NOE Å LÆRE AV

806

Noe å lære av

En kvinne i 30-årene med brystkreft og bilateral struma 806 – 9

Eva SigstadESP@ous-hf.noKrystyna Kotanska GrøholtKlinikk for diagnostikk og intervensjonAvdeling for patologiOslo universitetssykehus

Kjersti JørgensenAstrid StormorkenSeksjon for arvelig kreftAvdeling for medisinsk genetikkOslo universitetssykehus

Henrik Stenwig LiHode- og halskirurgisk seksjonØre-, nese-, halsavdelingenKlinikk for hode, hals og rekonstruktiv kirurgiOslo universitetssykehus

Engelsk oversettelse på www.tidsskriftet.no

Hos pasienter med symptomer fra ulike organsystemer vil ofte ulike

spesialister være involvert i behandlingen. En tverrfaglig tankegang

kan være helt avgjørende for tidlig diagnostikk og livreddende preven-

tive tiltak.

En kvinne i slutten av 30-årene ble innlagtelektivt med mistanke om et lokalavansertkarsinom i høyre bryst. Av sykehistorienfremgikk det at hun hadde hatt diabetesmellitus type 1 fra 11-årsalderen og fått på-vist et ekstra, ikke-fungerende nyreanlegg.Hun hadde vært utredet på lokalsykehus forbilateral struma med ultralyd og CT hals etpar år tidligere. I disse undersøkelsene kon-kluderte man med kolloid knutestruma oghadde ingen malignitetsmistanke. Det fin-nes ingen informasjon om cytologi ble tatt.Pasienten hadde to barn. Flere av pasien-tens tanter og onkler på mors side av fami-lien var døde av kreftsykdom.

Mistanken om et lokalavansert karsinom ihøyre bryst kom etter en mammografiunder-søkelse utført på et privat røntgeninstitutt.Pasienten var plaget av ømhet i brystene oghadde bedt om undersøkelsen. Undersøkel-sen av brystene og aksillene påviste malig-nitetssuspekte forandringer i høyre bryst,metastasesuspekte lymfeknuter i høyre ak-sille samt uspesifikke forandringer i venstrebryst. Den radiologiske diagnosen ble ansettsom sikker, og pasienten ble henvist direktetil innleggelse. Biopsier tatt i forbindelse medinnleggelsen viste et duktalt mammakarsi-nom i høyre bryst og lymfeknutemetastase ihøyre aksille.

Cytologisk prøve fra en radiologisk be-nignt preget lesjon i venstre mamma vistepapillære cellegrupper uten tegn til atypi.Biopsi ble ikke tatt fra denne lesjonen. Nyradiologisk utredning av thyreoidea viste etbilde forenlig med kolloid knutestruma, mencytologiske prøver inneholdt for lite mate-riale og var ikke diagnostiske. Pasienten fikkpreoperativ cellegiftbehandling og mistethåret. Det viste seg å være vanskelig å finneen parykk som var stor nok til hennes hode.Syv måneder etter oppstart av cellegift-behandlingen ble det utført ablatio av høyrebryst med påfølgende postoperativ stråle-behandling.

Synkrone funn av tumorpregede forandrin-ger i brystene og thyreoidealappene hosyngre personer er uvanlig. Ved funn av ma-lign neoplasi i et av disse organene vil det

være viktig å avklare hvorvidt tumorer på-vist i det andre organet representerer meta-stase eller en ny primærtumor. Det kan fåbehandlingsmessige konsekvenser.

