Embed Size (px)
Citation preview
논/단
01 ● ● 분 자 세 포 생 물 학 뉴 스 레 터
미토콘드리아 전자전달계의 기능 저하에 의한 수명 연장 기전
서 론
미토콘드리아는 신진대사, 신호전달, 세포자살, 세포주
기 조절, 분화 등 세포 내의 주요 기능을 수행하는 소기관
(organelle)이다. 그 중에서도 생물의 생존에 필수적인 세
포의 에너지원인 ATP 생산은 미토콘드리아 내막에 존재하
는 전자전달계에서 일어난다. 전자전달계는 I 부터 V까지의
총 5개의 단백질 복합체(complex)로 이루어져 있는데, 각각
이 높은 에너지 준위를 가진 전자를 다음 복합체로 전달함
으로써 미토콘드리아 내막에 형성된 양성자 기울기(proton
gradient)를 이용하여 최종적으로 복합체 V에서 ATP가 생
산된다. 이렇듯 미토콘드리아는 세포의 생리적 기능에 매우
중요한 역할을 수행하기 때문에 미토콘드리아의 결함은 사
람에게 여러 질병을 일으킬 수 있다[1]. 뿐만 아니라 미토콘
드리아가 노화 및 노화 관련 질환에도 중요한 역할을 한다는
것이 많은 연구들을 통해 알려져 있다.
1950년대에 Harman은 노화의 유리기설(The free radical
theory of aging)을 통해 노화의 주된 이유로 생명체가 늙
으면서 축적된 독성을 지닌 활성산소(reactive oxygen
species)가 단백질, 지방, DNA와 같은 고분자 물질을 파
괴시켜 세포에 해를 입히기 때문이라는 이론을 제시했다
[2]. 이후에 미토콘드리아가 세포 내 활성산소의 주요 생성
지라는 연구들에 의해 본 이론은 노화의 미토콘드리아 이론
(mitochondrial theory of aging)으로 발전했다[3]. 이에
따르면 ATP를 생산하기 위해 전자를 전달하는 동안 부차적
으로 생성된 활성산소가 노화 과정에서 축적되어 점차적으
로 미토콘드리아의 손상이 심해지게 된다. 그리고 활성산소
는 미토콘드리아의 구성 물질에 손상을 일으켜 더 많은 활
성산소가 생성된다. 이에 따라 노화가 진행된 개체의 미토
콘드리아의 기능에 심각한 장애를 일으키게 되어 세포와 개
체의 기능이 약화되고 결국 죽음에 이르게 된다. 이 이론을
뒷받침하는 실험적 증거들이 많이 제시되었는데, 예를 들
어 미토콘드리아의 DNA가 쉽게 돌연변이가 되도록 조작된
쥐는 정상보다 훨씬 빠르게 노화가 진행됐다[4]. 그 반대로
catalase나 superoxide dismutase(SOD) 등의 산화방지 효
소(antioxidant enzyme)를 과발현시킨 초파리나 생쥐가 장
수한다는 보고도 존재한다[5, 6]. 이러한 실험결과들을 통해
노화의 미토콘드리아 이론은 노화를 설명하는 이론 중에 가
황 아 라
포스텍 생명과학과
E-mail: [email protected]
손 희 화
포스텍 생명과학과
E-mail: [email protected]
이 승 재
포스텍 생명과학과, 시스템생명공학부, 정보전자융합공학부
E-mail: [email protected]
Molecular and Cellular Biology Newsletter
웹 진 2014ㅣ02 ● ● 02
장 널리 알려진 이론 중 하나로 자리매김하게 되었다.
그러나 최근의 여러 연구들은 노화의 미토콘드리아 이론과
완전히 상충되는 결과들을 보고하고 있다. 예를 들어 SOD
유전자를 모조리 제거했을 때에도 노화의 모델동물로 널리
쓰이고 있는 예쁜꼬마선충(Caenorhabditis elegans)의 수명
은 전혀 줄어들지 않았다[7-9]. 또한 놀랍게도 최근의 여러
논문들은 활성산소가 오히려 장수에 이로운 영향을 미친다
는 점을 강조하여 보고하고 있으며, 미토콘드리아 기능을 약
간 저하시켰을 때 여러 모델동물들의 수명이 늘어난다는 것
마저 보고가 되고 있다. 따라서 미토콘드리아와 노화의 관계
는 Harman이 제시한 이론보다 훨씬 복잡다단하게 진행된다
고 할 수 있다.
본 논단에서는 미토콘드리아가 어떻게 개체 수준의 노화과정
에 관여하는지에 대한 최신연구들을 소개하려 한다. 특히, 미
토콘드리아의 역할 중에서 핵심적인 전자전달계의 저해가 수
명을 연장시킬 수 있는 기전에 대해 중점적으로 다루려 한다.
본 논단의 많은 내용들은 저자들의 영문 리뷰 논문의 일부를
참조하여 요약 및 업데이트하였다는 점을 밝히고 싶다[10].
