てんかんの診断と薬物療法

岡山大学発達神経病態学（小児神経科）

日本てんかん協会岡山県支部代表

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　大塚頌子

2010年10月16日 第44回日本てんかん学会　市民公開講座

バビロン王朝時代のてんかんの記録

バビロン王朝時代のてんかんの記録

紀元前718~612年の間に石版に楔形文字で書かれた記録

てんかんは「倒れ病」として石版に記載されている

てんかんは「悪魔によって捕らえられる」, 「憑きものがつく」病気悪魔の種類によっててんかん発作の姿は異なる

発作症状として, 強直間代発作, 欠神発作, Jackson発作, 複雑部分発作,笑い発作が記載されている

前駆症状, 前兆, 発作後麻痺, 誘発因子, 発作間欠期精神症状, 経過と予後にも言及している

偉人達の知られざる病

ジュリアス・シーザー（古代ローマ）：皇帝

ドストエフスキー（ロシア）：文豪

ゴッホ（オランダ）：画家

フローベル（フランス）：文学者

南方熊楠（日本）：博物学者

スウィフト（英国）：文学者（ガリバー旅行

てんかんとは

てんかん発作を主徴とする慢性の疾患

てんかん発作は神経細胞の過剰発射によっておこる

発作間欠期にてんかん発射を認める

新皮質の機能局在

大脳皮質の感覚野と運動野

感覚野 運動野

てんかんおよびてんかん症候群の臨床的・脳波学的分類

局在関連性てんかん 全般てんかん

特発性全般てんかん　 症候性/潜因性全般　　　　　　　　　　　　 てんかん

（部分てんかん）

　部分発作

　単純部分発作（意識障害なし）　　運動発作

　　感覚発作

　　自律神経発作

　　精神発作

　複雑部分発作（意識障害を伴う）

　二次性全般化

てんかん発作型の分類

　全般発作

　欠神発作　ミオクロニー発作

間代発作

　強直発作

　強直間代発作

　脱力発作

てんかんの診断における脳波の役割

Fp2-F8

F8-T4

T4-T6

T6-O2

Fp1-F7

F7-T3

T3-T5

T5-O1

F4-C4

C4-P4

P4-O2

F3-C3

C3-P3

P3-O1

T4-Cz

Cz-T3

発作間欠期脳波

てんかん発射検出率

局在関連性てんかん 71.6%　特発性 100%　症候性 62.0%　潜因性 71.3%全般てんかん 84.3%　特発性 79.7%　潜因性および症候性 100%　症候性 81.8%未決定てんかん 83.3%合計 75.6%

てんかん発射検出率

　　　 2回目まで：88.7%　3回目以降も含めて：92.3%

初診時

発作時脳波の有用性

症例 14y 6m (男児)

