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Efectos saludables de la crcuma y de los curcuminoides

Stig Bengmark,1 Mara Dolores Mesa,2 ngel Gil.2

1Institute of Hepatology University College London Medical School. 69-75 Chenies Mews

London, WC1E 6HX, United Kingdom 2Departamento de Bioqumica y Biologa Molecular II, Instituto de Nutricin y Tecnologa de

Alimentos, Universidad de Granada. C/ Ramn y Cajal 4, 18071 Granada, Espaa

Correspondencia:

ngel Gil Hernndez.

Departamento de Bioqumica y Biologa Molecular II

Instituto de Nutricin y Tecnologa de Alimentos. C/ Ramn y Cajal 4, 18071 Granada.

Tel 958 246139

Fax 958 248960

E-mail: agil@ugr.es

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Resumen

Las plantas contienen un gran nmero de sustancias de naturaleza polifenlica con capacidad

para reducir los procesos inflamatorios y, por lo tanto, incrementar la resistencia a determinadas

enfermedades. Ejemplos de algunos polifenoles son los isotiocianatos presentes en la col y el

brcoli, epigalocatequinas del t verde, capsaicina de las guindillas, chalonas, rutina y

naringenina de las manzanas, resveratrol del vino tinto y de los cacahuetes, y curcumina y

curcuminoides de la crcuma. La mayora de las enfermedades tienen un componente discreto

pero obvio de inflamacin sistmica. Muchos trabajos han sugerido que los efectos de estos

tratamientos podran ser mejorados tras la restriccin de la ingesta de molculas proinflamatorias,

como los productos avanzados de la glicacin (AGE) y lipoperoxidacin (ALE), junto con la

suplementacin de molculas antiinflamatorias, como algunos polifenoles obtenidos de las

plantas. Concretamente, los efectos de los curcuminoides y de su principal componente, la

curcumina, han sido ampliamente documentados. Esta revisin, recopila los datos actuales acerca

de las principales molculas activas derivadas de la crcuma, para las cuales se ha demostrado

que poseen una potente actividad antioxidante, inhiben la ciclooxigenasa 1 (COX-1), la

lipoperoxidasa (LPO), el factor nuclear NF-B (NF-B), as como los AGE. La mayora de los efectos han sido demostrados mediante estudios experimentales; sin embargo, los estudios

clnicos en humanos son escasos. Se ha sugerido que la suplementacin con curcuminoides

podra ser interesante como un complemento para los tratamientos farmacolgicos, adems de

cmo tratamiento prebitico en condiciones en las que no existe una terapia eficaz, como en el

caso de la enfermedad de Crohn, en pacientes ingresados en Unidades de Cuidados Intensivos

durante periodos prolongados, y tambin en patologas tales como el cncer, la cirrosis heptica,

la enfermedad renal crnica, la enfermedad digestiva obstructiva, la diabetes y la enfermedad de

Alzheimer.

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Abstract

Plants contain numerous polyphenols, which have been shown to reduce inflammation and

hereby to increase resistance to disease. Examples of such polyphenols are isothiocyanates in

cabbage and broccoli, epigallocatechin in green tee, capsaicin in chili peppers, chalones, rutin

and naringenin in apples, resveratrol in red wine and fresh peanuts and curcumin/curcuminoids in

turmeric. Most diseases are maintained by a sustained discreet but obvious increased systemic

inflammation. Many studies suggest that the effect of treatment can be improved by a

combination of restriction in intake of proinflammatory molecules such as advanced glycation

end products (AGE), advanced lipoperoxidation end products (ALE), and rich supply of

antiinflammatory molecules such as plant polyphenols. To the polyphenols with a bulk of

experimental documentation belong the curcuminoid family and especially its main ingredient,

curcumin. This review summarizes the present knowledge about these turmeric-derived

ingredients, which have proven to be strong antioxidants and inhibitors of cyclooxigenase-2

(COX-2), lipoxygenase (LOX) and nuclear factor B (NF-B) but also AGE. A plethora of clinical effects are reported in various experimental diseases, by clinical studies in humans are

few. It is suggested that supply of polyphenols and particularly curcuminoids might be value as

complement to pharmaceutical treatment, but also prebiotic treatment, in conditions proven to be

rather therapy-resistant such as Crohns, long-stayed patients in intensive care units, but also in

conditions such as cancer, liver cirrhosis, chronic renal disease, chronic obstructive lung disease,

diabetes and Alzheimers disease.

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Introduccin

Hasta el momento, la medicina moderna no ha sido capaz de controlar el desarrollo de las

enfermedades agudas y crnicas. La morbilidad y co-morbilidad de este tipo de enfermedades es

extremadamente elevada; estamos siendo testigos de una epidemia de enfermedades crnicas de

dimensiones nunca vistas, que est extendindose hasta los pases en vas de desarrollo. Las

enfermedades crnicas, entre las cuales se incluyen las enfermedades cardiovasculares y

neurodegenerativas, la diabetes, el cncer y las enfermedades respiratorias, constituyen el 46 %

del peso global de enfermedades y el 59 % de las causas de muerte a nivel mundial. Cada ao

mueren aproximadamente 35 millones de individuos en el mundo por causas relacionadas con

enfermedades crnicas, y este nmero est aumentando en los ltimos aos.1 De forma similar, la

morbilidad relacionada con tratamientos mdicos y quirrgicos avanzados y con las urgencias,

principalmente las complicaciones infecciosas, tambin est aumentando; la sepsis es la

complicacin medico-quirrgica ms comn.

