脳梗塞ガイドライン2013  part  2

2013年6月4日  慈恵ICU勉強会  

齋藤慎二郎  

Guidelines  for  the  Early  Management  of  Pa6ents  With  Acute  Ischemic  Stroke  2013

•  脳卒中センターの設立  •  画像診断  •  全身の支持療法と急性期合併症の治療  •  抗凝固療法  •  抗血小板療法  •  輸液負荷、血管拡張薬、昇圧について  •  脳神経保護  •  入院と一般的管理  •  急性脳神経合併症の治療  

本日の内容

• 脳卒中センターの設立  •  画像診断  •  全身の支持療法と急性期合併症の治療  •  抗凝固療法  •  抗血小板療法  •  輸液負荷、血管拡張薬、昇圧について  •  脳神経保護  •  入院と一般的管理  •  急性脳神経合併症の治療  

脳卒中センターとは

•  Primary  stroke  center  (PSC)  2000年に米国Brain  A>ack  連合によってその骨格が示された。  •  Comprehensive  stroke  center  (CSC)  2005年にPrimary  Stroke  Centerよりも高度な脳卒中診療を行うことのできる中核的脳卒中センターとしてComprehensive  stroke  Centerの条件を示された。    

PSCとは

RecommendaDons  for  the  establishment  of  primary  stroke  centers:  Brain  A>ack  CoaliDon.  JAMA.  2000;283:3102–3109.

•  脳卒中チーム：脳卒中に精通した最低、医師1人と看護師1人、24時間常に15分以内に診療開始できること。  

•  ケアーの手順書：特にrtPAには必須。  •  神経放射線：指示から撮像まで25分以内、20分以内に読影出来る事。  •  検査室：24時間一般検査と凝固検査、心電図検査が出来ること。  •  脳神経外科：外科的処置が必要な場合、2時間以内に脳神経外科が

治療開始できること。  •  初期の救命治療以降の脳卒中に特化したリハビリテーションを含む治

療ユニットがあること。  •  救急隊との連携  •  教育プログラム：一般市民に脳卒中の予防、診断、救命治療の受け

方を教育すること。  •  医療の質：患者データベースを持ち、常に治療と患者の転帰をモニ

ターできること。  

この条件に従って、非営利団体JCAHOが全米で認証を行っている。Primary  Stroke  Centerに最低限必要とされるチームは脳卒中専門医１名と看護師1名であるとされ、リハスタッフを含む多職種の構成を必須としていない。  

つまり、基本コンセプトはrTPA静注療法の開始。  

CSCとは

Brain  A>ack  CoaliDon.  RecommendaDons  for  comprehensive  stroke  centers:  a  consensus  statement  from  the  Brain  A>ack  CoaliDon.  Stroke.  2005;36:1597–1616.

•  (1)センター統括者、(2)神経内科医と脳外科医、(3)CEAを専門とする脳外科医、(4)放射線科医、(5)脳血管治療医(6)救命センターと連携のとれる救急医、(7)放射線技師、(8)脳卒中ケアのトレーニングを受けた看護師、(9)Advanced  PracDce  Nurses(APNs)、(10)超音波技師、(11)リハビリテーションを行う医師と理学療法士、(12)ソーシャルワーカーがいること  

•  最新の画像診断技術を備えていること  •  最新の血管内治療がおこなえること  •  ICUや手術室などの特別なインフラや患者登録などのプロ

グラムを備えていること  

CSC

 高度の医療技術の提供とともに最新治療の研究を行うことの出来るセンターとして位置づけられる。

•  脳卒中センターの設立  

• 画像診断  •  全身の支持療法と急性期合併症の治療  •  抗凝固療法  •  抗血小板療法  •  輸液負荷、血管拡張薬、昇圧について  •  脳神経保護  •  入院と一般的管理  •  急性脳神経合併症の治療  

画像診断で再開通療法が有効な患者を同定できるか？

画像診断の進歩により、虚血性ペナンブラの有無が治療適応を考える上で有用な指標となるか様々な試験が行われてきた。  

EPITHET  DEFUSE  DEDAS  

DIAS  1  and  2

A  Trial  of  Imaging  SelecDon  and  Endovascular  Treatment  for  Ischemic  Stroke  

N  Engl  J  Med  2013;  368:904-­‐913  

・22施設、アメリカ、オープンラベルRCT。  ・rTPA後再開通の認められなかった患者127人。  ・8時間以内に血管内治療群  vs  標準治療群に割付け。  ・Perfusion  CT  or  MRIによるペナンブラの有無で層化。  ・血管内治療：血栓回収療法    

画像診断で再開通療法が有効な患者を同定できるか？

MR  RESCUE  trial

画像評価

ペナンブラ　　　あり　　　　　　　　なし　　　　　　　　あり　　　　　　　　　なし

・ペナンブラパターンによる予後の変化はなかった。  　　　　　　　　　　　　　　　↓  ・画像評価によって血管内治療が有効な患者を同定できなかった。  今後も4.5時間というTime  windowを超えた治療適応の検討が続くと思われる。    