본 론
1. 미토콘드리아 호흡 저해에 의한 개체의 수명 연장
서문에서 소개한 바와 같이 미토콘드리아는 세포의 생존에
필수적인 다양한 기능들을 수행한다. 따라서, 미토콘드리아
의 기능 이상에 의해 생존, 생장 및 노화에 악영향[예를 들
어, 조로(premature aging)현상]을 미치는 것은 놀랍지 않
은 일이다. 그런데 최근 연구결과들에 의하면 미토콘드리아
의 호흡(mitochondrial respiration)이 약간 저해가 되었
을 경우엔 오히려 수명이 늘어나는 현상이 효모, 예쁜꼬마선
충, 초파리 그리고 생쥐 등의 다양한 종에서 보고되고 있다
[14-23]. 효모의 경우 미토콘드리아 염색체(mtDNA)의 이
상 또는 전자전달계를 구성하는 인자의 돌연변이로 인해 미
토콘드리아의 기능이 저해되면, 반복성 수명(replicative
lifespan: 효모 모세포가 생애 동안 생산할 수 있는 총 딸세
포의 수)이 늘어난다[16]. 효모뿐만이 아니라, 예쁜꼬마선충
에서도 전자전달계를 구성하는 요소의 기능이 약간 저하된
hypomorphic 돌연변이체들은 대체로 수명이 길다[14, 15,
17, 24]. 예쁜꼬마선충에서는 전자 전달에 필수적인 물질
인 유비퀴논 합성을 매개하는 mitochondrial hydroxylase
COQ9 유전자인 clk-1에 돌연변이가 생기면 수명이 늘어
난다는 연구 논문을 통해 이러한 현상이 처음으로 보고됐
다[14, 25-27]. 이후 전자전달계 복합체 III의 구성 인자인
isp-1 또는 mitochondrial NADH dehydrogenase 유전자
인 nuo-6에 돌연변이가 생겼을 때 수명이 늘어나는 현상
도 발표됐다[17, 24]. 뿐만 아니라, 예쁜꼬마선충의 수명을
조절하는 새로운 인자를 발굴할 목적의 다양한 genome-
wide RNA intergerence(RNAi) 스크린 실험들에서도 미
토콘드리아 전자전달계를 구성하는 상당히 많은 유전자들
에 대한 RNAi 처리가 수명을 늘이는 현상이 지속적으로 보
고되었다[18, 19, 28]. 본 현상은 초파리에서도 전자전달
계의 복합체 I, III, IV 혹은 V를 구성하는 여러 인자에 대
한 RNAi knockdown이 수명을 증가시켰으며[22], 생쥐
에서는 clk-1 유전자의 ortholog인 mClk1 heterozygote
knockout mice의 수명이 늘어났다고 보고됐다[20]. 뿐만 아
니라 cytochrome c oxidase(COX) complex 생산에 필요한
미토콘드리아 내막에 있는 단백질인 Surf-1(surfeit locus
protein 1)을 knockout한 생쥐의 수명도 늘어났다[21]. 따라
서, 이들 연구 보고는 미토콘드리아 호흡이 억제 되었을 경
우 수명이 늘어나는 현상이 효모부터 포유류까지 진화적으로
잘 보존이 되어 있다는 것을 뒷받침한다.
2. 미토콘드리아 호흡 저해로 유도된 장수 현상에 기인하는 생체 대사 활성의 변화
그렇다면 미토콘드리아 호흡의 저하가 어떻게 수명 증가를
유도하는 것일까? 현재까지의 노화를 설명하는 가설 중에 가
장 역사가 오래된 것 중 하나인 Pearl의 ‘rate of living’ 가
설[29]에서는 각 개체가 생애 동안 유한한 호흡 횟수를 가지
고 있기 때문에 수명과 대사 활동의 속도가 반비례할 것이
논/단
03 ● ● 분 자 세 포 생 물 학 뉴 스 레 터
라고 예측한다. 이에 따르면, 대사가 느려지면 노화의 속도
도 느려져 수명이 늘어날 수 있다. 미토콘드리아는 세포 내
의 에너지 생성과 세포 호흡에 핵심적인 역할을 하기 때문
에, 미토콘드리아의 기능이 저하되면 세포의 대사 속도가 늦
춰지리라 예상할 수 있다. 그러므로 미토콘드리아 호흡이 억
제되어 수명이 늘어나는 현상에 대한 가장 간단한 설명은 세
포 내 대사 활동이 느려져서 개체 수준에서의 노화의 속도가
느려진다는 것일 수 있다. 실제로 예쁜꼬마선충의 경우 미토
콘드리아 호흡이 저하되었을 경우 수명만 늘어나는 것이 아
니라, 개체의 발달과 움직임이 느려지고 개체의 크기와 생
식 능력이 저하된다. Rea et al.의 연구에서는 전자전달계
를 구성하는 유전자에 대한 RNAi의 knockdown 정도를 점
진적으로 조절함으로써 실제로 미토콘드리아의 기능이 망가
진 정도에 따라 수명, 개체의 크기, 움직이는 속도가 동시에
영향을 받는다는 것을 보여주었다[30]. 즉, 이 연구는 미토
콘드리아 기능의 저하에 의해 느려진 노화의 속도가 다른 생
체 기능들이 저하됨에 의해 일어나는 현상일 가능성을 제시
하였다는 점에서 중요하다. 뿐만 아니라, 돌연변이 혹은 전
자전달계 구성 인자에 대한 RNAi knockdown을 하였을 경
우 ATP 생성량과 산소 소모도 또한 감소됨이 알려져 있다
[15, 18]. 또한, 생물 종간의 수명과 대사 활동의 속도도 반비
례 관계를 보이는데, 크기가 작은 동물들이 대체로 생체 대
사가 빠르고 수명이 짧은 반면 크기가 큰 동물들은 생체 대
사가 느리고 수명이 길다[23]. 이러한 발견들을 통해 미토콘
드리아 호흡이 느린 동물체들이 ‘느린’ 물질 대사와 노화 속
도를 유지하여 장수한다는 생각을 할 수 있다(그림 1).