Cada vez se acumulan ms evidencias que relacionan las enfermedades crnicas con el estilo de

vida moderno: el estrs, la falta de ejercicio, el abuso del tabaco y el alcohol, as como con el

cambio del consumo de alimentos naturales sin procesar a productos procesados, usualmente

energticamente densos. Existe una gran asociacin entre este tipo de enfermedades con la

reduccin de la ingesta de fibras y antioxidantes vegetales y el aumento del consumo de

productos alimentarios industriales, azcares refinados y almidones. El calentamiento de la leche

(durante la pasteurizacin) y, especialmente, la produccin y el almacenamiento de leche en

polvo produce grandes cantidades de productos avanzados de glicacin (AGE) y productos

avanzados de lipoperoxidacin (ALE), de los cuales se ha descrito su potente actividad como

inductores de procesos inflamatorios.2 Este dato es especialmente importante ya que la base de

muchos productos alimentarios, como por ejemplo los helados, las soluciones para nutricin

enteral y las frmulas para alimentacin infantil, es la leche en polvo y sus derivados. El pan,

principalmente el fabricado a partir de granos que contienen gluten, tambin es rico en molculas

con efectos proinflamatorios, de hecho, algunos estudios de investigacin utilizan las cortezas del

pan para inducir inflamacin experimental.3-5

Proteccin derivada del consumo de plantas

Una caracterstica tpica en los pacientes con procesos crnicos y enfermedades crticas es la

elevacin del grado de inflamacin, principalmente debido al estilo de vida occidental. Cada vez

5

somos ms conscientes del gran control que ejercen algunas molculas derivadas de las plantas,

conocidas como agentes quimiopreventivos, sobre los procesos inflamatorios. Estas sustancias no

slo son baratas, sino que adems son fcilmente accesibles y poseen escasa o nula toxicidad.

Entre ellas se encuentran compuestos fenlicos y de otra naturaleza, que al parecer son capaces

de reducir la velocidad de envejecimiento y de prevenir las alteraciones degenerativas del

organismo. Por estos motivos, el inters sobre el estudio de estas sustancias ha aumentado en los

ltimos aos. Entre estos compuestos se encuentran los curcuminoides y otras molculas hasta el

momento menos conocidos, pero que han demostrado ser tiles para la proteccin frente a

algunas enfermedades. La curcumina es la molcula ms estudiada entre los curcuminoides, una

familia de sustancias quimiopreventivas presentes en la crcuma y en alimentos con extracto de

crcuma (curry). Aunque estos compuestos se conocen desde hace tiempo, ha sido en los aos

ms recientes cuando el inters por ellas ha crecido, y lo ha hecho de forma paralela a la

preocupacin por los graves efectos secundarios provocados por los inhibidores sintticos de la

ciclooxigenasa-2 (COX-2) y dirigido por la industria farmacutica. La presente revisin resume

la informacin obtenida, tanto en estudios experimentales como clnicos, acerca de los efectos

ms destacados producidos por los miembros de la familia de los curcuminoides y resumidos en

la tabla 1.

Crcuma como aditivo alimentario

La curcumina, 1,7-bis(4-hidroxi-3-metoxifenol)-1,6-heptadieno-3,5-diona) o diferuloilquinona

(Figura 1), es el polifenol ms abundante presente en la crcuma, una especie culinaria obtenida

a partir de los rizomas secos de la Curcuma longa Linn, una planta herbcea perenne de la

familia de las gingiberceas. La crcuma es conocida principalmente por su excelente habilidad

como colorante y especia alimentaria; su uso como aditivo en los alimentos est aprobado en la

mayora de los pases occidentales. Se cultiva en varios pases asiticos y de Sudamrica. Slo en

la India se producen alrededor de 500.000 toneladas cada ao, de las cuales casi la mitad son

exportadas. Adems de su uso como aditivo alimentario, esta planta ha sido utilizada durante

generaciones en la medicina tradicional para el tratamiento de varias alteraciones inflamatorias

externas e internas, como la artritis, la colitis y la hepatitis.

La molcula de curcumina se asemeja a la de los ubiquinoles y otros fenoles con potente

actividad antioxidante. Aunque su biodisponibilidad tras la suplementacin oral es baja, puede

ser mejorada tras su disolucin en disolventes ambivalentes (glicerol, etanol, DMSO).6 Adems,

6

se ha descrito que esta biodisponibilidad puede ser aumentada de forma considerable tras su

ingestin junto con peperina (un componente de la pimienta), hecho que ha sido observado tanto

en estudios experimentales en animales como en humanos.7 Los polifenoles, como la curcumina,

y los flavonoides, como el resveratrol, son accesibles para la absorcin dentro del epitelio

intestinal y el resto del cuerpo tras su digestin/fermentacin por la microbiota intestinal.8