•  脳卒中センターの設立  •  画像診断  •  全身の支持療法と急性期合併症の治療  •  抗凝固療法  •  抗血小板療法  •  輸液負荷、血管拡張薬、昇圧について  •  脳神経保護  •  入院と一般的全身管理  •  急性脳神経合併症の治療  

General  Suppor6ve  Care  and  Treatment  of  Acute  Complica6ons

全身の支持療法と急性期合併症の治療  

気道と呼吸管理    

体温管理    

血圧管理    

輸液管理    

血糖管理

脳梗塞と低酸素血症

脳梗塞後の低酸素血症の頻度は非常に高い。  片麻痺患者では63%に起こる。  夜間では、平均SpO2  93%以下が33%に、90%以下が6%.  原因：気道閉塞、低換気、誤嚥、無気肺、肺炎。  意識障害や脳幹機能不全があると咽頭機能不全、反射の消失のためリスクが高い。  

気道・呼吸管理

体位とモニタリング

体位が与える影響として、酸素飽和度、脳灌流圧、MCA平均血流速度、頭蓋内圧がある。  低酸素や重大な呼吸器合併症がある患者では、仰臥位より、頭高位のほうが酸素飽和度が高い。  酸素化が保たれる患者では、仰臥位の方が脳灌流の点でメリットがある。

気道・呼吸管理

酸素投与

気道・呼吸管理

　大規模、準ランダム化比較試験では入院後24時間nasal3L投与群と無治療群では1年後の死亡率と、神経学的機能不全に有意な差がなかった。(Stroke.  1999;30:2033–2037.  )  　低酸素のない患者に対するルーチンな酸素投与の有効性を示すデータがない。  　AHAの心肺蘇生ガイドラインに基づき、酸素飽和度  >94%  を推奨。  

高体温

体温管理

脳梗塞発症から1時間以内の高体温は1/3に認められる。  発症後の高体温は神経学的予後不良と関連する。おそらく、代謝障害、神経伝達物質放出の増強、フリーラジカルの産生増加によると考えられている。  解熱剤の投与や機械的に高体温を避ける事で予後が改善するのではないかとの仮説がたてられ多くの研究がなされた。  

最近のメタアナライシスで高体温と短期死亡率の関係がアップデートされた。（死亡率が２倍になる）Acta  Neurol  Scand.  2010;122:404–408.    

Sulterらはアセトアミノフェンやアスピリンでの解熱に中等度成功したが、38℃以上の患者は抵抗性であった。  Kasnerらは小規模RCTで3900mgのアセトアミノフェン投与で発熱患者の解熱に成功したが、臨床的な有効性は見いだせなかった。  Dippelらはイブプロフェンなどとプラゼボを比較したが、24時間後の体温に有意な差を認めなかった。    大規模ランダム化二重盲検試験(PAIS  trial)が行われた.  

解熱剤を投与したらどうか？

PAIS  trial The  Paracetamol  (Acetaminophen)  In  Stroke  (PAIS)  trial:  a  mulDcentre,  randomised,  placebo-­‐controlled,  phase  III  trial:Lancet  Neurol.  2009;8:434–440.    

・目的：アセトアミノフェンが発熱を予防し、体温を下げる事で予後を改善するかどうかを比較した。    ・研究：オランダ、多施設、RCT  ・対象：　2002-­‐2008年、1400人。発症12時間以内の患者、36−39℃の体温  ・介入：アセトアミノフェン6g/day  vs  プラセボ  3日間  エンドポイント：3ヶ月後のmRS

・治療を受けた群はプラセボ群に比べて平均0.26℃低かった。  ・全体としては3ヶ月後の予後改善は認められなかった。

・Post-­‐Hoc  analysisでは、37-­‐39℃の患者では、予後の改善が認められた。  

・全体では、合併症に有意な差は認めなかった。

高体温のまとめ

体温管理

・発症24時間の38℃以上の高体温は明らかに予後不良である。  ・現時点では、アセトアミノフェンによる解熱療法は37℃以上の患者では、安全で有益な可能性がある。  ・高体温群を対象とした大規模な研究が望まれる。

血圧管理

高血圧

139mmHg以上が77%、184mmHg以上が15%    理論上極端な高血圧や低血圧は病態を悪化させる。  理想的な血圧は科学的に証明されていない。  血圧と予後の関係を分析した研究では一貫した結果が得られていない。  3つの研究では血圧が低い方が予後が悪化。  2つの研究では血圧と予後に関係がない。  1つの研究では血圧が低い方が予後が良い。  これらの研究では、およそ半数が降圧薬を常用しているにもかかわらず、降圧治療がコントロールされていない。  

Nimodipine

 A  randomized,  double-­‐blind,  placebo-­‐controlled  trial  of  nimodipine  in  acute  ischemic  hemispheric  stroke.  Stroke.  1994;25:1348–1353.