하지만, 미토콘드리아 호흡이 저하되었을 경우에 항상 개
체 발달과 움직임이 느려지고 수명이 늘어나는 것이 아니므
로 위에서 기술한 설명이 일반화되기는 힘들다. 예를 들어,
초파리와 생쥐의 경우에는 미토콘드리아 호흡이 저해되었을
때 성장과 행동에는 영향을 미치지 않지만 수명이 늘어남이
보고되었다[20, 22]. 예쁜꼬마선충을 이용한 연구에서도 미
토콘드리아의 호흡 저하에 의해 늦추어진 노화 현상과 다른
‘느린’ 생체 기능들이 분리되어 나타날 수 있다. 즉, 세포 호
흡이 망가진 예쁜꼬마선충의 유전자를 조작함으로 써 다른 표
현형에는 영향을 미치지 않고 긴 수명만 단축시킬 수 있으며
그림 1. 미토콘드리아 호흡 저해에 의해 유도되는 장수를 매개하는 역행 신호.미토콘드리아의 호흡이 저해되면 생체 대사활동에 변화가 생기고, 미토콘드리
아에서 핵으로 가는 역행 신호를 유도하여 수명을 늘리는데 기여할 수 있다.
[12], 반대로 호흡이 저해되어 늘어난 수명에는 영향을 미
치지 않으면서 느려진 개체 발달만 억제시킬 수도 있다
[17]. 게다가, 전자전달계를 구성하는 인자에 대한 RNAi
knockdown으로 감소되는 ATP 생성과 개체의 장수도 분리
가 될 수 있다[18]. 이들 결과를 종합해 보면, 노화 현상은 단
순히 ‘rate of living’ 가설에서 설명하고 있듯이 미토콘드리
아 호흡이 느려져서 대사 활동이 느려진 것만으로는 설명할
수 없다. 그리고 미토콘드리아 호흡이 수명에 미치는 영향과
다른 생체 기능에 미치는 영향이 다를 수 있다는 가능성도
제시하고 있다.
3. 역행 신호 전달(retrograde signaling)에 의한 장수 현상 매개
미토콘드리아 호흡 저해로 늘어난 수명이 단순히 생체 기능
이 느려지는 것에 기인하는 것이 아니라면 어떻게 달리 설
명할 수 있을까? 최근 동향에 의하면 미토콘드리아가 핵으
로 개체의 장수반응을 유도하는 조절 신호를 보낸다는 것
이 유력한 이론으로 부상하고 있다. 대부분의 신호 전달이
핵에서 미토콘드리아로 향하며 역사적으로 이러한 전행 신
호 전달(anterograde signaling)과 대비하기 위하여 미토
Molecular and Cellular Biology Newsletter
웹 진 2014ㅣ02 ● ● 04
콘드리아에서 핵으로의 신호 전달을 역행 신호(retrograde
signaling)라 이름 붙였다(그림 1). 효모에서는 미토콘드리
아 호흡 억제로 증가된 반복성 수명(replicative lifespan)
이 역행 신호 전달에 필수적인 인자인 RTG2(retrograde
regulator-2)를 통해 이루어짐이 최초로 보고되었다[16].
예쁜꼬마선충의 마이크로어래이를 이용한 연구에서는 전자
전달계가 저해되어 오래 사는 선충의 핵에서 전사되는 유전
자들의 발현에 광범위한 변화가 있다는 것을 발견하여 역
행 신호 전달의 존재를 확인하였다[31]. 특히 clk-1 돌연변
이체에서 발현이 증가된 유전자인 fstr-1(faster 1)과 fstr-
2(faster 2)가 장수에 기여함을 보여줌으로써 역행 신호 전
달의 중요성을 보여주었다[32]. 이러한 초기 연구 결과는 이
후 수명 연장의 역행 신호 전달의 기전 분석 연구를 본격화
하게 하는 계기가 되었다.
