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Antonio C. Bianco, MD, PhD
Department of Medicine, Endocrinology Division
Rush University Medical Center
El año en Tiroides
El año en tiroidología clínica
• Publicado desde la reunión ATA de 2016 en Denver
• Trabajos clínicos de alto perfil
• Impacto significativo en la práctica clínica
• Those studies that illuminate mechanisms, including case reports
• Distribución de los trabajos ponderados por la proporción de prevalencia
de enfermedad tiroidea (a seguir)
Adapted from Data in Golden et al
J Clin Endocrinol Metab 94:1853, 2009
Hipotiroidismo50%
Nodulo tiroideo
25%
Bocio Nodular9%
Hipertiroidismo14%
Cancer de Tiroides…
Prevalencia proporcional de enfermedad tiroidea en los Estados Unidos
Dominios de tiroidología clínica
• Hipotiroidismo y terapia con tiroxina
• Metabolismo de la hormona tiroidea
• Enfermedad de Graves y orbitopatía
• Enfermedad de la tiroides y el
embarazo
• Enfermedad de la tiroides con pruebas
normales de la función tiroidea
• Nódulos tiroideos y cáncer de tiroides
Stott et al N Engl J Med 376:2534, 2017
• Ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos
paralelos, 737 adultos que tenían al menos 65 años de edad y que
tenían hipotiroidismo subclínico persistente (nivel de tirotropina, 4.60 a
19.99 mUI por litro, nivel de tiroxina libre dentro del rango de
referencia) .
• 368 pacientes fueron asignados para recibir levotiroxina (a una dosis
inicial de 50 μg al día, o 25 μg si el peso corporal era <50 kg o el
paciente tenía enfermedad coronaria), con ajuste de dosis según el
nivel de tirotropina.
• Los resultados primarios fueron: Cambio en el puntaje de Síntomas de
Hypothyroid y puntaje de Cansancio en un cuestionario de calidad de
vida relacionado con la tiroides al año.
•
• La edad media de los pacientes fue de 74,4 años y 396 pacientes
(53,7%) fueron mujeres. El nivel medio de tirotropina + SD) fue 6.40+
2.01 mUI por litro al inicio del estudio; en 1 año,
• este nivel había disminuido a 5,48 mUI por litro en el grupo placebo,
en comparación con 3,63 mUI por litro en el grupo con levotiroxina
(P <0,001), a una dosis media de 50 μg.
• No encontramos diferencias en el cambio medio a 1 año en el
puntaje de síntomas hipotiroideos (0.2 + 15.3 en el grupo placebo y
0.2 +14.4 en el grupo levotiroxina, diferencia entre grupos, 0.0,
intervalo de confianza [IC] del 95%, -2.0 a 2.1) o el puntaje de
Cansancio (3.2+ 17.7 y 3.8 + 18.4, respectivamente, diferencia entre
grupos, 0.4, IC 95%, -2.1 a 2.9). No se observaron efectos
beneficiosos de la levotiroxina en las medidas de resultado
secundario.
• Levothyroxine no proporcionó beneficios aparentes en personas
mayores con hipotiroidismo subclínico.
Stott et al N Engl J Med 376:2534, 2017
Peterson et al J Clin Endocrinol Metab 101: 4964, 2016
• Los participantes que usaron LT4 tuvieron una T4 libre y total de suero más
alta y una T3 libre y total más baja que los controles sanos o apareados.
Esto se tradujo en aproximadamente un 15-20% de relaciones más bajas de
T3: T4 en suero en el tratamiento con LT4, como se ha demostrado en otras
cohortes.
• En comparación con los controles emparejados, los participantes tratados
con LT4 tenían un índice de masa corporal más alto a pesar del informe de
consumir menos calorías / día / kg; tenían más probabilidades de tomar
betabloqueantes, estatinas y antidepresivos; e informó menores
equivalentes metabólicos totales.
• Un nivel de TSH sérico por debajo de la media en los participantes tratados
con LT4 se asoció con una T4 libre más alta en suero pero con una T3 libre
y total similar; sin embargo, aquellos con niveles más bajos de TSH en
suero mostraron una lipoproteína de alta densidad sérica más alta y una
lipoproteína de baja densidad sérica, triglicéridos y proteína C-reactiva más
bajos.
