Upload
duongnguyet
View
213
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Sección Medicina Interna
Coordinador invitado: Alejandro Ruiz Lascano Arch. Argent. Dermatol. 53:49-55, 2003
Enfermedad injerto contra huésped en trasplante de médula ósea
lliana Garay1, María Kurpis2, Juan José García3, Gabriela Sturich4 y Alejandro Ruiz Lascano5
RESUMEN: El objetivo de este estudio observacional descriptivo fue conocer el porcentaje de pacientes con trasplante alogénico de médula ósea de nuestra institución que desarrollaron enfermedad injerto contra huésped (EICH) y describir su clínica y evolución. Incorporamos en forma sucesiva desde febrero de 1998 a julio de 2001 a trasplantados de ambos sexos, que desarrollaron EICH cutáneo El diagnóstico de EICH cutáneo se basó en la sospecha clínica. Resultados: en 42 trasplantes alogénicos, 18 (42,8%) desarrollaron EICH, edad promedio: 18 años ( r: 1 - 43 años), 11 hombres y 7 mujeres. EICH agudo: 18/18 (100%), media de presentación + 23 días (r: +9 - +70). Biopsia de piel: 15 pacientes (83%), Grado 11: 14 ,Grado 111: 1. Manifestaciones extracutáneas en 16 pacientes (88,8%). EICH crónico: 3/18 (17%), media de presentación: +353 días (r: +60 - +550). Todos habían cursado la forma aguda de la EICH. Formas clínicas: 2 esclerodermoide y 1 liquenoide.
La mortalidad fue de 39% (7/18) ocasionada por sepsis. En nuestra serie la frecuencia de presentación de la EICH, su clínica y evolución es compa
rable a las series publicadas en la literatura. Palabras claves: enfermedad injerto contra huésped - trasplante alogénico de médula ósea.
ABSTRACT: This is an observational study performed at the Hospital Privado Córdoba, Argentina, between February 1998 and July 2001.
The purpose was to describe the number of patients who developed graft versus - host -disease (GVHD) after allogenic bone marrow transplant (BMT), their clinical presentation and course of the disease.
All the subjects included showed cutaneous involvement. Results: 42 patient with allogeneic BMT were included, 18 (42,8%) developed GvHD; 11 ma
les and 7 females; mean age 18 years old (r 1- 43 years). All the patients suffered acute GVHD: 18/18 (100%). Skin biopsy was done to 15 patients
(83%) Grade 11: 14 and Grade 111: 1. 16 patients (88,8%) showed extracutaneous manifestation. Three patients developed chronic GVHD (17%), sclerodermatous form: 2 patients; lichenoid
form 1 patient. The mortality rate was 39%, 7/18. lnfectious were the most frequent cause. Our series show similar results to others.
Key words: graft versus-host-disease - allogeneic bone marrow transplantation.
INTRODUCCION
El trasplante de médula ósea es una medida terapéutica indicada actualmente en un número creciente de patologías tumorales y no tumorales. La enfermedad injerto contra huésped (EICH) permanece
como la mayor causa de morbilidad y mortalidad en este grupo de pacientes1• Fue descrita por Barnes y Loutit en 1955 en ratones y más tarde en pacientes receptores de trasplante. La EICH es una entidad inmunológica caracterizada por las manifestaciones cutáneo-mucosas y el compromiso sistémico2•
' Médica dermatóloga. 2 Médica patóloga. 3 Médico oncohematólogo. Jefe del Servicio de Oncohematología. • Médica oncohematóloga 5 Médico dermatólogo. Jefe del Servicio de Dermatología. Servicio de Dermatología, Hemato-Oncología y Patología. Hospital Privado de Córdoba. Naciones Unidas 346. (50� 6) Córdoba. E-mail: dermatologí[email protected]
Recibido: 28-11-2002. Aceptado para publicación: 4-3-2003.
El objetivo de este estudio fue conocer el porcentaje de pacientes con trasplante alogénico de médula ósea que desarrollaron esta enfermedad, describir sus manifestaciones clínicas y evolución.
MATERIAL Y METODO
Realizamos un estudio obser�acional descriptivo. Incorporamos en forma sucesiva desde febrero de
49
lliana Garay y colaboradores
1998 a julio de 2001 a los pacientes sometidos a trasplante alogénico de médula ósea, de ambos sexos, que desarrollaron EICH cutáneo. Excluímos aquellos pacientes que no desarrollaron EICH y los trasplantes autólogos.