4. 미토콘드리아에서 생성된 활성산소를 통한 수명증가
최근의 연구는 오랫동안 노화를 일으키는 주요 원인이라고
생각되었던 활성산소의 역할에 주목하여 미토콘드리아에서
생성된 활성산소가 오히려 장수를 유도하는 신호 전달 물질
이 될 수 있다는 가능성을 제시하고 있다. 전자전달계의 저
하에 의해 활성산소의 생성이 촉진된다는 것은 오랫동안 잘
알려진 사실인데, 최근의 연구들에 의해 활성산소가 단순한
독성물질이 아닌 세포의 신호전달물질로 작용할 수 있음이
밝혀지고 있다[32, 33]. 또한 노화 관련 연구 동향에 의하면
활성산소가 개체의 수명을 늘이는 쪽으로 작용할 수 있음이
지속적으로 보고되고 있다. 예를 들어 예쁜꼬마선충에 활성
산소를 유발하는 파라콰트(paraquat)나 쥬글론(juglone)을
높은 농도로 처리하였을 때는 수명이 감소하지만, 낮은 농도
로 처리했을 때는 수명이 늘어남과[11-13], 전자전달계의 돌
연변이에 의해 증가된 활성산소가 장수를 직접 매개한다는
결과들이 보고되었다[12, 13]. 이 연구들에 따르면 장수하는
전자전달계 돌연변이 꼬마선충이 야생형보다 높은 농도의
활성산소를 생성하며[12, 13], 이는 핵 안에서 작용하는 전
사인자인 HIF-1(hypoxia-inducible factor 1)의 활성을 증
가시킴으로써 수명이 늘어난다[12]. 따라서 활성산소가 미토
콘드리아에서 발생한 역행 신호로 작용하여 수명 연장을 매
개하는 것으로 생각할 수 있다. 포유동물의 경우에도 수명이
증가한 mClK1+/- 돌연변이 생쥐가 높은 농도의 활성산소를
지니는데[34], 앞으로의 연구를 통해 증가된 미토콘드리아의
활성산소가 오히려 포유동물의 장수를 유도할 수 있는지 확
인하는 것이 중요하리라 생각된다.
5. 전자전달계 저하에 따른 수명 연장을 매개하는 주요 조절인자
최근의 연구들을 통해 전자전달계의 저하에 의해 수명을 연
장시키는데 핵심적인 역할을 하는 세포질 및 핵 내의 유전
인자들이 밝혀졌다. 본 섹션에서는 예쁜꼬마선충의 연구를
중심으로 장수를 유도하는 역행 신호의 필수 인자들을 살펴
보고자 한다(그림 2).
그림 2. 미토콘드리아 호흡 저해를 통한 수명 연장 신호 전달 경로.
예쁜꼬마선충을 이용한 연구를 통해 미토콘드리아 호흡 저하에 의한 수명 증가를 매개하는 몇몇 인자들이 밝혀졌다. 일례로 미토콘드리아 호흡 억제
는 AMP:ATP 비율을 늘리고, 수명을 증가시킨다고 알려진 AMPK(AMP-activated protein kinase)의 활성을 증가시켜 장수에 기여한다. 또한 미토
콘드리아 호흡을 줄이는 것은 활성산소를 증가시키고 이는 HIF-1의 활성을 증가시켜 장수를 유도할 수 있다. UPRmt(mitochondrial unfolded protein response) 역시 미토콘드리아의 호흡 저하에 의한 수명증가를 매개하는 역할
을 한다고 알려져 있다.
5-1. AMP-dependent protein kinase(AMPK)
AMPK는 세포 내의 주요 에너지 센서로, 세포의 AMP:ATP
논/단
05 ● ● 분 자 세 포 생 물 학 뉴 스 레 터
비율의 증가에 의해 활성화되는데, 예쁜꼬마선충의 AMPK
를 활성화시키면 수명이 늘어난다는 사실이 여러 차례 보
고됐다[35-38]. 전자전달계가 억제되는 상황에서는 ATP
의 생산이 감소하므로, AMP:ATP 비율이 증가할 것이고,
따라서 AMPK가 전자전달계의 저하에 의한 장수를 매개
할 가능성이 있다. 실제로 isp-1과 clk-1 돌연변이 예쁜꼬
마선충에서는 AMP:ATP의 비율이 증가하였으며, 이들 돌
연변이들의 수명 증가에 AMPK가 부분적으로나마 필요하
다는 것이 밝혀졌다[39]. 하지만, 이 AMPK가 어떤 기전
을 통해 전자전달계의 저하에 의한 장수를 유도하는가에 대
해서는 아직 잘 밝혀지지 않았다. 흥미롭게도 포유동물에
서는 AMPK가 SIRT1(sirtuin 1; protein deacetylase)와
PGC1α/PPAGC1A(peroxisome proliferator-activated
receptor gamma coactivator 1 α)의 활성을 증가시킴으
로써 미토콘드리아의 생합성을 증가시킨다는 것이 잘 알려
져 있기 때문에[40], 미토콘드리아 호흡 저해에 대한 보상
반응(compensatory response)으로 활성화된 AMPK가 미
토콘드리아의 생성을 증진시킬 가능성이 있다. 이러한 보
상 기전으로 인해 AMPK의 활성이 수명을 연장시키는지
에 대한 앞으로의 연구가 필요할 것이다. 또한, AMPK 상
위 단계에 존재하는 여러 kinase들인 ribosomal protein S6
kinase 와 LKB(Lyman Kutcher Burman) 및 AMPK의 하
위 타켓 유전자들인 CREB-regulated transcriptional co-
activator(CRTC)등이 수명 조절 유전자임이 알려져 있기 때
문에[37, 41-44], 이들 요소들이 전자전달계의 억제로 인해
유도되는 장수 현상에 어떤 역할을 하는지에 대한 향후 연구
가 기대된다.