Intravenous  Nimodipine  West  European  Stroke  Trial  (INWEST)  of  nimodipine  in  the  treatment  of  acute  ischaemic  stroke.  Cerebrovasc  Dis.  1994;4:204  –210.

デザイン：2重盲検RCT。フィンランド。  対象：発症から48時間以内、350人  介入：48時間以内にnimodipine  120mg/day  21日間  エンドポイント：12ヶ月後の死亡率と神経学的予後  結果：  ニモジピン投与による血圧の低下で始めの1ヶ月、3ヶ月の死亡率が増加。12ヶ月後では差がなし。治療群で収縮期と拡張期の有意な低下。

デザイン：2重盲検RCT。フィンランド。  対象：発症から24時間以内、295人  介入：24時間以内にプラセボ　vs　nimodipine  1mg/hr  vs　2mg/hr  エンドポイント：21日後の死亡率と神経学的予後  結果：拡張期血圧の低下と神経学的予後の悪化に相関が見られた。  

Candesartan

The  ACCESS  Study:  evaluaDon  of  Acute  Candesartan  CilexeDl  Therapy  in  Stroke  Survivors.  Stroke.  2003;34:1699–1703.

デザイン：2重盲検RCT。第2相試験。ドイツ。  対象：入院から6-­‐24時間、>200/110  or  24-­‐30時間180/105、500人(342人で終了）  介入：24時間以内にプラセボ　vs　Candesartan4-­‐16mgで24時間で10-­‐15%の降圧７日間 Primary  endpoint：3ヶ月後の死亡と神経学的予後  結果：Primary  endpointは差がなかったが、12ヶ月後の死亡やイベントが治療群で少なかった。OR  0.475  (95%  CI,  0.252  to  0.895).  

第Ⅲ相試験へ

The  angiotensin-­‐receptor  blocker  candesartan  for  treatment  of  acute  stroke  (SCAST):  a  randomised,  placebo-­‐controlled,  double-­‐blind  trial.  Lancet.  2011;377:741–750.

デザイン：多施設、2重盲検RCT。第3相試験。北ヨーロッパ。  対象：発症30時間以内、収縮期血圧140以上の患者。  人数：2004人  介入：プラセボ　vs　Candesartan　4mg（day1）、8mg（day2）、16mg(day3-­‐7) Primary  endpoint：6ヶ月後の死亡、血管イベント、6ヶ月後のmRS  

SCAST試験

７日後の血圧  Candesartan  vs  プラセボ  mean  147/82    vs  152/84  mmHg  p<0·∙0001

6ヶ月後のイベント    120  events　vs  placebo  111  events    adjusted  hazard  raDo  1·∙09,  95%  CI  0·∙84–1·∙41;  p=0·∙52

6ヶ月後の機能予後  OR  1·∙17,  95%  CI  1·∙00–1·∙38;  p=0·∙048  [not  significant  at  p≤0·∙025  level    むしろ治療群の方が悪い傾向

結局、大規模RCTでカンデサルタンの有効性は示せなかった。これまでの試験と併せて行ったメタ解析でも、カンデサルタン投与による複合心血管イベントの減少効果はみられなかった。

Labetalol  or  Lisinopril

Controlling  hypertension  and  hypotension  immediately  post-­‐  stroke  (CHHIPS):  a  randomised,  placebo-­‐controlled,  double-­‐blind  pilot  trial.  Lancet  Neurol.  2009;8:48–56.

デザイン：多施設、3群間2重盲検RCT。英国。  対象：発症36時間以内、収縮期血圧160以上の患者。出血性脳梗塞も含む（15％)  人数：179人  介入：プラセボ　vs　Labetalol  vs  Lisinopril  14日間投与 Primary  endpoint：2週間後の死亡と依存率(mRS>3)  

3ヶ月後の死亡率が治療群で有意に低かった。(9.7  vs  20.5,  P=0.05)

治療群で収縮期/拡張期血圧が有意に下がったが血圧低下は合併症とは関係がなかった。    Primary  endpointである2週間後の死亡と依存状態に有意差はなかった。

常用薬（降圧薬）の継続投与

Effects  of  anDhypertensive  treatment  aoer  acute  stroke  in  the  ConDnue  or  Stop  Post-­‐Stroke  AnDhypertensives  CollaboraDve  Study  (COSSACS):  a  prospecDve,  randomised,  open,  blinded-­‐endpoint  trial.  Lancet  Neurol.  2010;9:767–775.