• La edad se asoció negativamente con la relación T3 libre de suero: T4 libre
en todos los participantes; la ingesta calórica se asoció positivamente en
individuos tratados con LT4.
• Comparación del estado hormonal prequirúrgico de los pacientes
tratados con LT4 tiroidectomizados que tenían un nivel similar de
hormona estimulante de la tiroides (TSH) con su estado
posquirúrgico y analizaron su genotipo DIO2 en un subgrupo de
102/140 (72,8%) de los pacientes. Medimos las propiedades
enzimáticas de Thr92Ala en células vivas y en modelos de
ratones generados relevantes.
• Se incluyeron un total de 140 sujetos con tiroidectomía. Se
midieron directamente los niveles séricos de T3 libre (FT3),
tiroxina libre y TSH. La inmunohistoquímica y la
inmunotransferencia se realizaron para la proteína D2.
Castagna et al J Clin Endocrinol Metab 102: 1623, 2017
• Resultados: El genotipo de DIO2 reveló una asociación entre
valores bajos de FT3 y Thr92Ala. Específicamente, los niveles
medios de FT3 después de la cirugía fueron significativamente
más bajos en los pacientes portadores de alelos mutados que en
los pacientes de tipo salvaje, en los que los niveles posquirúrgicos
de FT3 fueron similares a los niveles preoperatorios. La variación
de 2258 G / A no se asoció con la alteración hormonal.
Encontramos que endógeno salvaje tipo D2 y Thr92Ala comparten
la misma localización subcelular pero difieren en la estabilidad de
la proteína. Es importante destacar que Thr92Ala redujo la tiroxina
mediada por D2 a la conversión de T3.
• Conclusiones: Los pacientes tiroidectomizados que portan
Thr92Ala tienen un mayor riesgo de concentraciones T3
intracelulares y séricas reducidas que no están adecuadamente
compensadas por LT4, proporcionando así pruebas a favor del
tratamiento personalizado del hipotiroidismo en pacientes
atiroideos.
Castagna et alJ Clin Endocrinol Metab 102: 1623, 2017
• Se reclutó a mujeres chinas de entre 21 y 50 años de edad, recién
diagnosticadas la enfermedad de Graves.
• Todos los sujetos fueron tratados con tioamidas para lograr
eutiroidismo.
• Parámetros clínicos (peso corporal, composición corporal mediante
análisis de impedancia bioeléctrica, gasto de energía en reposo y
cociente respiratorio mediante calorimetría indirecta, e ingesta
energética total informada a través de 24 horas de alimentos),
parámetros bioquímicos (hormonas tiroideas, perfil lipídico, insulina
en ayunas y niveles de glucosa) , los perfiles de leptina sérica,
adiponectina y metabolómica se midieron durante el hipertiroidismo
y se repitieron en el eutiroidismo temprano.
Chng et al Thyroid 26:1422, 2016
Chng et al Thyroid 26:1422, 2016
24 women treated for Graves’ Disease
Body Weight-52.6 to 55.3 Kg*
+5% (2.7 Kg)
Resting Energy Expenditure (kcal/kg) 28.7 to 21.5 * (-
25%)
Respiratory Quotient 0.76 to 0.81
Energy Intake (kJ/day)
7993 to 7046 (-12%)
Body Fat (%) 26.3 to 29.9*
Total Cholesterol (mmol/L) 3.89 to 5.45*
LDL (pmol/L) 2.20 to 3.398*
FT4 (pmol/L) 44.6 to 10.4*
FT3 (pmol/L) 9.3 to 4.6*
Mean Duration of Therapy 38 weeks
*p<0.05
Clinical Parameters and Resting Energy Expenditure (REE)
Before and After Treatment of Graves' Disease
• Resultados: Veinticuatro mujeres chinas con una edad promedio de 36.3 - 8.6
años fueron incluidas en el estudio. La duración promedio del tratamiento que
se requirió para alcanzar el eutiroidismo en estos sujetos fue de 38 a 16,3
semanas.