5-2. Hypoxia-inducible factor 1(HIF-1)
HIF-1은 저산소증에 대응하기 위해 필요한, 진화적으로 매
우 보전이 잘 되어 있는 전사 조절 인자이다[45]. HIF-1 은
혈액 생성(angiogenesis)과 혈관의 생성(vasculogenesis),
축삭돌기의 유도(axon guidance), 면역 반응 그리고 노화
등 생체 내에서 다양한 생리 기능을 담당한다[46, 47]. 본 연
구실에서는 예쁜꼬마선충을 이용하여 HIF-1의 조절 인자
를 발굴하기 위한 genome-wide RNAi 스크린을 수행하였
고, 이를 통해 미토콘드리아의 전자전달계를 구성하는 여러
유전자에 대한 RNAi knockdown이 HIF-1의 활성을 증가
시킴을 관찰했다[12]. 이는 HIF-1 활성이 전자전달계의 저
하에 의해 늘어나는 수명에 어떤 역할을 하는가에 대한 연구
로 이어졌는데, 오래 사는 clk-1 과 isp-1 돌연변이체의 장
수에 HIF-1이 필요하고[12], HIF-1의 활성 증가가 장수에
충분하다는 점도 밝혔다[12, 48-51]. 최근 포유류를 이용한
연구에서 오래 사는 mClk-1+/- heterozygous knock-out
mice에서 HIF-1α의 안정화가 관찰되었고[52], mClk-1+/-
heterozygous knock-out이 뇌 허혈증(cerebral ischemia)
및 재관류 손상(reperfusion injury)과 같은 질병을 억제한
다는 보고도 존재한다[53]. HIF-1α의 활성이 허혈재관류 손
상(ischemia-reperfusion injury)으로부터 조직을 보호하
는데 중요한 역할을 한다고 알려져 있다는 점에서[54], 미토
콘드리아 호흡이 약간 저해되었을 경우 허혈증(ischemia)과
같은 병변에 대한 저항성을 키움으로써 포유동물의 수명을
증가시킬 가능성이 있다.
5-3. Mitochondrial unfolded protein response(UPRmt)
미토콘드리아의 미접힘 단백질 반응(mitochondrial
unfolded protein response, UPRmt)은 단백질 스트레스
상황에서 미토콘드리아 단백질 샤페론(chaperone)의 발현
을 증가시키기 위해서 미토콘드리아에서 핵으로 보내는 신
호로서[55-57], 미토콘드리아에서 핵으로 가는 역행 신호
로 작용하여 전자전달계의 저해에 의한 장수를 매개할 수 있
는 좋은 후보이다. 최근 Durieux et al.은 예쁜꼬마선충에
서 cytochrome c oxidase(cco-1)를 타겟하는 RNAi를 처
리하여 수명이 증가할 때, UPRmt에 의해 발현이 조절되는
단백질인 미토콘드리아 샤페론이 많아짐을 알아냈다[58].
더 나아가 UPRmt가 활성하기 위해 필요한 co-factor인
ubiquitin-like 5(UBL-5)가 미토콘드리아 호흡 저해 시 장
수하는 현상에 필요한 인자라는 것도 밝혔다[58]. 이를 통해
전자전달계의 저해에 의한 장수 현상에서의 UPRmt의 중요
한 역할이 확립되었다. 흥미롭게도 이 UPRmt는 특정 조직에
서 미토콘드리아 호흡이 억제 되었을 때, 조직 사이(tissue-
to-tissue)의 신호 전달을 통해 동물체 전체의 수명을 증가
Molecular and Cellular Biology Newsletter
웹 진 2014ㅣ02 ● ● 06
시키는 것으로 보인다. 이는 신경계 혹은 장(intestine)에
서 조직 특이적으로 cco-1에 대한 shRNA(small hairpin
RNA)를 발현하여 RNAi knockdown을 통해 전자전달계의
기능을 저해시켰을 때에도 동물체 전체의 수명을 증가시키
고, 동시에 다른(non-autonomous) 조직의 UPRmt을 유도
한다는 실험결과를 통해 증명되었다[58].
