77

Sari Pediatri, Vol. 2, No. 2, Agustus 2000

nsefalitis herpes simplex adalah penyebabensefalitis pada manusia yang seringkaliberakibat fatal.1,2 Penelitian mengenai

efektivitas vidarabin tahun 1977 menunjukkan hasilyang menggembirakan dengan berkurangnya morta-litas dari 70 sampai 40 persen.3 Selanjutnya, duapenelitian terkontrol oleh Skoldenberg dan Forsgren4

tahun 1985 dan Whitley dkk5 tahun 1986 memper-lihatkan bahwa acyclovir intravena lebih baikdibandingkan vidarabin dalam pengobatan EHS.Untuk memperoleh hasil yang memuaskan, acyclovirharus diberikan sedini mungkin.5 Di sinilah letakmasalahnya, karena diagnosis EHS sering terlambatkarena manifestasi klinis yang tidak khas dan kesulitandalam pembuktian secara laboratorium, karena adanyainfeksi memang secara alamiah sulit dibuktikan,fasilitas laboratorium yang terbatas, harga pemeriksaanyang mahal serta kesulitan menginterpretasi hasilpemeriksaan.1

Ensefalitis Herpes Simplex pada Anak

Hardiono D Pusponegoro

Ensefalitis herpes simplex (EHS) seringkali berakibat fatal. Virus herpes simpleks (VHS)dapat menyerang semua umur tanpa perbedaan jenis kelamin. Angka kejadian EHSadalah 1:(250.000–500.000) populasi/tahun. Pada fase prodromal dapat ditemukanmalaise dan disertai demam selama 1-7 hari. Pasien mengalami penurunan kesadarandan kejang, dapat berupa kejang umum. Gejala neurologi umumnya ditemukanhemiparesis, sedangkan pemeriksaan darah tepi rutin pada EHS tidak efektif. EEG sangatmembantu bila ditemukan perlambatan fokal di daerah temporal atau fronto temporal.Titer antibodi terhadap VHS dapat diperiksa dari serum dan cairan serebrospinalis.Pengobatan VHS berupa terapi simtomatis dan suportif ditambah antivirus spesifik(acyclovir). Prognosis pasien EHS yang tidak diobati sangat buruk, sedangkan padapengobatan dini dengan acyclovir akan menurunkan mortalitas menjadi 28%.

Kata kunci: EHS (ensefalitis herpes simpleks) - acyclovir

Dalam makalah ini akan dibicarakan pentingnyakecurigaan klinis, pengobatan dan cara mengkon-firmasi diagnosis dengan ilustrasi kasus yang ditemukandi Bagian Ilmu Kesehatan Anak FKUI-RSCM.

Kasus

Pada tahun 1991 sampai dengan 1994, telahditemukan 11 pasien di Bagian IKA RS CiptoMangunkusumo, terdiri dari 7 perempuan dan 4 laki-laki. Umur pasien antara 2,5 bulan sampai 11 tahun.Satu kasus berumur 2,5 bulan, 1 kasus 15 bulan, dan9 kasus lebih dari 3 tahun (Tabel 1).

Alamat korespondensi:Dr. Hardiono D Pusponegoro Sp.A(K)Subbagian Saraf Anak, Bagian Ilmu Kesehatan Anak, FakultasKedokteran Universitas Indonesia - RS Dr. Cipto MangunkusumoJl. Salemba No. 6, Jakarta 10430, Indonesia.Telpon (021) 3149161, Fax.: (021) 3913982.

E

Sari Pediatri, Vol. 2, No. 2, Agustus 2000: 77 - 81

Tabel 1. Distribusi umur pasien EHS di Bagian IKARSCM 1991-1994

Umur (tahun) Jumlah pasien

<1 11-2 13-5 26-8 2

9-11 5

78

Sari Pediatri, Vol. 2, No. 2, Agustus 2000

Lima pasien mengalami kejang fokal, 5 pasienmenderita kejang umum dan 1 kasus tidak kejang.Sebagian besar kejang merupakan kejang berulangdengan waktu singkat. Semua kasus menunjukkanpenurunan kesadaran yang bervariasi antara skala 3-6pada skala koma Glasgow (Tabel 2). Pada pasien nomor4 hanya memperlihatkan penurunan kesadaran tanpakejang.

