塞栓源不明脳塞栓症(ESUS)に対する強化ホルター心電図

聖隷浜松病院　総合診療内科 作成者　坂倉 悠哉

監修　堀 博志、渡邉卓哉

J Hospitalist Network Journal Club 2017年9月8日

症例提示　70歳女性 •  主訴　右同名半盲 •  現病歴

–  X-1日　起床時より右側の見えにくさを自覚。日中様子をみていたが変化なく、夕方に眼科受診。眼科疾患は否定的とされ、脳梗塞の疑いで当院のMRIを予約し帰宅

–  X-0日　当院MRIで左後頭葉に高信号域を認め、脳梗塞として入院

•  身体所見 –  神経学的所見：右同名半盲のみ

症例提示　70歳女性 •  頭部MRI

–  左後頭葉に高信号域

•  CTA、MRA、頸部エコー –  有意狭窄なし

•  心電図 –  洞調律

•  心エコー –  異常指摘なし

MRI DWI

CTA

診断　塞栓源不明脳塞栓症 •  高血圧、脂質異常症、糖尿病は認めず、喫煙歴もなし

•  入院12日間の心電図モニターではAfを認めず

→　梗塞領域、臨床経過から心原性の疑い。warfarin内服調整を行い、退院となった。

- Clinical Question - 塞栓源不明脳塞栓症患者に対して

Afを見つける更なる手段はないか？

塞栓源不明脳塞栓症 Embolic Stroke of Undetermined Sources (ESUS)

•  歴史 –  1888年　Mohrらが”原因不明の脳梗塞”を「潜因性脳卒中(Cryptogenic stroke)」と定義

N Engl J Med 318: 1197‒1198, 1988

–  2014年　潜因性脳梗塞の多くが、潜在性心房細動などからの脳塞栓症と推測され、「塞栓源不明脳塞栓症(ESUS)」が提唱

Lancet Neurol 13: 429‒438, 2014

塞栓源不明脳塞栓症 Embolic Stroke of Undetermined Sources (ESUS)

潜因性脳卒中 Cryptogenic stroke

塞栓源不明脳梗塞症ESUS

潜在性心房細動 Af etc.

Lancet Neurol 13: 429‒438, 2014 Stroke. 2016 Sep; 47(9): 2197-202

約25%

約20%

　??%

全脳梗塞中の割合

•  診断基準 1.  非ラクナ梗塞巣のCT / MRIでの同定 2.  梗塞巣に関連する頸部動脈または脳動脈の閉塞ないし50%以

上の狭窄が存在しない 3.  高リスク塞栓源心疾患*が存在しない 4.  脳梗塞を起こし得る特殊な病因（血管炎、動脈解離、片頭痛、

血管攣縮、薬剤不正使用など）が存在しない Lancet Neurol 13: 429‒438, 2014

＊高リスク塞栓源心疾患 左房血栓、左室血栓、心房細動、発作性心房細動、洞不全症候群、持続性心房粗動、一ヶ月以内の心筋梗塞、リウマチ性僧帽弁、大動脈弁疾患、機械弁、28%未満の低駆出率を伴う陳旧性心筋梗塞、30%未満の低駆出率を伴う鬱血性心不全、拡張型心筋症、非感染性血栓性心内膜炎、感染性心内膜炎、乳頭上線維弾性腫、左房粘液腫

塞栓源不明脳塞栓症 Embolic Stroke of Undetermined Sources (ESUS)

•  ESUS患者で潜在性心房細動を見つける臨床的意義 –  ESUSは他の脳梗塞と比較して再発しやすく、かつ予後不良

Stroke 2017;48:867-872 Lancet Neurol 2015; 14: 903-13

–  ESUSではAfが認められた群では再発が多かった

–  Afが存在すれば抗凝固療法による再発予防を行うことが出来る –  DOACから開始する事で血栓塞栓リスクを更に下げることができる

Lancet 2014; 383: 955-62

潜在性心房細動の検出により二次予防を行える

塞栓源不明脳塞栓症 Embolic Stroke of Undetermined Sources (ESUS)