최근의 연구결과를 통해 초파리와 쥐에서도 미토콘드리아
호흡 저하에 의한 장수 현상에 UPRmt가 주요한 역할을 한
다는 점이 밝혀졌다. 초파리에서 근육 특이적으로 RNAi
knockdown을 하여 미토콘드리아의 기능을 저하시켰을 때,
산화환원반응 신호가 유발되고, 이 신호가 UPRmt 관련 유전
자를 활성화시킴으로써 초파리의 수명을 증가시킬 수 있다
는 연구가 발표되었다[59]. 또한 수명이 서로 다른 여러 종류
의 실험실 생쥐를 분석함으로써 미토콘드리아의 리보좀 구
성 단백질 유전자의 변이를 수명의 차이의 원인으로 찾아낸
최근 논문에서도 UPRmt의 중요성을 시사하는 연구 결과를
보여주었다[60]. 따라서 미토콘드리아 호흡 저하에 의하여
증가된 UPRmt 활성이 장수를 유도하는 메커니즘은 예쁜꼬
마선충 뿐만 아니라 초파리 및 포유동물에서도 진화적으로
잘 보존되어 있을 가능성이 매우 높다.
결론
본 논단에서는 미토콘드리아 전자전달계에 의하여 호흡이
약간 저하되었을 때 수명이 늘어나는 흥미로운 현상에 대한
최근 연구 결과들을 요약 정리하였다. 미토콘드리아가 수명
에 중요한 영향을 미친다는 사실은 매우 분명하지만, 최근의
연구들을 살펴보면 역사적으로 잘 알려져 있는 미토콘드리
아 노화 가설에서 주장하는 ROS의 시간에 따른 축적과 이에
의한 생체 물질 파괴에 의한 노화라는 모델로는 설명이 되
지 않는 결과들이 매우 많이 존재한다. 즉, 동물모델을 이용
한 연구에서는 공통적으로 미토콘드리아의 기능을 활성화시
켰을 때뿐 아니라 떨어뜨렸을 때에도 수명이 증가하는 경우
가 많다. 결정적으로 노화의 주된 원인으로 여겨졌던 활성산
소가 약간 증가했을 때에는 오히려 수명을 늘린다는 연구 결
과들이 지속적으로 발표됨으로써 미토콘드리아 노화 가설은
현재 수정이 불가피한 상황이라고 볼 수 있다. 현재로서의
전자전달계의 기능 감소에 의한 수명 증가에 대한 최선의 설
명은 아마도 미토콘드리아 호흡의 저해에 의해 활성산소가
더 많이 발생하고, 활성산소는 미토콘드리아로부터 핵으로
의 역행 신호 전달을 통해 여러 장수 인자들의 활성을 증가
시킴으로써 수명을 연장한다는 모델이리라 생각되지만 아직
도 밝혀지지 않은 것이 매우 많다. 미토콘드리아의 호흡 저
해에 의한 수명 증가는 효모에서 포유류까지 진화적으로 잘
보존되어 있는 현상이기 때문에 향후의 연구들을 통해 작용
기전을 좀 더 자세히 이해할 수 있다면 인간 노화의 신비를
푸는 데에도 기여할 수 있으리라 생각된다.
[ 참고문헌 ]1. Wallace, D.C., A mitochondrial paradigm of
metabolic and degenerative diseases, aging, and
cancer: a dawn for evolutionary medicine. Annu Rev
Genet, 2005. 39: p. 359-407.
2. Harman, D., Aging: a theory based on free radical
and radiation chemistry. J Gerontol, 1956. 11(3): p.
298-300.
3. Harman, D., The biologic clock: the mitochondria? J
Am Geriatr Soc, 1972. 20(4): p. 145-7.
4. Trifunovic, A., et al., Premature ageing in mice
expressing defective mitochondrial DNA polymerase.
Nature, 2004. 429(6990): p. 417-23.
5. Sun, J., et al., Induced overexpression of
mitochondrial Mn-superoxide dismutase extends the
life span of adult Drosophila melanogaster. Genetics,
2002. 161(2): p. 661-72.
6. Schriner, S.E., et al., Extension of murine life
span by overexpression of catalase targeted to
mitochondria. Science, 2005. 308(5730): p. 1909-11.
7. Doonan, R., et al., Against the oxidative damage
논/단
07 ● ● 분 자 세 포 생 물 학 뉴 스 레 터
theory of aging: superoxide dismutases protect
against oxidative stress but have little or no effect
on life span in Caenorhabditis elegans. Genes Dev,
2008. 22(23): p. 3236-41.
8. Van Raamsdonk, J.M. and S. Hekimi, Deletion
of the mitochondrial superoxide dismutase sod-2
extends lifespan in Caenorhabditis elegans. PLoS
Genet, 2009. 5(2): p. e1000361.
9. Van Raamsdonk, J.M. and S. Hekimi, Superoxide
dismutase is dispensable for normal animal lifespan.