På grunn av trykksymptomer på halsen ogrespirasjonsubehag ble det utført en nyradiologisk vurdering av thyreoidea medcytologiske prøver, men heller ikke disse gatilstrekkelig diagnostisk materiale. Pasien-tens venstre thyreoidealapp ble fjernet åretetter at hun ble behandlet for kreft i høyrebryst, uten at det forelå noen preoperativcytologisk diagnose. Makroskopisk under-søkelse av venstre thyreoidealapp viste mul-tiple tettliggende knuter (fig 1). Histologiskundersøkelse viste et uvanlig bilde med tett-liggende follikulære adenomer og adeno-matøse kolloide knuter (fig 2). De påvisteforandringene samsvarer med funn som ilitteraturen er beskrevet som karakteristiskfor Cowdens syndrom (CS), som er en domi-nant arvelig tilstand som blant annet karak-teriseres av tallrike benigne og maligneneoplasier og hamartomer. Histologibesva-relsen indikerte at bildet kunne gi mistankeom Cowdens syndrom, og pasienten blehenvist til genetisk utredning. Samme årsom venstre thyreoidealapp ble fjernet, bledet også fjernet et kavernøst hemangiom frahuden på venstre lår.

Fosfatase og tensin homolog-genet,PTEN, er et tumorsuppressorgen og har ensentral rolle i kontroll av celleproliferasjon,differensiering og apoptose (1). Mutasjon igenet bidrar til økt cellulær proliferasjon, ogsomatiske mutasjoner i PTEN-genet erassosiert med en rekke ulike typer kreft (2,3). PTEN- hamartomtumorsyndromer (PHTS)er sjeldne, arvelige tilstander og skyldeskimbane mutasjoner i PTEN-genet. Tilstan-den inkluderer Cowdens syndrom, Ban-nayan-Riley-Ruvalcaba syndrom (BRRS),Proteus syndrom eller Proteus-lignendesyndromer og autismelignende syndromerassosiert med makrokefali (4).

Rundt to år etter at hun fikk påvist mamma-karsinom kom pasienten i følge med sin mortil genetisk veiledning. Mor opplyste at pa-sienten hadde vært mye syk som barn. I

Tidsskr Nor Legeforen nr. 11, 2017; 137: 806 – 9

NOE Å LÆRE AV

løpet av barneårene ble det påvist nasalepolypper, hun ble tonsillektomert og appen-dektomert, og det ble påvist diabetes melli-tus. Mor fortalte at pasienten alltid haddehatt et stort hode og at dette første gang bleregistrert da pasienten var nyfødt. Pasientenble kontrollert i ett års tid for dette. Utred-ning i barneårene utelukket hydrocephalussom årsak til hennes økte hodeomkrets. Denøkte hodeomkretsen kunne forklare hvorfordet i forbindelse med cellegiftbehandlingenvar vanskelig å finne en parykk som var stornok til pasientens hode.

Det kom frem at pasienten hadde værthenvist til genetisk utredning 12 – 13 år tidli-gere på grunn av en opphopning av bryst- ogeggstokkreft i hennes mors familie. På dettidspunktet hadde ikke pasienten kreft. Hen-nes mor hadde heller ikke kreft, og det varikke indikasjon for ytterligere genetisk ut-redning og gentesting. På denne tiden vargentesttilbudet relativt begrenset, og detforelå ikke tilbud om testing for mutasjon iPTEN-genet. Pasientens far døde da hanvar midt i 50-årene, men ikke av kreft.

I forbindelse med den genetiske veilednin-gen hun var henvist til med mistanke omCowdens syndrom, ble det påvist hudmani-festasjoner som er karakteristiske vedPTEN-mutasjon (papillomer og trichilem-momer). Gentest viste en mutasjon i PTEN-genet. Sammenholdt med det kliniske bildetpasset dette med Cowdens syndrom.