El período de observación fue de 41 meses y las variables en estudio fueron: edad, sexo, fecha de presentación, variedad clínica y evolución. Examinamos a los pacientes los mismos observadores - 2 dermatólogos y 2 oncohematólogos del Hospital Privado de Córdoba y las biopsias fueron estudiadas en el Servicio de Anatomía Patológica de nuestra institución.
El diagnóstico de EICH cutáneo se basó en la sospecha clínica y lo clasificamos en agudo o crónico de acuerdo al tiempo de aparición de la clínica: hasta 100 días agudo o más de 100 días crónico; a su vez la forma aguda se clasificó en estadios (Tabla l) y a la EICH crónica en limitada o extensa. A las histopatologías les efectuamos tinción para hematoxilina eosina y se dividieron en grados (Tabla m.
Todos los pacientes fueron internados en habitaciones individuales en aislamiento reverso estricto con filtros HEPA (Hight Efficiency Particulate Arresting). El condicionamiento pretrasplante se realizó de acuerdo a la enfermedad de base.
Los pacientes recibieron desde el condicionamiento decontaminación intestinal y nistatína oral. Realizaron profilaxis para citomegalovirus con gammaglobulina semanal y trimetroprima- sulfametoxasol para Pneumocistis carinii luego de la recuperación hematológica. Los episodios febriles fueron agresivamente investigados y recibieron tratamiento empírico con antibacterianos de amplio espectro (generalmente ceftazidina + amikacina o cefepime + amikacina). Se consideró agregar anfotericina cuando la fiebre persistía y había sospecha de infección micótica sistémica. El esquema de profilaxis para la EICH aguda incluyó ciclosporina sola en pacientes menores de 18 años y ciclosporina + metotrexato en los adultos.
El tratamiento de EICH aguda consistió en metilprednisona más ciclosporina y en casos crónicos sin respuesta a esteroides se agregó ciclofosfamida o tacrolimus en segunda instancia; según su evolución se cambió por otros inmunosupresores (gammaglobulina antilinfocítica, micofenolato mofetil, talidomida).
El análisis estadístico fue hecho mediante técnica descriptiva con intervalo de confianza del 95 % mediante CIA (Confidence Interval Análisis London).
RESULTADOS
Durante los 41 meses que duró el estudio, se realizaron 42 trasplantes alogénicos, de éstos 18
(42,8%) IC 95% ( 40,57 -45,13) desarrollaron EICH;
50
TABLA 1 GRADO DE AFECTACIÓN EN LA EICH AGUDA
Órgano Estadios Características
Piel 1 Eritema maculo-papuloso
en < 25% de la superficie corporal
11 Eritema maculo-papuloso en 25% a 50% de la superficie corporal
111 Eritrodermia
IV Símil necrólisis epidérmica tóxica
Hígado 1 Bilirrubina 2 - 3 mg/dl 11 Bilirrubina 3 - 6 mg/dl 111 Bilirrubina 6 - 15 mg/dl IV Bilirrubina 15 mg/dl
Aparato 1 Diarrea 500 - 1000 mi I día
gastro- 11 Diarrea 1000- 1500 mi/ día intestinal 111 Diarrea > 1500/ día
IV Dolor abdominal severo o íleo
TABLA 11 GRADOS HISTOLOGICOS EN LA EICH CUTANEA AGUDA
Organo Grado Características
Piel 1 Degeneración vacuolar focal o
difusa de las células de la capa basal. 11 Degeneración eosinofílica epidérmica
(disqueratocitos) o de los queratinocitos foliculares.
111 Hendiduras subepidérmicas o
formación de microvesículas.
IV Separación dermoepidérmica completa
la edad promedio fue de 18 años (r: 1-43 años) y afectó a 11 hombres (61,1 %) IC 95% (58,12-63,8) y 7 mujeres (38,8%) IC 95% (35,19-42,41). En la tabla III se presentan las características de los pacientes. Todos los pacientes desarrollaron EICH aguda 18/18 (100%) IC 95% (95,3-104,6) con una media de presentación de + 23 días (r: +9 - + 70).