Varios estudios han demostrado la ausencia de toxicidad, incluso con dosis muy elevadas.9,10 Se

ha estimado que los adultos en la India consumen diariamente entre 80-200 mg de curcumina al

da.11 Por otro lado, la dosis teraputica ms comn es de entre 400-600 mg de curcumina tres

veces al da, lo que correspondera a un mximo de 60 g de raz fresca de crcuma 15 g de

extracto seco, ya que el contenido de curcumina en la crcuma es normalmente del 4-5 %. Por

ltimo, cabe destacar que el tratamiento en humanos con 8 g de curcumina al da no ha mostrado

efectos secundarios.10

Efecto de la curcumina como antioxidante e inhibidor de NF-B, COX-2, LOX e iNOS y

sobre la inflamacin inducida por situaciones de estrs

El factor nuclear de los linfocitos B (NF-B) juega un papel fundamental en algunos mecanismos

de transduccin de seales relacionados con enfermedades inflamatorias crnicas,12 tales como el

asma, la artritis y varios tipos de cncer.13 La activacin del NF-B est relacionada con la

muerte celular por apoptosis, ya sea mediante la promocin o la inhibicin de estos mecanismos,

lo cual depende del tipo de clula y de sus condiciones. La expresin de algunos genes, como el

de la COX-2, la lipoxigenasa (LOX), la metaloproteinasa-9 (MMP-9), la xido ntrico sintasa

inducible (iNOS), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), la interleuquina-8 (IL-8), la eotaxina, molculas de adhesin superficial, as como protenas anti-apoptticas, estn reguladas

por el NF-B.14 La COX-2 es una enzima vagamente detectable en condiciones fisiolgicas

normales; sin embargo, es rpidamente inducible, aunque de forma transitoria, como un

mediador de respuesta inflamatoria temprana y como un estmulo mitognico inductor de

citoquinas, endotoxinas, factores de crecimiento, oncogenes y steres de forbol. La COX-2

cataliza la sntesis de prostaglandinas de la serie 2 (PGE2, PGF2-), las cuales inducen procesos

inflamatorios, de secrecin y del dolor. La PGE2 promueve la produccin de IL-10, una citoquina

con potente actividad inmunosupresora, producida especficamente por linfocitos y macrfagos,

a la vez que suprime la IL-12.16 La iNOS, activada por el NF-B, es otra enzima que juega un

7

papel importante como mediador inflamatorio, especialmente a travs de su actuacin sinrgica

con la COX-2.

La curcumina no es slo un potente inhibidor, atxico y barato, de la COX-2 y de la iNOS,16

adems es un potente inductor de protenas de choque trmico (HSPs) y un potencial

citoprotector.17,18 Este compuesto no slo inhibe la COX-2, sino que tambin lo hace con la LOX

y algunos leucotrienos (LT), como el LTB4 y el 5-hidroxieicosatrienoico (5-HETE),19

principalmente cuando se une a las micelas de fosfatidilcolina.20 Tambin se ha demostrado que

es capaz de inhibir isoenzimas del citocromo P450, y por lo tanto previene la activacin de

algunos carcingenos.21 Por otro lado, la curcumina tiene la habilidad de interceptar y neutralizar

potentes agentes prooxidantes y carcingenos, concretamente, las especies reactivas de oxgeno

(ROS) (radicales superxido, peroxilo e hidroxilo) y las de nitrgeno (NOS) (xido ntrico y

peroxinitrito).22 Adems, es un potente inhibidor del factor de crecimiento tisular-beta (TGF-) y de la fibrognesis,23 razn por la cual se le ha atribuido un posible efecto beneficioso sobre

algunas enfermedades como la fibrosis renal y pulmonar, la cirrosis y la enfermedad de Crohn,

as como en la prevencin de la formacin de adhesiones tisulares.24 Finalmente, se ha sugerido

que la curcumina es especficamente efectiva en las enfermedades inmunes mediadas por clulas

Th1, ya que inhibe la formacin de citoquinas, inducidas por IL-12, en clulas T CD4+.25

Tanto las dosis teraputicas como las txicas han sido establecidas para muchas plantas

medicinales y frmacos, sin embargo, la interaccin entre plantas y frmacos puede aumentar o

disminuir estas acciones, incluso aunque no exista relacin estructural entre ambos.26,27 Estudios

experimentales han sugerido que la curcumina puede incrementar la biodisponibilidad de la

vitamina E, ya que se eleva la concentracin de -tocoferol en el tejido pulmonar y disminuyen las concentraciones de colesterol plasmtico.28

Efectos de la curcumina en las enfermedades agudas y crnicas

Aterosclerosis: Se ha sugerido que la oxidacin de las lipoprotenas de baja densidad (LDL)

juega un papel primordial en el desarrollo de la aterosclerosis, entre otros motivos porque los

productos producidos durante su oxidacin resultan txicos para distintos tipos celulares

incluidas las clulas endoteliales. La curcumina posee una gran capacidad para prevenir la

peroxidacin lipdica, estabilizar las membranas celulares, inhibir la proliferacin de clulas del

msculo liso vascular, as como para inhibir la agregacin plaquetaria, todos ellos componentes

importantes implicados en la patognesis de la aterosclerosis. Al estudiar la capacidad para