Cowdens syndrom er en dominant arveligtilstand som blant annet karakteriseres avtallrike hamartomer, som er overvekst avvevskomponenter som normalt skal være tilstede i den aktuelle lokalisasjonen, i hud ogslimhinner. Hudforandringene kan bestå avpapillomer i munnslimhinne og på tunge,trichilemmomer, oftest lokalisert til ansiktet,særlig rundt nese, øyne og munn, og/ellerfortykket hud på hender og føtter, såkaltakral keratose (5, 6). Det er også vanlig medhemangiomer, lipomer og nevrofibromer.Godartede forandringer i thyreoidea (kollo-ide knuter, adenomer), bryst (fibroadeno-mer, fibrocystiske forandringer) og tarm(hamartomer, ganglionevromer) er hyppigforekommende (5, 6). Nesten alle med Cow-dens syndrom har hodeomkrets over 97,5-prosentilen (7). Makrokefali ved Cowdenssyndrom er sannsynlig sekundær til megen-cephalus (7). Mange med syndromet harlærevansker, noen har redusert mental kapa-sitet og også motoriske forandringer. Denindividuelle variasjonen er stor (5, 6).

Det er en betydelig forhøyet kreftrisiko,der brystkreft, kreft i thyreoidea, livmorkreftog nyrekreft er de hyppigst forekommendekreftformene (8).

Det er vanlig å anta at flere enn 90 % avpersonene som har Cowdens syndrom frem-

står med fenotypen i 20-årsalderen. De dia-gnostiske kriteriene for syndromet er blittrevidert flere ganger (6, 9) (ramme 1).

Det ble gjort videre genetiske undersøkelseri familien. Pasientens mor ble testet, menhun hadde ikke genfeilen i PTEN-genet. Pågrunn av opphopning av bryst- og egg-stokkreft i mors familie ble det også gjortanalyse av BRCA1- og BRCA2- genene, somikke viste mutasjon. Det kan ikke utelukkes

at PTEN-genfeilen kom fra pasientens av-døde far. Alternativt var den nyoppstått hospasienten.

Etter utredning hos medisinsk genetikerble pasienten henvist til utredning av gjen-værende venstre bryst. Det var da gått to åretter at karsinom ble diagnostisert i høyrebryst. MR-undersøkelse av venstre brystpåviste en malignitetssuspekt lesjon, biopsiviste infiltrerende duktalt karsinom, og pa-sienten ble operert med ablatio av venstre

Figur 1 Bilde (makroskopisk) fra venstre thyreoidealapp med en stor og flere mindre knuter. Begge foto: Krystyna Kotanska Grøholt

Figur 2 Bilde (mikroskopisk) fra venstre thyreoidealapp med to tettliggende follikulære adenomer

Tidsskr Nor Legeforen nr. 11, 2017; 137 807

NOE Å LÆRE AV

bryst. Parallelt med påvisningen av mamma-karsinomet i venstre bryst ble det ved for-nyet ultralyd av høyre thyreoidealapp funnetmultiple, til dels store og uavklarte knuter.Cytologisk prøvetaking fra en liten knute ihøyre thyreoidealapp viste et cellebilde for-enlig med en kolloid knute, mens materialetfra en stor knute ikke var diagnostisk. Medbakgrunn i økende trykksymptomer ogubehag på halsen ble gjenværende høyrethyreoidealapp fjernet få måneder etterablatio av venstre bryst. Histologien av høyrethyreoidealapp viste et 90 mm stort folliku-lært adenom og flere adenomatøse kolloideknuter, samsvarende med funn i venstrethyreoidealapp.

MR- og CT-undersøkelser av pasientensenere samme år viste forandringer forenligmed skjelettmetastaser i columna og bek-ken samt multiple små forandringer forenlig

med lungemetastaser. Klinisk ble disse for-andringene oppfattet som spredning fra pa-sientens mammakarsinom, og det ble star-tet cellegiftbehandling. Pasienten er i live ogfår jevnlig oppfølging og behandling.