Dentro de las manifestaciones cutáneas observamos un alto porcentaje de pacientes con compromiso acral con eritema en palmas, plantas, orejas y mejillas (Figs. 1, 2 y 3) y exantema mácula papular (Fig. 4), constituido por pápulas foliculares y no foliculares. Un paciente desarrolló eritrodermia; éste fue uno de los más complicado en el manejo del prurito, la termorregulación y las fisuras que se produjeron en las zonas de pliegues; el paciente recibió las máximas dosis de la terapéutica para EICH y falleció por sepsis.
Los estadios de acuerdo a la extensión del compromiso cutáneo fueron: Estadio II (compromiso cutáneo 25-50%): 17p (94,4%) IC 95% (92,85-95,13), Estadio III (eritrodermia): lp (5,55%) IC 95% (1,06-10,04).
Arch. Argent. Dermatol.
Enfermedad injerto contra huésped en trasplante de médula ósea
Fig. 2: EICH agudo. Eritema en plantas.
La paciente de las figuras 1 y 2, de 1 año de edad con diagnóstico de enfermedad de Hurler, representó un problema diagnóstico: estaba crítica cuando desarrolló las lesiones cutáneas, febril y con un infiltrado pulmonar sin respuesta a antibioticoterapia. La aparición del exantema planteó el diagnóstico diferencial con un agente infeccioso no reconocido o con reacción por drogas; los estudios microbiológicos, la biopsia de piel y el seguimiento clínico corroboraron el diagnóstico de EICH; la paciente falleció.
Tomo 53 n2 2, Marzo-Abril 2003
'
I
I
Fig. 1: EICH agudo. Eritema en palmas.
El prurito y la descamación se presentaron en la fase resolutiva de la enfermedad cutánea en prácticamente todos los pacientes.
La biopsia de piel se practicó a 15 pacientes (83%) IC 95% (81,1-84,90); Grado II: 14 (Fig. 5) (93%) IC 95% (91,67-94,3), Grado III: 1 (Fig. 6) (6,66%) IC 95% (2,2- 11, 1).
Observamos mucositis en todos los pacientes, sólo a 4 les realizamos estudio histopatológico y en 3 fueron compatibles con EICH Grado II.
Las manifestaciones extracutáneas aparecieron con una media de presentación de +48.6 días (+12 - +150) con compromiso gastrointestinal en 16 pacientes (88,8%) IC 95% (87,3-90,4): náuseas y vómitos, dolor abdominal y diarrea. En un gran porcentaje el compromiso hepático se objetivó por aumento de enzimas y en pocos casos ictericia.
En 3/18 (17%), IC 95% ( 12,8-2 1,2) diagnosticamos EICH crónica con una media de presentación de +353 días (r: +60 - +550). Todos los pacientes habían cursado la forma aguda de la EICH. Las formas clínicas fueron: 2 esclerodermoide y 1 liquenoide.
El paciente con la forma esclerodermoide generalizada tenía acentuación folicular, piel
xerótica y descamativa, alopecia difusa y trastornos de la pigmentación con hiperpigmentación generalizada (Fig. 7) y estaba emaciado; en este paciente lo más difícil de tratar fue el prurito; falleció por sepsis a punto de partida de foco pulmonar.
La paciente con la forma esclerosa localizada presentaba una retracción en contracción de la pierna derecha y como principal complicación desarrolló una segunda neoplasia, linfoma no Hodgkin a células grandes B; en esta paciente perdimos el seguimiento.
51
52
Fig. 4: EICH agudo. Exantema maculopapular en tronco y abdomen.
lliana Garay y colaboradores
Fig. 3: EICH agudo. Eritema en lóbulos
superior de las orejas.
Fig. 5: EICH agudo. Epidermis con
degeneración vacuolar de la capa basal,
células disqueratóticas.
Arch. Argent. Dermatol.
Enfermedad injerto contra huésped en trasplante de médula ósea
El paciente con la forma liquenoide presentó afectación de uñas (Fig. 8) y de la semimucosa labial y genital; falleció a causa de una sepsis fulminante. En otros 6 pacientes hubo síntomas cutáneos crónicos tales como xerosis, leve descamación, ligera hiperpigmentación y prurito, sin constituir los cuadros crónicos definidos en la literatura. Las manifestaciones hepáticas crónicas persistieron en 9/18 (50%) re 95% (46,7-53,2); en 5 (28%) re 95% (24-31,9) de los cuales también hubo síntomas respiratorios altos y bajos como rinorrea y tos productiva
El tratamiento del EICH se realizó con corticoides (1-3 mg/kg/día) solos o corticoides+ ciclosporina y en determinados casos se indicó tacrolimus/ micofenolato mofetil/ gammaglobulina antitimocítica. Los tres pacientes con EreH crónica recibieron además talidomida (200- 800 mg/día).
