 150～225単位/日を投与した。またMPA10 mg/日、クロミフェン25 mg/日を連日投与している。

黄体期群では超音波検査で黄体形成を確認するか、血中プロゲステロンが6.5 ng/mL超となった時点からhMG 150～225単位/日、クロミフェン25 mg/日を連日投与している。

3群のいずれにおいても、トリガーは3個以上卵胞が18 mmに達した時点でtriprorelin（0.1 mg）とhCG1,000単位投与し、34～36時間後に採卵している。

自然周期 IVF、低卵巣反応、Bologna criteria、子宮内膜症、GnRH antagonist

自然周期IVFは妥当な患者に優しい治療法の選択肢となり、卵巣予備能の状態にかかわらず若い患者に提供することができる。

Age, independent from ovarian reserve status, is the main prognostic factor in natural cycle in vitro fertilizationInaki Gonzalez-Foruria, Juana Penarrubia, Aina Borras, Dolors Manau, Gemma Casals, Sara Peralta, Montserrat Creus, JanisseFerreri, Ester Vidal, Francisco Carmona, Juan Balasch, Francisco FabreguesFertil Steril. 2016 Aug;106(2):342-347.e2


患者の年齢、Bologna criteriaに基づいた卵巣予備能、不妊原因、GnRH antagonistを用いた刺激周期の変法などに応じて自然周期IVFの結果を分析した。320名の患者を対象として行われた947周期を対象に後方視的コホート研究を行った。2010～ 2014年にかけて947 例の自然周期IVFの結果を分析した。評価項目は開始周期あたりの妊娠率、移植あたりの妊娠率、患者あたりの妊娠率および妊娠 12 週以上持続した継続妊娠率とした。

患者は35歳以下、36～ 39歳および40歳以上の3つの年齢層に分けた。周期あたりの妊娠率はそれぞれ11.4％、11.6％、5.9％という結果で高齢者群において有意に低かった。流産率はそれぞれ 7.7％、34.4％、50.0％であった。継続妊娠率は10.6％、7.6％、3.0％で年齢と負の相関を示した。しかし、卵巣予備能、不妊原因、GnRH antagonistによる治療周期の修復などによって差異は認められなかった。多変量ロジステック回帰分析によって患者の年齢が自然周期における IVF の妊娠を予測する唯一の因子で、そのオッズ比は0.93であることが確認された。

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プロゲステロン、IVF、ART、hCGトリガー、GnRH agonistトリガー

トリガーの日の血中プロゲステロンレベルの上昇は、hCG群およびGnRH agonist群のいずれにおいても生児出産率に同様なネガティブな影響を及ぼすことが明らかとなった。

Is the effect of premature elevated progesterone augmented by human chorionic gonadotropin versus gonadotropin-releasing hor-mone agonist trigger?Matthew T. Connell, George Patounakis, Mae Wu Healy, Alan H. DeCherney, Kate Devine, Eric Widra, Michael J. Levy, Micah J.HillFertil Steril. 2016 Sep;106(3):584-589.e1


hCGトリガー周期とGnRH agonist トリガー周期において生児出産率に及ぼすトリガーの日のプロゲステロン上昇の影響を比較した。3,326 周期の自己の新鮮卵を用いた治療周期を対象に後方視的コホート研究を行った。647 周期の GnRHaトリガー周期と 2,679 周期の hCG トリガー周期を比較した。生児出産率はhCG トリガー周期およびagonist トリガー周期のいずれにおいてもプロゲステロンと負の相関を示し、それぞれのオッズ比は0.62と0.56であった。

プロゲステロンとトリガー法との関係を調べたが、2 群間で有意差は得られず、いずれのコホートにおいても生児出産率にプロゲステロン上昇はネガティブな影響を及ぼすことが明らかとなった。プロゲステロンが2ng/ml以上の例はGnRH agonist トリガー周期の方がhCGトリガー周期よりもよく認められ、それぞれ 5.5％と 3.1％で、いずれも生児出産率と負の相関を示し、hCG トリガー群におけるオッズ比は 0.28、agonistトリガー群におけるオッズ比0.35という結果であった。

トリガーの日の血中プロゲステロンが2ng/ml以上の場合、hCG群およびGnRH agonist群のいずれにおいても同様に生児出産率は不良で、それぞれ5.9％と 14.2％であった。このことから、プロゲステロンレベルが 2ng/ml 以上の場合にはいずれのトリガー法を試みても生児出産率に同様なネガティブな影響を及ぼすことが明らかとなった。

ダブルトリガー、GnRH agonist、最終卵胞成熟

ダブルトリガーを受けた患者においては顆粒膜細胞においてconexin 43の発現は低下し、epiregulinおよびamphiregulinの発現は上昇するという結果が得られた。このような結果はダブルトリガー群において卵子や胚の質の改善が図られることを示唆するものである。

Standard human chorionic gonadotropin versus double trigger for final oocyte maturation results in

expressions: a pilot study

Jigal Haas, Libby Ophir, Eran Barzilay, Ronit Machtinger, Yuval Yung, Raoul Orvieto, Ariel Hourvitz

Fertil Steril. 2016 Sep;106(3):653-659.e1


hCGでトリガーを試みた群とGnRH agonistとhCGを用いダブルトリガーを試みた群において、顆粒膜細胞における生殖に関わる遺伝子の mRNA の発現について調査した。採卵の時点で顆粒膜細胞を採取し遺伝子を定量RT-PCRを用いて分析した。

最終的な卵胞の成熟を促すために最初の周期でhCGのトリガーを受け、その後の周期においてはダブルトリガーを試みた調節卵巣刺激を受けた 15 名の女性を対象に調査を行った。採卵の際に顆粒膜細胞を採取し卵巣過剰刺激症候群に関わる遺伝子の発現、ギャップジャンクションの状態および顆粒膜細胞におけるepidermal-like growth factorを調べた。

amphiregulin とepiregulin のmRNAの発現のレベルはダブルトリガー群においてはhCGトリガー群より有意に高い値を示した。2群間で LHレセプターおよび FSHレセプターのmRNAの発現に差異は認められなかった。また、pigment epithelium-derived factorのmRNAの発現はダブルトリガー群において有意に高い値を示したが、VEGF およびGnRH レセプターの発現には差異は認められなかった。卵丘細胞におけるconexin 43のmRNAの発現はダブルトリガー群においてはhCGトリガー群と比較し有意な低値を示した。

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参考：amhiregulinamphiregulinは成長因子であるEGFファミリーの1つとして広く発現する。amphiregulinは上皮細胞、線維芽細胞などの増殖刺激に関与する。EGF ファミリーには amphiregulin のほかに TGF-α、epiregulin、neuregulinなどが含まれている。

参考：epiregulinepiregulinはEGFファミリーに属する成長因子で胎盤やマクロファージに発現するほか、様々ながんで強く発現する。epiregulin は線維芽細胞、平滑筋細胞および肝細胞の増殖を刺激し、表皮角化細胞で成長因子として機能し、受精卵の着床過程にも関与することが知られている。

参考：PEDF（pigment epithelium-derived factor ）PEDFは分泌型糖タンパク質で脳、脊髄、血漿、骨、前立腺、膵臓、心臓、肺など成体および胎児組織に広く発現している。PEDFは血管新生阻害物質として、神経栄養や免疫調節に働き抗腫瘍効果を発揮する。PEDFの抗血管新生作用は VEGFによる血管新生促進作用と拮抗して機能する。近年、PEDFがヒトES細胞の自己複製能、多能性の維持に働くという報告もある。

参考：connexin 43多細胞生物は多くの種類に分化した細胞から成り立ち、細胞同士のコミュニケーションによって恒常性が保たれ、個体として統率された生物になっている。細胞間の情報伝達には細胞同士の細胞質が直接つながるギャップジャンクションを介した伝達方法がある。ギャップジャンクションを構成しているタンパクはコネキシンと呼ばれ、ほ乳類ではコネキシン43が最も多く発現している。また、connexin 43は顆粒膜細胞で発現しその増殖に不可欠である。

GnRH agonist、leuprolide acetate、hCG、再トリガー、IVF、臨床結果

GnRH agonistによってトリガーを試みたところ、ごく少数の患者が不適切な反応を示した。hCGによる再トリガーを試み、改めて採卵を試みたところ、同様なIVFの成績が得られた。血中LHおよびプロゲステロンをもとにしたトリガーの評価は時間に依存するという結果が得られた。視床下部性機能低下症を示唆する要因がGnRH agonist トリガーに対して不適切な反応の予測因子となるという結果が得られた。

Assessing the adequacy of gonadotropin-releasing hormone agonist leuprolide to trigger oocyte maturation and management ofinadequate responseFrank E. Chang, Stephanie A. Beall, Jeris M. Cox, Kevin S. Richter, Alan H. DeCherney, Michael J. LevyFertil Steril. 2016 Oct;106(5):1093-1100.e3


IVF 周期において GnRH agonist トリガーに適切な反応を示した群と不適切な反応を示し hCG の再トリガーが必要とされた群における臨床結果を比較した。また、不適切なトリガーと相関するリスク因子に関する調査も行った。自己の卵子を用いIVFの治療を受けた女性においてOHSSのリスクが高い場合には採卵の前にGnRH agonist によるトリガーを試みた。GnRH agonist によるトリガー後、LHレベルとプロゲステロンレベルが低値に留まったものあるいはいくつかの卵胞で採卵が不能であったものにおいてはhCGの再投与を試みた。

GnRH agonistによるトリガーを試みた患者の2％に不適切な反応が認められhCGによる再トリガーが必要となった。しかし、hCGで再トリガーを試みた群とGnRH agonist のトリガーが成功に終わった群において臨床結果に統計的な有意差は認められなかった。BMIの低下、基礎レベルのLHの低下、総ゴナドトロピン投与量の上昇などはGnRH agonist トリガーに対する不適切な反応のリスクの上昇と相関するという結果が得られた。

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IVF、dual trigger、GnRH agonist、hCG

基礎レベルのLHがGnRH agonist triggerに対する非至適反応の有用な予測因子であるという結果が得られた。最終的な卵子の成熟に1,000単位のhCGを併用するdual triggerによって非至適反応の患者において採卵率の改善をはかることができる。

Dual trigger for final oocyte maturation improves the oocyte retrieval rate of suboptimal responders to gonadotropin-releasing hor-mone agonistXuefeng Lu, Qingqing Hong, LiHua Sun, Qiuju Chen, Yonglun Fu, Ai Ai, Qifeng Lyu, Yanping KuangFertil Steril. 2016 Nov;106(6):1356-1362


GnRH agonist trigger に対する亜至適反応に関わるリスク因子を明らかにしようと試みた。また、GnRHagonist trigger に対する不適切な反応に hCG 併用を試みた場合の臨床結果を調べた。8,970 周期の IVF/ICSIを試みた8,092名の女性を対象に後方視的にデータの分析を行った。すべての女性はIVF/ICSI周期の際にhMG＋MPA/Pの処置を受けた。トリガーにはGnRH agonist単独あるいはhCG1000、2000、5000単位の併用を試みた。

胚は全て凍結保存し、後の周期に移植した。評価項目は採卵率、成熟卵子の割合、受精率、採卵数、成熟卵数および凍結胚数とした。全体で2.71％ (243/8,970) の患者がGnRH agonistに対して非至適反応を示した。LHが15mIU/mL以下の非至適反応に至った群では正常反応を示した群と比較し、採卵率は有意に低く、それぞれ48.16％と68.26％、成熟卵数はそれぞれ4.10個と8.29個、凍結胚の数も少なく、それぞれ2.32個と3.54個であった。