• Hubo un aumento significativo en el peso corporal (52.6 - 9.0 kg a 55.3 - 9.4
kg, p <0.001) y la masa grasa (14.3 - 6.9 kg a 16.8 - 6.5 kg, p = 0.005). Hubo
una reducción en el gasto de energía en reposo corregido para el peso (28.7 -
4.0 kcal / kg a 21.5 - 4.1 kcal / kg; p <0.001) y un aumento en el cociente
respiratorio (0.76 a 0.81;
• p = 0.037). El gasto de energía en reposo aumentó significativamente al
aumentar los niveles de triyodotironina libre (p = 0,007). Se observaron
aumentos significativos en el colesterol total, colesterol de lipoproteínas de
baja densidad y colesterol de lipoproteínas de alta densidad. No hubo un
cambio significativo en los niveles de leptina, pero los niveles de adiponectina
aumentaron significativamente (p = 0.018). Se observaron reducciones
significativas en C2 en ayunas, cadena media, cadenas largas y acilcarnitinas
totales, pero no se observaron cambios en la masa libre de grasa, los niveles
de aminoácidos de cadena ramificada o la sensibilidad insulínica durante la
recuperación del hipertiroidismo.
Chng et al Thyroid 26:1422, 2016
• Results: Subjects with low-normal (#2.5
mU/L) and high-normal (.2.5 mU/L) TSH
levels did not differ in any of the outcome
measures. However, across the entire
group, serum free triiodothyronine (fT3)
levels were directly correlated with resting
energy expenditure, body mass index
(BMI), body fat mass, and visceral fat
mass, with clinically relevant variations in
these outcomes.
• Conclusions: Salutary effects of higher fT3
levels on energy expenditure may be
counteracted by deleterious effects on
body weight and composition.
J Clin Endocrinol Metab 102: 2533, 2017
• We conducted a multicenter, double-masked,
randomized, placebo-controlled trial to determine
the efficacy and safety of teprotumumab, a human
monoclonal antibody inhibitor of IGF-IR, in
patients with active, moderate-to-severe
ophthalmopathy.
• A total of 88 patients were randomly assigned to
receive placebo or active drug administered
intravenously once every 3 weeks for a total of
eight infusions. The primary end point was the
response in the study eye. This response was
defined as a reduction of 2 points or more in the
Clinical Activity Score (scores range from 0 to 7,
with a score of ≥3 indicating active thyroid-
associated ophthalmopathy) and a reduction of 2
mm or more in proptosis at week 24. Secondary
end points, measured as continuous variables,
included proptosis, the Clinical Activity Score, and
results on the Graves’ ophthalmopathy–specific
quality-of-life questionnaire. Adverse events were
assessed. Smith et al N Engl J Med 376:1748, 2017
• Results-In the intention-to-treat population, 29 of 42 patients who received
teprotumumab
• (69%), as compared with 9 of 45 patients who received placebo (20%), had a response
• at week 24 (P<0.001). Therapeutic effects were rapid; at week 6, a total of
• 18 of 42 patients in the teprotumumab group (43%) and 2 of 45 patients in the
• placebo group (4%) had a response (P<0.001). Differences between the groups
• increased at subsequent time points. The only drug-related adverse event was
hyperglycemia
• in patients with diabetes; this event was controlled by adjusting medication
• for diabetes.• CONCLUSIONS In patients with active ophthalmopathy, teprotumumab was more effective
than placebo in reducing proptosis and the Clinical Activity Score.
Smith et al N Engl J Med 2017;376:1748-61
• We screened women with a singleton pregnancy before 20 weeks of
gestation for subclinical hypothyroidism, defined as a thyrotropin level of
4.00 mU or more per liter and a normal free thyroxine (T4 ) level (0.86 to
1.90 ng per deciliter [11 to 24 pmol per liter]), and for hypothyroxinemia,
defined as a normal thyrotropin level (0.08 to 3.99 mU per liter) and a low
free T4 level (<0.86 ng per deciliter). In separate trials for the two
conditions, women were randomly assigned to receive levothyroxine or
placebo. Thyroid function was assessed monthly, and the levothyroxine
dose was adjusted to attain a normal thyrotropin or free T4 level
(depending on the trial), with sham adjustments for placebo. Children
underwent annual developmental and behavioral testing for 5 years. The
primary outcome was the IQ score at 5 years of age (or at 3 years of age
if the 5-year examination was missing) or death at an age of less than 3
years.
