Upload
others
View
8
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Enfermedades Lisosomales: Clínica y Tratamiento
8 Congreso Nacional del Laboratorio Clínico
Dr. Pablo Sanjurjo Crespo
Unidad de Metabolismo
Hospital de Cruces
Sevilla 16 Octubre 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Introducción:
Características de las Enfermedades Lisosomales
• Son del grupo de EIM del tipo: Crónico-progresivo
• Infrecuentes aisladamente no en su conjunto.
• De alcance multiorgánico y gran diversidad clínica, incluso
en pacientes con el mismo genotipo
• La afectación o no neurológica tiene gran impacto tanto en
la clasificación como en el pronóstico.
• Hasta recientemente tratamiento paliativo exclusivo
• Actualmente posibilidad de tratamiento enzimático
sustitutivo para algunas: E de Gaucher, E de Fabry, Hurler,
Pompe, Hunter.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Introducción:
Función de los Lisosomas
• Verdaderos barrenderos celulares: impiden el
acumulo de muchas sustancias: carbohidratos,
lípidos simples y complejos, aminoácidos, detritus
celulares, microorganismos (incluidos en
leucocitos/macrofagos).
• Contienen diversas hidrolasas ácidas específicas y
una membrana lisosomal.
• Existen proteínas activadoras de la función de las
hidrolasas y del transporte de membrana.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
hidrolasa
hidrolasa?
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Enfermedades Lisosomales
• Enfermedades de Hurler y Hunter (Mucopolisacaridosis)
facies tosca, organomegalía, disostosis, retraso mental
• Enfermedad de Gaucher 1
– organomegalia, anormalías esqueleticas, pancitopenia
• Enfermedad de Fabry
– acrodinia, angiokeratoma, afectación multiorgánica
• Enfermedad de Pompe
– miocardiopatía, miopatía
• Enfermedad de Niemann-Pick
– organomegalia, afectación neurológica?
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Enfermedades Lisosomales
Metachromatic
Leukodystrophy
8%
Sanfilippo A
7%
Krabbe
5%
Morquio
5%
Cystinosis
4%
Tay-Sachs
4%
Sanfilippo B
4%
Niemann Pick C
4%
Gm1 Gangliosidosis 2%
Sandoff 2%
Niemann Pick A/B 3%
Mucolipidosis II/III 2%
Maroteaux-Lamy 3%
Hurler-Scheie
9%
Fabry
7% Pompe
5% Hunter
6% (For Australia1980-1996; Meikle et al., 1999)
Gaucher
14%
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Lisosomales: Fisiopatología
• Tolerancia inicial al producto
• Cambios morfológicos del órgano por expansión
• Agrandamiento del órgano: visceromegalia
• Formación de meganeuronas y alteración axonal
• Productos tóxicos (psicosina en Krabbe)
• Alteración de lípidos de membrana y receptores
• Afectación de otras hidrolasas ácidas
• Fenómenos de apoptosis
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Síntomas en Enfermedades Lisosomales:
Características
• Grandes variaciones en la expresividad clínica:
asíntomáticas, paucisintomáticas, incompatibilidad vital
• Variabilidad de inicio: intraútero-adulto
• Síntomas comunes: visceromegalia, afectación
neurosensorial
• Patrón clínico de tesaurismosis:
curso crónico-progresivo, visceromegalia, dismorfias,
disóstosis, alteraciones neurosensoriales, enfermedad
psiquiátrica
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Enfermedad de Gaucher
Pretratamiento:
Visceromegalia
Postratamiento:
Desaparición Viceromegalia
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
ENFERMEDAD DE
NIEMANN-PICK
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Enf. de Fabry Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
MPS
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Enfermedad de Pompe Neonatal-Lactante Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Niños y adultos: Afectación músculo-
esquelética • Lenta y progresiva debilidad muscular proximal
• Dolor muscular
• Caídas frecuentes
• Dificultad para caminar, levantarse y subir
escaleras
• Anomalías en la marcha
• Atrofia muscular
– Escoliosis
– Escpulas aladas
– Atrofia paraespinal
• Elevación de la creatina en plasma (CK)
Signo Gower Escapulas aladas
Escoliosis y atrofia
paraespinal
Hirschhorn. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Diseases. 2001. Manifestaciones Clínicas
Enfermedad de Pompe: Juvenil-Adulto Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
GM1 Gangliosidosis
Hipotonía + retraso motor y cognitivo desde los 4-5
meses, en estudio.