Proc Natl Acad Sci U S A, 2012. 109(15): p. 5785-90.
10. Hwang, A.B., et al., Mitochondria and organismal
longevity. Current Genomics, 2012. 13: p. 519-32.
11. Heidler, T., et al., Caenorhabditis elegans lifespan
extension caused by treatment with an orally active
ROS-generator is dependent on DAF-16 and SIR-
2.1. Biogerontology, 2010. 11(2): p. 183-95.
12. Lee, S.J., A.B. Hwang, and C. Kenyon, Inhibition
of respiration extends C. elegans life span via
reactive oxygen species that increase HIF-1
activity. Curr Biol, 2010. 20(23): p. 2131-6.
13. Yang, W. and S. Hekimi, A mitochondrial
superoxide signal triggers increased longevity in
Caenorhabditis elegans. PLoS Biol, 2010. 8(12): p.
e1000556.
14. Lakowski, B. and S. Hekimi, Determination of life-
span in Caenorhabditis elegans by four clock genes.
Science, 1996. 272(5264): p. 1010-3.
15. Braeckman, B.P., et al., Apparent uncoupling of
energy production and consumption in long-lived
Clk mutants of Caenorhabditis elegans. Curr Biol,
1999. 9(9): p. 493-6.
16. Kirchman, P.A., et al., Interorganelle signaling
is a determinant of longevity in Saccharomyces
cerevisiae. Genetics, 1999. 152(1): p. 179-90.
17. Feng, J., F. Bussiere, and S. Hekimi, Mitochondrial
electron transport is a key determinant of life span
in Caenorhabditis elegans. Dev Cell, 2001. 1(5): p.
633-44.
18. Dillin, A., et al., Rates of behavior and aging
specified by mitochondrial function during
development. Science, 2002. 298(5602): p. 2398-
401.
19. Lee, S.S., et al., A systematic RNAi screen
identifies a critical role for mitochondria in C.
elegans longevity. Nat Genet, 2003. 33(1): p. 40-8.
20. Liu, X., et al., Evolutionary conservation of the
clk-1-dependent mechanism of longevity: loss
of mclk1 increases cellular fitness and lifespan in
mice. Genes Dev, 2005. 19(20): p. 2424-34.
21. Dell'agnello, C., et al., Increased longevity and
refractoriness to Ca2+-dependent neurodegeneration
in Surf1 knockout mice. Hum Mol Genet, 2007.
16(4): p. 431-44.
22. Copeland, J.M., et al., Extension of Drosophila
life span by RNAi of the mitochondrial respiratory
chain. Curr Biol, 2009. 19(19): p. 1591-8.
23. Kenyon, C.J., The genetics of ageing. Nature,
2010. 464(7288): p. 504-12.
24. Yang, W. and S. Hekimi, Two modes of
mitochondrial dysfunction lead independently to
lifespan extension in Caenorhabditis elegans. Aging
Cell, 2010. 9(3): p. 433-47.
25. Ewbank, J.J., et al., Structural and functional
conservation of the Caenorhabditis elegans timing
gene clk-1. Science, 1997. 275(5302): p. 980-3.
26. Felkai, S., et al., CLK-1 controls respiration,
behavior and aging in the nematode Caenorhabditis
elegans. EMBO J, 1999. 18(7): p. 1783-92.
27. Kayser, E.B., et al., Mitochondrial oxidative
phosphorylation is defective in the long-lived
mutant clk-1. J Biol Chem, 2004. 279(52): p.
Molecular and Cellular Biology Newsletter
웹 진 2014ㅣ02 ● ● 08
54479-86.
28. Hansen, M., et al., New genes tied to endocrine,
metabolic, and dietary regulation of lifespan from a
Caenorhabditis elegans genomic RNAi screen. PLoS
Genet, 2005. 1(1): p. 119-28.
29. Pearl, R., The Rate of Living University London
Press, London 1928.
30. Rea, S.L., N. Ventura, and T.E. Johnson,
Relationship between mitochondrial electron
transport chain dysfunction, development, and life
extension in Caenorhabditis elegans. PLoS Biol,
2007. 5(10): p. e259.
31. Cristina, D., et al., A regulated response to
impaired respiration slows behavioral rates and
increases lifespan in Caenorhabditis elegans. PLoS
Genet, 2009. 5(4): p. e1000450.
32. Finkel, T., Signal transduction by mitochondrial
oxidants. J Biol Chem, 2012. 287(7): p. 4434-40.
33. Bae, Y.S., et al., Regulation of reactive oxygen
species generation in cell signaling. Mol Cells, 2011.
32(6): p. 491-509.
34. Lapointe, J. and S. Hekimi, Early mitochondrial
dysfunction in long-lived Mclk1+/- mice. J Biol
Chem, 2008. 283(38): p. 26217-27.
35. Apfeld, J., et al., The AMP-activated protein
kinase AAK-2 links energy levels and insulin-like
signals to lifespan in C. elegans. Genes Dev, 2004.
18(24): p. 3004-9.