J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016 Dec;25(12):2975-2980

•  治療介入 –  Cryptogenic strokeに対するWarfarin vs. Aspirinの比較では再発予防効果は証明されず

Cerebrovasc Dis 22: 4-12, 2006 N Engl J Med 345: 1444-1451, 2001

–  DOAC vs. Aspirinの再発予防効果を比較する国際無作為化試験 RE-SPECT ESUS, NAVIGATE ESUS が現在進行中

塞栓源不明脳塞栓症 Embolic Stroke of Undetermined Sources (ESUS)

現状は予防的介入のエビデンスは無く、 潜在性心房細動の検出・治療介入が必要

•  潜在性心房細動の各手段別検出率 手段 検出率

初療室における心電図 7.7%

入院中の心電図モニタリング、 ホルター心電図 5.1%

外来での携帯式ホルター心電図 10.7%

外来テレメトリー 体外装着型記録計、埋込み型記録計 16.9%

塞栓源不明脳塞栓症 Embolic Stroke of Undetermined Sources (ESUS)

Lancet Neurol 14: 377-387, 2015

コストや侵襲を伴う手段は高い検出力があるが、 簡便な手段で検出率を更に上げれないか？

約45万円

ESUSに関するまとめ •  原因の多くが潜在性心房細動と推定され、予防的介入の効果は現状不明

•  潜在性心房細動の発見により、DOACの使用が可能

•  コストや侵襲を伴う手段は高い検出力があるが、現実的にはより簡便な手段で検出率を上げることが必要

- Clinical Question - 塞栓源不明脳塞栓症患者に対して

Afを見つける更なる手段はないか？

EBMの実践 5 steps

Step 1 　疑問の定式化

Step 2 　論文の検索

Step 3 　論文の批判的吟味

Step 4 　症例への適用

Step 5 　Step 1-4の見直し

疑問の定式化

Patient ESUS患者

Intervention より長期のホルター心電図

Comparison 標準的心電図フォロー

Outcome 　　　Afの検出率

　　　介入による再発性脳梗塞の予防率

論文の検索 •  PubMedで検索

–  "Atrial Fibrillation"[Mesh] AND "Stroke"[Mesh] AND "Electrocardiography methods"

–  Randomized Controlled Trial, 5 year (2013年~2017年6月)

•  選定基準　最新(2017年)の多施設共同RCTであること

EBMの実践 5 steps

Step 1 　疑問の定式化

Step 2 　論文の検索

Step 3 　論文の批判的吟味

Step 4 　症例への適用

Step 5 　Step 1-4の見直し

文献のPICO

Patient 急性期脳梗塞患者（発症7日以内、Af既往なし、来院時Sinus、60歳以上）

Intervention 強化ホルター心電図 （10日間のホルター心電図を退院後、3ヶ月後、6ヶ月後実施）

Comparison 標準的なモニター（少なくとも24時間の心電図モニター）

Outcome Primary: Af/AFの検出率（再発以前かつ6ヶ月以内）

Secondary: 12ヶ月以内のAfの検出率、脳梗塞の再発率、全身性塞栓症発症率、

　　　死亡率、Afによる入院以外の12ヶ月以内のAfの検出

Trial ４施設共同オープンラベルRCT

Inclusion criteria •  最近の脳梗塞（太い脳動脈領域の梗塞を示す、急性発症で24時間以上持続する巣症状）and/or 一致する脳画像

•  脳梗塞発症後1週間以内

•  60歳以上

•  脳梗塞前の状態がmRS ≤2

画像が必須項目となっていないが、 実臨床における一般的な脳梗塞患者像に一致

Exclusion criteria •  Af / AFの既往 •  抗凝固薬の絶対禁忌 / 既に適応となっている •  脳出血の既往 •  48時間以上のホルター心電図かイベントレコーダーの予定がある •  血行再建術が必要な50%以上の患側の頸動脈狭窄（50%以上の椎骨動脈狭