2 neumonías aspirativas con 7 y 9 meses.
HEMATOLÓGICO: Anemia. Aspirado de médula ósea: Vacuolización de linfocitos ↑↑histiocitos espumosos peroxidasa y PAS – + F.Ácida (tartrato sensible)
RESPIRATORIO:
-Neumonías aspirativas de repetición.
-Apneas obstructivas + centrales.
DIGESTIVO:
-HEPATOESPLENOMEGALIA.
-Litiasis biliar.
-Distensión abdominal.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
El Equipo Terapéutico
Anestesiologo
Pediatra
Neurologo
Otorrinolaringologo
Genetista
Cardiologo
Gastroenterologo
Cirujano
Neumologo
Odontólogo
Oftalmologo
Ortopeda
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
• Tratamiento de sustitución enzimática: infundir enzima iv al paciente
• Tratamiento de reducción del sustrato: preparado oral que inhibe la
síntesis del sustrato acumulable.
• HSCT y HCBT: sustitución y transplante celular con actividad
enzimática permanente.
• Terapia Genica:introducir al paciente un gen funcional para la
autofabricación de la enzima
• Otros: 1-Chaperones: ayudan a llegar la enzima del RE al lisosoma
(inhibiendo el sistema ERAD). 2-Genisteína: isoflavona de soja que
disminuye síntesis de GAG de eficacia aún no claramente demostrada
3-inmunosupresión en tto con TES si elevada tasa de anticuerpos
Tratamientos en curso e investigacionales
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Tratamiento General de EL
• Tratamiento Sintomático y General:
– cuidado general
– tratamiento de las complicaciones
– mejorar la calidad de vida
o TERAPIAS AVANZADAS
• Trasplante de progenitores hemopoyéticos
• Terapia enzimática sustitutiva
• Terapia Génica
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Bases del empleo del TPH en
enfermedades metabólicas de depósito
La indicación del TPH en algunas de estas enfermedades
se basa en que los progenitores hemopoyéticos implantado proporcionan una fuente permanente de hidrolasa exógena.
Los PH producen un recambio de los fagocitos mononucleares en los que se acumulaba el sustrato metabólico.
El enzima producido por los nuevos fagocitos puede transferirse a otras células.
El tratamiento debe hacerse precozmente. Los defectos
neurológicos establecidos persisten aunque se corrija la
anomalía metabólica.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Ejemplo de individualización dosis: Gaucher I Adulto
Riesgo Manifestaciones Clínicas Dosis Inicial
Bajo Función visceral normal, descenso mínimo de
la calidad de vida, no deterioro reciente, leve
alcance óseo, anemia moderada,
trombocitopenia leve, moderada
hepatomegalia y splenomegalia
30 U/kg/2
semana
Alto Cualquier signo de: enfermedad ósea
sintomática,alteración calidad de vida,
enfermedad cardiopulmonar,
thrombocitopenia grave, necesidad
transfusiones, hepatoesplenomegalia grave, o
enfermedad renal.
60 U/kg/2
semana
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Terapia Génica: Generalidades
Vector: Plásmido tipo ADN circular bacteriano
o genoma vital modificado
Estrategias posibles:
1-Implementación génica
2-Silenciamento génico
3- Reparación del gen
Abordajes posibles:
1- Trasplante de células u órganos
2-Células modificadas ex-vivo
3- Introducción de genes
Posibilidades de Ineficacia:
1-Expresión transitoria
2-Neutralización inmunológica
3- Dosificación inadecuada
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Terapias Avanzadas en MPS
¿Cuándo empezar?
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
MPS III: FASES NEUROLOGICAS DE
COMIENZO CLINICO
0-1 año asintomáticos
1-4 años Retraso lenguaje y psicomotor progresivo, otitis media,
hepatomegalia, inicio disóstosis, y se insinúa facies tosca
4-7 años Hiperactividad, trastornos del sueño, conducta agresiva, pérdida
de funciones aprendidas, autismo
<7 años Inicio progresivo de demencia y de trastornos motores
(espasticidad, convulsiones, dificultad para tragar)
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Terapias Avanzadas en MPS:
Razones de inicio muy precoz
• Los estudios de historia natural de la enfermedad señalan que para las formas
graves el deterioro es muy precoz, rápidamente progresivo y de
características irreversibles.