Salah satu indikator keberhasilan terapi adalahpulihnya kesadaran dengan cepat, hanya dalam waktu1-3 hari, kemudian pasien akan hidup tanpa gejala sisa.Delapan kasus menunjukkan hemiparesis. Rangsangmeningeal menyerupai meningitis ditemukan pada 2kasus, keduanya menunjukkan hasil biakan yangnegatif. Semua manifestasi klinis tersebut tidak khasdan sulit dibedakan dengan ensefalitis karena virus lain,kecuali kejang fokal dan hemiparesis.

Computerized Tomography Scanning dilakukan pada5 kasus, disebabkan kesulitan membawa pasien ke ruangCT scan karena mereka menggunakan respirator danfaktor biaya. CT scan pasien 8 dilakukan pada hari ke-8 dan menunjukkan hipodensitas di daerah temporal.Tiga kasus menunjukkan atrofi serebri sedangkan 1 kasusmenunjukkan CT scan yang normal.

Electroencephalography dilakukan pada semua kasus.Hanya 1 kasus menunjukkan gambaran periodiclateralizing epileptiform discharge, 3 kasus menunjukkanperlambatan satu sisi sedangkan sisanya menunjukkanperlambatan umum. Cairan serebrospinalis normal pada8 kasus sedangkan 3 kasus menunjukkan pleiositosisringan dengan sel mononuklear predominan.

Titer antibodi IgG serum terhadap VHS-1 positif

pada semua pasien sedangkan IgM hanya positif pada1 pasien. IgG terhadap HSV-2 positif pada 10 kasussedangkan IgM negatif pada semua kasus. Pemeriksaanantibodi dalam cairan serebrospinalis dilakukan pada4 pasien, semua menunjukkan hasil negatif. Karenabiaya pemeriksaan yang tinggi, jarang sekali dilakukanulangan pemeriksaan kadar antibodi.

Semua pasien mendapat acyclovir 30mg/kgbb/hari, dibagi dalam 3 dosis. Acyclovir dilarutkan dalam100ml larutan garam fisiologis dan diberikan dalam1 jam melalui infus selama 10 hari. Enam kasussembuh tanpa gejala sisa. Satu kasus menunjukkanhemiparesis ringan terutama pada lengan. Pasien 8mengalami status konvulsivus selama 2 hari di rumahsakit lain sebelum dirujuk ke rumah sakit CiptoMangunkusumo. Pasien memperlihatkan gejala sisa

No Umur Jenis Lama manifestasi ensefalitis Skala koma Hasil pengobatanKelamin (hari) Glassgow

awalsebelum sebelum

perawatan pengobatan

1 2,5 bln P 3 4 6 Hidup tanpa gejala sisa2 10 thn L 1 1 6 Hidup tanpa gejala sisa3 7 thn P 2 2 5 Hidup tanpa gejala sisa4 10 thn L 2 2 6 Hidup tanpa gejala sisa5 4,5 thn P 1 1 5 Hidup tanpa gejala sisa6 10 thn P 3 3 3 Hidup tanpa gejala sisa7 4,5 thn P 1 1 5 Hidup tanpa gejala sisa8 15 bln P 2 2 4 Hidup, gejala sisa berat9 6 thn L 14 15 4 Meninggal hari 510 11 thn L 1 4 6 Meninggal hari 1911 9 thn P 1 3 5 Meninggal hari 11 karena

bronkopneumoni

Tabel 2. Hasil pengobatan

79

Sari Pediatri, Vol. 2, No. 2, Agustus 2000

berat berupa tetraparesis spastik, retardasi mentalberat dan mikrosefali.

Tiga kasus meninggal, 2 orang disebabkan olehensefalitis sedangkan 1 orang lainnya menunjukkanperbaikan kesadaran tetapi kemudian meninggaldisebabkan bronkopneumoni. Pasien nomor 9meninggal pada hari ke-5. Pasien nomor 10 mengalami2 bangkitan kejang fokal yang menjadi umum masing-masing selama 20 menit, pasien meninggal pada harike-19. Pasien nomor 11 mengalami kejang selama 4jam. Setelah pengobatan, pasien memperlihatkanperbaikan kesadaran tetapi kemudian meninggalkarena bronkopneumonia dan gagal napas.

Kasus yang meninggal mendapat acyclovir 3, 4 dan15 hari setelah onset ensefalitis. Kasus nomor 8 yangmengalami status konvulsivus yang tidak dapat diatasidi rumah sakit lain mendapat acyclovir 3 hari setelahawitan ensefalitis. Kasus yang tidak mengalami gejalasisa mendapat acyclovir 3 hari setelah awitan (2 kasus)dan 1-2 hari setelah awitan pada 5 kasus.