非至適反応の最も有効なマーカーは基礎レベルのLHでその予測精度をROCカーブにおけるAUCで調べたところ、0.805という値であった。hCG1,000 単位、2,000単位および 5,000単位を用いた dual trigger によって採卵率は GnRH agonist 単独トリガー群に比較し有意に高まり、それぞれ 60.04％と 48.16％、68.13％と48.16％および65.76％と48.16％という結果であった。

参考：調節卵巣刺激のプロトコール本研究における調節卵巣刺激のプロトコールは、hMGは150～ 225単位/日、MPAは4、８あるいは10mg/日あるいはウトロゲスタン100mgを 1日 2回、day3から使用している。最終的な卵子の成熟にはtriptorelin0.1 ～ 0.2mgを皮下注し、hCGを併用する場合には1,000、2,000あるいは5,000単位を用いている。単独トリガーか併用トリガーかは医師の好みで選択している。トリガー後 10 時間までに採血しホルモンの測定を行っている。

OHSS、生児出産率、妊娠率、継続妊娠率、GnRH antagonist、GnRH agonist

long GnRH agonist protocolを用いた場合においてはshort GnRH antagonist protocolを用いた場合よりも重症OHSSのリスクは上昇するという結果が得られた。

Risk of severe ovarian hyperstimulation syndrome in GnRH antagonist versus GnRH agonist protocol: RCT including 1050 firstIVF/ICSI cycles M. Toftager, J. Bogstad, T. Bryndorf, K. Lossl, J. Roskaer, T. Holland, L. Praetorius, A. Zedeler, L. Nilas, and A. PinborgHum Reprod. 2016 Jun;31 (6): 1253-1264


最も最近のコクランレビューではGnRH antagonist protocolが伝統的なGnRH agonist protocol と比較し同様な生児出産率、同様な継続妊娠率が得られるが、OHSS の発現頻度は低下すると報告されている。2つのプロトコールを比較した従来の臨床試験では、選択した患者を対象とし、患者の数も限られており、OHSSの診断基準も異なっており、それが直接的な比較を難しくしている。

2 つの最近行われた大規模なメタアナリシスでは生児出産率のオッズ比は0.86、重症OHSS の発現頻度にも差異は認められないと報告されているが、その他の分析の結果では生児出産率のオッズ比は0.82と有意に低下し、重症OHSSのリスクのオッズ比も0.60と低下すると報告されている。

今回、GnRH antagonist short protocolとlong GnRH agonist protocolを使用し、40歳未満の患者に初回のIVF/ICSIを試み重症OHSSのリスクは同様であるか否か検討した。今回、フェーズIVのオープンラベルの2施設が参加した無作為対照試験を施行した。対象とした患者1,050名を1：1に2群に振り分け、1群に

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はshort GnRH antagonist protocolを、2群にはlong GnRH agonist protocolを用いた。この優性試験では重症 OHSS の差異を検知することを第一評価項目とし、80％の統計的パワーで、年齢、ART のクリニック、計画した受精法別に検討した。また、二次評価項目としては軽度および中等度の OHSS の発現頻度、hCGの陽性率、継続妊娠率および生児出産率とした。いずれの女性も以前にARTの治療を受けていないものとした。

すべての不妊女性は初めてIVF/ICSIのためにいずれかのクリニックに紹介されたもので、年齢は40歳未満、子宮奇形などを有していないものに参加を求めた。1,099 名を対象に無作為対照試験が行われ、その中には低卵巣予備能、PCOS、不整月経などが含まれた。49名が同意が得られなかったが、1,050名が最終的に2群に分けられ、GnRH antagonist群が534名、GnRH agonist群が516名であった。

1,023名を対象にrFSHを用いて調節卵巣刺激を開始し、528名にはGnRH antagonistを、495名にはGnRHagonistを使用した。すべての患者にはrFSHを150単位あるいは225単位の一定量を投与し、それぞれ36歳以下の女性と36歳超の女性によって投与量を変えた。また、刺激6日目において卵巣の反応性に従い投与量の変更を行った。

臨床的OHSSのパラメーターは採卵日、移植後3日目および14日目に調べた。継続妊娠率は妊娠7～9週において経腟超音波によって確認した。結果は ITT 分析を行い、1,050 名の女性を対象に分析を行った。ITT分析によってOHSSの評価を受けたものは、ゴナドトロピン刺激が開始された1,023名であった。

GnRH antagonist群とGnRH agonist群において重症OHSSの発現頻度はそれぞれ5.1％（21/528）と8.9％（44/495）でその差異は－ 3.8 ポイント、中等度 OHSS の発現頻度はそれぞれ 10.2％（54/528）と 15.6％（77/495）でその差異は－5.3ポイントで、いずれもGnRH antagonist群において有意に低い値を示した。

また、GnRH antagonist群とGnRH agonist群においてそれぞれ4.7％（25/528）と8.5％（42/495）がOHSSのため医師の診察を受けた。それぞれ1.7％（9/528）と 3.6％（18/495）はOHSSのため入院となったが、これらの数値は2群間で統計的有意差が認められた。

腹水穿刺を受けたものは GnRH antagonist 群においては認められなかったが、GnRH agonist 群においては2.0％（10/495）に認められ、統計的有意差が認められた。生児出産率はそれぞれ22.8％（122/534）と23.8％（123/516）でその差異は－1.0ポイントであったが統計的有意差は認められなかった。また、継続妊娠率はそれぞれ24.9％（133/528）と26.2％（135/516）でその差異は－1.3ポイントで統計的有意差は認められなかった。

2群間で平均移植胚数はそれぞれ1.1個と1.2個であった。無作為に2群に分けた患者当たりの妊娠率、またゴナドトロピン刺激開始当たりの妊娠率、さらに移植当たりの妊娠率は2群間で差異は認められなかった。

プロゲステロン基礎レベル、hCG、IVF、プロゲステロンレベル、予測因子

月経周期2日目の基礎レベルの血中プロゲステロン濃度とhCG投与日におけるプロゲステロンレベルの上昇の既往歴は、卵巣刺激の強度とは独立しhCG投与日のプロゲステロンレベルの上昇の発現の予測因子となるという結果が得られた。

Basal serum progesterone and history of elevated progesterone on the day of hCG administration are

follicular progesterone elevation in GnRH antagonist IVF cycles

Christos A. Venetis, Efstratios M. Kolibianakis, Julia K. Bosdou, George T. Lainas, Ioannis A. Sfon

Tryfon G. Lainas

Hum Reprod. 2016 Aug;31 (8): 1859-1865


hCG投与日のプロゲステロンの上昇は、卵巣刺激に対する卵巣の反応性のレベルと相関する。このような理由のため、より穏やかな卵巣刺激がプロゲステロンの上昇の割合を低下させるのではないかと考えられている。しかし、採卵数は生児出産率と相関するため、そのような戦略はhCG投与日におけるプロゲステロンレベルの上昇のリスクの高い患者においてのみ考慮されるべきと考えられている。

FSHとGnRH antagonistを用い IVFを受けた女性において、卵巣刺激の強度と相関しないhCG投与日のプロゲステロンレベルの上昇と相関する基礎レベルにおける予測因子は何かという点について検討した。2001～2015年において単一のIVFセンターにおいて実施された新鮮IVF/ICSI周期1,702周期を対象に後方視的コホート研究を行った。

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卵巣刺激はFSHとGnRH antagonistを用い、基礎レベルのFSHは14.0mIU/mL未満、プロゲステロンは1.6ng/mL以下、エストラジオールは80pg/mL以下の患者を対象とした。プロゲステロンの上昇は1.5ng/mL 超のものと定義した。患者の刺激前のいろいろな要因および基礎レベルのホルモンのプロフィールを調べ、卵巣刺激後のプロゲステロンの上昇の予測能を調べた。また、複数のIVFを受けたサブグループの患者を対象に二次分析を行い、少なくとも1度のプロゲステロンレベルの上昇が、その後の周期においてプロゲステロンの有意な上昇と相関するか否かという点についても調査した。

単変量回帰分析の結果、女性の年齢、基礎レベルのFSHおよび基礎レベルのプロゲステロンはhCG 投与日のプロゲステロンの上昇の有意な予測因子となり、それぞれのオッズ比は 0.97、0.85、4.20 という結果であった。これらの因子を同一のモデルにおいて共変数として用いたところ、基礎レベルの FSH と基礎レベルのプロゲステロンのみがプロゲステロンレベルの上昇の予測因子となり、そのオッズ比は 0.86 と3.83という結果であった。

基礎レベルのプロゲステロンは卵巣刺激の強度で補正したところ、hCG投与日のプロゲステロンの上昇の唯一の予測因子となり、そのオッズ比は6.30という結果であった。二次分析の結果、以前の周期においてhCG投与日にプロゲステロンレベルの上昇をみた既往歴は、その後の周期においてプロゲステロンの上昇のリスクと強い相関を示すという結果が得られた。

卵巣刺激、IVF、プロゲステロンレベル、corifollitropin alpha、rFSH

今回得られた知見から、IVFにおける調節卵巣刺激において持続的なFSH刺激はプロゲステロンの早期上昇に関わっていることが示唆された。

Impact of gonadotropin type on progesterone elevation during ovarian stimulation in GnRH antagonist cycles B. Lawrenz, F. Beligotti, N. Engelmann, D. Gates, and H.M. FatemiHum Reprod. 2016 Nov;31 (11): 2554-2560


IVFの治療の際の卵巣刺激の卵胞期において血中プロゲステロンの上昇は不良な臨床結果を招くとされている。しかしながら、プロゲステロンの上昇に関わるメカニズムは十分に判っていない。そこで、ステップダウンプロトコールに似せたcorifollitropin alpha（CFA）のみの卵巣刺激において、rFSHを持続的に投与した場合と比較しhCGのトリガーの日のプロゲステロンレベルは低下するか否か検討した。

2006～2008年において、また、2010～2012年において2か所の医療センターで無作為二重盲検二重ダミー対照試験であるENGAGE研究とPURSUE研究と呼ばれる臨床試験を行った。得られたデータを事後分析した。ENGAGE研究においては1,506名の18～ 36歳の女性が参加し、これらを2群に分け、1群には150mgのCFAを1回投与し、2群にはrFSH 200IUを連日1週間投与した。卵巣刺激法は標準的GnRH antagonistprotocolに従った。

PURSUE研究においては35 ～ 42歳の 1,390名の女性が調査に参加したが、これらを2群に分け 1群には150mgのCFAを、2群には300IUの rFSHを連日最初の1週間投与した。投与法は標準的GnRH antagonistprotocolに従った。

いずれの臨床試験においてもrFSHの連日投与は17mm超の卵胞が3個認められるまで継続した。対象者の体重は50～ 90 kgで、月経は整順で、IVFの前の卵巣刺激が適応となった。CFA単独群あるいはFSH刺激群において、刺激 8日目にhCGによるトリガーを試みた患者において、トリガーの日のプロゲステロンの上昇を調べた。

CFA単独刺激群の5.4％（13/239）がhCGトリガーの日のプロゲステロンレベルは1.5ng/mL超であった。一方、rFSH刺激群においては18.3％（62/339）にプロゲステロンの上昇がみられ、これら2群間で統計的有意差が認められた。

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GnRH agonist、トリガー法、PCOS、IVF、OHSS

PCOSと診断された患者において卵子の成熟を引き起こすためにGnRH agonistでトリガーを試みたとしても非PCOSの患者と同様なホルモンのプロフィールが得られ、採取される成熟卵子の数にも差異は認められなかった。PCOSの患者においてOHSSを予防するためにはGnRH agonistによるトリガーをルーチンに使用することが勧められる。