窄、アテローム血栓性の原因として疑われる頭蓋内動脈狭窄、急性動脈解離）

•  大動脈解離の既往 •  ペースメーカー、ICDの埋め込みをしている •  脳梗塞以外の理由（悪性腫瘍の転移など）で生命予後が1年以内 •  他のRCTに参加している

ESUSと比較しラクナ梗塞、高リスクの心疾患を除外していない

Randomization and Masking •  ランダム化割付

–  コンピュータでランダム化し、センター毎のブロック割付

•  マスクキング –  参加者と研究者はマスキングされない

–  エンドポイントを審査した専門委員会（脳梗塞の評価者、Afの評価者）に対しマスキングされている

PROBE法が選択されている マスキングはアウトカム評価者のみに行われている

Procedure •  2誘導ホルター心電図 10日間を入

院後、3ヶ月後、6ヶ月後に使用

•  途中で拒否した人は指センサーのデバイスを使用し、10日間連続して1日30秒毎の記録を行う

•  Afを探知した段階でフォロー終了

•  解析は中央解析センターで実施

ホルター心電図の拒否は 脱落群ではないか

Outcome •  Primary Outcome

–  Af/AFの検出率（脳梗塞再発以前かつ6ヶ月以内, Afは30秒以上）

•  Secondary Outcome –  12ヶ月以内のAfの検出率、脳梗塞の再発率、全身性塞栓症発症率、死亡率、Afによる入院以外の12ヶ月以内のAfの検出

30秒～数分程度のpAfは有意か？ pAfの発見は代替アウトカムである

Statistical Analysis •  サンプルサイズ

–  以前の研究(Find AF study)を元に計算

–  Af検知率は介入群15%、非介入群5%と設定、340人の解析で検出力は83%

–  15%の脱落を見越してサンプルサイズは400人とした

•  アウトカムの解析 –  ITT解析である

–  Primasy, Secondory Outcomeともに粗発症率、カプランマイヤー曲線、競合リスク解析を使用

–  解析手法は予め報告（Am Heart J 2014; 168: 438‒445.e1.） 選択的アウトカム報告バイアスも考慮され ITT解析である

Ethical Conduct •  インフォームド・コンセント

–  全ての参加者から同意を得ている

•  IRB –  各施設ごとにIRBを通過している

•  資金提供 –  ベーリンガー・インゲルハイム社より

資金提供は受けている

Base line

患者像：高血圧既往の70代ドイツ人男性、CHA2DS2VASC 4.8

ラクナ領域が４割 群間の大きな差はない

Result •  症例数

–  ITT解析数 398人

–  脱落数 41人（脱落率 10%）

–  Perprotocol解析数 357人

有意差もあり、サンプルサイズは充足している

Primary Outcome •  脳梗塞の再発以前かつ6ヶ月以

内のAf / AFの検出率 –  介入群: 13.5% (27/200人) –  コントロール群: 4.5% (9/198

人) –  絶対値差分9.0%, 95% CI 3.5‒

14.6; p=0·002, NNS 11

•  カプランマイヤー曲線、競合リスクモデルでも同様の結果

NNS 11で副作用が無ければ、実施する価値はある Control群でも急性期の発見率が高い

Secondary Outcome •  12ヶ月以内の脳梗塞再発率

–  介入群で3.7%

　(8/168人; 脳梗塞5人、TIA3人)

–  コントロール群で5.4%

　(14/164人; 脳梗塞9人、TIA5人)

–  絶対値差分 1.7% (95% CI ‒2.5 to 5.9, p=0·46)