DiskusjonCowdens syndrom fikk sitt navn fra RachelCowden, den første pasienten som ble be-skrevet med mange av de karakteristiskeforandringene som påvises i denne pasient-gruppen (10). Cowdens syndrom er sjeldent.En nederlandsk klinisk epidemiologisk stu-die fra 1999 har estimert prevalensen til åvære mellom 1 : 200 000 og 1 : 250 000 (11),men da syndromet har et variabelt kliniskuttrykk og ofte er vanskelig å gjenkjenne,antas dette å være en underestimering (9). Etøkt tilbud om gentester kan bidra til å av-klare hvor hyppig sykdommen er, også hosdem som ikke fyller de klassiske kliniskekriteriene. Det er anslått at 10 – 47 % av per-soner med PTEN-mutasjon har en de novo-mutasjon (12), det vil si at ingen av pasien-tens foreldre har mutasjonen.

Den store variasjonen i kliniske uttrykks-former av Cowdens syndrom gjør det ut-fordrende å stille diagnosen. Ikke alle pa-sienter med påvist genfeil i PTEN-genetoppfyller de kliniske kriteriene for syndro-met, og tilsvarende kan det være pasientersom fyller de kliniske kriteriene for Cow-dens syndrom, men som ikke har påvistmutasjon i PTEN-genet (13). Mange karak-teristika for Cowdens syndrom er subtile oghyppig forekommende i den generelle be-folkningen. Kliniske funn i ulike organersom hud, thyreoidea, bryst, tarm, sentralner-vesystem og bløtvev, inkludert kar og uro-genitalsystemet, gjør at pasienten blir ivare-tatt av leger innenfor ulike spesialiteter medrisiko for ikke å se sammenhengen. Ofte vilhudlegene være de første som møter pasien-ter med syndromet (14, 15). Påvisning av enPTEN-mutasjon vil gjøre det mulig å be-handle premaligne tilstander og dermedbedre overlevelsen. Pasientens slektninger(foreldre, søsken og barn) bør tilbys gentes-ting. Barn med PTEN-genfeil kan i sjeldnetilfeller utvikle kreft i tillegg til godartedeknuter i skjoldbruskkjertelen (8). Derfor erdet tillatt å teste barn for dette. Ved funn avmultiple hud- og slimhinnepapler hos ungepasienter bør Cowdens syndrom utelukkes.Også bryst- og endokrinkirurger som be-handler både bryst- og thyreoidealesjoner,bør tenke på Cowdens syndrom som en dia-gnostisk mulighet.

Patologene har en sentral og viktig rolle iå avdekke syndromet (16). Nye og bedre pa-tologidatabaser med en samlet oversikt overalle preparatene som er sendt til undersø-kelse fra hver enkelt pasient, har gitt patolo-gene et viktig diagnostisk hjelpemiddel til å

identifisere pasienter som bør utredes forPTEN-mutasjon. Histopatologisk bør funnav et stort antall tettliggende follikulæreadenomer og adenomatøse kolloide knutermedføre anmerkning i besvarelsen med enoppfordring til kliniker om å vurdere henvis-ning til genetisk utredning med hensyn tilCowdens syndrom. Pasienter som får påvistPTEN-mutasjon, blir anbefalt oppfølgingmed tanke på å forebygge maligne svulstereller å oppdage svulstene på et tidlig sta-dium. Retningslinjer for oppfølging har end-ret seg over tid og varierer noe mellom ulikeinstitusjoner. De siste par årene har vi etab-lert retningslinjer på bakgrunn av det (8, 13)(ramme 2).

Pasienten som er presentert i denne kasuis-tikken hadde i flere år sammensatte kliniskesymptomer og funn, men uten at disse ga mis-tanke om en genetisk sammenheng. Pato-logene reagerte på det histologiske bildet ithyreoideapreparatet, noe som førte til at pa-sienten ble henvist til gentesting. Kunnska-pen om, og søkelyset på Cowdens syndrom,har vært økende internasjonalt og nasjonaltde siste ti årene, ikke minst som et resultat avstadig bedre tverrfaglig samarbeid. Pasienteni denne kasuistikken fikk sine første sympto-mer mange år før det var etablert diagnostiskekriterier og oppfølging av denne sjeldne syk-dommen. I handlingsprogrammene fra denaktuelle tidsperioden da pasienten fikk påvistbrystkreft, var Cowdens syndrom ikke nevnt.Etter dagens handlingsprogram for brystkreftskulle pasienten ha vært henvist til genetiskutredning. Etter at histologiske funn hos denaktuelle pasienten førte til genetisk utredningog påvisning av PTEN-mutasjon, er flere pa-