Dari laporan kasus di atas, terlihat bahwapemberian acyclovir secara dini sangat diperlukan padaEHS. Fasilitas laboratorium kami masih sangat terbatasdan biaya pemeriksaan sangat tinggi, menyebabkansulitnya konfirmasi diagnosis. Pegangan yang dianutsaat ini adalah pemberian acyclovir pada pasien yangmenunjukkan demam, kejang terutama kejang fokal,penurunan kesadaran dan hemiparesis, serta melaku-kan pemeriksaan laboratorium.16

Patogenesis dan Patologi

Virus herpes simplex dapat menyerang semua umur,tanpa predileksi jenis kelamin.1 Infeksi primer maupuninfeksi sekunder dapat menyebabkan EHS.5 Angkakejadian adalah 1 dalam 250. 000-500.000 populasiper tahun.2 Virus ini mempunyai predileksi pada lobusfrontalis dan lobus temporalis otak. Bagaimanamekanisme virus dapat mencapai otak dan mengapaada predileksi tertentu masih menjadi tanda tanya.Diduga VHS dapat mencapai otak melalui traktusolfaktorius atau ganglion trigeminal (hidup dalamkeadaan laten), melalui cabang tentorial dari nervustrigeminus, melalui duramater lalu mencapai korteksfrontalis atau temporalis.6

Lesi korteks biasanya asimetris.6 Otopsi menunjuk-kan nekrosis korteks lobus temporalis denganperdarahan petekial, edema otak, serta pelebaran

pembuluh darah korteks. Terlihat pula hiperemia sertainfiltrasi perivaskular oleh sel mononuklear, makrofagdan sel plasma pada meningen dan korteks serebri.1,6

Pada EHS dapat ditemukan herniasi unkus danserebelum sebagai komplikasi peninggian tekananintrakranial.

Manifestasi Klinis

Ensefalitis herpes simplex dapat bermanifestasi akut atausubakut. Pada fase prodromal, pasien mengalamimalaise dan demam yang berlangsung 1-7 hari.1,7

Manifestasi ensefalitis dimulai dengan sakit kepala,muntah, perubahan personalitas dan gangguan dayaingat yang sangat sulit dideteksi terutama pada anakkecil.1 Kemudian pasien dapat mengalami kejang danpenurunan kesadaran. Kejang dapat berupa kejangfokal atau umum.

Perlu diingat bahwa kejang umum pada EHSdapat diawali oleh kejang fokal yang berkembangmenjadi kejang umum. Bila kejang fokal sangatsingkat, orangtua seringkali tidak mengetahui. Empatpuluh persen pasien datang di rumah sakit dalamkeadaan koma sedangkan sisanya dalam keadaanletargi.1,2 Koma adalah faktor prognosis yang sangatburuk, pasien yang mengalami koma seringkalimeninggal atau sembuh dengan gejala sisa yang berat.Kematian biasanya terjadi dalam 2 minggu pertama.

Pemeriksaan neurologis seringkali menunjukkanadanya hemiparesis. Menurut pengalaman penulis,hemiparesis adalah manifestasi fokal terpenting.Beberapa kasus dapat menunjukkan disfasia, ataksia,gangguan sistem otonom, paresis saraf kranialis, danedema papil N II. Kadang-kadang manifestasi klinismenyerupai meningitis aseptik tanpa manifestasiensefalitis yang jelas.1 Jelaslah bahwa manifestasi klinissangat tidak spesifik terutama pada anak dan diagnosisEHS sangat memerlukan kecurigaan klinis yang kuat.Secara praktis, kita harus selalu memikirkan kemung-kinan EHS bila menjumpai seorang anak dengandemam, kejang terutama kejang fokal dan gejalaneurologis fokal lain seperti hemiparesis atau disfasiadengan penurunan kesadaran yang progresif.8,9

Pemeriksaan Laboratorium

Pemeriksaan darah tepi rutin pada EHS tidak spesifik.