La mortalidad de nuestra serie fue de 39% , 7 /18 y la causa fue sepsis.
COMENTARIO
La EreH es el resultado del reconocimiento como extraños de antígenos del receptor por parte de linfocitos T del donante. En 1966 Billingham3 propuso 3 condiciones requeridas para el desarrollo del EreH: 1) transferencia de células inmunocompetentes viables al huésped, 2) incompetencia del huésped para rechazar células extrañas y 3) disparidad antigénica entre el donante y el huésped en el complejo mayor de histocompatibilidad (eMH).
La EreH representa uno de los principales problemas luego del trasplante de médula ósea, con una incidencia de 40 a 50% y una mortalidad que va del 15 al 40% en trasplantes de médula ósea ideales (histoidénticos)4• Los pacientes que tienen más riesgo de desarrollar la enfermedad son aquellos con diferencias en el eMH, receptor varón y donante mujer (con antecedentes de embarazos previos o transfusiones), los que tienen mayor edad, quienes reciben regímenes de condicionamiento de gran intensidad, cuando el número de linfocitos del inóculo es alta o el tipo de profilaxis contra la EreH y su cumplimiento son inadecuados, entre otros factores que se postulan5 6.
Fig. 6: EICH agudo. Daño epidérmico marcado que se expresa en
la formación de hendiduras en la unión dermoepidérmica.
Los órganos afectados son la piel, el hígado, el sistema gastrointestinal y el aparato respiratorio. En la forma aguda la piel es el sitio donde se reconoce primariamente en casi todos los casos la EreH7 8• El espectro de manifestaciones cutáneas observadas en nuestra serie fue desde una afee- Fig. 7: EICH crónica. Dorso de pies: xerosis, descamación, hiperpigmentación.
Tomo 53 n2 2, Marzo-Abril 2003 53
lliana Garay y colaboradores
tación moderada hasta la eritrodermia, el compromiso acral estuvo presente en un alto porcentaje de pacientes con un exantema a nivel de las palmas, plantas y orejas de color rojo violáceo; en tronco lesiones maculo-papulares en ocasiones confluente, el paciente con eritrodermia no difirió en la clínica a las de otras etiologías. La mucositis fue más difícil de establecer como parte de la EICH ya que la quimioterapia previa al trasplante y el régimen de condicionamiento pueden ocasionarla.
Un punto que genera controversias se relaciona con la utilidad de la biopsia cutánea en la EICH aguda; hay series como la de Zhou y colaboradores9 donde se plantea que cuando la clínica cutánea es característica, el resultado de la histopatología no cambia el manejo del paciente ya que en general el médico inicia el tratamiento antes de tener el resultado. Consideramos que existen excepciones, como los casos donde la clínica no es típica, el paciente está febril y la indicación de un tratamiento inmunosupresor puede ensombrecer el pronóstico, por lo que consideramos que la decisión de realizar o no la biopsia siempre debe ser individualizada.
La sintomatología extracutánea se presentó con anorexia, nauseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y a nivel hepático elevación de las enzimas y en pocos casos de la bilirrubina. No observamos síndrome de malabsorción, íleo, ni ascitis.
De las formas cutáneas crónicas observamos los cuadros descritos en la literatura, con las dos formas principales, la esclerodermoide (localizada y generalizada) y la liquenoide, pero también pudimos constatar que 6 pacientes (33%), pasada la forma aguda, continuaban con manifestaciones cutáneas tales como xerosis, descamación fina, leve hiperpigmentación y prurito. Si nos atenemos estrictamente a las clasificaciones actuales, estos pacientes no pueden ser clasificados como crónicos ni por el tiempo de evolución ni por la clínica ni por la histología, por lo que siguen en control dermatológico.
54
Fig. 8: EICH crónica. Uñas de mano cambios
liquenoides.