現在のサンプルサイズでは脳梗塞の再発率に有意差なし

Secondary Outcome •  全身性塞栓症発症率

–  両群で出現なし

•  死亡率 –  12ヶ月の時点で介入群で4.3%, コントロール群で4.8%

–  絶対差分 0.5% (95% CI 3.7-4.7, P=0.82)

•  12ヶ月以内のAfの検出率、Afによる入院以外の12ヶ月以内のAfの検出 –  次回の論文で公表予定

現在のサンプルサイズでは死亡率に有意差なし

Primary Outcome サブグループ解析

•  以下の項目で、全て有意差なし

–  年齢

–  性別

–  NIHSS

–  ラクナ梗塞か否か

–  潜在性脳梗塞か否か

Afが検知された36人中の解析であり サンプルサイズの問題がある

心電図モニターの詳細 1回目 2回目 3回目

試験に残った人 200 189 177 開始前にAFが見つかった人 0 20 26 プロトコル通りにホルター心電図が予定された人

200 170 153

モニターを継続した人 199(99.5%) 128(75.3%) 116(75.8%) ホルター心電図をした人 199(99.5%) 116(68.2%) 100(65.3%) ホルター心電図の平均実施期間(25%; 75%)

9.5日 (8日; 9.8日)

9.6日 (8.6日; 9.9日)

9.6日 (8.2日; 9.9日)

皮膚障害のためにホルター心電図を外した人

12(6.0%) 6(3.5%) 13(8.5%)

指センサー心電図を行った人 NA 12(7.1%) 16(10.4%) 指センサーの平均実施期間 NA 10日/25記録 10日/30記録 心電図モニター中にAFが見つかった人 18(9.0%) 6(4.7%) 1(0.9%)

ホルター心電図では一定の割合で皮膚障害が起きており、 ホルター心電図からの脱落も多い

抗凝固薬使用の詳細 介入群 Control群 P value

3ヶ月後 全ての抗凝固薬 21/174(12.1%) 15/171(8.7%) 0.33 DOAC 14/174(8.0%) 7/171(4.1%) 0.13

warfarin 7/174(4.0%) 8/171(4.7%) 0.74 Afへの抗凝固薬 15/174(8.6%) 5/171(2.9%) 0.02

6ヶ月後 全ての抗凝固薬 27/166(16.3%) 15/163(9.2%) 0.06 DOAC 20/166(12.0%) 6/163(3.7%) 0.005

warfarin 7/166(4.2%) 9/163(5.5%) 0.56 Afへの抗凝固薬 21/166(12.7%) 8/163(4.9%) 0.01

12ヶ月後 全ての抗凝固薬 30/166(18.1%) 21/166(12.7%) 0.17 DOAC 23/166(13.9%) 9/166(5.4%) 0.009

warfarin 7/166(4.2%) 12/166(7.2%) 0.24 Afへの抗凝固薬 24/166(14.5%) 10/166(6.0%) 0.01

介入群は有意にDOACの使用 Afへの抗凝固薬の使用を行えている

Afの長さの詳細 •  ホルター心電図で記録

のあった25人を解析（2人は他の機会に発見された）

•  1回の長さは平均5時間

•  6分以上が16人（64%）

6分以下でも脳梗塞発症リスクとなるか？

モニター時期と検出率の詳細 •  心電図モニター中にAFが見つかった人 –  1回目の10日間では9%(18/199人)が発見

–  2回目の10日間では4.7%(6/128人)が発見

–  3回目の10日間では0.9%(1/116人)が発見

3回目の実施は効率が悪いかもしれない

Outcomeまとめ •  Primary outcome –  Af既往のない脳梗塞患者に対して強化ホルター心電図を行うことで、Afを検出できる可能性が有意にあがる