80

Sari Pediatri, Vol. 2, No. 2, Agustus 2000

Jumlah leukosit darah tepi dapat normal atau sedikitmeningkat, kadang-kadang dengan pergeseran kekiri.1,7 Sembilan puluh persen pasien memperlihatkancairan serebrospinalis abnormal. Pada fase awal,leukosit polimorfonuklear predominan, kemudianberubah menjadi limfositosis. Jumlah sel bervariasiantara 10 sampai 1000 sel per mm3. Kadang-kadangditemukan sel darah merah dengan cairan likuorserebrospinalis yang santokrom.1,7 Kadar protein cairanserebrospinalis dapat meningkat sampai 50-200mg/dlsedangkan kadar glukosa dapat menurun.7

Elektroensefalografi

Electroencephalography sangat membantu diagnosisbila ditemukan gambaran periodic lateralisingepileptiform discharge atau perlambatan fokal di daerahtemporal atau frontotemporal.10 Lebih sering EEGhanya memperlihatkan perlambatan umum yangtidak spesifik dan menunjukkan disfungsi otakmenyeluruh.

Neuroradiologi

Gambaran yang agak khas pada CT scan terlihat pada50-75% kasus, yaitu gambaran daerah hipodens dilobus temporalis atau frontalis, kadang-kadang meluassampai lobus oksipitalis.11,12 Daerah hipodens inidisebabkan nekrosis jaringan otak dan edema otak.13

Setelah pemberian kontras, dapat dilihat daerah yanglebih menyangat mengikuti kontur sulkus dan girus,atau membatasi daerah hipodens, atau membentuksuatu cincin.13 Gambaran khas CT scan baru terlihatsetelah minggu pertama. Magnetic resonance imaging(MRI) lebih sensitif dan memperlihatkan hasil lebihawal dibandingkan CT scan.14 Penggunaan singlephoton emission computed tomography (SPECT) denganTc-99m-HMPAO dapat memperlihatkan daerahhipoperfusi di lobus temporalis atau frontalis pada faseawal.15

Pemeriksaan Serologis

Isolasi virus tidak dilakukan secara rutin karena sangatjarang menunjukkan hasil yang positif.7 Titer antiboditerhadap VHS dapat diperiksa dalam serum dan

cairan serebrospinalis. Titer antibodi dalam serumtergantung apakah infeksi merupakan infeksi baruatau infeksi rekurens. Pada infeksi baru, antibodidalam serum menjadi positif setelah 1 sampaibeberapa minggu, sedangkan pada infeksi rekurenskita dapat menemukan peninggian titer antibodidalam 2 pemeriksaan, fase akut dan rekonvalesen.7

Kenaikan titer 4 kali lipat pada fase rekonvalesenmerupakan tanda bahwa infeksi VHS sedang aktif.1,15

Perlu diingat bahwa peningkatan kadar antibodiserum belum membuktikan bahwa ensefalitisdisebabkan VHS.

Titer antibodi dalam cairan serebrospinalismerupakan indikator yang lebih baik, karena hanyadiproduksi bila terjadi kerusakan sawar darah-otak.Sayang sekali kemunculan antibodi dalam cairanserebrospinalis sering terlambat dan seringkali barudapat dideteksi 12 hari setelah awitan.1 Hal inimerupakan kendala terbesar dalam menegakkandiagnosis EHS, dan hanya berguna sebagai diagnosisretrospektif. Penelitian mengenai cara diagnosis yanglebih baik telah dilakukan, terutama dengan meng-gunakan polymerase chain reaction (PCR), yang biasanyapositif lebih awal dibandingkan titer antibodi. 15

Biopsi Otak

Baku emas dalam diagnosis EHS adalah biopsi otakdan isolasi virus dari jaringan otak.5 Banyak pusatpenelitian tidak ingin mengerjakan prosedur inikarena berbahaya dan kurangnya fasilitas untuk isolasivirus.8 Kelemahan lain dari prosedur ini adalahkemungkinan ditemukannya hasil negatif palsukarena biopsi dilakukan bukan pada tempat yangtepat.1

Penatalaksanaan

Pengobatan simtomatik dan suportif sama denganpenatalaksanaan ensefalitis lain, termasuk pengobatankejang, edema otak, peninggian tekanan intrakranial,hiperpireksia, gangguan respirasi dan infeksi sekunder.Perbedaan utama adalah pada EHS kita dapatmemberikan antivirus yang spesifik.

Pengobatan dengan antivirus harus dimulai sedinimungkin untuk mencegah terjadinya nekrosishemoragis yang ireversibel yang biasanya terjadi 4 hari

81

Sari Pediatri, Vol. 2, No. 2, Agustus 2000

setelah awitan ensefalitis.1 Hal ini menimbulkankesulitan, karena pada fase awal tidak terdapat carauntuk membuktikan diagnosis. Patokan yang dianutsaat ini adalah pengobatan segera pada pasien yangdicurigai mengalami EHS, kemudian pengobatandapat dilanjutkan atau dihentikan sesuai konfirmasilaboratorium.