8

inhibir la iniciacin y propagacin de la oxidacin de las LDL, se ha comprobado que la

curcumina es ms efectiva que el butil-hydroxianisol (BHA), la capsacina y, por ltimo, la

quercetina.29 Por otro lado, la suplementacin con curcumina, capsacina (presente en el

pimentn) o alecina (un compuesto presente en el ajo) a ratas alimentadas con una dieta rica en

colesterol previene tanto el enriquecimiento en colesterol de las membranas como el aumento de

la fragilidad de los eritrocitos.30 Finalmente, en otros estudios se ha observado una prevencin en

el desarrollo de lesiones aterosclerticas en la aorta torcica y abdominal en conejos alimentados

con una dieta aterognica durante treinta das, cambios que han sido acompaados por un

incremento significativo en las concentraciones plasmticas de coenzima Q, retinol y -tocoferol, as como por una reduccin de la susceptibilidad a la oxidacin de las LDL, determinada

mediante el anlisis de la formacin de dienos conjugados y productos finales de oxidacin:

TBARS (sustancias reaccionantes con el cido tiobarbitrico).31

Cncer: El cncer es un grupo de ms de un centenar de enfermedades que se manifiestan

mediante una divisin celular descontrolada, invasin de tejidos y metstasis distales.32 Detrs

del desarrollo de esta enfermedad se encuentra la exposicin a diversos agentes cancergenos, los

cuales producen un dao gentico y mutaciones irreversibles si no son reparadas. Durantes los

ltimos cincuenta aos se ha hecho mucho hincapi en encontrar o producir sustancias

quimiopreventivas, capaces de prevenir estos procesos. El cncer es una enfermedad menos

frecuente en los pases en desarrollo, dato que se ha asociado con una menor exposicin a los

agentes cancergenos presentes en el medio ambiente, adems de a una mayor presencia de

sustancias quimiopreventivas naturales. La incidencia, de cncer en los Estados Unidos es

considerablemente superior a la observada en la India. Concretamente, si comparamos ambos

pases encontramos que la incidencia en los Estados Unidos es: veintitrs veces mayor para el

cncer de prstata, catorce veces mayor para el melanoma de piel en el caso de los hombres, y

nueve veces en el caso de las mujeres, once veces mayor en el cncer colorectal para los hombres

y diez para las mujeres, nueve veces mayor para el cncer de endometrio, siete veces mayor en el

caso del cncer de pulmn en los hombre y diecisiete en las mujeres, siete y ocho veces mayor

para el cncer de vejiga en hombres y mujeres, respectivamente, cinco veces mayor en el caso

del cncer de mama y nueve y doce veces mayor en el caso de cncer renal en hombres y mujeres,

respectivamente.33 Dichas diferencias son incluso mayores cuando comparamos la incidencia del

cncer de mama y prstata con los datos de China.

9

Uno de los motivos a los que se han atribuido estas diferencias de incidencias es la ingesta de

grasa saturada y alimentos azucarados, que es menor en los pases asiticos, y por otro lado, y de

forma igualmente importante, el consumo de plantas ricas en sustancias quimiopreventivas es

significantemente mayor en dichos pases orientales. Un ejemplo de esto lo encontramos en la

curcumina, cuyo consumo medio durante siglos ha sido de alrededor de 100 mg/da en los pases

asiticos.34 Experimentos in vitro han demostrado que la curcumina induce apoptosis en varios

tipos de clulas tumorales, como clulas de cncer de mama,34,35 pulmn,36 melanoma,37

mieloma,38 lneas celulares de leucemia,39 clulas de neuroblastoma humano,40 clulas de cncer

oral41 y en clulas de cncer de prstata.42-45 Por otro lado, estudios en modelos experimentales

han demostrado que la curcumina es capaz de inhibir las metstasis intrahepticas.46 En cuanto a

los trabajos en humanos, por el momento no se han concluido estudios in vivo ni ensayos clnicos

controlados. Sin embargo, un estudio reciente de fase I, orientado a demostrar que dosis de hasta

8 g/da durante tres meses no producan efectos txicos, ha encontrado una mejora histolgica en

las lesiones precancergenas en uno de dos pacientes tras la extraccin de un cncer en la vejiga,

en dos de siete con leucoplasia oral, en uno de seis pacientes con metaplasia intestinal de

estmago y en dos de seis pacientes con enfermedad de Bowen.47

Diabetes: Un estudio reciente ha comparado el efecto de la suplementacin diaria con crcuma

(1 g/kg de peso) y curcumina (0.08 g/kg de peso) durante tres semanas, en ratas con diabetes

inducida con aloxano comparndolas con ratas controles.48 En dicho estudio se observ una

mejora de los niveles de glucosa sangunea, hemoglobina y hemoglobina glicosilada, as como en

los niveles de TBARS en tejido heptico y en plasma, y en la cantidad de glutation, tanto en

hgado como en plasma. Por otro lado, tambin se observ que la actividad sorbitol

deshidrogenasa (SDH), la cual cataliza la conversin de sorbitol a fructosa, disminua

significativamente tras el tratamiento con crcuma y curcumina.