 この研究は両群に有意差がなかったため中止となったが、内服薬継続の安全性を示した。

デザイン：多施設RCT。open,  blinded-­‐endpoint  trial、英国。  対象：発症48時間以内の降圧薬常用者  人数：763人  介入：内服継続　vs  中断 Primary  endpoint：2週間後の死亡と依存状態(mRS>3)  結果：2週間後、6ヶ月後の死亡と依存状態に差がなかった。合併症にも有意な差がなかった。

血圧管理

高血圧のまとめ

　脳梗塞の急性期の高血圧コントロールについては、その管理の複雑性と不正確性から小規模のパイロットスタディが注意深く行われている。  　明確な基準を設けた大規模臨床試験が待たれる。  　現時点では以前のガイドラインどおり、血圧が220/120以上あるか、降圧によるメリットが大きいと考えられる特別な状況以外での降圧療法は推奨されない。  再開通療法を行う予定がある場合は185/110以下にコントロール、治療中、後は180/105以下。  

血圧管理

低血圧

　 急性期の脳梗塞では低血圧はまれである。  あるスタディでは930人の患者のうち収縮期血圧が100mmHg以下であった症例は2.5%だけで、それらの低血圧の原因は虚血性心疾患が原因であった。  またあるスタディでは11080人のIVrTPAを受けた患者では、低血圧は0.6%だけであった。  低血圧が場合は、脳虚血以外の原因（不整脈、虚血性心疾患、大動脈解離、ショックなど）検索が重要である。  

輸液管理

Hypovolemia

　 　Hypovolemiaは避け、生食で補正する。心拍出量を減らすような不整脈は治療する  　Hypovolemiaは低還流の原因となり虚血を増悪させる。血液の高浸透圧と死亡率上昇の関係を示した研究もある。  　Hypervolemiaも脳浮腫を増悪させるかも知れない。  　また低張液も浮腫を増悪させるかもしれない。  

血糖管理

脳梗塞時の血糖値

　 　  　低血糖はまれだが、脳卒中の鑑別として重要。  　入院時の高血糖は40%に認められるとの報告がある。  　高血糖と脳梗塞の予後に関する研究は多数あり、血糖が高いと予後も悪い。  　そこで入院後の血糖コントロールと予後に関する研究がなされた。  

Glucose-­‐potassium-­‐insulin  infusions  in  the  management  of  post-­‐stroke  hyperglycaemia:  the  UK  Glucose  Insulin  in  Stroke  Trial  (GIST-­‐UK).  Lancet  Neurol.  2007;6:397–406.

デザイン：多施設RCT。  Blinded-­‐outcome  assessment、英国。  対象：発症24時間以内、血糖  108–306  mg/dL(6-­‐17  mmol/L)  の患者  人数：933人  介入：24時間インスリンで血糖コントロールした群　vs　生食群 Primary  endpoint：90日後の死亡  

GIST  trial  

入院からの24時間以内の血糖値の推移。治療群で平均  0·∙57  mmol/L  (10mg/dL)  低い(95%  CI  0·∙27–0·∙86;  p<0·∙0001）。  

全患者の入院時の血糖値。ほとんどが軽度から中等度の血糖上昇だった。

90日後の死亡と機能的予後

←  両群でアウトカムに有意差なし。

この試験の問題点  ①早期に中止された。本来予定では2355人だった。  ②ほとんどが非糖尿病患者のため血糖値にそれほど差がなかった。治療群で平均10  mg/dL低かっただけ。  ③治療プロトコール開始が遅かった。平均開始時間は13時間だった。    血糖コントロールが有用ではない事にはならない。もっと早期からの厳格な血糖コントロールは予後を改善するかもしれない。  早期介入のパイロット臨床試験が行われ、その有効性と安全性が示された。  

Stroke.  2008;39:384–389.    Cerebrovasc  Dis.  2006;22:116–122.    Cerebrovasc  Dis.  2009;27:167–175.    

血糖管理

血糖管理のまとめ

　 　  　　  　現時点では、明確な治療目標のエビデンスはない。  

　血糖コントロールの労力、リスクベネフィットを考慮して、アメリカ糖尿病学会が示す一般入院患者の血糖コントロール目標の140-­‐180  mg/dLを適用するのが妥当ではないかという結論。

•  脳卒中センターの設立  •  画像診断  •  全身の支持療法と急性期合併症の治療  

• 抗凝固療法  •  抗血小板療法  •  輸液負荷、血管拡張薬、昇圧について  •  脳神経保護  •  入院と一般的管理  •  急性脳神経合併症の治療  

抗凝固薬の緊急投与の目的  

(1)  神経学的症状増悪の抑制  (2)  早期再塞栓の予防  (3)  神経学的予後改善

抗凝固薬  An6coagulants

未分画ヘパリン  低分子ヘパリンとダナパロイド  後療法としての抗凝固療法  

抗トロンビン薬  

Efficacy  and  Safety  of  AnDcoagulant  Treatment  in  Acute  Cardioembolic  Stroke  A  Meta-­‐Analysis  of  Randomized  Controlled  Trials  Stroke.  2007;38:423-­‐430.  