Vidarabin telah diteliti pada tahun 70-an dandapat menurunkan mortalitas dari 70% sampai40%. Saat ini, acyclovir intravena telah terbukti lebihbaik dibandingkan vidarabin dan merupakan obatpilihan pertama.4,5 Preparat acyclovir tersedia dalamkemasan 250mg dan 500mg, yang harus diencerkandengan air atau larutan garam fisiologis. Dosisadalah 30mg/kgbb/24jam dibagi dalam 3 dosis. Carapemberian secara perlahan-lahan dengan pompasuntik atau diencerkan lagi menjadi 100ml dalamlarutan glukosa 5% diberikan selama 1 jam. Efeksamping adalah peningkatan kadar ureum dankreatinin, tergantung kadar obat dalam plasma.Pemberian acyclovir perlahan-lahan akan me-ngurangi efek samping ini.

Prognosis

Prognosis EHS sangat buruk pada pasien yang tidakdiobati. Kematian karena EHS mencapai 70-80%setelah 30 hari dan meningkat menjadi 90% dalam 6bulan.3 Pengobatan dini dengan acyclovir akanmenurunkan mortalitas menjadi 28%.5 Gejala sisalebih sering ditemukan dan lebih berat pada pasienyang tidak diobati.

Ucapan terima kasih

Terima kasih kepada PT. Burroughs WellcomeIndonesia yang menyediakan acyclovir intravena(Zovirax) bagi penelitian ini.

Daftar Pustaka

1. Mindel A. Herpes simplex virus. London: Springer-Verlag, 1989.

2. Whitley RJ. Herpes simplex virus infections of the centralnervous system. A review. Am J Med 1988; 85 (Supp2A):61-7.

3. Whitley RJ, Soong SJ, Dolin R et al. Adenine arabinosidetherapy of biopsy-proved herpes simplex encephalitis.New Engl J Med 1977; 297:289-94.

4. Skoldenberg B, Forsgren M. Acyclovir versus vidarabinein herpes simplex encephalitis. Scan J Infect Dis 1985;47 (Supp.):89-96.

5. Whitley RJ, Alford CA, Hirsch MS et al. Vidarabineversus acyclovir therapy in herpes simplex encephalitis.N Engl J Med 1986; 314:144-9.

6. Drachman DA, Adams RD. Herpes simplex and acuteinclusion body encephalitis. Arch Neurol 1962; 7:45-63.

7. Oxman MN. Herpes simplex encephalitis and meningitis.Dalam Braude Al, Davis CE, Fierer J penyunting.Infectious diseases and medical microbiology, 2nd ed.Philadelphia: Saunders 1986:h.1114-30.

8. Brett EM. Herpes simplex virus encephalitis in children.Br Med J 1986; 293:1388-9.

9. Braun P. The clinical management of suspected herpesvirus encephalitis. A decision-analytic view. Am J Med1980; 69:895-902.

10. Smith JB, Westmoreland BF, Reagan TJ, Sandok BA. Adistinctive clinical EEG profile on herpes simplexencephalitis. Mayo Clin Proc 1975; 50:469-74.

11. Dublin AB, Merten DF. Computed tomography in theevaluation of herpes simplex encephalitis. Radiology1977; 125:133-4.

12. Greenberg SB, Taber L, Septimus E, Kohl S, Puck J.Computerized tomography in brain biopsy-proven herpessimplex encephalitis. Arch Neurol 1981; 38:58-9.

13. Enzman RE, Ranson B, Norman D, Talbert E.Computed tomography of herpes simplex encephalitis.Radiology 1978; 129:419-25.

14. Scroth G, Gawehn J, Thron A, Vallbracht A, Voight K.Early diagnosis of herpes simplex encephalitis by MRI.Neurology 1987; 17:179-89.

15. Skoldenberg B. Herpes simplex encephalitis. Journ ofthe Internat. Herpes Manag. Forum 1994; 1:61-6.

16. Pusponegoro HD. The treatment of herpes simplexencephalitis with intravenous acyclovir. Disampaikanpada Paediatrics Neurology congress: Past, Present &Future, 12 June 1994, Penang, Malaysia.