Enfermedades gstricas: Se ha estudiado el efecto de la crcuma y la curcumina frente a

diecinueve cepas diferentes de Helicobacter pylori, incluidas cinco cepas cagA+ (cag A es un

gen especfico de H. pylori relacionados con lesiones malignas y premalignas). Ambos

tratamientos fueron igualmente efectivos y redujeron el crecimiento de todas las cepas

estudiadas.49 Trabajos posteriores demostraron que la curcumina previene la infeccin y la

inflamacin en las clulas de la mucosa gstrica, ya que inhibe la activacin del NF-B, la

10

degradacin del IB y la unin del factor NF-B al DNA, as como la actividad IB kinasa y

. Sin embargo, no se han observado efectos en las protenas kinasas activadas por mitgenos

(MAPK), en las seales extracelulares reguladoras de kinasas (ERK) y en el p38. La

respuesta mitognica inducida por H. pylori fue completamente bloqueada por la curcumina.50

Adems, se han demostrado propiedades antifngicas de la curcumina frente a varios hongos,

especficamente algunos organismos fitopatognicos.51

Enfermedades hepticas: La suplementacin diettica con curcuminoides incrementa la acil-CoA

heptica y previene la acumulacin de grasa inducida por la ingesta excesiva de lpidos en el

hgado y en el tejido adiposo de ratas.52 Se sabe que la esteatosis inducida por etanol es agravada

tras la ingesta de aceites vegetales ricos en cidos grasos poliinsaturados (AGPI) oxidados

trmicamente. La administracin de una dieta con 20 % de etanol y un 15 % de aceite de girasol

calentado a 180 C durante 30 minutos, muestra cambios hitopatolgicos extensivos con

degeneracin focal, zonas de micronecrosis y de esteatosis extensiva en el hgado, y congestin

de vasos inflamatorios extensivos e infiltracin grasa en los riones, cambios que pueden ser

prevenidos, en gran manera, por la administracin simultnea de curcumina, especialmente de

curcumina fotoirradiada, es decir, mantenida bajo la luz solar intensa durante cinco horas.53 En

este estudio, la administracin de una dosis de 80 mg/kg de peso, de ambos productos produjo la

inhibicin de la elevacin de la fosfatasa alcalina (ALP) y de la -glutamil transpeptidasa (-GT). Efectos similares fueron observados en el dao histolgico de varios tejidos, as como en el

contenido heptico de colesterol, triglicridos, cidos grasos libres y fosfolpidos.53 Otro estudio

llevado a cabo en un grupo de ratas alimentadas con aceite de pescado y etanol durante cuatro

semanas mostr lesiones hepticas que consistan en hgado graso, necrosis e inflamacin, a la

vez que comprob que la suplementacin con una dosis diaria de 75 mg/kg de peso de curcumina

evit el desarrollo de dichas lesiones histolgicas.54 Se ha observado que la curcumina es capaz

de suprimir, en parte, la expresin de genes dependientes del factor NF-B inducidos por

tetracloruro de carbono (CCl4), bloqueando la activacin del NF-B mediada por endotoxinas y

reduciendo la expresin de citoquinas, quimioquinas, COX-2 y de la iNOS en clulas de Kupffer.

El pretratamiento durante cuatro das con una dosis de curcumina de 100 mg/kg de peso, previo a

la inyeccin intraperitoneal de CCl4, previene de forma significativa el incremento de TBARS,

de la alanina aminotransferasa (ALT) y de la aspartato aminotransferasa (AST), as como los

niveles de hidroxiprolina en el tejido heptico.55 Un estudio reciente ha mostrado que la

11

administracin de curcumina previene la reduccin de la expresin de enzimas citocromo P450

hepticas inducida en condiciones inflamatorias.56

Enfermedades pancreticas: El efecto de la curcumina en la reduccin del dao pancretico ha

sido estudiado en dos modelos diferentes de pancreatitis inducida por ceruleina y etanol junto

con colecistokinina (CCK).57 La curcumina fue administrada de forma intravenosa y

paralelamente a la induccin de la pancreatitis; un total de 200 mg/kg de peso fueron inyectados

durante el periodo de tratamiento de seis horas. La curcumina consigui reducir de forma

significativa el dao histolgico, la vacuolizacin de las clulas acinares, la infiltracin de

neutrfilos en el tejido pancretico, la activacin intrapancretica de tripsina, as como la

hiperamilasemia e hiperlipasemia, adems de disminuir la activacin del NF-B, la degradacin

del IB, la activacin de la protena activadora-1 (AP-1) y la expresin de varias molculas

inflamatorias como la IL-6, el TNF-, la quimioquina KC, la iNOS y la fosfoprotena cida de los ribosomas (ARP) en el pncreas, tanto en los animales tratados con ceruleina como con

etanol y CCK. Adems, la curcumina consigui estimular la activacin de la caspasa-3 en el

pncreas, en ambos modelos experimentales.57

Enfermedades intestinales: El pretratamiento durante 10 das con una dosis diaria de 50 mg/kg

de peso de curcumina, antes de la induccin de colitis ulcerosa con cido trinitrobenzeno

sulfnico (TNBS) result en una reduccin significativa del dao histolgico, de la infiltracin

de neutrfilos (determinada como la disminucin de actividad mieloperoxidasa) y de la

peroxidacin lipdica (medida como malondialdehido) en el colon inflamado, as como en una

menor actividad serin-proteasa.58 Estos autores, tambin observaron una reduccin significativa

de la activacin del NF-B, de los niveles de NO y anin superxido, as como una regulacin de

la respuesta inmune: supresin del la funcin Th1, establecida mediante la menor expresin del

RNA mensajero para el interfern gamma (IFN), y una estimulacin de la funcin protectora