Use of gonadotropin-releasing hormone agonist trigger during in vitro fertilization is associated with similar endocrine profilesand oocyte measures in women with and without polycystic ovary syndromeKathleen E. O'Neill, Suneeta Senapati, Anuja DokrasFertil Steril. 2015 Jan;103(1):264-269


PCOSと診断された女性においてGnRH antagonist protocolに従い調節卵巣刺激を試みた。最終的な卵子の成熟をトリガーする目的でGnRH agonistを用いIVFの臨床結果と内分泌学的なプロフィールを調べた。対象はPCOS患者40名とPCOSを伴わない74名の高反応を示した女性とした。

GnRH agonist でトリガーを試みた日およびその翌日における血中estradiol、LHおよびprogesteroneレベルは2群間で差異は認められなかった。年齢、胞状卵胞数、総刺激日数で補正したところ、総採卵数および成熟卵子数の割合に統計的有意差は認められなかった。

トリガー後に卵子の回収が得られなかったものの割合は 2.6％と低値を示した。2 群間で受精率、着床率、臨床的妊娠率および生児出産率に差異は認められなかった。いずれの患者においてもOHSSの発現は認められなかった。

hCG投与日、血中プロゲステロン、早発黄体化、着床、IVF、臨床結果

hCG投与日の血中プロゲステロンレベルの上昇は生児出産と負の相関を示し、たとえ予後が良好と考えられる患者における胚移植においてもネガティブな影響が認められた。

Are good patient and embryo characteristics protective against the negative effect of elevated progesterone level on the day ofoocyte maturation?Micah J. Hill, Greene Donald Royster IV, Mae Wu Healy, Kevin S. Richter, Gary Levy, Alan H. DeCherney, Eric D. Levens, GeetaSuthar, Eric Widra, Michael J. LevyFertil Steril. 2015 Jun;103(6):1477-1484.e5


hCG投与日におけるプロゲステロンレベルの上昇が予後が良好と考えられる患者における生児出産率の低下と相関するか否か検討した。1,620周期の新鮮自己胚を用いたART周期を対象に後方視的コホート研究を行った。934 周期の胚盤胞移植と686 周期の分割期胚移植の結果を調査した。血中プロゲステロンレベルは受精率、移植時の胚の発育レベル、胚凍結が可能であった胚の有無を含む卵子や胚のマーカーと相関しなかった。

患者の年齢、胚移植の際の発育のレベル、胚の質、移植胚数、hCG投与日のプロゲステロンレベルはすべて生児出産と有意な相関を示した。プロゲステロンレベルの上昇は分割期胚移植、胚盤胞移植、不良胚、良好胚、低反応および高反応のいずれの例においても生児出産の確率のオッズの低下と相関した。

プロゲステロンレベルと胚の発育のレベル、胚の質、患者の年齢および卵巣の反応性との間には有意な相関は認められず、プロゲステロンレベルと生児出産との間の相関にはこれらの要因は関わらないものと思われる。

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MPA、medroxyprogesterone acetate、調節卵巣刺激、早発LH surge

調節卵巣刺激を受ける女性に早発LH surgeを阻止するためにMPAの経口投与は有効な代替法となるという結果が得られた。胚凍結を目的とした調節卵巣刺激を行う際に新たなレジメンを生み出す上で、有用な知見が得られた。

Medroxyprogesterone acetate is an effective oral alternative for preventing premature luteinizing hormone surges in women under-going controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilizationYanping Kuang, Qiuju Chen, Yonglun Fu, Yun Wang, Qingqing Hong, Qifeng Lyu, Ai Ai, Zeev ShohamFertil Steril. 2015 Jul;104(1):62-70.e3


調節卵巣刺激の際にLH surgeを阻止するためにMPA (medroxyprogesterone acetate) を使用し、その有用性を検討した。その後の凍結融解胚移植周期において、調節卵巣刺激周期にかかわる要因と妊娠結果を比較した。IVF/ICSIを受けた300名の患者を対象に前方視的対照試験を行った。MPA群においてはHMGとMPAをday3から同時に投与した。卵胞が成熟した段階で卵子の成熟を促すためにGnRH agonist あるいはGnRH agonist+hCGを投与した。コントロール群はショートプロトコールとした。

生存胚は凍結保存し、その後の周期において移植した。研究群における採卵数はコントロール群の採卵数と同様で、それぞれ9.9個と9.0個であったが、hMGの総投与量は上昇した。研究群においてLHの抑制は卵巣刺激期間中継続したが、早発 LH surgeの発現率は 0.7％ (1/150) に留まった。臨床的妊娠率はそれぞれ47.8％と43.3%、着床率はそれぞれ31.9％と 27.7％、生児出産率は42.6％と35.5％で統計的有意差は得られなかった。

corifollitropin alfa、rFSH、ART、GnRH antagonist、高齢女性

調節卵巣刺激の際にcorifollitropin alfaを用いたとしても連日rFSHを用いたものと比べ生存妊娠率、採卵数、生児出産率などが劣るという結果は得られず、患者の耐用性も良好であるという結果が得られた。

Large, comparative, randomized double-blind trial confirming noninferiority of pregnancy rates for corifollitropin alfa comparedwith recombinant follicle-stimulating hormone in a gonadotropin-releasing hormone antagonist controlled ovarian stimulationprotocol in older patients undergoing in vitro fertilizationRobert Boostanfar, Bruce Shapiro, Michael Levy, Zev Rosenwaks, Han Witjes, Barbara J. Stegmann, Jolanda Elbers, Keith Gor-don, Bernadette Mannaerts, Pursue investigatorsFertil Steril. 2015 Jul;104(1):94-103.e1


IVFを受けた高齢の患者において妊娠率からみたcorifollitropin alfaと rFSHの有用性を比較した。35～ 42歳の1,390名の女性を対象に二重盲検非劣性試験を第三相試験として実施した。調節卵巣刺激の最初の7日間はcorifollitropin alfa群ではcorifollitropin alfa 150μgを1回投与し、rFSH群ではrFSH 300単位を連日投与した。その後はいずれもrFSHを17mm以上の成熟卵胞が3個以上認められるまで継続投与した。刺激5日目からrhCG投与日までganirelix の投与を行った。2個の良好胚が得られた場合にはday3に胚移植を行った。主たる評価項目は生存妊娠率、採卵数、生児出産率とした。

開始周期あたりの生存妊娠率はcorifollitropin alfa群では23.9％、rFSH 群では26.9％で、その推定差は－3.0％であった。採卵数はcorifollitropin alfa群では10.7個、rFSH群では10.3個で、その推定差は+0.5であった。

開始周期あたりの生児出産率はcorifollitropin alfa群では21.3％、rFSH 群では23.4％で、その推定差は－2.3％であった。問題となる有害事象の発現率はcorifollitropin alfa群では0.4％、rFSH群では2.7％で、OHSSの発現頻度はいずれの群においても1.7％であった。

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mild stimulation、クロミフェン、IVF、臨床結果

低用量のゴナドトロピンを併用したクロミフェンによるmild stimulationは、予後が良好と判定されるIVF患者において現実的な優れた選択肢となることが明らかとなった。

Mild ovarian stimulation with clomiphene citrate launch is a realistic option for in vitro fertilizationAnna Pia Ferraretti, Luca Gianaroli, Maria Cristina Magli, Paul DevroeyFertil Steril. 2015 Aug;104(2):333-338


患者の不快感、リスクおよび費用などを軽減させるために mild stimulation を用いる際に、クロミフェンを使用することの有用性について調査した。予後が良好と考えられるIVF患者163名を対象に、前方視的コホート研究を行った。年齢は38歳以下で正常卵巣予備能、正常排卵周期を有し、BMIは29未満で、以前に ARTを受けたことがなく、重度の子宮内膜症を有しておらず、反復流産の既往もなく、内分泌学的/自己免疫的疾患を有さず、外科的精子採取も必要としない患者を対象とした。

day3～7までの間に1日100mgのクロミフェンを使用し、day5、7、9において150単位の低用量rFSHを併用し、LHサージの抑制にはGnRH antagonistを使用した。3周期の新鮮胚移植および凍結融解胚移植後の患者当たりの累積分娩率と妊娠成立までの期間を評価目標とした。脱落した患者は認められなかった。累積分娩率は70％に至り、妊娠までの平均期間は2.4か月であった。

corifollitropin alfa、GnRH antagonist、反復調節卵巣刺激、卵巣の反応性、調節卵巣刺激

corifollitropin alfaを用いた調節卵巣刺激において卵巣刺激を反復した場合、周期間の卵巣の反応性のばらつきは基礎レベルのFSHおよび胞状卵胞数の差異によって説明できない。

Intercycle variability of the ovarian response in patients undergoing repeated stimulation with corifollitropin alfa in a gonadotro-pin-releasing hormone antagonist protocolLuk Rombauts, Cornelis B. Lambalk, Askan Schultze-Mosgau, Jacqueline van Kuijk, Pierre Verweij, Davis Gates, Keith Gordon,Georg GriesingerFertil Steril. 2015 Oct;104(4):884-890.e2


同一の調節卵巣刺激のプロトコールを用いて反復刺激を試みた場合、個々の患者における治療周期別の反応性の差異を予測することができるか否か検討した。18～39歳の女性を対象に176周期にわたってオープンラベルの非対照試験を行い後方視的にデータを分析した。

卵巣刺激の最初の7日間の卵巣を刺激するために150μgのcorifollitropin alfaを1回投与し、その後はrFSH/hMGを卵胞が17mm超に至るまで継続投与した。同様な卵巣刺激を3周期まで行った。GnRH antagonistを調節卵巣刺激5日目からhCG投与日まで投与した。治療の初回から3回までの周期において、hCG投与日の11mm以上の卵胞の数を調べた。それぞれの治療周期において卵胞数が0～6個未満のものを低反応、6～18個未満のものを正常反応、18個以上を高反応とした。また、FSH濃度と胞状卵胞数の比較も行った。

hCG投与日において11mm以上の卵胞の数は１周期目では13.4個、2周期目では13.3個、3周期目では13.8個という結果であった。1 周期目と 2周期目において 11.9％が正常反応から低反応あるいは高反応に変化した。12.5％は低反応あるいは高反応が正常反応へと変化した。75.6％は同様な反応性のカテゴリーにとどまった。

2 周期と 3周期においては 15.9％が正常反応から低反応あるいは高反応へと変化した。低反応あるいは高反応から正常反応へ変化したものは 10.2％で、73.9％は同様なカテゴリーにとどまった。正常反応から低あるいは高反応へと変化したものの割合は、低反応あるいは高反応から正常反応へと変化したものの割合と同様であった。基礎レベルのFSHおよび胞状卵胞数は卵巣の反応性の変化を予測する因子とはならなかった。

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長期作動性rFSH製剤、注射回数、意識調査、調節卵巣刺激

長期作動性rFSH 製剤あるいは一般のrFSH 製剤を選択する際の患者の好みは主に注射の回数によって影響を受けるが、低卵巣反応のためにキャンセルとなる周期が6.2％減少するか、OHSSのリスクが4.5％減少するのであれば注射の回数が多くなる製剤を選択してもよいという考えであった。

Patient preference for a long-acting recombinant FSH product in ovarian hyperstimulation in IVF: a discrete choice experimentL. van den Wijngaard, I.C.M. Rodijk, F. van der Veen, M.H.W. Gooskens-van Erven, C.A.M. Koks, H.R. Verhoeve, B.W.J. Mol,M. van Wely, and M.H. MochtarHum Reprod. 2015 Feb;30(2): 331-337


長期作動性rFSH製剤を用いる方が連日投与するrFSH製剤を投与するよりも好ましいと考えられている。しかし、このような考え方が患者の視点から支持されているか否かという点に関する研究は行われていない。そこで、IVFを受ける女性を対象に長期作動性 rFSH製剤と連日投与する一般的rFSH 製剤の選択に際し女性にどのような要因が影響を与えるか、またそれにかかわる因子は何かという点について検討した。

