Eje Córtico-Límbico-Eje Córtico-Límbico-Hipotálamo-Hipófiso-Hipotálamo-Hipófiso-

Tiroideo Tiroideo

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO - PABLO BERETTAANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO - PABLO BERETTAipbi - Instituto de psiquiatría biológica integral

• Los trastornos de la tiroides frecuentemente se asocian con trastornos mentales

• Pueden inducir trastornos del ánimo y de la función intelectual, desde leves déficits cognitivos y disforia a psicosis y delirium

• Estos trastornos habitualmente revierten al volver al eutiroidismo

• Tripéptido que en animales inferiores tiene funciones noradrenérgicas (factor y receptores ampliamente distribuidos en SNC)

• Estimula a la TSH

• Factor liberador de prolactina (PRL)

• Acción directa estimula la liberación de T4

TRHTRH

TRH y conductaTRH y conducta• Antidepresivo per se

• Potencia efecto de antidepresivos, TEC y l-dopa

• Revierte efectos depresores del SNC de etanol, opioides, BZD, fenotiacinas y fenobarbital

• Acción en el despertar en animales que hibernan

TRH e inmunidadTRH e inmunidad

• Los ejes CLHHTT y CLHHPP tienen propiedades inmunoprotectorasLa TRH regula en forma positiva a la PRLPRL

• La IL1, la IL6 y el FNT aumentan la síntesis de somatostatina, inhibiendo así a la TRH

• IFN gamma también la inhibe• Concentraciones altas de FNT correlacionan

con bajas de T3

TSHTSH

• secreción pulsátil con pico nocturno (entre las 00 y las 03 AM)

TIROIDESTIROIDES

• Enzima clave: peroxidasaperoxidasa, que requiere al yodo y a la tiroglobulina como sustratos

• Secreta principalmente T4; secundariamente T3 y T3 reversa (T3r)

• La T4T4 es una prohormona y la T3T3 es activa• Las concentraciones de hormona tiroidea son

muy estables, sin ritmo diurno• La estabilidad hormonal se debe a los

sensibles mecanismos de feed-back

• En el suero, más del 99,5% de T4 y T3 están unidas a globulina de unión a tiroxina (TBG), albúmina y prealbúmina de unión a tiroxina (TBPA).

• Sólo queda libre menos de 0,5% de T4 y T3 biológicamente activas

• El hígado deioniza la T4 en T3 (5’D tipo I)• Tipo II: presente en hipófisis, grasa parda, pineal,

médula adrenal y placenta. Activa en hipotiroidismo• Tipo III (5D): formadora de T3r. La T3r inhibe a la

5’D, siendo antagonista de la T3 • Necesitan selenio

TIROIDESTIROIDES

DeionizaciónDeionización

T4

5`D I (hepática)

5`D II (extrahepática)

5 D III

T3

T3

T3r

SelenioSelenio

• En hipotiroidismo se evita la deionización de T3 y se facilita la formación de ácido triiodotiroacético (triac) a partir de T3, con alta afinidad por el receptor nuclear de T3 y con vida media corta

• R-nuclear: producto del protoncogen c-erb A. Existen 2 clases de genes, para R-alfa (1 y 2) y para R-beta (1 y 2)

• R-de membrana: son 31- afinidad por T3: depende de glucosa, Ca y AA2- median la endocitosis de T33- estimulado por T4

NEURORREGULACIONNEURORREGULACION• Hay un mecanismo homeostático por el que las

concentraciones de T3 intracelulares en el cerebro son mantenidas en márgenes muy estrechos

• La 5 deiodinasa tipo II aumenta 3-5 veces a las 24 horas de tiroidectomía y disminuye en 80-90% a las 2-4 horas de una inyección saturante de T3

• Se requiere un buen balance tiroideo para que el cerebro funciones normalmente

• La velocidad de conversión de T4 a T3 es varias La velocidad de conversión de T4 a T3 es varias veces mayor en cerebro que en hígadoveces mayor en cerebro que en hígado

• T4 puede ser convertida en T3 en las terminales nerviosas

• Pese a cambios extremos de T4 periférica, T4 y T3 cerebrales se mantienen en márgenes estrechos. Esto sugiere que pequeños cambios de hormonas tiroideas en cerebro pueden producir significativos cambios en la conducta

• El hipertiroidismo aumenta receptores NA beta estriatales y la función de receptores NA alfa 2 presinápticos, y el hipotiroidismo los reduce.