Th2, capaz mejorar el dao producido en la mucosa del colon.58 En otro estudio similar, la

curcumina fue aadida a la dieta 24 horas antes de la induccin de colitis con TNBS y

posteriormente a lo largo de 2 semanas. Este estudio concluy que la reduccin de la expresin

de COX-2 e iNOS podra deberse a la menor activacin de la MAPK p38.59 Adems, la

curcumina modula la expresin de citoquinas inflamatorias, atenuando el dao inducido por

TNBS y mediado por IL-1, y a su vez aumentando la expresin del IL-10.60 Por otro lado, la

12

curcumina tambin ha sido administrada a animales tratados con frmacos citostticos (citosina

arabinosa y metotrexato) en combinacin con el ster fenlico del cido cafeico. El tratamiento

no solo inhibi el dao de la barrera mucosa inducido por el factor nuclear NF-B, sino que

tambin aument la susceptibilidad in vitro a los agentes citostticos de las clulas epiteliales sin

transformar, procedentes del intestino delgado de ratas.61 Sin embargo, un trabajo reciente ha

publicado resultados diferentes de la curcumina sobre el dao inducido por TNBS en la mucosa

intestinal, dependiendo del modelo experimental utilizado. Estos autores concluyeron que el

valor teraputico de la curcumina depende de la naturaleza de la alteracin inmune que exista en

la enfermedad inflamatoria intestinal.62

Enfermedades neurodegenerativas: Cada vez existen ms evidencias que relacionan las

enfermedades neurodegenerativas con la toxicidad de los radicales libres, las mutaciones

inducidas por dichas especies reactivas y con el empeoramiento de las enzimas oxidativas y de la

disfuncin mitocondrial. Se ha observado un dao oxidativo significativo en las enfermedades

neurodegenerativas, que en el caso de la enfermedad de Alzheimer (AD) conlleva la deposicin

de protena -amiloide (A) como placas seniles. Algunos frmacos antiinflamatorios no esterodicos, como el ibuprofeno, han demostrado su

efectividad para la prevencin de AD en modelos animales,63 pero la toxicidad producida tras la

inhibicin de la COX-1 a nivel gastrointestinal y ocasionalmente en el hgado y rin impide el

uso extensivo crnico de este frmaco.64 Los antioxidantes, como la vitamina E (-tocoferol), no han mostrado resultados satisfactorios incluso cuando se utilizaron dosis elevadas.65 La vitamina

E es, al contrario que el -tocoferol, un pobre atrapador de radicales libres derivados del NO. Sin embargo, la curcumina es un atrapador de radicales libres varias veces ms potente que la

vitamina E,66 especfico de los radicales libres de NO.67 En un estudio en ratones transgnicos de

AD, una dosis modesta de curcumina de 24 mg/kg de peso, aunque no una dosis treinta veces

mayor (750 mg/kg de peso), indujo una reduccin significativa del dao oxidativo y de la

patologa amiloide.68 De igual forma, tambin se ha observado una reduccin de los depsitos de

A y de la prdida de memoria en ratas Sprangue Dawley.69 Por otro lado, la prevalencia ajustada por edad de AD,70 y tambin enfermedad de Parkinson,71 es mucho menor en la India,

donde se consume una mayor cantidad de crcuma que en los pases occidentales, especialmente

en los Estados Unidos. Sin embargo, los efectos preventivos atribuidos al consumo de crcuma

tambin pueden ser alcanzados con otras frutas y vegetales ricos en polifenoles, cuando se

13

consumen en cantidades adecuadas; se ha demostrado que dosis de 18.6, 14.8 y 9.1 g de extracto

seco de arndano, fresas y espinacas por kg de peso son efectivas para revertir las alteraciones de

algunos parmetros neuronales y de comportamiento relacionados con la edad.72 Existe un

estudio de especial inters llevado a cabo en 1999, en el que ratas suplementadas con una dosis

crnica txica de etanol fueron distribuidas al azar en dos grupos, uno control y otro

suplementado con 80 mg/kg de peso de curcumina, y a su vez comparadas con ratas sanas.73 En

este trabajo se demostr una mejora en el tejido cerebral tras el tratamiento con curcumina,

reflejado en los cambios histolgicos, en los niveles de TBARS, colesterol, fosfolpidos y cidos

grasos libres.

Enfermedades oculares: Las cataratas y la opacidad de la lente del ojo es la mayor causa de

ceguera, responsable de casi 20 millones de casos en el mundo.74 Las deficiencias nutricionales,

especialmente el bajo consumo de antioxidantes, la diabetes, la exposicin excesiva a la luz solar,

el tabaco as como otros factores ambientales son causantes del incremento en el riesgo de

cataratas.75 Sin embargo, la prevalencia ajustada por edad en la India es tres veces mayor que en

los Estados Unidos,76 a pesar de que existen tres trabajos diferentes que han demostrado un

efecto preventivo de la curcumina frente a las cataratas inducidas por naftaleno,77 galactosa78 y

selenio.79

Enfermedades respiratorias: Como se ha mencionado anteriormente, la curcumina es un potente

inhibidor del TGF- y de la fibrognesis,24 y puede ejercer efectos positivos en casos de fibrosis renal, heptica e intestinal (como en el caso de la enfermedad de Crohn), previniendo la adhesin

fibrtica en algunas cavidades del cuerpo18 y en otras situaciones de fibrosis pulmonar,80 incluida

la fibrosis qustica. sta ltima tiene un inters especial, ya que se ha relacionado con una

deficiencia de glutation. Recientemente se ha estudiado el efecto de la curcumina en la fibrosis

pulmonar inducida, en ratas, por amiodarona.80 Tras la suplementacin con una dosis de 200

mg/kg de peso de curcumina, de forma paralela a la instilacin intrarraqueal de 6.25 mg/kg de

peso de amiodarona, se observ una inhibicin significativa de la actividad lactato

deshidrogenasa (LDH), una menor infiltracin de neutrfilos, eosinfilos y macrfagos en el

tejido pulmonar, la disminucin de la liberacin de TNF- estimulada por lipopolisacrido (LPS), y de la generacin de superxido estimulada por acetato de miristitato de forbol (PMA), as como