これらの2つの製剤に関する女性の好みを評価するために、いろいろな状況を設定し調査した。調査の対象となった項目には注射の回数、OHSSの発現頻度、低反応のためにキャンセルとなるリスクなどとした。2011～ 2012年において質問票を用いて情報を収集した。初回のIVFを受ける患者を対象に調査への参加を呼びかけた。125名に質問票を配布したところ、回答率は 77％ (97/125) であった。4名の回答者が質問票に完全に回答しなかったため93名の質問票を対象に分析を行った。

注射の回数が少ない方を好むものが多かったが、OHSS のリスクが 1％上昇する、あるいは低卵巣反応のために 5％がキャンセルとなるという要因は患者の好みに影響は与えなかった。大部分の回答者は低卵巣反応のためにキャンセルとなる周期が6.2％減少する、あるいはOHSSのリスクが4.5％減少するのであれば注射の回数が少ない製剤よりも注射の回数が多い製剤を選択すると回答した。

corifollitropin alfa、低卵巣反応、follitropin beta、IVF、rFSH

低卵巣反応の患者において150μgのcorifollitropin alfaを1回皮下投与し、刺激の8日目から450単位のfollitropin betaをhCG投与日まで投与したところ、450単位のfollitropin betaの連日投与した群とに差異は認められず、採卵数の中央値の差異の95％信頼区間は－1～＋1という結果で安全域に留まった。

Corifollitropin alfa compared with follitropin beta in poor responders undergoing ICSI: a randomized controlled trialE.M. Kolibianakis, C.A. Venetis, J.K. Bosdou, L. Zepiridis, K. Chatzimeletiou, A. Makedos, S. Masouridou, S. Triantafillidis, A.Mitsoli, and B.C. TarlatzisHum Reprod. 2015 Feb;30(2): 432-440


後方視的研究において低卵巣反応の患者にcorifollitropin alfaを使用することによって、結果を損なうことなく卵巣刺激を単純化することができることが示唆された。そこで、低卵巣反応の患者において最初の 7日間の刺激に、450IUの follitropin betaの連日投与に代わって150μgの corifollitropin alfaを一回投与したとしても採卵数の減少をもたらすことはないか否か検討した。

ICSI を受けた患者で低卵巣反応と判定された79 名の患者を対象に、オープンラベル非劣性無作為対照試験を行った。採用基準は前回の卵巣刺激で採卵数が4個以下の低卵巣反応と判定されたもの、年齢が45歳未満、整順な月経周期、BMIが18～32、基礎レベルのFSHが20IU/L以下の条件を満たすものを対象とした。

day2 において、corifollitropin alfa 群の 40名の患者には 150μg の corifollitropin alfa を 1 回皮下投与し、follitropin beta群の39名の患者には450単位のfollitropin betaの連日投与を開始した。corifollitropin alfa群においてはday8から 450単位の follitropin betaを hCG投与日まで継続投与した。いずれの群にも早発LHサージを抑制するためにGnRH antagonistを用いた。2個以上の卵胞が直径17mm超になった時点で、最終的な卵子の成熟をトリガーするために250μgのrhCGを投与した。

採卵数はcorifollitropin alfa群と follitropin beta群において差異は認められず、それぞれ3個と2個で採卵数の中央値の差異の95％信頼区間は－1～＋1という結果で有意差は認められなかった。背景で補正し多変量分析を試みたところ、corifollitropin alfa群と follitropin beta群において生児出産率はそれぞれ7.9％と2.6％で、その差異は+5.3％であったが統計的有意差は得られなかった。

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hCG、IVF、ICSI、調節卵巣刺激、progesterone、妊娠

hCG投与日のprogesteroneレベルとIVFの生児出産率との関係について、重要な背景となる因子で補正し多変量解析を用いて調べた結果と現在までいろいろな文献で報告されている典型的な二項分析によって得られた結果とを比較したところかなりの差異が認められた。

Estimating the net effect of progesterone elevation on the day of hCG on live birth rates after IVF: a cohort analysis of 3296 IVFcycles Christos A. Venetis, Efstratios M. Kolibianakis, Julia K. Bosdou, George T. Lainas, Ioannis A. Sfontouris, Basil C. Tarlatzis, andTryfon G. LainasHum Reprod. 2015 Mar;30 (3): 684-691


hCG 投与日におけるprogesterone レベルの上昇はIVF における新鮮胚移植に伴う妊娠率を低下させると報告されている。このよう研究結果の根拠は観察研究から得られたもので、大部分の研究においては背景となる因子で補正されていない。そこで、GnRH analogueとgonadotrophinを用いたIVF周期で新鮮胚移植を受けた患者を対象に、生児出産率に hCG投与日の progesterone レベルの上昇がどのような影響を及ぼすかいろいろな統計的方法を用いて検討した。

2001～2013年に単一のIVFセンターにおいて、新鮮胚移植を試みたIVF/ICSI周期3,296周期を対象に後方視的分析を行った。GnRHとgonadotropinを用いて卵巣刺激を受けた患者を対象とし、クロミフェンの投与を含む周期や自然周期は対象から除外した。ルーチンな診療を反映させるために、その他の除外規定は採用しなかった。一次評価項目は24週超で生児を出産した分娩と定義される生児出産率とした。

hCG投与日においてprogesterone レベルが1.5ng/mL超の上昇と生児出産率との関係を、単純な二項分析と多変量ロジステック回帰分析を用いて比較した。多変量分析においては女性の年齢、採卵数、移植胚数、移植時の胚の発育段階（分割期胚か、胚盤胞か）、良好胚の有無（少なくとも 1 個の良好胚が移植されたか否か）、母体の BMI、調節卵巣刺激で投与された FSH の総量、使用された GnRH analogue のタイプ（agonist か、antagonistか）などで補正した。さらに、卵巣の反応性、即ち採卵数が6 個未満、6～18個および18個超のものにおいてIVFにおける生児出産率にhCG投与日のprogesteroneの上昇が影響を及ぼすか否かを調べるために相互作用分析も試みた。

生児出産率を二項分析で調べたところ、progesterone上昇群と非上昇群において統計的有意差は認められず、そのオッズ比は0.78という結果であった。しかし、背景となる要因で補正し多変量分析を行ったところ、progesterone上昇群において有意な低下が認められ、そのオッズ比は0.68という結果であった。

採卵数は最も強力な背景となる要因で2群間における生児出産率のオッズ比を29.4％低下させるという結果が得られた。progesteroneの上昇と生児出産率の間の相関に卵巣の反応性の影響は今回の分析では認められなかった。progesteroneの上昇と卵巣の反応性のタイプ間に相互の関係は認められなかった。

調節卵巣刺激、高年齢女性、rFSH、rLH、臨床成績、臨床的妊娠率

GnRH antagonist protocolにしたがってIVFを受けた35歳以上の女性において調節卵巣刺激の際にLHを補充したとしても生児出産率の改善は得られなかった。

Recombinant follicle-stimulating hormone and recombinant luteinizing hormone versus recombinant follicle-stimulating hormone

alone during GnRH antagonist ovarian stimulation in patients aged ≧ 35 years: a randomized controlled trial T.N.L. Vuong, H.T. Phung, and M.T. HoHum Reprod. 2015 May;30 (5): 1188-1195


IVFの際の調節卵巣過剰刺激プロトコールにGnRH analogueを用いることによって卵胞発育に必要なLHの量は低下すると考えられている。そこで、ART の際に調節卵巣過剰刺激を受けた患者の結果を改善する目的でLHの補充、特にGnRH antagonist protocolを受けた女性におけるLHの補充が有用であるか否かという点についてはよく判っていない。卵巣予備能が低下した35歳以上の女性にLHの補充を行うことによってメリットが得られるのではないかと考えているものもいる。

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今回、GnRH antagonist protocolによって調節卵巣刺激を受けた35歳以上の女性において、LHの補充によって生児出産率の改善が得られるか否か検討した。2012 ～ 2014 年にかけて無作為対照試験を行った。GnRH antagonist protocolを用いrFSHで卵巣刺激を受けた35歳以上の240名の女性を対象とした。GnRHantagonistを卵巣刺激5日目から投与した。

day6においてLH補充群の女性においてはrFSH/rLH比が150単位/75単位のPergoverisを投与した。240名の患者のうち120名にはrFSH/rLHを、120名にはrFSHのみの投与した。

生児出産率は2群間で統計的差異は認められずrFSH/rLH群とrFSH 群でそれぞれ16.7％と 17.5％でその差異は0.8％に留まった。さらに、rFSH/rLH群とrFSH群において採卵数、着床率、流産率および臨床的妊娠率に差異は認められなかった。

乳癌、妊孕性温存、レトロゾール、黄体期、プロゲステロン

乳癌患者において妊孕性を温存するためにレトロゾールを併用した調節卵巣刺激を行った際に、プロゲステロンレベルが標準的なIVFと比較し低値を示すか否か検討した。エストラジオールレベルは妊孕性温存群においてコントロール群より有意な低値を示したが、プロゲステロンレベルには黄体期にGnRH anta-gonistの投与を試みた患者を含めすべての時点において差異は認められなかった。

Progesterone levels in letrozole associated controlled ovarian stimulation for fertility preservation in breast cancer patients O. Goldrat, C. Gervy, Y. Englert, A. Delbaere, and I. DemeestereHum Reprod. 2015 Sep;30 (9): 2184-2189


乳癌患者に対する現在試みられている妊孕性温存の戦略としてaromatase inhibitorであるletrozoleを併用した調節卵巣刺激が試みられている。それによって血中エストラジオールを低下させることができる。一方、プロゲステロンが乳腺の腫瘍の形成に関わっているのではないかという根拠が示されてきているが、現在のところプロゲステロンレベルに関わるデータは得られていない。そこで、乳癌患者において妊孕性を温存するためにレトロゾールを併用した調節卵巣刺激を行った際に、プロゲステロンレベルが標準的なIVFと比較し低値を示すか否か検討した。

IVFあるいはICSIの目的で標準的な調節卵巣刺激を受けた21名の不妊女性とレトロゾールを併用した調節卵巣刺激を受けた乳癌患者 21 名を対象にエストラジオールとプロゲステロンレベルを前方視的に調べた。いずれの患者にもGnRH antagonistを用いたプロトコールを用いた。妊孕性温存群においては化学療法のスケジュールに合わせ卵胞期あるいは黄体期において調節卵巣刺激を開始した。

10名の患者においてはGnRH antagonistを黄体期に投与し黄体融解をはかった。最終的な卵子の成熟を促すためにすべての患者に hCG を用いた。hCG 投与日、採卵日および採卵後 3および 8 日目にエストラジオールとプロゲステロンの測定を行った。

妊孕性温存群と不妊治療群を対象にホルモンレベルの比較を試みた。エストラジオールレベルは妊孕性温存群においてコントロール群より有意な低値を示したが、プロゲステロンレベルには黄体期にGnRH anta-gonistの投与を試みた患者を含めすべての時点において差異は認められなかった。

modified natural cycle、Bologna criteria、GnRH antagonist protocol、生児出産率

低卵巣反応の患者においてはmodified natural cycle群の方がGnRH antagonistを利用した高用量FSH周期群よりも生児出産率は有意に高い値を示した。

Live birth rates after modified natural cycle compared with high-dose FSH stimulation using GnRH antagonists in poor responders Trifon G. Lainas, Ioannis A. Sfontouris, Christos A. Venetis, George T. Lainas, Ioannis Z. Zorzovilis, Basil C. Tarlatzis, and Efstra-tios M. KolibianakisHum Reprod. 2015 Oct;30 (10): 2321-2330