• El hipotiroidismo aumenta serotonina y sustancia P en núcleos cerebrales de rata

PERFIL TIROIDEOPERFIL TIROIDEO• Tiroxina (T4): 5-10 ug/dl• T4 libre: 0,9-1,9 ng/dl• Triyodotironina (T3): 88-162 ng/dl (incluye

hormona unida a proteína)• T3 libre: 250-550 pg/dl• TSH: 0,4-4,6 uU/ml (ritmo diurno, más baja en las

tardes)• Anticuerpos antimicrosomales y antitiroglobulinas

(en tiroiditis autoinmune de Hashimoto)• Prueba de estimulación de TSH por TRH Prueba de estimulación de TSH por TRH

PRUEBA TRH / TSHPRUEBA TRH / TSH

• Basal, 25 y 90 minutos

• Delta TSH superior a 5 ó 7

• TSH a los 25 minutos inferior a 25

• Alterada: ayuno, fallas renales y hepáticas, litio, antipsicóticos y antirrecurrenciales.

30’ 60’ 90’

25

TRH

TSHuUI/ml

Minutos

AUC

CURVAS TRH / TSHCURVAS TRH / TSH• NormalNormal:: delta TSH mayor o igual a 5 ó 7 y TSH a

los 30 minutos inferior a 25• Plana, chata o “blunted”Plana, chata o “blunted”: : delta TSH menor de 5

o 7 (25-30%), probablemente por:– aumento de cortisol secundario al aumento de CRH

(inhibe a hipófisis)– aumento de somatostatina (idem)– down regulation de receptores para TRH de hipófisis

(por aumento de TRH)– disbalance 5-HT/NA

• HiperrespondienteHiperrespondiente:: TSH a los 30 min. superior a 25 (15%). Probable hipotiroidismo subclínico. Estudiar Ac

CURVAS TRH/TSHCURVAS TRH/TSH

Hiperrespondiente: TSH 30 m. > 25 (15-20% DB)

Normal: ΔTSH ≥ 5 o 7TSH 30 m. < 25

Plana, blunted”: ΔTSH < 5 o 7(25-30% DU)

Se estudiaron 34 pacientes depresivos endógenosdepresivos endógenos, con las siguientes respuestas:

• 33% curvas normales• 33% curvas planas (marcador de rasgo;

predominio unipolares)• 33% de curvas hiperrespondientes (marcador de

estado; predominio bipolares cicladores rápidos; 38% con anticuerpos antitiroideos)

TRH / TSH en población adulta TRH / TSH en población adulta ipbi (1996) ipbi (1996)

HIPERTIROIDISMOHIPERTIROIDISMO

• Tumor hipofisario que aumenta la TSH• Falta de regulación hormonal con aumento

de hormona tiroidea (enf. de Graves)• Hiperfunción autónoma de la glánd.

tiroidea• Tejidos tiroideos ectópicos• T3 y/o T4 exógenas (medicamentoso)• Si el hipertiroidismo es primario, la TSH se

encuentra disminuida

• Cuadro de agitación motora• Síntomas cognitivos (falta de concentración,

despersonalización, alteraciones de memoria)• Dx diferencial con manía: disminución de energía,

insomnio pero con necesidad de dormir, pérdida de peso, labilidad, ansiedad, irritabilidad, alteraciones cognitivas y disforia similar a la depresión agitada y en ancianos a la depresión apática

CUADRO DISPLACENTEROCUADRO DISPLACENTERO

HIPOTIROIDISMOHIPOTIROIDISMO

• Por disfunción a nivel del hipotálamo e hipófisis: cursa con TSH y hormona tiroidea basales disminuidas, por falta de estímulo

• Por disfunción primaria tiroidea: cursa con TSH basal aumentada, por falta del freno que normalmente produce la hormona tiroidea sobre el eje