7つのRCTのメタアナライシス  心原性脳梗塞患者、ヘパリンによる抗凝固  VS  プラセボorアスピリン  再発率、脳出血率、予後の比較

未分画ヘパリン

ヘパリン使用群で出血のリスクを増加させる。

ヘパリンを使用しても再発率に有意差はない。

出血性梗塞

再発

ヘパリン　VS　プラセボorアスピリン

未分画ヘパリンで出血のリスクは増加するが、再発予防効果、予後改善効果は認めれなかった。  さらに、出血に加えて、HITのリスクも増加するという報告もある。

死亡と機能不全

AFを持つ脳梗塞患者でワーファリン内服開始までの  Heparin  Bridge  の安全性を示す観察研究。

ヘパリン開始は入院後1.7日で開始されている。Heparin  Bridge  をしても出血性合併症は増加しない。しかし、入院期間は延びている。

IniDaDon  of  oral  anDcoagulaDon  aoer  acute  ischaemic  stroke  or  transient  isch-­‐  aemic  a>ack:  Dming  and  complicaDons  of  overlapping  heparin  or  con-­‐  venDonal  treatment.  Cerebrovasc  Dis.  2008;26:171–177.

低分子ヘパリンおよびダナパロイド

これらの急性期の投与に関する研究は多く行われてきたが、再発や神経学的増悪の予防および予後の改善は認められていない。  １つのサブグループ解析でのみ、主要血管のアテローム性動脈硬化による脳梗塞の患者ではダナパロイドの再発予防効果の可能性を示す。  静脈血栓症の予防効果は未分画ヘパリンよりも低分子ヘパリンの方が高い。

再開通療法の付加療法としての抗凝固薬

現時点では、NINDS  trial  に基づいて抗凝固薬や抗血小板薬は禁忌である。  しかし、循環器内科医は冠動脈の再開通療法ではよく併用されている。  PROACT  studyではIA-­‐rtPA後にヘパリン併用で再開通率と出血のリスクの両方が増加した。  IV-­‐rtPA後のヘパリン投与で出血が増加しなかった報告もある。  現時点では安全性と効果が確立していない。    

抗トロンビン薬

　抗トロンビン薬（アルガトロバン）の急性期の投与について、安全性や有効性は確立されていない。  　日本の脳卒中ガイドラインでは、1.5cmを超える脳梗塞には48時間以内の投与がグレードBとして推奨されているが、有効性を示すRCTがなく、十分なエビデンスはない。  　    

抗凝固薬のまとめ  

　未分画ヘパリンや低分子ヘパリンの早期投与は出血のリスクを増大させ、神経学的予後の改善効果や、再発リスク減少効果（心原性梗塞を含む）は認められない。  　再開通療法の追加療法としての抗凝固療法の効果は確立されていない。  　アルガトロバンの脳梗塞急性期投与の有効性は確立されていない。        

抗凝固薬  An6coagulants

•  脳卒中センターの設立  •  画像診断  •  全身の支持療法と急性期合併症の治療  •  抗凝固療法  

• 抗血小板療法  •  輸液負荷、血管拡張薬、昇圧について  •  脳神経保護  •  入院と一般的管理  •  急性脳神経合併症の治療  

抗血小板薬  An6platelet  Agents  

経口投与

アスピリンは唯一急性期治療でその有効性が確立された薬剤である。  CASTとISTの結果より、発症48時間以内のアスピリン内服の再発予防効果が認められた。  続いて、アスピリン＋ジピリダモールorクロピドグレル併用の有効性が検討された。  EARLY  trial  と  FASTER  trial。

Early  treatment  with  aspirin  plus  extended-­‐  release  dipyridamole  for  transient  ischaemic  a>ack  or  ischaemic  stroke  within  24  h  of  symptom  onset  (EARLY  trial):  a  randomised,  open-­‐label,  blinded-­‐endpoint  trial.  Lancet  Neurol.  2010;9:159–166.

EARLY  trial

デザイン：多施設RCT。 Open-­‐label、ドイツ。  対象：NIHSS  <20、血栓溶解療法を受けていない患者。  人数：543人  介入：24時間以内にアスピリン25mg+ジピリダモール200mg  x  2/日　vs　アスピリン100mg  /日（8日目よりジピリダモール追加） Primary  endpoint：90日後のmRS  結果：両者に有意な差はなかった。  

Fast  assessment  of  stroke  and  transient  ischaemic  a>ack  to  prevent  early  recurrence  (FASTER):  a  randomised  controlled  pilot  trial.  Lancet  Neurol.  2007;6:961–969.