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低卵巣反応の患者におけるMNC (modified natural cycle) の有効性に関する今まで報告されているデータは限られており、生児出産率は極めて不良で、このような患者においてMNCを利用したIVFは現実的な解決法にはならないことが示唆されている。今日まで、MNCと高用量FSHを用いた調節卵巣刺激のプロトコールの有用性に関する比較は行われていない。そこで、低卵巣反応の患者においてMNCを試みた群とGnRH antagonistを用いて高用量FSHを投与したHDFSH群の生児出産率の比較を試みた。

MNC群は106名の女性を対象に161周期に治療を試みた。HDFSH GnRH antagonist群は136名の女性を対象に164周期の治療を試みた。調査の対象となった女性はBologna criteriaに基づいて低卵巣反応と判定された患者とした。年齢にかかわらず低卵巣反応は胞状卵胞数が 5 個以下、基礎レベルのFSH が 12IU/l超、高用量ゴナドトロピンを用いて採卵を試みるも採卵数が3個以下で、IVFが1回あるいはそれ以上不成功に終わっている患者とした。

基礎レベルのFSH、年齢、不妊原因などの生児出産に影響を与える要因で補正した後、生児出産の確率をMNC群とHDFSH群とで比較したところMNC群において有意に高く、そのオッズ比は4.01という結果であった。ゴナドトロピン投与量はMNC群において有意に低く、MNC群においては490IU、HDFSH群においては2,826.1IUと有意差が認められた。

エストラジオールレベルはそれぞれ237.5pg/mlと 487.3pg/ml、hCG投与日の卵胞数はそれぞれ1.9個と3.2個、採卵数はそれぞれ1.1個と2.4個、受精卵の数はそれぞれ0.7個と1.4個、移植胚数はそれぞれ0.7個と1.4個、良好胚はそれぞれ0.5個と0.8個、移植された良好胚の数はそれぞれ0.5個と0.8個でMNC群において有意に低い値を示した。しかし、開始周期あたり少なくとも 1個の良好胚が移植された周期の割合は 2群間で差異は認められず、それぞれ62.5％と62.7％であった。

排卵誘発、卵巣刺激、黄体期、hMG、letrozole、凍結融解胚移植、LH surge、OHSS

黄体期から開始する調節卵巣刺激は質の高い卵子や胚を生み出す上で妥当な方法で、凍結融解胚移植において至適妊娠率が得られた。

Luteal-phase ovarian stimulation is feasible for producing competent oocytes in women undergoing in vitro fertilization/intracyto-plasmic sperm injection treatment, with optimal pregnancy outcomes in frozen-thawed embryo transfer cyclesYanping Kuang, Qingqing Hong, Qiuju Chen, Qifeng Lyu, Ai Ai, Yonglun Fu, Zeev ShohamFertil Steril. 2014 Jan;101(1):105-111


hMG と letrozole を用いた黄体期からの卵巣刺激の妥当性を卵巣の反応性と凍結融解胚移植に伴う妊娠率を指標に評価した。IVF/ICSIの治療を受けた242名の女性患者を対象に前方視的コホート研究を行った。自然排卵が認められた後に hMG 225 単位と letrozole 2.5mg を用いて卵巣刺激を開始した。主席卵胞が12mmに達した時点で letrozoleの投与を中止した。少なくても3個の卵胞が18mmに至るか、また1個の主席卵胞が20mmに至った時点でGnRH agonist100μgを投与した。

最も質の高い胚を選択し、後の胚移植のために凍結保存した。一次評価項目は採卵数とし、二次評価項目は凍結融解胚移植に伴う臨床的妊娠率、継続妊娠率および着床率とした。調査に参加した242名の全ての女性において卵子の採取に成功し、227 名の女性において最良好胚の凍結保存に成功した。平均採卵数は13.1個で、最良好胚は平均4.8個得られた。

刺激周期中に早発LH サージや中等度から重度の卵巣過剰刺激症候群をみたものはなかった。凍結融解胚周期における臨床的妊娠率は55.46％（127/229）、継続妊娠率は48.91％（112/229）、着床率は40.37％（174/431）であった。すべての妊娠例の中の68例がすでに生児出産に至り、44例が妊娠継続中である。黄体期卵巣調節刺激

卵胞の発育は月経周期中ダイナミックな変化を示すが、卵胞の発育は黄体期後期に開始されると報告されている。卵胞期の初期あるいは中期においては1個の卵胞が選別されるが他の卵胞は閉鎖に陥る。しかし、一部の研究において黄体期に認められる小胞状卵胞は閉鎖に陥ることはなく卵胞の発育の初期の段階に留まるのではないかと考えられている。黄体期に採取された卵子が受精に至ることが確認されている。月経周期を通じ常に卵胞はgonadotropin 刺激を受け発育しているのではないかとも考えられる。

通常、卵巣調節刺激は卵胞期初期から開始されるが、卵胞期からの卵巣刺激の問題点は多数の卵胞が外因性gonadotropin によって刺激され、時に早発LH surgeが引き起こされることである。このような現象は高いestradiolに伴うpositive feedbackの結果、早発LH surgeが引き起こされ卵の質にネガティブな影響

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が及ぶのではないかと考えられる。早発 LH surge を阻止するためにはGnRH analogue が必要であるが、その結果刺激法が複雑になってきている。また、卵胞期早期から開始する調節卵巣刺激においてOHSSのリスクの上昇も問題となっている。

黄体期からの卵巣調節刺激は一部の癌患者などに試みられている方法である。妊孕性温存のために黄体期からの調節卵巣刺激を試みた場合は胚の凍結保存が望ましい。黄体期からの卵巣調節刺激は成熟卵や胚を生み出す上で有効な方法であると考えられているが、妊娠例に関する詳細な報告は行われていない。

参考：黄体期調節卵巣刺激法黄体期調節卵巣刺激の方法：排卵後1～3日を経た時点において卵胞直径が8mm未満の患者を対象にhMG225単位とletrozole 2.5mgの投与を開始する。排卵後12日を経た時点において卵胞直径が14mmに至った例においてはMPAを1日10mgを投与し、月経の発来を阻止し月経中の採卵を回避する。

3個以上の卵胞が18mmに達した時点で、また1個の主席卵胞が20mmに達した時点でtriptorelin 100μgを投与し卵の成熟を促す。媒精にはIVFあるいはICSIを試みる。day5あるいはday6の良好胚盤胞を凍結保存し、その後の移植に備える。

凍結融解胚移植は自然周期あるいはホルモン調整周期で行う。自然周期の LH surge を指標とするよりもhCG を投与することによって自然周期あるいは刺激周期のいずれも適切な移植日を決定することができる。子宮内膜の厚さが8mmをこえ、estradiol レベルが150pg/ml をこえ、さらにprogesterone レベルが1.0ng/ml未満の症例に胚移植を実施する。もし、卵子の成熟をtrigger する時点においてLHが20IU/l 未満である場合にはhCG1万単位を投与する。

AMH、低卵巣反応、IVF、cancell率

ART を受ける患者を対象に AMH を測定することによってキャンセルとなる患者を減少させ費用やストレスの軽減をはかることができる。

Impact of antimullerian hormone assays on the outcomes of in vitro fertilization: a prospective controlled studyMohamed Aboulghar, Walid Saber, Yahia Amin, Mona M. Aboulghar, Gamal Serour, Ragaa MansourFertil Steril. 2014 Jan;101(1):134-137


キャンセルのリスクが高いと考えられる患者においてルーチンにAMHを測定することの意義について調査した。IVF/ICSIを行う前にA群4,917名の患者にカウンセリングを行った。卵巣刺激後にキャンセルのリスクが高いと考えられたA1 群1,335名、キャンセルのリスクが低いと考えられたA2 群3,582名であった。コントロールのB群は4,639名で、その内訳はB1群1,248名、B2群3,391名であった。

AMHの測定はA1群を対象に行った。すべての患者に long GnRH agonist protocolに従って調節卵巣刺激を行った。AMHレベルの低いものにおいてはFlare-up Protocol が試みられた。

A1群の6.4％の患者でAMHレベルが低値を示したためIVFが試みられなかった。キャンセルとなったものはA1群の6.6％、A2群では2.6％、B1群では13.2％であった。臨床的妊娠率はAMHレベルが正常であった患者においては42％、AMHレベルが低い患者においては20％であった。これら3群の差異に大きな有意差が認められた。

子宮内膜受容能、遺伝子の発現、GnRH agonist、卵巣刺激、trigger法、luteal support

卵の成熟を促すtriggerの方法とluteal supportの方法によって子宮内膜における遺伝子の発現に差異が引き起こされる。しかし、GnRH agonistでtrigger しLH/hCGを加えmodified luteal supportを試みることによって、hCGでtrigger した群の遺伝子の発現の状態に近い状態になることが確認された。

Impact of final oocyte maturation using gonadotropin-releasing hormone agonist triggering and different luteal support protocolson endometrial gene expressionAlfonso Bermejo, Maria Cerrillo, Maria Ruiz-Alonso, David Blesa, Carlos Simon, Antonio Pellicer, Juan A. Garcia-VelascoFertil Steril. 2014 Jan;101(1):138-146.e3


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hCGで trigger を試みた群と GnRH agonist で triggerを試み4 つの異なったprotocolで luteal support を行ったそれぞれの群における子宮内膜の遺伝子の発現の状態を分析した。調節卵巣刺激を受けた 25 名の健康な卵子のドナーを対象に前方視的無作為対照試験を行った。

最終的な卵の成熟を促す時点において無作為に患者を5群に区分けした。

1群はGnRH agonist でtrigger し、その後estradiol 2mgを 8時間ごとに経口投与し、progesterone 200mgを 12時間ごとに経腟投与した。

2群はGnRH agonist でtrigger し、その後150IUの recombinant LHを採卵日から投与した。

3群はGnRH agonist でtrigger し、採卵日において60μgの recombinant hCGを１回投与した。

4群はGnRH agonist でtriggerし、recombinant hCG 20μgを48時間までに3回にわたって投与した。

5群はrecombinant hCG 250μgで trigger し、その後標準的な luteal support を行った。

子宮内膜生検をtrigger 後 7日の時点で試みた。遺伝子の発現の状態をEndometrial Receptivity Arrayを用いて調べた。5群に比較し、1群においては56個の遺伝子に変化が認められ25個にはup-regulate が 31個には down-regulate が認められた。2群においては36個の遺伝子に変化が認められ、13個はup-regulateが 23 個には down-regulate が認められた。3群においては 44 個の遺伝子に変化が認められ、28個は up-regulateが 16個には down-regulateが認められた。4群においては30個に遺伝子の変化が認められ、20個はup-regulateが10個には down-regulateが認められた。

低卵巣反応、long protocol、short protocol、antagonist protocol、無作為対照試験

低卵巣反応の患者においてはlong GnRH agonist regimenとantagonist regimenは適切な選択肢と思われる。一方、short agonist regimenは採卵数は少なくその有用性は低いのではないかと考えられる。

Long gonadotropin-releasing hormone agonist versus short agonist versus antagonist regimens in poor responders undergoing invitro fertilization: a randomized controlled trialSesh Kamal Sunkara, Arri Coomarasamy, Raef Faris, Peter Braude, Yacoub Khalaf Fertil Steril. 2014 Jan;101(1):147-153


IVF を試みた低卵巣反応の患者において long GnRH agonist regimen、short agonist regimen およびantagonist regimen の有用性を比較した。111 名の患者を対象に無作為対照試験を行った。患者は longGnRH agonist 群、short agonist群およびantagonist群の3群に無作為に分けた。一次評価項目は採卵数とし、二次評価項目は gonadotropin 投与量、刺激期間、キャンセル率、成熟卵数、受精率、胚移植に至った周期の割合、臨床的妊娠率および継続妊娠率とした。