El compromiso digestivo crónico se verificó en 50% de los pacientes (Tabla III) y si bien inferimos que se debería a la EICH, en pocos pacientes se pudo realizar biopsia confirmatoria; los principales diagnósticos diferenciales que se plantearon fueron: complicaciones infecciosas, toxicidad por drogas, enfermedad venooclusiva hepática4 7•
La mortalidad y causa de muerte de nuestra serie no difiere de otras publicadas4 7 10. La sepsis estaría relacionada en la forma aguda con el régimen de condicionamiento, la lenta repoblación del siste-
TABLA lll CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES ( N = 18)
Edad de los pacientes Mediana: 18 años. Rango: 1 - 43 años
Sexo Masculino: 11 pacientes
Femenino: 7 pacientes
Enfermedades de base LMA:3; LMC: 3; LLA:6; AM: 2; SM: 1
Inmunodeficiencia: 1/ Enf
Hurler : 1, Nieman Pick: 1
Tipo de Tx Familiar idéntico: 10 Familiar no idéntico: 3 Banco: 4
Cordón: 1
Grados histológicos G2 ll: 14; G2 lll: 1
Compromiso cutáneo agudo 18 pacientes (100%) Cutáneo crónico 3 (17%)
Digestivo agudo 16 (89%) Digestivo crónico 9 (50%) Respiratorio 5 (28%)
LMA: leucemia mieloide aguda; LMC: leucemia mieloide crónica; LLA: leucemia linfática aguda; AM aplasia medular; SM: síndrome mielodisplásico
Arch. Argent. Dermatol.
Enfermedad injerto contra huésped en trasplante de médula ósea
ma inmune por células del donante, los inmunosupresores usados para el tratamiento de la EICH, a lo que suma el daño del epitelio oral y digestivo y la falta de una nutrición adecuada. Las alteraciones a nivel del sistema inmune se expresan por inversión del índice CD4/CD8 e hipogammaglobulinemia; ésto persiste en la fase crónica de la enfermedad af ectando tanto la inmunidad humoral como celular, contribuyendo a la morbimortalidad de estos pacientesª 10. Actualmente se preconizan guías de seguimiento en relación a los esquemas de inmunización y controles que deberían realizar los receptores de trasplantes de médula ósea largo plazo11.
La piel en la EICH es el órgano afectado con mayor frecuencia y más tempranamente. Esta enfermedad continúa actualmente siendo el mayor problema a corto y a largo plazo en este grupo de pacientes por lo que los dermatólogos debemos conocer sus manifestaciones y manejo, en el trabajo interdisciplinario que se impone actualmente.
BIBLIOGRAFÍA
1. Horn, T.: Graft-versus- host disease. En: Dahl, M.; Lynch, P:
Curren! opinión in dermatology. 1 st Edit. Curren! Science. Philadelphia; 1993: pág 114 - 118
Tomo 53 nº 2, Marzo-Abril 2003
2. Flowers, M.; Kansu, E.; Sullivan, K.: Hematopoietic stem cell therapy. Hematol/Oncol Clin N A 1999; 13: 1091-1112.
3. Billingham, R.E.: T he biology of graft-versus- host reaccions. En: The Harvey Lectures. Academic Press, New 1966, 62:21-
78. 4. Johnson, M.L.; Farmer, E.A.: Graft-versus-host reactions in
dermatology. J Am Acad Dermatol 1988; 38:369-392.
5. Chao, N.: Graft -versus-host disease. En : Burt, R.; Degg, J.;
Lothian, S.;Santos, G.: On call in bone marrow transplanta
tion R.G. Landes Company 1996: pág 479 - 497.
6. Weisdorf, D.; Hakke, R.; Blazar et al: Risk factors for acule
graft-versus-host disease in histocompatible donor bone marrow transplantation. Transplantation 1991; 51 1197-1203.
7. Aractingi, S.; Chosidow, O.: Cutaneous graft-versus-host dis
ease. Arch Dermatol 1998; 134: 602-612. 8. Vogelsang, G.; Hess, A.; Santos, W.G.: Acute graft-versus-host
disease: clinical characteristics in the cyclosporine era. Medicine 1988:67: 163-174.
9. Zhou, Y.; Barnett, M.; Rivers: Clinical significance of skin biop
sies in the diagnosis and management of graft versus host disease in early bone marrow transplantation. Arch Dermatol2000; 136 : 717-721.
1 O. Glusberg, H.; Storb, R.; Fefer, A. et al: Clinical manifestations of graft-versus-host disease in human recipients of marrow from
HLA matched sibling donors. Transplantation 1974; 18: 295-
304.
11. Antin, J.: Long term care after hematopoietic-cell transplantation in adults. N Engl J Med 2002; 347: 36-42.
55