FASTER

デザイン：多施設、RCT、Factorial  design、カナダ。  対象：TIA  or  minor  stroke(NIHSS  <4)、血栓溶解療法を受けていない患者。  人数：392人  介入：クロピドグレル vs  プラセボ、とシンバスタチン vs  プラセボ。全員アスピリン81mg  /日内服 Primary  endpoint：90日後の再梗塞。  結果：Risk  raDo  0.7,P=0.07)、有意差なし。  

EARLYとFASTEの結果を合わせると再梗塞のリスク減少。

抗血小板薬  An6platelet  Agents  

経静脈投与  

血小板glycoprotein  IIb/IIIa  受容体インヒビター  現在Abciximab、EpDfibaDde、Tirofibanの３つの薬剤がある。  Abciximabは第Ⅲ相試験で出血の合併症が有益性を上回ったため中断された。  Tirofibanの薬理学的なメリット。半減期が短く、中止後2時間で血小板機能が回復する。  Tirofibanは第Ⅱ相試験で出血のリスクを増加させずに、死亡率を下げた。    経静脈的アスピリン投与。再開通療法の開始から90分以内に投与を開始した群で脳出血が、通常の２４時間以内の経口投与群に比べて2倍以上増加した。  Early  administraDon  of  aspirin  in  paDents  treated  with  alteplase  for  acute  ischaemic  stroke:  a  randomised  controlled  trial.  Lancet.  2012;380:731–737.

抗血小板薬  An6platelet  Agents  

抗血小板薬のまとめ  

　発症48時間以内のアスピリン投与はわずかであるが統計学的に有意に死亡と不良転帰のリスクを改善する。  　  　現段階では抗血小板薬の有効性に関するデータは限られている。        

•  脳卒中センターの設立  •  画像診断  •  全身の支持療法と急性期合併症の治療  •  抗凝固療法  •  抗血小板療法  •  輸液負荷、血管拡張薬、昇圧について  •  脳神経保護  •  入院と一般的管理  •  急性脳神経合併症の治療  

輸液負荷、血管拡張薬、昇圧について  Volume  Expansion,  Vasodilators,  and  Induced  Hyperten6on

昇圧    アルブミン治療    機械的血流増幅療法

報告者 デザイン 対象 患者数 介入 結果

Rordrf  (2001)

発症12時間以内

13 フェニレフリンで200mmHg>  20%昇圧

7人でNIHSS  score  改善

Marzan  (2004)

発症１３時間以内

33 ノルエピネフリンで10%-­‐20%昇圧

9人でNIHSS  score改善

Hillis  (2003)

RCT 拡散−灌流ミスマッチのある患者

15 昇圧 Day1-­‐3でNIHSS  scoreの有意な改善

Koenig  (2006)

Report　analysis

Perfusion　MRI後の患者

100 10%-­‐20%昇圧 昇圧治療の有無で結果に差なし

Shah  (2008)

Report IA-­‐rtPA後に部分再開通の患者

3 180mmHg以下で昇圧

合併症なく神経症状改善

これまでの治療的昇圧に関する研究

昇圧

広範囲の虚血領域があり、再開通療法の適応がない患者や、血圧に依存して神経学的症状の変化する患者には有益かもしれない。  短時間の試験的昇圧（30-­‐60分）が患者選択に有効かもしれない。

アルブミン負荷  

アルブミンの神経保護効果  ・内因性、外因性の酸化ストレスを軽減する。  ・血漿膠質浸透圧を維持。  ・虚血部位の微小血管の恒常性を維持。    経験モデル  ・虚血部の浮腫を軽減。  ・虚血部の脳血流を維持。  ・虚血後血栓を減らす。  ・微小血管血流の維持。  ・虚血脳へのfree  fa>y  acids  を供給。  

The  Albumin  in  Acute  Stroke  Part  1  Trial:  an  exploratory  efficacy  analysis.  Stroke.  2011;42:1621–1625.

ALIAS

デザイン：多施設、RCT、カナダ。  対象：血栓溶解療法を受けている患者と受けていない患者。  人数：434人  介入：25%  albmin  を2  mg/kg  投与  Primary  endpoint：90日後のmRS(0-­‐1)。  

途中解析で、さらに安全性を重視し、うっ血性心不全を避けるため除外基準を追加した。そのため、この途中結果はALIAS  trial  part1として報告された。    結果：アルブミン投与群でPrimary  outcomeが良い傾向。しかし有意差はない。    Part  2は2012年秋の途中解析後に中断され、結果は現在保留状態。  

←  追加された除外基準  ・83歳以上  ・トロポニン上昇  ・入院中の発症

機械的脳血流増幅療法  

Neuroflo  device  

Extracorporeal  counterpulsaDon

ICAとMCAの拡張期血圧増幅効果が認められ、急性期のパイロット試験が終了し、現在再開通療法の適応のない患者でRCTが進行中である。

2010年に多施設RCTが行われたが、神経改善効果が認められなかった。

•  脳卒中センターの設立  •  画像診断  •  全身の支持療法と急性期合併症の治療  •  抗凝固療法  •  抗血小板療法  •  輸液負荷、血管拡張薬、昇圧について  