採卵数は long GnRH agonist 群において short agonist 群よりも有意に多く、それぞれ4.42 個と2.71 個であった。しかし、long GnRH agonist 群とantagonist群において有意差は認められず、それぞれ4.42個と3.30個であった。

刺激期間と総gonadotropin 投与量はlong agonist群においてはshort agonist群およびantagonist群より有意に高い値を示した。継続妊娠率は long agonist群と short agonist 群において8.1％、antagonist群においては16.2％という結果であった。

melatonin、ART、排卵誘発、レビュー、meta-analysis

現在のところ調節卵巣刺激の際にmelatonin を補充することの有用性は確認されておらず、さらに研究を進める必要がある。

Melatonin supplementation during controlled ovarian stimulation for women undergoing assisted reproductive technology: sys-tematic review and meta-analysis of randomized controlled trialsLudimila M.D. Seko, Rafael M. Moroni, Valeria M.S. Leitao, Danielle M. Teixeira, Carolina O. Nastri, Wellington P. MartinsFertil Steril. 2014 Jan;101(1):154-161.e4


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調節卵巣刺激の際にmelatoninを補充することによってARTの成績にどのような影響がもたらされるかという点についてレビューした。関連する無作為対照試験を抽出し系統的レビューと meta-analysis を行った。評価項目は生児出産率、臨床的妊娠率、採卵数、流産率、OHSSの発症率、先天奇形の発現率とした。2群間の比較はリスク比あるいは平均差違を用いて行った。5件の無作為対照試験が採用基準を満たし、それらのデータを抽出し meta-analysis を行った。いずれの研究においても生児出産率と先天奇形に関する報告は認められなかった。

臨床的妊娠率を考えた場合、効果がないとするものと有効であるとするものを識別する確かなデータは得られていなかった。5 件の研究において680 名の女性を対象にし調査が行われていたが、そのリスク比は1.21と統計的有意差は認められず根拠の質も低いと判定された。また、採卵数の平均差違は0.6個で2群間で統計的有意差はなく、根拠の質は低いと判定された。流産率に関して2群間のリスク比は1.07と統計的有意差は認められなかった。OHSSのリスクを軽減させる効果を比較したところ、リスク比は1.01で統計的有意差は認められていないが、対象となった研究は 1 件で 358 名の女性を対象にした研究であったが、根拠の質は低いと判定された。

参考：melatoninの作用melatonin は free radical の scavenger として酸化ストレスから細胞を守る作用があると報告されている。従って、調節卵巣刺激の際にmelatonin を補充することは卵子を酸化ストレスから守り、その結果ARTにおける女性の臨床結果にもよい影響をもたらす可能性が考えられる。melatonin の影響に関しては既に幾つかの無作為対照試験で検討されているが確かな結論は得られていない。

採卵日、progesterone、GnRH antagonist protocol

採卵日における progesterone レベルの上昇は着床率および継続妊娠率の低下と相関した。antagonistflexible protocolにおいて採卵日のprogesteroneのレベルの分布を明らかにしprogesteroneの上昇が妊娠の結果にネガティブな影響を与える可能性を示唆した初めての研究である。

Progesterone level at oocyte retrieval predicts in vitro fertilization success in a short-antagonist protocol: a prospective cohortstudyShweta Nayak, Melanie E. Ochalski, Bo Fu, Kathryn-Mary Wakim, Tian Jao Chu, Xinxin Dong, Anthony N. WakimFertil Steril. 2014 Mar;101(3):676-682.e1


antagonist flexible protocol で調節卵巣刺激を受けた患者において採卵日の血中progesterone レベルを調べそれが臨床結果にどのような影響を与えるか、またantagonist flexible protocolではprogesterone が上昇するリスクは高まるか否か調査した。antagonist flexible protocolに従い調節卵巣刺激を受けた186名の女性を対象に前方視的コホート研究を行った。着床率、妊娠率および自然流産率に関するデータを収集した。

胚移植後14日を経た時点のhCGを指標とし調べたところ、採卵日におけるprogesteroneレベルが12 ng/ml 未満のものにおいて着床率と妊娠率が有意に高い値を示した。統計的有意差を得るには至らなかったがprogesteroneレベルが12 ng/ml以上の群において流産率は上昇する傾向が認められた。

自然周期、IVF、LH surge、GnRH agonist trigger

自然周期におけるIVFにおいて自然に発現したLH surgeを指標にした採卵のタイミングの決定は妥当な方法で、受容できるレベルの採卵率、受精率、分割率が得られる。迅速で侵襲の少ない採卵法を利用した自然周期-IVFによって1週間の業務時間内にIVFが実施可能となるという結果が得られた。

Oocyte retrieval timing based on spontaneous luteinizing hormone surge during natural cycle in vitro fertilization treatmentDaniel Bodri, Satoshi Kawachiya, Masae Kondo, Ryutaro Kato, Tsunekazu MatsumotoFertil Steril. 2014 Apr;101(4):1001-1007.e2


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自然周期におけるIVFを試みる際にLH surgeを指標に採卵のタイミングを決定する方法の有用性について調査した。LH surgeの発現の状態から患者を5群に分け、1A群は発現前、1B群は開始時、２群は上昇時、3群はピーク時、４群は下降時とした。2008～ 2011年に行われた365組の患者を対象とした1,138周期の自然周期 -IVF を対象とした。採卵あたりの採卵成功率、受精卵数、分割期胚数および生児出産率を評価項目とした。

治療周期の61％においてLH surgeの前およびLH surge開始時に採卵が計画された。残りの症例においてはLH surgeがすでに開始した時点で採卵が計画された。採卵成功率は71～ 86％、媒精率は61～78％、受精率は47～ 68％、分割期胚が得られた割合は45～66％、生児出産率は4.1～ 9.2％でいずれもサブグループ間で有意差は認められなかった。

低卵巣反応、調節卵巣過剰刺激、GnRH antagonist

低卵巣反応の患者においてGnRH を早期から投与しgonadotropin 刺激を遅延させる方法を試みたところ、卵の発育能を障害することなく、卵胞の発育と同調が促されるという結果が得られた。

A novel "delayed start" protocol with gonadotropin-releasing hormone antagonist improves outcomes in poor respondersHakan Cakmak, Nam D. Tran, A. Musa Zamah, Marcelle I. Cedars, Mitchell P. RosenFertil Steril. 2014 May;101(5):1308-1314


GnRH antagonist protocolにおいて卵巣刺激の開始を遅らせることで低卵巣反応の患者における卵巣の反応性を改善するか否か検討した。低卵巣反応を示す患者に一般的なestrogenのprimingとGnRH antagonistprotocolを試みるも妊娠に至らなかった30名の患者を対象に後方視的研究を行った。estrogenの primingにはestradiolパッチあるいは内服錠を用い、LHサージ後7日目から開始し月経開始まで継続した。

卵巣刺激開始の7日前にGnRH antagonistの投与を開始し、gonadotropin 刺激の開始を遅延させることによってどのような臨床結果が得られるか後方視的研究を行った。13mm以上の卵胞が3個以上認められた場合には採卵を行った。

成熟卵胞の数が基準を満たし採卵に至った患者の割合は遅延開始群では 70％（21/30）とそれ以前の通常プロトコール法における36.7％（11/30）を有意に上回った。主席卵胞の数は遅延開始群においては4.2個と通常プロトコール法における2.4個を有意に上回った。採卵に至った患者において卵巣刺激の期間は、遅延開始群で9.4日と通常プロトコール群の11.1日を有意に下回った。

また、成熟卵数はそれぞれ4.9個と2.2個で遅延群において有意に高い値を示し、ICSIの受精率はそれぞれ86％と69％で遅延開始群において高い傾向が認められた。遅延開始群における移植胚数は2.8個、着床率は9.8％、臨床的妊娠率は23.8％という結果が得られた。

調節卵巣刺激、GnRH アゴニスト、IVF、臨床成績

GnRH agonist プロトコールを用いて正gonadotropinの女性にIVFを施行する際に、GnRH agonistによるdown-regulationの期間を延長させることによって、生児出産率の上昇を図ることができる可能性が示唆された。

Does prolonged pituitary down-regulation with gonadotropin-releasing hormone agonist improve the live-birth rate in in vitro fer-tilization treatment?Jianzhi Ren, Aiguo Sha, Dongmei Han, Ping Li, Jie Geng, Chaihui MaFertil Steril. 2014 Jul;102(1):75-81


子宮内膜症を有しない女性におけるIVF-ETの調節卵巣刺激の際に、GnRH agonistの使用期間を延長させることによって、生児出産率にどのような影響を及ぼすか調査した。IVFを受けた正gonadotropinの女性を対象に後方視的コホート研究を行った。

調節卵巣刺激の前にGnRH agonist を用いて長期にわたってdown-regulationを試みた378名の長期down-regulation群の患者と、通常のGnRH agonist long porotocolを用いた422名のlong porotocol群の患者を対象とした。long porotocol群と比較し長期down-regulation群においてgonadotropinの投与量は有意に増加した。

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gonadotropin 開始日における血中LHの低下、hCG投与日におけるLHの低下および採卵数と胚の数の減少が長期down-regulation群において認められた。しかし、2群間で刺激期間および最良好胚の数は同様であった。長期down-regulation群の方が long porotocol群と比較し着床率は有意に高く、それぞれ50.27％と39.69％、臨床的妊娠率も有意に高く、それぞれ64.02％と 56.87％、新鮮胚移植周期における生児出産率も有意に高く55.56％と45.73％という結果であった。prolonged down-regulation protocol

prolonged down-regulation protocolにおいてはday1あるいはday2において卵胞を調べ胞状卵胞の直径が6mm未満であることを確認し、triptorelin depot 3.75mgを１回筋注する。down-regulation開始28日後において8mm超の卵胞は認められず、estrsadiol が 50pg/ml未満である場合にdown-regulationの状態にあると判定した。その後、gonadotropin刺激を開始するがGnRH agosistの追加投与は行わない。LHの抑制はtriptorelin depot 3.75mg１回投与後8週間まで維持されることがすでに確認されている。hCG 5,000あるいは10,000単位を投与後34～36時間を経た時点で採卵を行う。

IVF、GnRH antagonist、早発黄体化、キャンセル周期、突発性LHサージ

GnRH antagonistを投与しているにもかかわらず突発性LHサージを認める頻度はきわめて低く不安を抱かせる頻度ではない。しかし、卵巣予備能が低下している患者においてはGnRH antagonistで抑制を試みたとしても突発性LHサージの発現する可能性が高まるが、このような患者を前方視的に確認することができるか否か、また、高用量のGnRH antagonistを使用することによってメリットが得られるか否か検討してみる必要がある。

Diminished ovarian reserve is the predominant risk factor for gonadotropin-releasing hormone antagonist failure resulting inbreakthrough luteinizing hormone surges in in vitro fertilization cyclesDavid E. Reichman, Lauren Zakarin, Kenny Chao, Laura Meyer, Owen K. Davis, Zev RosenwaksFertil Steril. 2014 Jul;102(1):99-102


IVFの際にGnRH antagonistで抑制を試みたにもかかわらずLHサージが発現することがあるが、それに関わる要因について調査した。2004～2012年においてGnRH antagonist 0.25mg/日を用いflexible protocolで調節卵巣刺激を試みた症例を抽出した。LHサージの発現は基礎レベルから2.5倍の上昇のレベルである17mIU/mL 以上に達したもので、それに伴い estradiol が低下し超音波で腹腔内への液体の貯留をみたものとした。