Casey et al N Engl J Med 376:815, 2017
• Results: A total of 677 women with subclinical hypothyroidism
underwent randomization at a mean of 16.7 weeks of gestation, and
526 with hypothyroxinemia at a mean of 17.8 weeks of gestation. In
the subclinical hypothyroidism trial, the median IQ score of the
children was 97 (95% confidence interval [CI], 94 to 99) in the
levothyroxine group and 94 (95% CI, 92 to 96) in the placebo group
(P = 0.71). In the hypothyroxinemia trial, the median IQ score was 94
(95% CI, 91 to 95) in the levothyroxine group and 91 (95% CI, 89 to
93) in the placebo group (P = 0.30). In each trial, IQ scores were
missing for 4% of the children. There were no significant between-
group differences in either trial in any other neurocognitive or
pregnancy outcomes or in the incidence of adverse events, which
was low in both groups.
Casey et al N Engl J Med 376:815, 2017
Adapted from Biochimica et Biophys Acta 1830:4004,
2013
TR Isoform-Specific Pathways and Clinical
ManifestationsHypothalamus
Pituitary
Thyrotrophs
Liver
Heart
Intestine
Bone
Muscle
Brain
Thyroid
Gland
T4
T3
TR
b2+
b1
>>
a
TR a>>b
TR b >a
TR a>>b
TR a>>b
TR a>>bTR a>>b
Cognitive function
Mood
Movement
Strength
Recovery from
injury
Regulation of ion
channels
Skeletal development
Bone
resorption/formation
Development
Absorption, motilityChronotropy, Inotropy
Regulation of ion channels
SHBG synthesis
Cholesterol metabolism
Adapted from Biochimica et Biophys Acta 1830:4004,
2013
Resistance to TH TRb Isoform-Specific Pathways and
Clinical FindingsHypothalamus
Pituitary
Thyrotrophs
Liver
Heart
Intestine
Bone
Muscle
Brain
Thyroid
Gland
T4T3
TR
b2+
b1
>>
a
TR a>>b
TR b >a
TR a>>b
TR a>>b
TR a>>bTR a>>b
Basal Metabolic
Rate
Tachycardia
TSH
Free T4
Nl to
Adapted from Biochimica et Biophys Acta 1830:4004,
2013
Resistance to TH-TRa Isoform-Specific Pathways and
Clinical FindingsHypothalamus
Pituitary
Thyrotrophs
Liver
Heart
Intestine
Bone
Muscle
Brain
Thyroid
Gland
T4T3
TR
b2+
b1
>>
a
TR a>>b
TR b >a
TR a>>b
TR a>>b
TR a>>bTR a>>b
Locomotor and
Cognitive deficits
Basal Metabolic
Rate
Skeletal
dysplasia
Constipation
Bradycardia
SHBG
Low serum T4/T3 ratio
Low rT3
Nl TSH
Inheritable Forms of Impaired Sensitivity to
Thyroid Hormone
Common Name
(Synonyms)
Gene and
Inheritance
Thyroid Function
Test Pattern
Clinical Features
THYROID HORMONE ACTION DEFECTS
RTH alpha1
(Congenital
nongoitrous
hypothyroidism)
THRA gene
Dominant
negative
Low serum T4/T3
ratio
Low rT3
Normal TSH
lower limbs, delayed closure of
skull sutures,
delayed bone and dental
development, skeletal
dysplasia,
macrocephaly; constipation;
anemia
Adapted from Refetoff et al J Clin Endocrinol Metab, 99:768, 2014
• Resultados En esta cohorte de
1514 sujetos, la incidencia global
de cualquier anormalidad en la
prueba hepática bioquímica dentro
de los 6 meses posteriores a la
tirotoxicosis fue del 39%. Una
concentración sérica inicial de
TSH <002 mUI / l, sexo masculino
y raza afroamericana fueron
predictores significativos de una
prueba bioquímica hepática sérica
anormal dentro de los 6 meses
posteriores al diagnóstico de
tirotoxicosis no tratada de nueva
aparición.