• 脳神経保護  •  入院と一般的管理  •  急性脳神経合併症の治療  

脳神経保護  Neuroprotec6ve  Agents

脳神経保護薬    

低体温療法    

近赤外線レーザー療法

脳保護薬

　これまで1000以上の脳保護薬の報告があり、100を超える臨床試験の報告がある。  　STATR(Stroke  Therapy  Academic  Industry  Roundtable)  criteriaに準じた研究が望まれている。  　現時点では確固たるエビデンスの得られた脳保護薬はない。  

これまで検討された薬剤  　カルシウム拮抗薬、N-­‐methyl-­‐D-­‐asparate　アンタゴニスト、GABAアゴニスト、フリーラジカル関連薬、細胞膜保護薬（シチコリン）、エリスロポエチン、細胞間接着因子阻害薬、好中球抑制因子、繊維芽細胞成長因子  

脳保護薬

 現在検討中の薬剤  スタチン、HMG-­‐CoAリダクターゼ、インターフェロンβ、アデノシンA1受容体アゴニスト、NO合成阻害薬    現在第3相試験中のもの  　マグネシウムの早期投与

低体温療法

　現在、classⅠのエビデンスを得る試験はまだない。  これまでの研究では、冷却マットでが使われており、比較的減温がゆっくりであったり、シバリングの問題があった。また重度の脳梗塞患者では復温時の脳圧亢進も問題となる。    その他の未解決の問題  　開始時期のタイミング、スピード、温度のレベルや期間、復温のスピード。患者選択、血栓溶解療法や開頭減圧術との併用、全身（冷却マットor血管内）or  局所（ヘルメット）  

近赤外線レーザー療法

　近赤外線（波長  808nm)はミトコンドリアの酵素活性を加速させATP産生を増加させることによってペナンブラの組織保護作用と神経回復促進作用を持つ。  動物モデルでは証明されている。  　120人の患者で安全性と予後改善効果が示されたが。660人を対象とした試験では、改善傾向が見られたものの統計的に有意差がでなかった。現在患者選択基準を見直して追加の研究が計画されている。

•  脳卒中センターの設立  •  画像診断  •  全身の支持療法と急性期合併症の治療  •  抗凝固療法  •  抗血小板療法  •  輸液負荷、血管拡張薬、昇圧について  •  脳神経保護薬  • 入院と一般的管理  •  急性脳神経合併症の治療  

入院と一般的な管理  Admission  to  the  Hospital  and  General  Acute  Treatment  (Aoer  HospitalizaDon)

脳梗塞診療に特化したセンターの重要性    

Get  With  The  Guideline  (GWTG-­‐stroke)プログラム    

早期リハビリの重要性    

栄養管理（NGかPEGか？）    

PEとDVT予防    

（感染予防、循環モニタリング）  

AssociaDon  between  stroke  center  hospitalizaDon  for  acute  ischemic  stroke  and  mortality.  JAMA.  2011;305:373–380.

目的：Stroke  Centerとしてデザインされた施設とされてない施設で患者の予後に関連するか  デザイン：観察研究、アメリカ  対象：2005-­‐2006年にニューヨーク州に入院した脳梗塞患者  人数：30947人  Primary  Outcome:30日後の死亡

Primary  outcome

脳梗塞に特化したセンターの有効性

病院間で消化管出血や心筋梗塞の予後には有意差がない。

30日の死亡率  10.1%  vs  12.5%  血栓溶解療法の実施  4.8%  vs  1.7%  

脳梗塞に特化した施設は指示が標準化され、指示系統が強化されている事で、アドヒアランスが向上している。CSCに関する研究報告もあり、同様に予後の改善がみられる。    

Get  With  The  Guideline  (GWTG-­‐stroke)プログラム

AHA/ASAの提供する、脳梗塞患者の管理やデータ収集のツール。  インターネット上で公開されている。  EBMに基づくケアチームのプロトコールに重点を置いている。  現在1500以上の施設で使用されている。  過去5年間で、2時間以内のIV-­‐rTPA実施率が42.9%から72.8%に増加。その他、抗血栓療法、DVT予防、退院時の抗凝固療法、禁煙、高コレステロール血症の治療などの実施率が向上。  

全身管理の焦点は、亜急性期の合併症の予防に当てられる。  特化されたユニットで管理された場合、患者の63%が１つ以上の合併症を生じる。  そのほとんどが、痛み、熱、脳梗塞の増悪、尿路感染である。  DVTやPEといった不動による合併症は特化されたユニットでは少ない。  A  Very  Early  RehabilitaDon  Trial  for  Stroke  (AVERT)は早期のリハビリに関する大規模無作為比較試験であるがそのパイロット試験で安全性と有効性が示された。

 A  Very  Early  RehabilitaDon  Trial  for  Stroke  (AVERT):  phase  II  safety  and  feasibility.  Stroke.  2008;39:390–396.