RAMME 1Kliniske kriterier ved Cowdens syndrom

Pasienten må fylle 3 hovedkriterier hvorav et må være makrocephalus, Lhermitte-Duclos sykdom eller gastrointestinale hamartomer, alternativt to hovedkriterier og tre bikriterier. Rammen er modifisert fra Pilarski og medarbeidere (6)

HovedkriterierBrystkreftEndometriekreft, epitelialThyroideakreft, follikulærGastrointestinale hamartomer, inkl.ganglio-nevromer, ekskl. hyperplastiske polypper, 3Lhermitte-Duclos sykdom, voksenMakrocephalus, 97-prosentilen: 58 cm for kvinner, 60 cm for mennMakulær pigmentering av glans penisMultiple mukokutane lesjoner:Multiple trichilemmomer ( 3, minst en verifisert ved biopsi)Multiple palmoplantare keratoser ( 3)Mukokutane nevromer (3)Orale papillomer (3)

BikriterierAutismelignende syndromTarmkreftØsofageal glykogen akantose (3)Lipomer (3)Mental retardasjon (IQ 75)NyrecellekarsinomTestikulær lipomatoseThyroideakreft, papillær eller follikulærAndre thyroidealesjoner, f.eks. adenomer, knutestrumaVaskulære anomalier

RAMME 2Anbefalte kontroller

Rammen er modifisert fra Tan og medarbei-dere og Gammon og medarbeidere (8, 13)

Årlig ultralyd av skjoldbruskkjertel er sjel-den aktuelt før tiårsalder. Profylaktisk tyreoidektomi kan vurderes dersom det er vanskelig å vurdere kjertelen på grunn av mye kuler.

Årlig mammografi og MR-undersøkelse av brystene fra 25 år. Profylaktisk mastektomi bør vurderes.

Årlig livmorkontroll med ultralyd og even-tuelt prøver fra livmorslimhinnen fra 30 år.

Basis hudundersøkelse etter gentest. Kon-troll ved behov eller ca. hvert femte år.

Årlig ultralyd av nyre fra 40 år.

Kolonoskopi hvert femte år fra 40 år.

808 Tidsskr Nor Legeforen nr. 11, 2017; 137

NOE Å LÆRE AV

sienter med PTEN-mutasjon avdekket vedAvdeling for patologi, Oslo universitetssyke-hus, etter påvisning av et karakteristisk histo-logisk bilde i thyreoideapreparater.

Da den aktuelle pasienten, på bakgrunnav familiehistorien, ble henvist til genetiskutredning 12 – 13 år tidligere, hadde hunennå ikke fått påvist kreft. Dette sammen-holdt med at testtilbudet på den tiden varbegrenset, gjorde at det ikke var indikasjonfor ytterligere genetisk utredning. En tidligmistanke om Cowdens syndrom hos en ellerflere av klinikerne som hadde pasienten tilbehandling med påfølgende genetisk tes-ting, kunne hos denne pasienten muligens haført til forebygging eller tidligere diagnos-tikk av hennes mammakarsinomer.

Denne kasuistikken viser at tverrfagligsamarbeid omkring pasienter med sammen-satte symptomer og funn er viktig. Tverrfag-lige møter der sykehistorie, symptomer, kli-niske funn, radiologiske funn og patologi-funn blir presentert og diskutert, vil kunnebidra til at syndromer av typen Cowdenssyndrom blir avdekket så tidlig at profylak-tiske tiltak kan iverksettes.

Pasienten har gitt samtykke til at artikkelen blirpublisert.