• Los estudios histopatológicos antenatales demuestran el depósito cerebral de
GAG con alteración funcional demostrable (alteración de las otoemisiones
acústicas y potenciales evocados que permite una vía de screening neonatal
de estos pacientes enlazada con el diagnóstico existente de la hipoacusia
neonatal).
• Los datos fisiopatológicos recientes (activación de la cascada inflamatoria,
stres oxidativo, peroxidación lipídica, inhibición de otras enzimas
lisosomales, apoptosis) tienen lugar desde las etapas iniciales de la
enfermedad.
• Los estudios de experimentación (aplicación terapéutica desde el nacimiento
en modelos animales) demuestran la gran eficacia de la terapia enzimática
aplicada muy precozmente.
• Los estudios en humanos (comparando hermanos gemelos tratados precoz o
tardíamente) también demuestran que los resultados son mucho mejores en
los tratados tempranamente.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
TRATAMIENTO LISOSOMALES: CONCLUSIONES
1- El tratamiento paliativo aunque necesario
debe ser trascendido por terapias avanzadas.
2- En la actualidad tenemos la posibilidad de
tratamiento con células madre hematopoyéticas,
enzimática y con chaperonas para algunas de ellas.
3- La terapia génica es la terapia teórica ideal,
cercana para algunas lisosomales y posible en el futuro
para todas.
4- El comienzo del tratamiento debe ser lo más
precoz posible lo que enlaza con la necesidad
futura de detección neonatal.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Terapia Génica MPS III: Comparativo Publicaciones
F Bosch H Fu
Tipo MPS III A B
Vía Administración Intratecal Periférica
Eficacia SNC
Eficacia general
+++
Mujeres+ Hombres++
+++
++
Seguridad Buena Buena
Anticuerpos bloqueantes LCR: +
Suero: ++
LCR: +
Suero: +++
Duración eficacia 10-12 meses 18 meses
Distribución del vector Ratas: +++
Mamíferos: +++
Ratas: +++
Mamíferos: +++
Coste ? ?
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
UDP-Glucose +
Ceramide
Glucose +
Ceramide
Glucocerebroside
SRT
Miglustat
ERT
Imiglucerase
UDP-Glucose +
Ceramide
Glucose +
Ceramide
Glucocerebroside
Gaucher
Tratamientos alternativos Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Fabry Infantil: ¿Cuándo comenzar el
tratamiento?
• Opción 1: existencia de síntomas iniciales: acroparestesias, pérdida de audición, microalbuminuria, astenia severa, enfermedad gastrointestinal, ecocardiografía alterada, anomalías MRI cerebral.
• Opción 2: antes de los 10 años como tto preventivo presintomático.
• Necesidad de investigar cuándo las lesiones se hacen irreversibles
• Atención a lesiones precoces del SNC (sustancia blanca)
medidas por DTI (diffusion-tensor imaging)
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Objetivos Terapéuticos en las
Enfermedades Lisosomales
• . Los Objetivos Terapéuticos podrían
definirse como: el mínimo alcance
terapéutico exigible a un determinado
tratamiento.
• No deben confundirse con la eficacia
demostrada en los ensayos clínicos
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Ejemplo de metas terapéuticas: Anemia en Gaucher I
• Incrementar la hemoglobina
– 11.0 g/dL en mujeres y niños
– 12.0 g/dL en varones
• Disminuir síntomas
• Elevación esperada
– 1.5 g/dL a 6 meses
– >2 g/dL a 1 año
– Normal a 2 años
Source: Weinreb NJ et al. Am J Med. 2002;113:112-9.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Ejemplo de meta terapéutica: disminución de hepatomegalia en
Gaucher I
Source: Weinreb NJ et al. Am J Med. 2002;113:112-9.