36. Anisimov, V.N., et al., Metformin slows down
aging and extends life span of female SHR mice.
Cell Cycle, 2008. 7(17): p. 2769-73.
37. Onken, B. and M. Driscoll, Metformin induces a
dietary restriction-like state and the oxidative
stress response to extend C. elegans healthspan via
AMPK, LKB1, and SKN-1. PLoS One, 2010. 5(1): p.
e8758.
38. Anisimov, V.N., et al., If started early in life,
metformin treatment increases life span and
postpones tumors in female SHR mice. Aging
(Albany NY), 2011. 3(2): p. 148-57.
39. Curtis, R., G. O'Connor, and P.S. DiStefano,
Aging networks in Caenorhabditis elegans: AMP-
activated protein kinase (aak-2) links multiple
aging and metabolism pathways. Aging Cell, 2006.
5(2): p. 119-26.
40. Hardie, D.G., AMP-activated protein kinase: an
energy sensor that regulates all aspects of cell
function. Genes Dev, 2011. 25(18): p. 1895-908.
41. Pan, K.Z., et al., Inhibition of mRNA translation
extends lifespan in Caenorhabditis elegans. Aging
Cell, 2007. 6(1): p. 111-9.
42. Selman, C., et al., Ribosomal Protein S6 Kinase 1
Signaling Regulates Mammalian Life Span. Science,
2009. 326(5949): p. 140-144.
43. Funakoshi, M., et al., A gain-of-function screen
identifies wdb and lkb1 as lifespan-extending genes
in Drosophila. Biochem Biophys Res Commun,
2011. 405(4): p. 667-72.
44. Mair, et al., Lifespan extension induced by AMPK
and calcineurin is mediated by CRTC-1 and CREB.
Nature, 2011. 470(7334): p. 404-8.
45. Semenza, G.L., Targeting HIF-1 for cancer
therapy. Nat Rev Cancer, 2003. 3(10): p. 721-32.
46. Hwang, A.B. and S.J. Lee, Regulation of life span
by mitochondrial respiration: the HIF-1 and ROS
connection. Aging (Albany NY), 2011. 3(3): p. 304-
10.
47. Semenza, G.L., Oxygen sensing, homeostasis, and
disease. N Engl J Med, 2011. 365(6): p. 537-47.
48. Mehta, R., et al., Proteasomal regulation of the
hypoxic response modulates aging in C. elegans.
Science, 2009. 324(5931): p. 1196-8.
논/단
11 ● ● 분 자 세 포 생 물 학 뉴 스 레 터
이 승 재
저 | 자 | 약 | 력
1995 서울대 미생물학과, 학사
1997 서울대 미생물학과, 석사
2003 미국 존스 홉킨스 대학, 박사
2003-2004 미국 존스 홉킨스 대학, 박사후연구원
2004-2008미국 캘리포니아 주립대학, 샌프란시스코,
박사후연구원
2009-현재 포스텍, 조교수, 부교수
49. Zhang, Y., et al., The HIF-1 hypoxia-inducible
factor modulates lifespan in C. elegans. PLoS One,
2009. 4(7): p. e6348.
50. Leiser, S.F. and M. Kaeberlein, The hypoxia-
inducible factor HIF-1 functions as both a positive
and negative modulator of aging. Biol Chem, 2010.
391(10): p. 1131-7.
51. Leiser, S.F., A. Begun, and M. Kaeberlein,
HIF-1 modulates longevity and healthspan in a
temperature-dependent manner. Aging Cell, 2011.
52. Wang, D., D. Malo, and S. Hekimi, Elevated
mitochondrial reactive oxygen species generation
affects the immune response via hypoxia-inducible
factor-1alpha in long-lived Mclk1+/- mouse mutants.
J Immunol, 2010. 184(2): p. 582-90.
53. Zheng, H., J. Lapointe, and S. Hekimi, Lifelong
protection from global cerebral ischemia and
reperfusion in long-lived Mclk1+/- mutants. Exp
Neurol, 2010. 223(2): p. 557-65.
54. Loor, G. and P.T. Schumacker, Role of hypoxia-
inducible factor in cell survival during myocardial
ischemia-reperfusion. Cell Death Differ, 2008. 15(4):
p. 686-90.
55. Yoneda, T., et al., Compartment-specific
perturbation of protein handling activates genes
encoding mitochondrial chaperones. J Cell Sci, 2004.
117(Pt 18): p. 4055-66.
56. Benedetti, C., et al., Ubiquitin-like protein 5
positively regulates chaperone gene expression in the
mitochondrial unfolded protein response. Genetics,
2006. 174(1): p. 229-39.
57. Durieux, J., S. Wolff, and A. Dillin, The cell-non-
autonomous nature of electron transport chain-
mediated longevity. Cell, 2011. 144(1): p. 79-91.
58. Owusu-Ansah, E., et al., Muscle mitohormesis
promotes longevity via systemic repression of insulin
signaling. Cell, 2013. 155(3): p. 699-712.