主訴　 腰のあたりがしびれて力が入らなくなる

現病歴　10歳頃から「右腰部に違和感が出現し、右上下肢に広がる」エピソード

が出現した。覚醒時にも睡眠時もみられた。

14歳1カ月の時初めて病院を受診した。

発作症状　はじめに右腰部がなくなるように感じ, その違和感が右手や右足

に向かって広がっていく。

睡眠中に起こると, 痛みのような感覚で目覚める。

持続時間は10数秒から数10秒

発作時脳波-1

痛がる目を覚ます

A2-T4

T4-C4

C4-Cz

Cz-C3

C3-T3

T3-A1

T6-P4

P4-Pz

Pz-P3

P3-T5

Fz-Cz

Cz-Pz

F8-Fz

Fz-F7

T6-Pz

Pz-T5

EMG

EMG

C4

発作時脳波-2

MARK OFF

A2-T4

T4-C4

C4-Cz

Cz-C3

C3-T3

T3-A1

T6-P4

P4-Pz

Pz-P3

P3-T5

Fz-Cz

Cz-Pz

F8-Fz

Fz-F7

T6-Pz

Pz-T5

EMG

EMG

C4

症例　3ヶ月　男児

現病歴

　生後2ヶ月時に流涎が多く, 呆然として眼球偏位し活気がなく , 哺乳力

も低下したため近医を受診した。感冒, 脱水と診断され輸液と抗生剤

による治療を受け５日目に退院した。翌日から再び同様の症状が

続いていた。

　退院数日後に流涎, 瞬目, 眼球偏位が15分以上続いたため, 救急車

で来院した。

来院時の脳波

Fp2-F8

F8-T4

T4-T6

T6-O2

Fp1-F7

F7-T3

T3-T5

T5-O1

F4-C4

C4-P4

P4-O2

F3-C3

C3-P3

P3-O1

T4-Cz

Cz-T3

ジアゼパム静注後

わが国には何人のてんかん患者が存在するのか

てんかんの有病率の調査

　岡山県における小児てんかんの有病率の調査

　　　1999年の患者数調査（13歳未満）

　調査方法

　　　医療機関の診療録の調査による全数調査

　　　　県下の小児てんかんを診療している医療機関

　　　 　隣接県で岡山県の患者が受診する可能性がある医療機関　　　

有病率 　8.8/1,000有病率を当時の人口に単純に当てはめて約100万人とされた

年齢別のてんかん有病率

米国の有病率は70歳頃から急激に上昇する

米国

成人・高齢発症のてんかん

成人発症：1) 急性脳障害の後遺症としてのてんかん

2) てんかんのみが唯一の症状である場合

高齢発症：米国の疫学調査では発症率が70歳以降急激に上昇する

脳血管障害、認知症とともに頻度の高い疾患

2) では発作のコントロールがよくても, 社会的立場もあり,

患者にとっては受け入れがたいことが多い

小児てんかんの長期予後

15歳未満で初診した後10年以上経過観察した小児てんかんの治療予後　　　　　　　　　　　　　Yamatogi Y, Terasaki T, Ohtsuka Y et al. 1983

5年以上発作(-) 3年以上発作(-) 発作減少 不変または悪化

571(78.7%) 21(2.9%) 94(13.0%) 39(5.4%)

寛解

592(81.7%)

発作の抑制されていた592例中383例(64.7%)は断薬出来ていた725例全例では52.8%で断薬出来ていた

10年以上経過観察した725例

小児てんかんの長期予後

小児期に発症したてんかんの8割以上は成人に

達するまでに発作が抑制される。半数以上は

抗てんかん薬も中止できる。

しかし・・・ キャリーオーバー患者の問題

小児期発症のてんかん

20y

完全寛解施設入所ドロップアウト

59%

発作存続　

41%

寛解

　　　発作頻発(月に数回以上)