• Reducir el volumen esplénico a
<2-8x normal
• Reducir el volumen esplénico
30-50% en 1año y 50-60% en 2
a 5 años
• Aliviar sintomatología como la
distensión abdominal
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Meta terapéutica: Reducir Esplenomegalia
Source: Weinreb NJ et al. Am J Med. 2002;113:112-9.
• Reduce spleen volume to <2-8x
normal
• Reduce the spleen volume by
30-50% within year 1 and by
50-60% by year 2 to 5
• Alleviate symptoms due to
splenomegaly: abdominal
distension, early satiety
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
• Intentar normalizar la talla en 3
años de tratamiento
Ejemplo de meta terapéutica pediatrica: evitar el retraso de
crecimiento
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Enfermedad de Fabry: Objetivos terapéuticos
• En el niño: 1-Reducir el score de gravedad
especialmente el área del dolor. 2- Prevenir el
desarrollo multisistémico de la enfermedad.
• En el adulto: dependiendo de: edad, forma
molecular y estadio de la enfermedad. En general
mejorar el alcance renal (disminuir proteinuria y
mejorar el filtrado, retrasar transplante), reducir
miocardiopatía, evitar la aparición de ictus,
mejorar calidad de vida especialmente el dolor.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
PROTOCOLO CLINICO DE TERAPIA GENICA
El seguimiento comporta 4 punciones lumbares: basal, 3, 6 y
12 meses.
Protocolo basal: 1- test motor, cognitivo y conductual
(ABAS). 2-Imagen:
US hepática, Ecocardio, MRI 3- Laboratorio: Bioquímica
general y a-feto.
4-Actividad enzimática.
Tratamiento previo profiláctico: Metil-prednisolona (250mg:
iv):
4 h antes del vector, 1 dosis/día durante 2 días y 1 dosis/alta
hospital
Dosis Vector: cohorte 1 (2x1013) cohorte 2 (5x 1013)
En las 1ª 24 h signos vitales/4h.
7-30 d postratamiento: Lab. General y GAG, Actividad
Enzimática,
Anticuerpos neutralizantes AAV9, Punción lumbar 30 d
(a.enzimática, otros).
Seguimiento después 30 días: QI, Walking y Climbing test,
Pruebas Imagen:
US hepática, Ecocardio, Lab general y Especial: Act
enzimática, anticuerpos)
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Enfermedad de Fabry Pediatrica
Score de Gravedad (tratamiento y seguimiento)
• Score Físico: Crecimiento, BMI, afectación de
órganos, tolerancia ejercicio, ECG, MRI.
• Score Bioquímico: resto enzimático, mutación,
GB3, función renal, proteinuria,
• Score del dolor: frecuencia, tipo, duración,
necesidad de fármacos
• Score emocional. Capacidad abstracción,
concentración, comportamiento
• Score cognitivo: test adecuado a la edad ( Bayley,
Weschler)
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
TES en la enfermedad de Fabry Infanto-Juvenil:
Cuestiones a resolver
• ¿Cuándo las lesiones se hacen irreversibles?
• La placenta tiene défict de actividad y en el feto existe acumulo de GB3
• ¿Cuándo iniciar el tratamiento?: Según objetivos y Score
• ¿A quién tratar?: Pacientes con score medio-alto
• ¿Durante cuánto tiempo?: Mientras: 1/ se cumplan objetivos terapéuticos, 2/ no existan complicaciones severas derivadas del tratamiento 3/ no exista un deterioro neurológico importante.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Ejemplo de Individualización de las dosis: Periodo Infantil Gaucher I
Clínica Dosis Inicial
Ningún signo relevante 30 to 60 U/kg/2 semanas
Más de 1 dato clínico de: síntomas
presentes, alteración crecimiento,
alcance esquelético, grave
trombocitopenia,anemia grave,
impaired, alteración calidad de vida
60 U/kg/2 wk
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Ejemplo de ajuste de dosificaciones
• Considerar aumento
– Fallo de alcance de metas terapéuticas en el tiempo pactado
– Eficacia no mantenida
– Apacición de patología inexistente previamente
• Considerar reducciones y límites del tratamiento
– Reacciones adversas repetidas con IGE comprobada
– Complicaciones neurológicas severas no existentes al comienzo
– Eficacia reducida a síntomas menores
– En población infantil no existen datos suficientes
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
JPL, Nacimiento: 18/09/1984, Edad: 21
Clínica: Visceromegalia, Pancitopenia, deformidad epífisis distal del
femur
Diagnóstico Mayo 91. 370S/370S
Inicio Tratamiento: Diciembre 1995 (30 U/Kg/15 d)
Gaucher I Infantil: 10 años TES
0
5
10
15
20
25
30
35
40
1995 1997 1999 2001 2004
HDL-C
Quitotrioxidasa
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Manejo de las complicaciones esqueléticas y osteoarticulares