• Grado I: T4 libre basal disminuidaTSH basal aumentada

TRH/TSH: hiperrespuestaNumerosos signos y síntomas

• Grado II: T4 libre normalTSH basal aumentada

TRH/TSH: hiperrespuesta Por lo menos un signo o síntoma

• Grado III: T4 libre basal normal TSH basal normal

TRH/TSH: hiperrespuesta Asintomático

Grado Síntomas T4 T3 TSH

Abierto Evidentes Bajo Generalmentebajo

Muy alto

Leve Leves oinespecíficos

Bajo onormal

Normal Moderadamentealto

Subclínico No Normal Normal Levementeelevado

• Se producen anormalidades regionales en el crecimiento de células nerviosas y alteraciones en la sinaptogénesis

• El feto está protegido hasta el parto

• Relación inversa entre búsqueda de sensaciones y niveles de TSH

• Alteraciones de la personalidad hasta psicosis franca

• Anormalidades tiroideas en pacientes psiquiátricos hospitalizados varía de 6-49% en diversos estudios

• El más frecuente es el síndrome de enfermedad síndrome de enfermedad eutiroideaeutiroidea: concentraciones anormales de iodotironinas en pacientes eutiroideos e hipertiroxinemia leve y transitoria (con TSH transitoriamente elevada)

• Descripta en depresión y esquizofrenia se normaliza con la recuperación

• Se debería a reducción de la conversión extratiroidea de T4 a T3. Es común en muchas enfermedades agudas y crónicas. Su significado es incierto

Función tiroidea en población Función tiroidea en población psiquiátrica generalpsiquiátrica general

• Disminución de T3 (más en depr. psicótica) y aumento de T4. Esto último sería compensatorio para mantener la homeostasis afectiva o un hipertiroidismo relativo. Los ATD disminuyen la T4 dentro del rango normal y se produce un cambio significativo en la relación T4-T3

• “Hipotiroidismo cerebral en el contexto de eutiroidismo sistémico” (Jackson, 98)

• Cuanto más severo es el cuadro se ve mayor disminución de TSH nocturna

• Curva plana: Curva plana: correlación con cronicidad, ansiedad y conducta suicida violenta

DepresiónDepresión

• Son comunes las formas sutiles de disfunción tiroidea, sobre todo en mujeres

• Incluyen respuesta aplanada de TSH a TRH, curva de TSH diurno aplanada, presencia de anticuerpos antitiroideos e hipotiroidismo subclínico.

• La respuesta alterada de TSH a TRH, en presencia de niveles de T3, T4 y TSH normales, sugieren hipotiroidismo central leve

• El tratamiento con T4 podría evitar la evolución hacia hipotiroidismo franco y contribuir a mejorar los síntomas psiquiátricos

• La comorbilidad se observa más en mujeres• Puede agravar la evolución predisponiendo a

ciclos rápidos. En cicladores rápidos un déficit En cicladores rápidos un déficit relativo de la función tiroidea central puede relativo de la función tiroidea central puede predisponer a los cambios de ánimo predisponer a los cambios de ánimo

• La sustitución con T4 resulta útil, pero pueden requerirse dosis altas

• El litio es deletéreo tiroideo, pero no tanto la carbamazepina y el ácido valproico

Trastorno bipolarTrastorno bipolar

• Bipolares con hiperrespuesta: evitar litio; de elección carbamacepina. Se puede adicionar hormona tiroidea (T4)

• Hormonas tiroideas: potencian a las catecolaminas (aumentan la sensibilidad de los receptores beta adrenérgicos).

• La T3 puede aumentar la cardiotoxicidad de los ATD tricíclicos

• TEC: aumenta el TRH límbico

• Hay poca evidencia de disfunción tiroidea en trastornos de ansiedad

• Los estudios encuentran niveles hormonales normales en trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de pánico

• No obstante, hay evidencia preliminar de elevada prevalencia de bocio y enfermedad tiroidea en pacientes con trastorno de pánico

• En la inducción experimental de crisis de pánico no hay cambios de hormonas tiroideas o de TSH

Trastornos de ansiedadTrastornos de ansiedad

• Pacientes alcohólicos con enfermedad hepática tienen bajos niveles de T3 y elevación de TSH. La reducción de T3 es paralela a la extensión del daño hepático