新しい治療法の開発QOLの改善リハビリテーション

発作頻度が低い(年に数回以内）

精神・心理学的問題社会・経済的問題への取り組み

完全寛解

寛解-再発-寛解- -

・ 発作でけがをしていなければ, 安静に寝かせておく。

　　多くの場合には発作でけがをすることはない。

・ 発作の様子や時間を記録しておいて, 患者・家族を通じて

　　医師に伝える。

・ 発作時に舌をかむことを心配して口の中に物を入れないように。

・ 発作中・発作後に嘔吐しそうであれば、ゆっくり頭を横に向けて

　　嘔吐物を取り除き, 気道を確保する。

・ 発作が5分以上続くときには救急車を呼ぶ。

・ 発作後もとに戻れば, 普通に活動して良い。

てんかん発作の救急処置

てんかんの治療

薬物療法(抗てんかん薬療法)：発作型などから適切な薬を選択

　し, 毎日規則正しく内服する。治療期間は数年以上。

　この間脳波検査, 薬の濃度測定, 副作用の検査などを

　定期的に行う。

てんかん外科治療：てんかん焦点となる病巣が明らかな場合

　には, その部位を切除する。脳内での伝播を遮断する。　薬が効きにくいてんかんのなかに外科治療に適するタイプの

　てんかんもある。

発作型の診断

原因の特定

病歴聴取

脳波検査

原因検索

てんかん分類

てんかん症候群診断

てんかん発作

非てんかん発作

てんかんの薬物療法開始までのへのプロセス

抗てんかん薬療法の基本

・ 単剤で開始し, 漸増しながら有効性と忍容性により最適な量を決定

・ 抗てんかん薬の有効量は個々の患者によって異なる

・ 治療域を参考に副作用の出る手前の十分量まで増量して効果を　　判定する

・ 無効であれば, 次の薬を導入し, 無効な薬と徐々に置き換えていく

・ 抗てんかん薬は半減期が長い薬が多いので, 体内で定常状態に　　達するのに数日以上かかることが多い

抗てんかん薬の定常状態と生物学的半減期

持続投与では半減期の5倍の時間で定常状態に達する（Levy RH らを改変）

持続投与

1回の経口投与25%

50%

75%

100%

1 2 3 4 5半減期

半減期3倍 87.5%4倍 93.7%5倍 96.9%

抗てんかん薬の効果判定

・ 発作頻度, 発作の様相の変化

　　発作表をつけることが大切

・ 脳波検査

・ 血中濃度検査

・ 副作用の観察と検査

　　個々の薬の副作用の知識が必要

抗てんかん薬の副作用

用量依存性

　　　急性反応：血中濃度が中毒域に達すると出現

　　　　　　　　　　服用量が関係

　　　慢性中毒：服用量のみならず服用期間が関係

　　　　　　　　　　あらゆる臓器に影響

過敏反応　特異体質

　　　　　　　薬疹：カルバマゼピン（商品名テグレトール）

　　　　　　　　　　　ラモトリギン（商品名ラミクタール）

　　　　　　　致死的肝障害：バルプロ酸（商品名デパケン）

発作表

発作表（入院患者）

2010

開発中止

開発中止

2007

2006

2000

1989

日本(年)

2000

1999レベチラセタム

1997タイアガビン

1995ラモトリギン

1993フェルバメート

1996トピラマート

1993ガバペンチン

‐クロバザム

2000ゾニサミド

米国(年)抗てんかん薬 欧州(年)

2005

1993-95

1993

1990-95

1996-97

2000

1987-2000

開発中止 2009 1989

‐ 2007

ビガバトリン

ルフィナマイド

プレガバリン 2004

主な新規抗てんかん薬の日本, 米国, 欧州の承認年

2008 2007

2008

‐ 2004

1976-83

治験中オクスカルバゼピン

治験中

治験中スティリペントール

新規抗てんかん薬

既存の薬に抵抗性の患者に対する新規抗てんかん薬の付加試験

　 発作抑制 5~8%

　 発作の有意な減少 <約50%

Gabapentin（ガバペン*） 26%Lamotrigine（ラミクタール*） 34%Levetiracetam（イーケプラ*） 40%Oxcarbazepine（オクスカルバゼピン） 50%Topiramate（トピナ*） 51%

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　*　商品名

最大有効率

安全性、忍容性の特徴

最近承認された新規抗てんかん薬

小児適応 成人適応*

ガバペンチン（商品名ガバペン） 申請中 (+)

トピラマート（商品名トピナ） 治験中 (+)

ラモトリギン（商品名ラミクタール） (+) (+)

レベチラセタム（商品名イーケプラ） 治験中 (+)

*: 成人適応とは16歳以上

最近承認された新規抗てんかん薬の適応症

部分発作 全般発作

ガバペンチン（商品名ガバペン） ○

トピラマート（商品名トピナ） ○

ラモトリギン（商品名ラミクタール） ○ ○

レベチラセタム（商品名イーケプラ） ○

オーファンドラッグとして治験中の抗てんかん薬

スティリペントール 乳児重症ミオクロニーてんかん

(Dravet症候群）

ルフィナマイド Lennox-Gastaut症候群

2剤とも発作型というより, 特定のてんかん症候群が対象

オーファンドラッグ：希少疾患の薬

従来の抗てんかん薬と新しい抗てんかん薬の主要な作用機序

Naチャネル阻害

GABA受容体促進

グルタミン酸受容体阻害

Caチャネル阻害

　CBZ (++) (+)　PHT (++) (+)　ZNS (+) (+)　ESM (++)　Lamotrigine (++)　Oxcarbazepine (++)　Benzodiazepines (++)　Tiagabine (++)　Vigabatrine (++)　PB (+) (+) (+) (+)　VPA (+) (+) (++) (+)　Gabapentin (+) (+)　Topiramate (+) (+) (+) (+)

我が国で最近承認された薬と治験中の薬　　我が国に導入されていない薬

障害の3つのレベル (WHO, 1980)

機能・形態の障害 (Impairments) 身体のレベル (Physical level)

能力障害 (Disabilities) 個人のレベル (Personal level)

社会的不利 (Handicaps) 社会のレベル (Social level)

「人間には体験としての心の世界、客観的世界のすべてのものを自己の価値体系に従って価値づけ、意味づけする心の世界というものがある」

Stigmaの問題

体験としての障害 心の世界 (上田, 1985)

100万人の仲間~わかってください てんかんを~

第38回日本てんかん協会全国大会（岡山）　　　2011年11月26日（土）, 27日（日）