Eva Sigstad (f. 1966) er spesialist i patologi med spesialkompetanse

i thyreoideapatologi.

Forfatter har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir

ingen interessekonflikter.

Tidsskr Nor Legeforen nr. 11, 2017; 137

Krystyna Kotanska Grøholt (f. 1954) er spesialist i patologi med spesialkompetanse

i thyreoideapatologi.

Forfatter har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir

ingen interessekonflikter.

Kjersti Jørgensen (f. 1972) er genetisk veileder.

Forfatter har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir

ingen interessekonflikter.

Astrid Stormorken (f. 1959) er spesialist i medisinsk genetikk.

Forfatter har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir

ingen interessekonflikter.

Henrik Stenwig Li (f. 1971) er spesialist i øre-nese-hals-sykdommer.

Forfatter har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir

ingen interessekonflikter.

Litteratur1. Liaw D, Marsh DJ, Li J et al. Germline mutations

of the PTEN gene in Cowden disease, an inherited breast and thyroid cancer syndrome. Nat Genet 1997; 16: 64 – 7.

2. Gimm O, Attié-Bitach T, Lees JA et al. Expression of the PTEN tumour suppressor protein during human development. Hum Mol Genet 2000; 9: 1633 – 9.

3. Song MS, Salmena L, Pandolfi PP. The functions and regulation of the PTEN tumour suppressor. Nat Rev Mol Cell Biol 2012; 13: 283 – 96.

4. Zbuk KM, Eng C. Cancer phenomics: RET and PTEN as illustrative models. Nat Rev Cancer 2007; 7: 35 – 45.

5. Mester J, Eng C. When overgrowth bumps into cancer: the PTEN-opathies. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2013; 163C: 114 – 21.

6. Pilarski R, Burt R, Kohlman W et al. Cowden syn-drome and the PTEN hamartoma tumor syndrome: systematic review and revised diagnostic criteria. J Natl Cancer Inst 2013; 105: 1607 – 16.

7. Mester JL, Tilot AK, Rybicki LA et al. Analysis of prevalence and degree of macrocephaly in patients with germline PTEN mutations and of brain weight in Pten knock-in murine model. Eur J Hum Genet 2011; 19: 763 – 8.

8. Tan MH, Mester JL, Ngeow J et al. Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations. Clin Cancer Res 2012; 18: 400 – 7.

9. Eng C. Will the real Cowden syndrome please stand up: revised diagnostic criteria. J Med Genet 2000; 37: 828 – 30.

10. Lloyd KM 2nd, Dennis M. Cowden's disease. A pos-sible new symptom complex with multiple system involvement. Ann Intern Med 1963; 58: 136 – 42.

11. Nelen MR, Kremer H, Konings IB et al. Novel PTEN mutations in patients with Cowden disease: absence of clear genotype-phenotype correlations. Eur J Hum Genet 1999; 7: 267 – 73.

12. Mester J, Eng C. Estimate of de novo mutation fre-quency in probands with PTEN hamartoma tumor syndrome. Genet Med 2012; 14: 819 – 22.

13. Gammon A, Jasperson K, Champine M. Genetic basis of Cowden syndrome and its implications for clinical practice and risk management. Appl Clin Genet 2016; 9: 83 – 92.

14. Mørk C, Gabrielsen TO. Cowdens sykdom. Syn-drom med multiple hamartomer og neoplasier. Tidsskr Nor Lægeforen 1991; 111: 2432 – 4.

15. Skytte AB, Bojesen A, Bygum A. Cowdens syndrom diagnosticeret hos patienter med store hoveder, falske vorter og struma. Ugeskr Laeger 2014; 176: 165 – 7.

16. Nosé V. Thyroid cancer of follicular cell origin in inherited tumor syndromes. Adv Anat Pathol 2010; 17: 428 – 36.

Mottatt 29.6. 2016, første revisjon innsendt 29.12. 2016, godkjent 18.4. 2017. Redaktør: Lars Frich.

809