調査期間中にGnRH antagonist protocolを試みた 10,809周期において37周期（0.34％）にGnRH antagonistを投与したにもかかわらず突発性LHサージが出現した。LHの抑制が認められたすべての他の患者と比較し、突発LHサージが認められた患者は年齢が高く、FSHは有意に高く、胞状卵胞数の低下を認めた患者であった。年齢を一致させたコントロールの女性と比較したところ、卵巣予備能に有意差が認められた。

卵子成熟率、トリガー法、二重トリガー、GnRH agonist、hCG、臨床成績

未熟卵の割合が25％超であった患者において、その後の周期でGnRH agonistとhCGを併用しトリガーを試みたところ成熟卵の割合は有意に上昇した。しかし、IVFの結果は比較的不良で、その背景には卵子の機能障害が関わっていることが示唆された。

Dual trigger with gonadotropin-releasing hormone agonist and standard dose human chorionic gonadotropin to improve oocytematurity ratesDaniel Griffin, Richard Feinn, Lawrence Engmann, John Nulsen, Tara Budinetz, Claudio BenadivaFertil Steril. 2014 Aug;102(2):405-409


未熟卵の割合が25％超であった患者においてGnRH agonistとhCGを用いて卵子の成熟を試みた場合の成熟卵の割合を調べた。以前のIVFにおいて未熟卵の割合が25％超の患者を対象にその後の周期においてはGnRH agonist とhCG5,000単位あるいは1万単位を用いた。評価項目は成熟卵子の割合と受精率とした。

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成熟卵子の割合は2 重トリガーを試みた周期では以前の周期と比べ有意に上昇し、それぞれ75.0％と 38.5％であった。GnRH agonist と hCGを併用することによって成熟卵子が採取される割合のオッズ比は卵巣刺激のプロトコール、hCG の投与量、ゴナドトロピンの投与量で補正したところ、2重トリガー群で2.51倍上昇し、そのオッズ比は2.51という結果が得られた。2 重トリガー群における着床率は11.8％、臨床的妊娠率は26.1％、継続妊娠率は17.4％であった。

参考：トリガー法一般的なトリガーにはhCG 5,000単位あるいは10,000単位が用いられる。そのようなトリガー法で成熟卵子が得られる割合が低下した場合にはleuprolide acetateを1mgを皮下投与し同時にhCG 5,000単位あるいは1万単位を皮下投与する方法が試みられている。採卵はトリガーの開始から35 ～ 37時間で試みられている。薬剤が正しく投与されているか否か確認するためにホルモンレベルの測定が行われる。

プロゲステロン、卵胞期早期、GnRH antagonist周期、IVF、臨床結果

現在までのデータを用いてメタアナリシスを行ったところGnRH antagonist周期において卵胞期早期のprogesteroneの上昇は継続妊娠率の低下と相関するという結果が得られた。しかし、そのような問題が認められる患者の割合は低いレベルに留まった。

Elevated early follicular progesterone levels and in vitro fertilization outcomes: a prospective intervention study and meta-analysisOuijdane Hamdine, Nick S. Macklon, Marinus J.C. Eijkemans, Joop S.E. Laven, Bernard J. Cohlen, Arie Verhoeff, Peter A. vanDop, Rob E. Bernardus, Cornelis B. Lambalk, Gerrit J.E. Oosterhuis, Caspar A.G. Holleboom, Grada C. van den Dool-Maasland,Harjo J. Verburg, Petrus F.M. van der Heijden, Adrienne Blankhart, Bart C.J.M. Fauser, Frank J. Broekmans, CETRO trial studygroupFertil Steril. 2014 Aug;102(2):448-454.e1


GnRH antagonist周期において卵胞期早期のprogesteroneの上昇が臨床結果にどのような影響を及ぼすかを調べるために前方視的データを用いて、多施設が参加した無作為対照試験の中の症例を利用し、コホート内コホート研究を行った。IVF/ICSIを試みた158名の患者を対象とした。rFSH (150 ～ 225IU)を day2から投与し、GnRH antagonistをday2あるいはday6から開始した。

day2におけるprogesteroneのレベルによって、正常群と上昇群 (1.5ng/ml超 )に分けた。開始周期あたりの継続妊娠率を第一評価項目とした。progesteroneの上昇は13.3％に認められた。継続妊娠率はprogesterone上昇群と正常群において差異は認められず、それぞれ19.0％と 27.0％であった。progesterone上昇群および正常群においてGnRH antagonistの開始を早期から行った群と遅れて開始した群において継続妊娠率に差異は認められなかった。

GnRH antagonist周期において早期のprogesterone の上昇の分析を行った研究を1972～ 2013年の文献から抽出した。1,052 周期を対象としたメタアナリシスの結果、progesterone の上昇に伴って継続妊娠率は有意に低下し15％に留まった。研究内容に多様性が認められたが、いろいろなプロトコールの差異を反映したもので、それがprogesteroneの上昇の効果に影響を与えている可能性がある。

IVF、乳癌、調節卵巣刺激、tamoxifen、妊孕性温存

乳癌患者において妊孕性温存を目的としたIVFにおいて、標準的調節卵巣刺激の際にtamoxifenを併用したとしてもIVFの結果を損なうことはない。adjuvant tamoxifen療法を受けた閉経前の乳癌患者において調節卵巣刺激の際に血中estradiolレベルは高い値を示すが、高レベルのestradiolが認められたとしても安全性に問題はないという結果が得られた。

Tamoxifen co-administration during controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization in breast cancer patients increasesthe safety of fertility-preservation treatment strategiesDror Meirow, Hila Raanani, Ettie Maman, Shani Paluch-Shimon, Moran Shapira, Yoram Cohen, Irena Kuchuk, Ariel Hourvitz,Jacob Levron, Michal Mozer-Mendel, Masha Brengauz, Hana Biderman, Daphna Manela, Rephael Catane, Jehoshua Dor, RaoulOrvieto, Bella KaufmanFertil Steril. 2014 Aug;102(2):488-495.e3


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乳癌患者において妊孕性温存を目的としたIVF周期における標準的調節卵巣刺激の際にtamoxifenを併用することの安全性と有用性について調査した。3 次医療機関における乳癌/ 妊孕性温存医療センターにおいて後方視的記述的コホート研究と前方視的研究を行った。2群の乳癌患者を対象としたが、1群はadjuvanttamoxifen療法を試みている閉経前の患者で、2群は妊孕性温存を目的としIVFを受けた患者であった。妊孕性温存周期においては通常のIVFの調節卵巣刺激の際にtamoxifenを併用した。

adjuvant tamoxifen療法を試みた46名の乳癌患者のうち38名においてestradiolは慢性的に高いレベルを示し、その平均値は2,663 pmol/L、最大値は10,000pmol/Lであった。標準的調節卵巣刺激48周期においては tamoxifen を併用し、26 周期においては tamoxifen を併用しなかった。調節卵巣刺激は long GnRHagonist protocolあるいはantagonist protocolを用いた。それぞれの治療周期における平均採卵数は12.65個と10.2個、凍結された胚の数はそれぞれ8.5個と6.4個であった。estradiol のピーク値はそれぞれ6,924pmol/Lと5,093 pmol/Lであった。最大10年間にわたって再発のリスクに上昇は認められなかった。

GnRH agonist、先天奇形、妊娠、IVF、OHSS

GnRH antagonist protocolにおいて、GnRH agonist triggerを用いたとしても先天奇形率、産科的および新生児に関わる合併症の発現率に影響は及ぼさず、OHSSを予防するための有用な選択肢となると思われる。

Maternal and neonatal outcomes after gonadotropin-releasing hormone agonist trigger for final oocyte maturation in patientsundergoing in vitro fertilizationTara H. Budinetz, Jessica S. Mann, Daniel W. Griffin, Claudio A. Benadiva, John C. Nulsen, Lawrence L. EngmannFertil Steril. 2014 Sep;102(3):753-758


GnRH antagonist protocolにおいて最終的な卵子の成熟を誘起するためにGnRH agonistを用いた群とhCGを用いた群において先天奇形、産科的合併症および新生児合併症の発現率を比較した。三次不妊センターで後方視的コホート研究を行った。GnRH antagonist protocolを用いて調節卵巣刺激を受けた40歳未満の392名の女性が、最終的な卵子の成熟をGnRH agonist あるいはhCGを用いたところ妊娠に至り、妊娠16週超まで妊娠が継続し分娩に至った。

GnRH agonist 群とhCG群において先天奇形率に有意差は認められず、それぞれ6.6％と9.2％であった。また、母体合併症はそれぞれ27.6％と 20.8％、新生児合併症は19.7％と 20.0％でGnRH agonist 群とhCG群において統計的有意差は認められなかった。

AMH、IVF、rFSH、採卵数、胚盤胞

rhFSHの投与量を上昇させたところ、AMHレベルに依存し採卵数に直線的な上昇が認められた。しかし、胚盤胞の割合に対してはrhFSHの投与量とAMHレベルの影響は少なかった。

Ovarian response to recombinant human follicle-stimulating hormone: a randomized, antimullerian hormone-stratified, dose-response trial in women undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injectionJoan-Carles Arce, Anders Nyboe Andersen, Manuel Fernandez-Sanchez, Hana Visnova, Ernesto Bosch, Juan Antonio Garcia-Velasco, Pedro Barri, Petra de Sutter, Bjarke M. Klein, Bart C.J.M. FauserFertil Steril. 2014 Dec;102(6):1633-1640.e5


IVF/ICSI を受けた患者において新しいヒトのrecombinant FSH（rhFSH）に対する卵巣の反応性を調べた。また、前方視的にAMHレベルと卵巣の反応性についても調査した。調査の評価者には情報を提供せずに無作為対照試験を行った。

AMHレベルから患者を低値群5.0～14.9 pmol/L（0.7～<2.1 ng/mL)と高値群15.0～ 44.9 pmol/L（2.1～6.3 ng/ml)に分けた。4か国における7か所の不妊センターが調査に参加し、対象者は37歳以下の265名の女性とした。調節卵巣刺激に使用したrhFSHの投与量はそれぞれ5.2、6.9、8.6、10.3、12.1μgとした。また、follitropin α11μg (150IU)の投与も試みた。いずれもGnRH antagonist protocolに従った。

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主要な評価項目は採卵数とした。rhFSH の投与量に依存し、採卵数は増加し 5.2μg/ 日群においては 5.2個、12.1μg/日群においては12.2個という結果が得られた。rhFSHの用量反応のスロープはAMHのレベルで有意差が認められた。AMH低値群と高値群において投与量を10％上昇させることによって採卵数はそれぞれ0.5個と1.0個の増加が認められた。いずれのAMHのレベルの群においても受精率と卵子あたりの胚盤胞の比はrhFSHの投与量の上昇に従って有意な低下が認められた。

全体として、またAMHのレベル別にみた場合、rhFSHの投与量と胚盤胞の数との間には直線的な関係は認められなかった。rhFSHの最も高い投与量を用いた高AMH群において5例のOHSSの発症をみた。

不妊、IVF、卵胞液、androgen、自然周期、調節卵巣刺激、伝統的IVF

conventional IVF（cIVF）と比較しnatural cycle IVF（NC-IVF）においては卵胞液中のAMH、testosteroneおよびestradiolは最大3倍も高く、androstenedione は最大1.5倍も高く、LHは最大14倍も高く、cIVFにおけるgonadotropin 刺激によって卵胞の代謝に変化が起こされることが示唆された。