Lin et al Clinical Endocrinology 86; 755, 2017
• Resultados: la relación de riesgo (HR) para la mortalidad aumentó en los no tratados
[1.23; Intervalo de confianza (IC) del 95%, 1,12 a 1,37; P, 0.001], pero no en pacientes
hipertiroideos tratados. Al incluir los períodos acumulativos de TSH en los análisis de
regresión de Cox, la frecuencia cardíaca para la mortalidad por cada 6 meses de TSH
disminuida fue de 1,11 (IC 95%, 1,09 a 1,13; P, 0,0001) en pacientes hipertiroideos no
tratados (n = 1137) y 1,13 (95 % CI, 1,11 a 1,15; P, 0,0001) en pacientes tratados (n =
1656). Esto corresponde a un aumento de 184% y 239% en la mortalidad después de
5 años de disminución de TSH en el hipertiroidismo no tratado y tratado,
respectivamente.
J Clin Endocrinol Metab 102: 2301, 2017
• DISEÑO, CONFIGURACIÓN Y PARTICIPANTES Las tendencias en
incidencia de cáncer de tiroides y las tasas de mortalidad basadas
en incidencia se evaluaron usando datos del programa de registro de
cáncer Vigilancia, epidemiología y resultados finales 9 (SEER-9) y el
porcentaje de cambio anual en las tasas se calculó utilizando
regresión log-lineal.
• PRINCIPALES RESULTADOS Y MEDIDAS Cambios porcentuales
anuales en la incidencia del cáncer de tiroides ajustado por edad y
las tasas de mortalidad por incidencia según el tipo histológico y la
etapa SEER para los casos diagnosticados durante 1974-2013.
Lim et al JAMA. 2017;317:1338-1348
• RESULTADOS: Entre 77 276 pacientes (edad media [DE] al diagnóstico, 48 [16] años, 58 213
[75%] mujeres) diagnosticadas con cáncer de tiroides desde 1974-2013, el tipo histológico más
común fue el cáncer papilar de tiroides (64 625 casos) ), y 2371 muertes por cáncer de tiroides
ocurrieron durante 1994-2013. La incidencia de cáncer de tiroides aumentó, en promedio, 3.6%
por año (IC 95%, 3.2% -3.9%) durante 1974-2013 (de 4.56 por 100 000 años-persona en 1974-
1977 a 14.42 por 100 000 años-persona en 2010 -2013), relacionado principalmente con
aumentos en el cáncer de tiroides papilar (cambio porcentual anual, 4,4% [IC 95%, 4,0% -
4,7%]). La incidencia de cáncer de tiroides papilar aumentó en todas las etapas de SEER en el
momento del diagnóstico (4,6% por año para las localizadas, 4,3% por año para las regionales,
2,4% por año para las distantes, 1,8% por año para las desconocidas). Durante 1994-2013, la
mortalidad basada en la incidencia aumentó 1.1% por año (IC 95%, 0.6% -1.6%) (de 0.40 por
100 000 años-persona en 1994-1997 a 0.46 por 100 000 años-persona en 2010-2013 ) en
general y 2.9% por año (IC 95%, 1.1% -4.7%) para el cáncer de tiroides papilar en etapa
distante SEER.
• CONCLUSIONES Y RELEVANCIA Entre los pacientes diagnosticados con cáncer de tiroides
en los Estados Unidos desde 1974-2013, la incidencia global de cáncer de tiroides aumentó un
3% anualmente, con aumentos en la tasa de incidencia y la tasa de mortalidad por cáncer de
tiroides en el cáncer papilar de tiroides en estadio avanzado. Estos hallazgos son consistentes
con un verdadero aumento en la ocurrencia de cáncer de tiroides en los Estados Unidos.
Lim et al JAMA. 2017;317:1338-1348