•  Secondary outcome –  Af探知後の介入による脳梗塞再発率や死亡率の減少は証明できなかった

Limitation •  診断に画像は必須としていない。 →より正確な脳梗塞の分類、ESUSなどの診断には画像が必須

•  Afの定義が30秒以上は短かくはないか →5分以上で脳梗塞リスクが上昇するとの報告がある

European Heart Journal (2014) 35, 508‒516

•  Holter心電図自体による体動の制限でAfや脳梗塞発症率に影響しているのではないか？患者群でmaskingされていない

→ControlはHolter心電図を装着しても解析しない群、非脳梗塞　 　患者へのHolter心電図装着群もできたはず

Limitation •  脳梗塞急性期でのpAf検出率が高く、他の期間で少ない →疾病急性期のみのAfの臨床的意義は不明確

•  再発率、死亡率の有意差が出ていない →実臨床で強化ホルター心電図を使用し、抗凝固薬を介入する根拠としては乏しい

•  長期のホルター心電図では皮膚障害が一定の割合で報告され、脱落も多い

→実臨床に応用する場合でも注意が必要である

EBMの実践 5 steps

Step 1 　疑問の定式化

Step 2 　論文の検索

Step 3 　論文の批判的吟味

Step 4 　症例への適用

Step 5 　Step 1-4の見直し

症例への適用 •  国内外のガイドラインでの推奨

–  日本のガイドラインには明記なし

–  米国ガイドラインではESUSに対して30日以上の心電図モニターを推奨 Stroke. 2017;48:e44-e71

•  CADTH(カナダの医薬品や医療技術の評価機関)における脳梗塞後のAfモニターに関する評価 –  どのモニターデバイスをどのくらいの期間使用すべきかに関しては、適切なエ

ビデンスは不十分である

–  埋込み型ループレコーダーはコストに合わないが、体外式ループレコーダーのようなデバイスはコストに合う

–  皮膚障害、不快感、掻痒や炎症が心電図デバイス拒否の主な理由である PROSPERO Registration Number: CRD42015025934

症例への適用 •  患者の病状と周囲を取り巻く環境

–  患者は高血圧を有しておらず、他のリスクにも乏しい。文献の母集団より、脳梗塞リスクは低い。文献ではアジア人を対象にしていない。

–  ホルター心電図は安価(保険点数 1500点)であるが、ESUSに対する複数回・長期のホルター心電図は日本では保険適用でない

•  患者にとって重要なアウトカムは全て考慮されたか？ –  本文献では脳梗塞の再発率、死亡率の低下は示されていない

•  医療者の臨床経験 –  ホルター心電図は24時間が基本であり、10日間への応用は対策が必要である

長期心電図モニターのデメリット(皮膚障害、コスト）は少なく、メリット（DOACの導入）が大きいと判断し、実施に向け準備を行う

今後の展望 •  Af発症のリスク層別化

–  Cryptogenic Strokeの中ではHAVOC score（年齢、肥満、うっ血性心不全、高血圧、冠動脈疾患、末梢血管障害、弁膜症）でリスク層別化が可能

Cardiology 2017;138:133-140

•  ウェアラブルデバイス –  iPhoneを利用で感度 98.5%, 特異度

91.4%の探知が可能

Thromb Haemost. 2014;111(6):1167-76

今後、リスク層別化による検査・治療の設定と デバイスの進歩による新たな検査法が期待される

Step 1-4の見直し

•  Step 1 疑問の定式化

–  ESUS患者におけるAf検知の現実的な手段に関して疑問を持った

•  Step2 論文の検索

–  PubMedを使用し、最新のRCTを検索した

•  Step 3 論文の批判的吟味

–  実臨床への適用という視点で批判的吟味を行った

•  Step 4 症例への適用

–  実際の適用を根拠を元に判断した

Take home message •  近年になって塞栓源不明脳塞栓症（ESUS）の概念が生まれ、潜在性Afの探知、予防投与の研究が行われている

•  強化ホルター心電図の使用で有意に潜在性心房細動を検知できるが、死亡率低下に関しては有意な結果が出ていない

•  将来的に、リスク層別化、ウェアラブルデバイス開発が進み、新たな治療構造ができると期待される