Gonadotrophin stimulation for in vitro fertilization significantly alters the hormone milieu in follicular fluid: a comparative studybetween natural cycle IVF and conventional IVFM. von Wolff, Z. Kollmann, C.E. Fluck, P. Stute, U. Marti, B. Weiss, and N.A. BersingerHum Reprod. 2014 May;29(5): 1049-1057


conventional IVF（cIVF）においてはnatural cycle IVF（NC-IVF）と比較し、特別な選択を試みなかった胚の着床率は低いように思われている。おそらく卵巣刺激は卵胞の代謝にネガティブな影響を及ぼすことがその要因ではないかとも思われる。NC-IVF においては卵胞内のAMH の濃度は卵子の受精率や着床率と正の相関を示すと報告されている。また、androgen は低卵巣反応の患者における卵巣の反応性を改善する作用を有していると考えられている。

今回、通常のgonadotropin 刺激を用いたcIVFの卵胞内のsteroidホルモンのプロフィールと比較し、NC-IVF における自然に成熟した卵胞内の steroid ホルモンのプロフィールは異なるのではないかと考え調査した。2011～ 2013年にかけて36周期のNC-IVFと 40周期のcIVFを対象に横断面的研究を行った。それぞれの群において13名の女性には1回のNC-IVFと1回のcIVFを行った。cIVF群においてはhMGとGnRHantagonist を用いて調節卵巣刺激を行った。76 名の女性を対象に卵胞液を主席卵胞から収集し AMH、testosterone、androstenedione 、DHEA、estradiol、FSH、LHおよびprogesterone の測定を行った。卵胞液中のaromatase活性は33名の女性を対象にtritiated water release assay を用いて調べた。

NC-IVF と cIVF における卵胞液中の各種ホルモンの中央値を比較したところ、AMH は 32.8pmol/l と10.7pmol/l、testosteroneは47.2μmol/l と18.8μmol/l、androstenedione は290nmol/lと 206nmol/lでいずれもNC-IVFで有意に高い値が得られたが、DHEAは6.7pg/mlと5.6pg/mlで統計的有意差は得られなかった。estradiolは3,292nmol/lと 1,225nmol/lでNC-IVFにおいて有意に高い値が得られた。

FSHはそれぞれ4.9mU/mlと 7.2 mU/ml、LHはそれぞれ14.4 mU/ml と 0.9 mU/ml でNC-IVFにおいて有意に高い値が得られた。progesteroneレベルはそれぞれ62,940nmol/lと 54,710nmol/lと2群間で差異は認められなかった。また、NC-IVFと cIVFのいずれの治療も受けた13名の患者において、卵胞液中のAMH、estradiolおよびLHレベルには統計的有意差が認められた。

血中のホルモン分析の結果、AMH、testosterone 、androstenedione およびestradiolの血中濃度は卵胞液中のホルモン濃度に影響は与えないという結果が得られた。NC-IVFとcIVFにおいて血中濃度の中央値はLHでは29.4ｍU/ml と0.9ｍU/ml、progesteroneは 2.7nmol/lと23.5nmol/lで、2群間で有意差が認められた。卵胞液中のAMHと卵胞液中のtestosteroneには有意な正の相関が、卵胞液中のtestosterone と卵胞液中のLHにおいても有意な正の相関が認められた。さらに、卵胞液中のestradiolと卵胞液中のtestosteroneの間にも有意な正の相関が認められた。aromatase活性を調べたが、NC-IVFとcIVFにおける卵胞の細胞において有意差は認められなかった。

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GnRH antagonist protocol、corifollitropin alfa、rFSH投与量、rFSH投与期間、臨床成績

GnRH antagonist protocolにおいてcorifollitropin alfaをday2から投与した患者と比較し、day4に投与を開始した患者においてrFSHの総投与量は有意に低下し、rFSHの総投与期間も有意に短縮したが、同様な継続妊娠率が得られた。

Administration of corifollitropin alfa on Day 2 versus Day 4 of the cycle in a GnRH antagonist protocol: A randomized controlledpilot studyC. Blockeel, N.P. Polyzos, L. Derksen, M. De Brucker, V. Vloeberghs, A. van de Vijver, M. De Vos, and H. TournayeHum Reprod. 2014 Jul;29(7):1500-1507


IVFは不妊患者において身体的、心理的および情動的ストレスをもたらすことになる。そのため治療に伴う危機を減少させるような簡便な治療的アプローチの研究が必要とされている。corifollitropin alfaの導入は連日の注射を回避することができることから、患者に優しいプロトコールであるとみなされている。また、ホルモンによる刺激の開始を遅らせることによってgonadotrophin総消費量や注射の回数を低下させる必要もある。

そこで、GnRH antagonist protocolにおいてcorifollitropin alfa をday2の投与に代わってday4から投与することによってrFSHの総投与量が減少するか否か検討するために、前方視的無作為対照予備試験を実施した。2011～ 2013年において59名の患者を無作為に2群に分けたが、これらの患者の中の52名が割り当てられた治療を受けた。

day2にcorifollitropin alfaを投与した患者をコントロール群、day4に投与を開始した患者を研究群とした。GnRH antagonistはいずれの群においてもday7から投与した。主たる評価はrFSHの総投与量とした。卵胞期終了の時点におけるrFSH の総投与量はday2 投与群に比較し、day4投与群において有意に低下しそれぞれ324単位と173単位であった。また、day4投与群においてはrFSHの総投与期間は有意に短縮しday2投与群では8.6日であったが、day4投与群では7.8日であった。

2群間で卵丘-卵コンプレックスの数に差異は認められず、day2群においては12.8個、day4群においては14.7個であった。継続妊娠率はday2群においては48％、day4群においては41％で統計的有意差は認められず相対リスクは0.85という結果であった。

最終的な卵子の成熟はday2群の2名の患者においてhCGに代わりGnRH agonist で、day4群においては8名の患者においてGnRH agonist でトリガーを試みた。これらの患者はOHSS のリスクが高いと判断されたものでこの患者の数の相対リスクは3.7という結果であった。

GnRHアンタゴニストプロトコール、高卵巣反応、低卵巣反応、予測因子

GnRHアンタゴニストプロトコールにおいて、卵巣の高反応と低反応の共通する予測因子は女性の年齢、胞状卵胞数および基礎レベルのFSHおよびLHであることが確認された。

Prognostic models for high and low ovarian responses in controlled ovarian stimulation using a GnRH antagonist protocolFrank J. Broekmans, Pierre J.M. Verweij, Marinus J.C. Eijkemans, Bernadette M.J.L. Mannaerts, and Han WitjesHum Reprod. 2014 Aug;29(8): 1688-1697


GnRHアゴニストプロトコールを用いた調節卵巣刺激において、卵巣の反応の予測因子が明らかにされている。GnRHアンタゴニストが早発ＬＨサージの予防のために導入されて以来、long GnRHアゴニストプロトコールからGnRHアンタゴニストプロトコールへの移行が図られている。そこで、GnRHアンタゴニスト周期における卵巣の反応性の予測因子に関するデータが必要となってくる。

今回、GnRHアンタゴニストプロトコールを用いた調節卵巣刺激を受けた患者において、低卵巣反応と良好卵巣反応の予測因子を明らかにしようと試みた。大規模な臨床試験のデータを利用し、後方視的分析を行った。採卵数が18個超の良好反応群と6個未満の低反応群の予測モデルを作製した。rFSHを用いた747周期のデータを利用し予測モデルを作製した。また、予測因子の有用性を199周期の患者に当てはめて検討した。基礎となった臨床試験は月経正順な北アメリカとヨーロッパの類似した人種を対象に行われた。

主要な不妊原因は男性不妊、卵管因子および子宮内膜症であった。臨床試験においては 18.3％が高反応、12.7％が低反応であった。刺激開始日における年齢、胞状卵胞数、血中FSHおよび血中LHが高反応と低反応の予測因子となるという結果が得られた。胞状卵胞数とLHレベルの上昇は高反応と相関した。また、

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年齢の上昇と FSHの上昇は低卵巣反応と相関した。北アメリカおよびヨーロッパに居住する女性と BMIのレベルは高卵巣反応の予測因子となるという結果が得られた。刺激1日目のエストラジオールレベルは低卵巣反応と相関した。

予測モデルの精度をROCカーブを用いて調べたところ、高卵巣反応に対する予測能のAUCは0.82、感度0.82、特異度は 0.73、陽性予測値は0.40、陰性予測値は0.95 であった。低卵巣反応に対する予測モデルのAUCは0.80、感度0.77、特異度0.73、陽性予測値0.29、陰性予測値0.96という結果であった。

19.1％の患者が高反応を、16.1％の患者が低反応であった。検定線のスロープは高反応群においては 0.81、低反応群においては1.35でいずれも 1.0から統計的有意差は認められなかった。高卵巣反応および低卵巣反応の共通する予測因子は女性の年齢、胞状卵胞数、基礎レベルのFSHおよびLHであった。単純な多変量モデルによってGnRHアンタゴニストプロトコールでrFSHを用いた患者において、極めて低い低反応の患者群と極めて高い高反応の患者群のいずれも予測することができる。

卵巣刺激、プロゲステロン、IVF、生児出産率

IVFの新鮮胚移植においてhCG投与日におけるプロゲステロンレベルが0.5ng/ml以下の場合には生児出産率は低下する。

Live birth rates after IVF are reduced by both low and high progesterone levels on the day of human chorionic gonadotrophinadministrationS. Santos-Ribeiro, N.P. Polyzos, P. Haentjens, J. Smitz, M. Camus, H. Tournaye, and C. BlockeelHum Reprod. 2014 Aug;29(8): 1698-1705


今まで行われている基礎的研究によって卵胞期後期のプロゲステロンは、卵胞発育、排卵および子宮内膜の受容能の調整に必須の役割を演じていると報告されている。しかし、卵巣刺激を受けた患者における今までの研究ではプロゲステロンが高いレベルの場合には妊娠に対してネガティブな影響をもたらすか否かという点についてのみ検討されている。卵胞期後期のいろいろなレベルのプロゲステロンがIVFの結果にどのような影響をもたらしているかという点に関する情報は得られていない。そこで、IVFにおいてhCG投与日における低レベルのプロゲステロンが生児出産率にネガティブな影響をもたらすか否か検討した。

2006～ 2012年において初回あるいは2回目のIVFのために調節卵巣刺激を受けた19～ 36歳の女性で新鮮胚移植を受けたものを対象とした。分析の対象となった 2,723 周期を対象に後方視的コホート研究を行った。すべての患者は GnRHアンタゴニストプロトコールを用いた。最終的な卵の成熟には採卵前 36 時間の時点で hCG の投与を試みた。hCG 投与日における血中プロゲステロンレベルを測定した。生児出産率はプロゲステロンレベルが0.50以下、0.50～ 0.75、0.75～ 1.00、1.00～1.25、1.25～1.50、1.50ng/ml超の各群で比較した。

対象者の平均年齢は30.5歳であった。すべての胚移植の82％が単一胚移植で 51.8％が day5に移植を行った。hCG投与日のプロゲステロンレベルの平均値は1.02ng/mlで生児出産率は23.4％であった。生児出産率はプロゲステロンレベルの各群で比較したところ、0.50ng/ml以下の群においては17.1％、0.50～ 0.75ng/ml以下の群においては25.1％、0.75～ 1.00ng/ml以下の群においては26.7％、1.00～1.25ng/ml以下の群においては25.5％、1.25～ 1.50ng/ml以下の群においては21.9％、1.50ng/ml超の群においては16.6％という結果であった。生児出産率は卵胞期後期のプロゲステロンレベルが0.5ng/ml 以下の群と1.5ng/ml 超の群において有意な低下が認められた。

Documents

調節卵巣過剰刺激、mildstimulation、friendlyIVF、 …jrarm.org/img/download/r01200.pdfundergoing controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization Yanping Kuang,