• La respuesta aplanada de TSH a TRH se observa en 35% de los pacientes durante la privación aguda y en 27% durante la abstinencia

• El aplanamiento de TSH podría ser precursor del alcoholismo (marcador de rasgo y no de estado)

• Pero tiene baja sensibilidad y especificidad como marcador

• A futuro podría ayudar a entender la fisiopatología de la enfermedad, la biología de la vulnerabilidad y la determinación de subtipos

AlcoholismoAlcoholismo

• DA, glucocorticoides, somatostatina, alfa adrenergia, 5-HT e insulina influyen sobre la secreción de TSH

• La disminución de hormona tiroidea puede conducir a un patrón hormonal prepuberal. La T3 restaura el patrón normal

TIROIDES y NUTRICIONTIROIDES y NUTRICION

• Las anormalidades tiroideas son frecuentes en AN• Patrón de “enfermedad eutiroidea” con: – T3 circulante baja– T4 baja (pero dentro del rango normal y asociada a

hipercarotinemia) – T3r aumentada (por paso diferencial desde T4, para

conservar energía)

• Vuelven a lo normal al recuperar peso. Sería adaptación fisiológica a la desnutrición

Anorexia NerviosaAnorexia Nerviosa

TSH

T3

TRH

o

Conversión intrahipofisaria de T4 T3

por cortisol

Hipoglucemia, GH,

SST4 normal,

T3r aumentada

normal

Enfermedad eutiroideaMecanismo de adaptación

• Poca literatura; generalmente disminución de la función tiroidea

• Se ha descrito elevada cifra de enfermedad tiroidea en familiares de esquizofrénicos (DeLisi L, 1991)

• T4 elevada transitoriamente en psicosis agudas graves

• TSH basal aumentada (paranoides) • T4 mejora la catatonía periódica (Gjessing, 1974)• Curva plana, que predice mejor respuesta a

neurolépticos (Langer), o respuesta más rápida (Beasley)

EsquizofreniaEsquizofrenia

• No se conocen las bases neuroquímicas y las vías funcionales para el efecto terapéutico de las hormonas tiroideas en las funciones mentales

• La influencia del sistema tiroideo en los sistemas NA y 5HT pueden contribuir a su mecanismo de acción

• La cascada regulatoria a través de la cual ejercen su efecto las hormonas tiroideas, particularmente T3 no son bien conocidas: Intervendrían: actividad de la deiodinasa, unión nuclear a loci genético y síntesis proteica

Uso de hormona tiroidea en trastornos Uso de hormona tiroidea en trastornos psiquiátricospsiquiátricos

• En depresión mayordepresión mayor, la potenciación con T3 es la más estudiada

• Aunque parece ser más efectiva en mujeres, también es útil en hombres

• Al parecer T3 puede ser superior a T4 y comparable al litio como potenciador

• Los estudios se han efectuado con tricíclicos y se carece de evidencia con ISRS

• Se requieren estudios controlados con ISRS, por lo que mientras sería más recomendable potenciar con litio

• La observación de gran variedad de síntomas psiquiátricos en las enfermedades tiroideas ha estimulado el empleo de hormonas tiroideas en patología psiquiátrica

• En trastorno bipolartrastorno bipolar, dosis hipermetabólicas de T4 (y posiblemente T3) pueden mejorar dramáticamente a cicladores rápidos que no responden a estabilizadores

• En trastorno de pánico trastorno de pánico la adición de T3 no mejora el cuadro, incluso puede agravarlo

• En esquizofrenia esquizofrenia por la falta de estudios controlados y la disponibilidad de nuevas opciones (antipsicóticos atípicos) aún no es un tratamiento de uso general

• Hay importantes asociaciones entre hormonas tiroideas y conducta, aunque su exacta naturaleza se desconoce

• La enfermedad tiroidea franca afecta de modo importante el estado de ánimo

• La disfunción tiroidea se observa más en pacientes con trastornos del ánimo

• En depresión mayor y trastorno bipolar, la disfunción tiroidea afecta negativamente la evolución

Es necesario un buen funcionamiento tiroideo para Es necesario un buen funcionamiento tiroideo para un normal funcionamiento cognitivo y afectivoun normal funcionamiento cognitivo y afectivo

ConclusionesConclusiones