Los pacientes van a precisar múltiples cirugías y a pesar de ello se producirán
limitaciones músculo-esqueléticas. Las indicaciones para la cirugía variaran
dependiendo de la clínica y de los deseos de la familia. Tienen indicación de
tratamiento quirúrgico las cifosis mayores de 70º o las escoliosis mayores de 50º y
siempre que exista clínica asociada de compresión medular. Las caderas pueden presentar un aplanamiento del acetábulo que provocará una
subluxación, por lo que precisarán de combinación de osteotomías con reposición
ósea y osteotomía de fémur para reducir el valgo del cuello femoral. El genu valgo
de las rodillas pueden precisar cirugía si el ángulo tibio-femoral es mayor de 15º.
Las restricciones en la dorsi-flexión del pie precisarán cirugía con alargamiento del
tendón de Aquiles. El síndrome del túnel carpiano se desarrolla en la mayoría de los pacientes con
formas atenuadas de MPS I, II y VI.
Muchos pacientes van a presentar recurrencia después del tratamiento quirúrgico.
Deben realizarse estudios de conducción nerviosa en el momento del diagnóstico de
MPS atenuada y posteriormente cada 1-2 años. La rehabilitación articular mediante movilización activa y pasiva, hidroterapia,
extensión de las articulaciones pequeñas de las manos y pies, ayudará a mejorar la
capacidad de movilidad articular y la fuerza muscular
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Manejo de las complicaciones pulmonares
Colocación de BIPAP nocturno (ventilación no invasiva)
si hipoventilación o SAOS importante.
Si el paciente presenta patología pulmonar restrictiva,
puede ser tributario de tratamiento con ventilación con
presión positiva continua o BIPAP.
Manejo de las complicaciones oftalmológicas
El paciente puede precisar un trasplante de córnea. Se debe
vigilar la posibilidad de glaucoma por depósito en el ángulo
de drenaje Se debe tratar la hipermetropía producida por la reducción
del eje axial del ojo.
Manejo de las manifestaciones dentarias
Precisan de un control específico cada 6 meses por
la frecuencia de caries y de anormalidades de la
dentina.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Manejo de las complicaciones cardíacas
Profilaxis de endocarditis sólo si hay antecedentes de
endocarditis previa o si el paciente es portador de
válvula protésica.
Tratamiento de la hipertensión pulmonar secundaria a
SAOS y de la hipertensión arterial sistémica.
Manejo de las complicaciones pulmonares4
La enfermedad valvular (mitral y aórtica) podría
precisar colocación de válvulas protésicas. Manejo de las complicaciones ORL
Se debe indicar la amigdalectomía y la adenoidectomía si hay
compromiso obstructivo de vía área superior. Las otitis medias
crónicas pueden precisar tubos de drenaje y se debe evaluar
anualmente la audición. Si es preciso se deben indicar audífonos.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Los pacientes se beneficiarán de la estimulación global en el
tratamiento con apoyos adaptativos, cognitivos y conductuales,
teniendo en cuenta los déficits neuro-sensoriales auditivos y visuales
que puedan presentar. La hidrocefalia puede estar presente en el momento del
diagnóstico y progresar lentamente durante muchos años
[Neufeld 2001] El diagnóstico de hidrocefalia se confirma mediante punción
lumbar y medida de la presión de salida del LCR. La presencia de
aumento de la presión del LCR y una dilatación ventricular
progresiva pueden usarse como indicadores de derivación
ventricular El tratamiento quirúrgico de la estenosis cervical está indicado si
el espacio en la unión cervico-occipital es menor de 14 mm. El
tratamiento quirúrgico de la inestabilidad atlanto-axoidea con
fijación C1-C2 puede ser necesario si ésta es mayor de 8 mm o si
existe clínica Remitir los pacientes a centro de referencia con experiencia
neuroquirúrgica en MPS
Manejo de las complicaciones neurológicas Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Manejo de las manifestaciones
clínicas. Tratamiento sintomático
No existe un estándar de intubación endotraqueal pero se
recomienda realizar la técnica con el paciente en ventilación
espontánea, tener preparados sistemas alternativos para el manejo
de la vía aérea, realizar la intubación mediante fibrobroncoscopia y
cuidando la posición de la cabeza en posición neutra en los casos
con malformaciones de la articulación atloaxoidea.