14

una menor actividad mieloperoxidasa, TGF-1, contenido pulmonar de hidroxiprolina y una menor expresin de colgeno tipo I y protena c-Jun.80

La curcumina posee algunas similitudes estructurales con los isoflavonoides, por lo que podra

unirse directamente al regulador de la conductancia de transmembrana (CFTR) y as alterar sus

propiedades de canal, al igual que se ha demostrado para la apigenina.81 Egan y cols. observaron

previamente que la curcumina inhiba una bomba de calcio en el retculo endoplasmtico, y

propusieron que al reducir los niveles de calcio se pueden liberar el CFTR mutado e incrementar

sus probabilidades de alcanzar la superficie celular.82 La mutacin F508 es la causa ms frecuente de fibrosis qustica, e induce un proceso errneo en el retculo endoplsmico generando

una protena mutada de CFTR. Tras la suplementacin con curcumina a ratones homocigticos

para la mutacin F508, se ha observado un incremento drstico en la proporcin de supervivencia y en el transporte normal de cloruros a travs del epitelio nasal y gastrointestinal,

mediado por AMP cclico.83 Hasta el momento no se han publicado estudios en humanos, y es

demasiado pronto para saber si este tratamiento podr ser capaz de parar y revertir la alteracin

de la funcin pulmonar en pacientes con fibrosis qustica. Por otro lado, recientemente se ha

observado un efecto antiasmtico eventual de la curcumina en cobayas sensibilizados con

ovoalbmina, as como reducciones significativas de la constriccin de las vas respiratorias y su

hiperreactividad a la histamina.84

Dao inducido por el tabaco y el humo de cigarros: Se ha sugerido que el humo del tabaco es el

causante del 20 % de todas las muertes en el mundo, y en concreto se ha calculado que

aproximadamente provoca el 30 % de las muertes por cncer. Este humo contiene miles de

compuestos de los cuales cientos son conocidos agentes cancergenos, co-cancergenos,

mutagnicos y/o promotores de tumores. El nivel sanguneo de antioxidantes est reducido de

forma significativa en los fumadores, y adems, cada bocanada de humo contiene diez trillones

de radicales libres. La activacin del NF-B ha sido implicada en la carcinognesis qumica y en la formacin de tumores iniciada a travs de la activacin de varios genes entre los que se

encuentran el COX-2, iNOS, MMP-9, IL-8, molculas de adhesin de superficie y protenas

antiapoptticas entre otros. Un estudio reciente ha mostrado que la curcumina impide la

activacin del NF-B, lo cual se correlaciona con la menor activacin de la COX-2, MMP-9 y la ciclina D1 en clulas epiteliales del pulmn.85

15

Antioxidantes de las plantas liberados por la microbiota intestinal

Todas las enfermedades crnicas estn relacionadas entre s, ya que todas ellas son el resultado

de un proceso inflamatorio prolongado y exagerado,86 y su desarrollo podra ser probablemente

prevenido, o al menos retrasado, por el consumo extensivo de antioxidantes como la curcumina.

Es importante recordar que, a travs de la fermentacin de algunas plantas, producida por las

bacterias intestinales, se generan antioxidantes bioactivos que pueden ser absorbidos. De esta

forma, la microbiota y las bacterias cido-lcticas, muchas de ellas con actividad probitica,

juegan un papel importante en la produccin de este tipo de compuestos. Por lo tanto, la menor

cantidad y variedad de dicha microbiota, as como la reducida ingesta de probiticos en los

pases occidentales resulta perjudicial ya que disminuye la biodisponibilidad de estos

antioxidantes. Concretamente, algunas enfermedades crnicas, como la enfermedad inflamatoria

intestinal, han sido relacionadas con una menor diversidad y cantidad de microorganismos

intestinales.87 De hecho, un estudio de 1983 demostr que Lactobacilus plantarum, una bacteria

con una gran capacidad para fermentar la fibra, slo est presente en un 25 % de los individuos

omnvoros americanos y en aproximadamente dos tercios de los vegetarianos.88 Tambin se han

observado grandes diferencias en cuanto al volumen y diversidad de la microbiota intestinal en

individuos procedentes de distintas culturas. Por ejemplo, se ha descrito que los nios

escandinavos poseen una microbiota bastante ms reducida que los paquistanes.89

Los astronautas pierden la mayor parte de su microbiota comensal al regresar del viaje al espacio,

incluyendo algunas especies de lactobacilos; por ejemplo pierden casi el 100 % de especies como

Lb. plantarum, Lb. casei, y en menor porcentaje Lb. fermentum (aproximadamente el 43 %), Lb.

acidophilus (aproximadamente el 27 %), Lb. salivarius (aproximadamente el 22 %) y Lb. brevis