早期リハビリの重要性

AVERT  第Ⅱ相試験

デザイン：２施設。RCT。オーストラリア。  対象：発症２４時間以内。症状の安定している患者  人数：71人  介入：24時間以内のリハビリテーション  Primary  outcome  安全性；3ヶ月後の死亡    結果：SC,  3  of  33　vs  VEM,  8  of  38;  P＝0.20　死亡率に有意差なし。  １年後の予後改善（mRS  0-­‐2）が認められた。  

栄養　NGかPEGか？  

Effect  of  Dming  and  method  of  enteral  tube  feeding  for  dysphagic  stroke  paDents  (FOOD):  a  mulDcentre  randomised  controlled  trial.  Lancet.  2005;365:764–772.

FOOD  trial

デザイン：多施設RCT、１５カ国  対象：急性期脳梗塞で嚥下障害のある患者  人数：321人  介入：NG  vs  PEG  Primary  outcome:6ヶ月後の死亡＋不良転帰    結果：PEGの方がPrimary  outcome  が7.8%高い（P=0.05)    

NGの方が機能予後が良い。だだし、長期にはNGの留置は難しい。  

The  efficacy  and  safety  of  enoxaparin  versus  unfracDonated  heparin  for  the  prevenDon  of  venous  thromboembolism  aoer  acute  ischaemic  stroke  (PREVAIL  Study):  an  open-­‐label  randomised  comparison.  Lancet.  2007;369:1347-­‐1355

PEとDVT予防

PREVAIL  Study

デザイン：多施設RCT、15カ国  対象：脳梗塞後歩行不能な患者。  人数：1762人  介入：enoxaparin  40mg　sc/day  vs  UFH  5000U  sc  2回/day  Primary  endpoint:  DVTとPE、出血イベント

EnoxaparinはVTEを有意に減らした。  この効果はNIHSSによる重症度によらず認められた。  出血イベントについても両者で有意な差はなかった。

PE  と  DVT予防のまとめ

脳梗塞後の死亡の10%がPEによるもの。  DVT予防が重要。  ヘパリンや低分子ヘパリンによる予防が有効。  抗凝固薬が禁忌の患者ではアスピリンの投与がDVT予防に有効かもしれないとする報告がいくつかある。  早期リハビリによる早期離床も大切。      

•  脳卒中センターの設立  •  画像診断  •  全身の支持療法と急性期合併症の治療  •  抗凝固療法  •  抗血小板療法  •  輸液負荷、血管拡張薬、昇圧について  •  脳神経保護薬  •  入院と一般的管理  • 急性脳神経合併症の治療  

急性期神経学的合併症の治療  Treatment  of  Acute  Neurological  ComplicaDons  

（脳浮腫）

開頭減圧手術  

CTでMCA領域の2/3以上の早期虚血性変化が認められる場合には、後期脳ヘルニアのリスクが高い。  臨床症状の悪化から脳幹機能不全までの変化は急激に進み、保存的治療を行っても死亡率は50-­‐70%と高い。  その急激な変化の理由として、ACAとPCAの硬膜への圧迫により、前頭葉と後頭葉に2次的な虚血を生じるためと考えられている。  以前はcontroversialとされてきた外科的減圧術の有効性を示す研究が発表された。    

Early  decompressive  surgery  in  malignant  infarcDon  of  the  middle  cerebral  artery:  a  pooled  analysis  of  three  randomised  controlled  trials.  Lancet  Neurol.  2007;6:215–222.

デザイン：3つのRCTのpooled  analysis  対象：18−60歳のMCA領域の広範囲の梗塞が認められた48時間以内の患者  人数：93人  介入：開頭減圧術  primary  outcome:  １年後のmRS  

mRS≤4  75%  vs  24%;  pooled  absolute  risk  reducDon  51%  [95%  CI  34–69])        mRS≤3  43%  vs  21%;  23%  [5–41]    Survived  78%  vs  29%;  50%  [33–67]

この研究のまとめ  大脳半球に及ぶ巨大な浮腫を伴う脳梗塞に対しては早期の外科的減圧切除術は予後を改善する。  ただし、生命は救えても、重大な機能障害残る可能性について、内科医は患者の家族に十分説明する必要がある。

本日のまとめ

Ø 画像診断に進歩により、治療適応が変わるかもしれない。  

Ø 現時点では再開通療法以外の治療について、アスピリン以外にエビデンスの確立された治療法はない。  

Ø 脳卒中センターの設立により患者の予後が改善している。  

Ø 悪性脳梗塞に対する減圧切除術は予後を改善するが、適応や患者背景を十分考慮する必要がある。