En cuanto a la extubación, debe realizarse una técnica de
extubación segura por el riesgo de colapso de la vía aérea.
Walter RW. The laryngeal mask airway in the difficult paediatric
airway. Paediatric anaesthesia 2000; 10(1): 53-58.
Walter RW. Allen DL, Rothera MR. A fiberoptic intubation
technique for children with mucopolsaccharidosis using the
laryngeal mask airway. Paediatric anaesthesia 1997;7(5): 421-426.
Manejo de la Anestesia
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Terapias Avanzadas: Bases del empleo del TPH en enfermedades metabólicas de
depósito
La indicación del TPH en algunas de estas enfermedades
se basa en que los progenitores hemopoyéticos implantado proporcionan una fuente permanente de hidrolasa exógena.
Los PH producen un recambio de los fagocitos mononucleares en los que se acumulaba el sustrato metabólico.
El enzima producido por los nuevos fagocitos puede transferirse a otras células.
El tratamiento debe hacerse precozmente. Los defectos
neurológicos establecidos persisten aunque se corrija la
anomalía metabólica.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Diagnóstico
de MPS I
Paciente
≤2 años
Paciente
>2 años*
CD/CI <70
CDCI ≥70*
Fenotipo
atenuado
Fenotipo
grave o
dudoso CD/CI <70
CD/CI ≥70
TES
TCMH
Algoritmo Tratamiento TCMH vs. TES en
MPS I
- Pacientes con enfermedad de Hurler menores de 2 años de edad y con C.I. >70 - Pacientes con los genotipos W402X y Q70X, que cursan con enfermedad rápidamente progresiva.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Indicación de TPH recomendada
Mucopolisacaridosis tipo I (enf Hurler)
TPH más discutido
Mucopolisacaridosis tipo II ( enf. de Hunter)
tipo III (enf. de Sanfilippo)
tipo VI (enf. de M-L)
tipo IV (enf. de Morquio)
Indicaciones TPH en MPS Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
TPH en MPS-I
(enf. de Hurler y Hurler-Scheie)
Curso clínico post-transplante
Mejoría
rasgos faciales +
hepato-esplenomegalia ++
rigideces articulares ++
obstrucción de vías respiratorias ++
opacidades corneales +
hipoacusia +/-
alteraciones cardíacas +
disóstosis multiplex (deformidades esqueléticas) -
retraso desarrollo neurológico en <2 años +
en >2 años -
prolongación expectativa de vida +
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
TPH en MPS TIPO VI
(enf. de Maroteaux-Lamy)
Indicación del TPH.
Especialmente en pacientes con miocardiopatía y otras alte-
raciones graves extraesqueléticas y extraneurológicas.
Resultados del TPH:
Mejoría de la hepatoesplenomegalia, cardiopatía, movilidad
articular, obstrucción de vías aéreas y, en ocasiones, la visión.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
• Tratamiento de sustitución enzimática
– infusion enzimática al paciente de tipo
secuencial
Terapias Avanzadas: TSE Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Terapia enzimática sustitutiva
(Hurler, Hunter, Maroteaux-Lamy, San
Filippo, Morkio) • Reduce las visceromegalia
• Incrementa el crecimiento pondo-estatural
• Disminuye las rigideces articulares
• Disminución de los procesos de apnea
• Mejoría función cardiaca
• Disminución de GAG en orina (60%)
• 50% reacción urticarial
• 40% anticuerpos
• En SanFilippo: uso intratecal (comienzo en España)
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Posibilita el tratamiento en la fase inicial de la enfermedad.