(aproximadamente el 12 %),90 cambios que probablemente estn ms relacionados con la forma

de alimentarse, a travs de alimentos desecados, sin frutas y verduras frescas junto con la ingesta

reducida de fibras vegetales y antioxidantes naturales, que al estrs mental y fsico y al escaso

ejercicio fsico que realizan. Muchos individuos inmersos en sociedades occidentales tienen un

estilo de vida de astronauta, que incluye un consumo de frutas y vegetales frescos insuficiente,

demasiado estrs y la realizacin de ninguna o escasa actividad fsica o deporte. Por otro lado,

parece que la microbiota intestinal no tolera la exposicin a algunos productos qumicos,

incluidos los frmacos. Adems, se ha demostrado que la mayora de los enfermos crticos han

perdido completamente su microbiota de lactobacilos.91 Un estudio escandinavo reciente ha

sugerido que los lactobacilos fermentadores de fibra, como Lb. plantarum, Lb. rhamnosus y Lb.

16

paracasei spp paracasei, que estn presentes en todos los humanos con un estilo de vida rural,

slo se encuentran en aproximadamente un 52 %, 26 % y 17 %, respectivamente, de las personas

que viven en zonas urbanas de los pases occidentales.92 La carencia de estos lactobacilos influye

probablemente de forma negativa, ya que son nicos en su capacidad para fermentar fibras

importantes como la inulina y flena, fructanos vegetales resistentes a la fermentacin producida

por la mayora de las especies de lactobacilos,93 y que adems, tienen una mayor capacidad para

eliminar microorganismos patognicos como Clostridium difficile.94 De estos motivos podemos

pensar que la reducida presencia de bacterias intestinales puede influenciar la menor produccin

de antioxidantes bioactivos a partir de productos vegetales.

Conclusiones

El uso de plantas medicinales y sus componentes activos est siendo cada vez ms atractivo para

el tratamiento de varias enfermedades inflamatorias entre pacientes que no responden a los

tratamientos estndar o que no estn dispuestos a tomarlos. La ventaja de los derivados de los

alimentos es su relativa escasa toxicidad. Entre estas sustancias se encuentran los curcuminoides.

La curcumina es la molcula ms estudiada de esta familia de compuestos quimiopreventivos

presentes en la crcuma y en alimentos con curry. Aunque su biodisponibilidad tras la

suplementacin oral es baja, la molcula de curcumina ha demostrado escasa toxicidad e

importantes actividades beneficiosas sobre algunas enfermedades crnicas con base inflamatoria,

como la aterosclerosis, el cncer, la diabetes, las enfermedades gstricas, hepticas, pancreticas

e intestinales, as como durante el desarrollo de alteraciones neurodegenerativas, oculares y

respiratorias, o frente al dao producido por el humo del tabaco.

Los mecanismos de accin que se han descrito para esta molcula estn principalmente

relacionados con su actividad antioxidante, por la que son capaces de neutralizar especies

reactivas de oxgeno y de nitrgeno, por su potente actividad como molcula antiinflamatoria,

capaz de reducir la activacin del NF-B e inhibir las enzimas COX-2, iNOS, LOX, algunos LT, isoenzimas del citocromo P450, el TGF- y la fibrognesis, as como por su capacidad inmunomoduladora, mediante la cual regula la produccin de algunas citoquinas y quimioquinas.

Por otro lado, la curcumina es capaz de prevenir la activacin de algunos carcingenos.

17

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Figura 1: Estructura de la curcumina y sus principales derivados

OH

R1

R2

OH

O O

-H -H Bis-demetoxi-curcumina

-H -OCH3 Demetoxi-curcumina

-OCH3 -OCH3 Curcumina

R2 R1

26

Tabla 1. Principales efectos de los curcuminoides.

Principales mecanismos descritos

Aterosclerosis oxidacin LDL29,31; Estabiliza membranas celulares30;

concentraciones plasmticas de antioxidantes31

Cncer Induccin de apoptosis36-45; Inhibe metstasis46

Diabetes glucosa, hemoglobina y hemoglobina glicosilada48;

proteccin antioxidante48

Enfermedades gstricas crecimiento de varias cepas de Hellicobacter49;

respuesta del NF-B y la respuesta mitognica50; Propiedades antifngicas51

Enfermedades hepticas acumulacin de lpidos52-54; marcadores de dao

heptico53,55

expresin de genes dependientes del NF-B: la expresin de molculas inflamatorias55,56; oxidacin55

Enfermedades pancreticas activacin del NF-B y protena activadora 1: la expresin de molculas inflamatorias57; activacin de la

caspasa-357; activacin intrapancretica de tripsina57

Enfermedades intestinales peroxidacin lipdica58; activacin del NF-B58,60 niveles de oxido ntrico58; regula la funcin imune58;

MAPK p3859; la respuesta inflamatoria59,60

Enfermedades neurodegenerativas Atrapa radicales libres66, 67; marcadores oxidativos70;

depsitos de amiloide 69 Enfermedades oculares Actividad antioxidante77-79

Enfermedades respiratorias fibrognesis80; marcadores de inflamacin80; altera las

bombas de calcio y cloruros82,83; Efecto antiasmtico84

Dao inducido por tabaco y humo activacin del NF-B: molculas inflamatorias85