Tratamiento intensivo con TES al menos durante 12
semanas antes del trasplante y se mantiene durante y
después del trasplante (tiempo de mantenimiento post-
transplante todavía no determinado).
TCMH + TES: Posibilidades y Ventajas
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Otros Tratamientos: Reducción del Sustrato y
Chaperonas
• SRT: Genisteína en MPS III
• Chaperonas: incrementar actividad
enzimática residual:
2AcDNJ: 2 Acetamido-
1,2dideoxynojirimycin
6AcCAS: 6-acetamido-6-deoxycastanospermine
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
AAV8: MUSCULAR vs. HEPATICO
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Terapias Avanzadas: Terapia Génica Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Salvador Aliño Pellicer en: P Sanjurjo y A Baldellou, Diagnóstico y Tratamiento
de las Enfermedades Metabólicas Hereditarias, Ergon 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
GEN SANO Y PROMOTOR
Suficientemente pequeño
Suficientemente cómodo:
Importantes pasajeros
Enzima
Destino:
Célula Cerebral
Gen Enfermo
Gen Sano
Degradación
Producto
Acumulado
Promotor
GEN SANO Y PROMOTOR
Camino estrecho e intrincado
Vector Viral
Camino Peligroso:
Pedradas Sistema Inmune
El viaje
Terapia Génica Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Gaucher tipo I: deformidad del femur en frasco de
Erlenmeyer
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Hunter: Clinica
– Enfermedad discapacitante:obstrución vias aéreas con apnea
de sueño, hepatoesplenomegalia, deformidades esqueléticas y
alteración neurológica progresiva
– edad media de comienzo:~2½ años
– edad media de diagnóstico: ~4 años
– Fallecimiento originado por enfermedad cardiorespiratoria
Esperanza de vida: 10-50 years of age
– Si presentan afectación SNC (50%) la esperanza de vida se
reduce:10-20 años
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
MPS VI: (Enfermedad de Maroteaux-Lamy) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Gaucher tipo I: deformidad del femur en frasco de
Erlenmeyer
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Cornea Verticillata en Enfermedad de Fabry
(Amiodarona-like) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
MPS I (Hurler): Heterogeneidad fenotípica
Fenotipo Hurler leve Fenotipo Hurler grave
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Mucopolisacaridosis: Hernia y Abombamiento
intestinal
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Mucopolisacaridosis: Anomalías esqueléticas
(Clark LA, 1997) Photo reproduced by permission of Arnold Publishers.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
8. Mucopolisacaridosis: Contracturas articulares
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Mucopolisacaridosis: Opacidades Corneales
(
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Hunter: Spectrum of Disease
Severe
Attenuated
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
MPS VI: (Enfermedad de Maroteaux-Lamy) Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Enfermedad de Fabry: Angiokeratomas Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Enfermedad de Fabry: Angiokeratomas Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Gaucher
Dihydrosphingosine
Glucosylceramide Synthase
Glucose + Ceramide
Glucocerebroside
Sphingosine
Ceramide
GALACTO-Series
Sphingomyelin
UDP glucose
UDP
GANGLIO-
Series
LACTO-Series
GLOBO-Series
-Glucosidase Imiglucerase
Miglustat
X
Miglustat inhibits
endogenous GSL
synthesis
Miglustat inhibits
exogenous GSL
synthesis
Miglustat and Glucocerebroside Metabolism
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
AAV9 INTRAVENOSO: EXPRESION ENZIMATICA CEREBRAL Y ORGANOS PERIFERICOS
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Depósito de producto
Residuo enzimático Autofagia
Exocitosis Fagocitosis
Endocitosis
Enfermedades Lisosomales: Fisiopatología
(-)
(-)
(+/-)
(+)
(+)
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Pompe: Algoritmo Diagnóstico
a-glucosidasa Lactato elevado
baja normal
Pompe Biopsia muscular
Clínica Compatible
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014
Enfermedad de Pompe
• Forma neonatal: Hipotonía +
miocardiopatía + debilidad muscular.
Posibilidad retraso psicomotor
• Forma tardía: miopatía tipo adulto
• D. Diferencial: miopatías y miastenias
congénitas, Glicogenosis, mitocondriales
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2014