企業見地からの“Pediatric Extrapolation”への期待

2016/11/28 小児ワークショップ

日本製薬工業協会医薬品評価委員会

臨床評価部会小児タスクフォース

By JPMA Clinical Evaluation Dep. KT7PEDEX sub‐team（ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社 塩崎友美）

本日の内容

1．FDA・EMA Pediatric Extrapolation

2．小児試験失敗の原因と対策‐小児試験を成功させるために‐

3．まとめ

1．FDA・EMA Pediatric Extrapolation

• FDA : Pediatric Study Planning & Extrapolation Algorithm

General Clinical Pharmacology Considerations for Pediatric Studies for Drugs and Biological ProductsGuidance for Industry DRAFT GUIDANCE December 2014. 

• FDA : Pediatric Study Planning & Extrapolation Algorithm

有効性は外挿可能な場合もあるが、安全性および用量を

そのまま外挿することは困難（用量曝露反応関係を活用した用量調整は必要）

Full extrapolation→ 用量選択のためのPK試験および安全性試験

Partial extrapolation→ PKPD試験または用量反応試験

および安全性試験

No extrapolation → 用量反応試験、有効性および安全性試験

1．FDA・EMA Pediatric Extrapolation

General Clinical Pharmacology Considerations for Pediatric Studies for Drugs and Biological ProductsGuidance for Industry DRAFT GUIDANCE December 2014. 

1．FDA・EMA Pediatric Extrapolation

• EMA : Extrapolation plan

• EMA : Extrapolation Framework‐stepwise approach

1．FDA・EMA Pediatric Extrapolation

• Extrapolation Framework‐stepwise approach

Extrapolation 計画とモデリング＆シミュレーション

→ 臨床試験実施評価→ Extrapolation計画の検証

のサイクル・ループの繰り返しによる更新が外挿の予測精度を高める

1．FDA・EMA Pediatric Extrapolation

Failed Pediatric Drug Development TrialsMomper JD, Mulgeta Y, and Burkkart GJ, Clin. Pharmacol., & Therapeuitics 98 (2015)

2007‐2014 米国 BPCA （Best Pharmaceuticals for Children Act)申請品目のうち小児試験失敗となった45試験の原因とは？

2. 小児試験失敗の原因と対策

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS | VOLUME 98 NUMBER 3 | SEPTEMBER 2015| SEPTEMBER 2015

2. 小児試験失敗の原因と対策

CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS | VOLUME 98 NUMBER 3 | SEPTEMBER 2015| SEPTEMBER 2015

1.小児・成人間での診断・治療上の相違(8/45)2.臨床試験デザイン / 症例数の不足 /対照薬の選択 (9/45)3.用法用量/PDマーカー (10/45)4.投与製剤の課題 (2/45)5.濃度分析上の課題 (1/45)6.不明 (15/45)

2. 小児試験失敗の原因と対策

• 失敗原因１（小児・成人間での診断・治療上の相違)の対策疾患別エンドポイントにおける小児・成人間のギャップ

小児疾患 成人エンドポイント 小児エンドポイント 診断治療上/エンドポイントのギャップ 注釈

疼痛 自覚症状スコア 自覚症状スコア • 小児は痛みの持続時間が成人より短い場合があったり、片頭痛では遷延する場合も有る

• 痛みの尺度、評価として絵を使用するか否か

自覚症状であるため客観的な評価が困難

うつ病 HAM‐D 、MADRSDSM‐4 、DSM‐4 、臨床全般改善度（CGI‐I）、Clinical Global Impression–Bipolar Version：CGI‐BP

HAM‐D 、MADRSDSM‐4 、DSM‐4 、臨床全般改善度（CGI‐I）、Clinical Global Impression–Bipolar Version：CGI‐BP

• 小児うつは診断が難しい場合が多く、ADHDなどを併発する場合が多い

• 成人とは異なる診断Scaleを使用する必要がある

成人と小児で統一のScaleを開発すること

統合失調症 PANSS PANSS • 小児の統合失調症は診断が難しい場合が多く、成人とは病型の分布が異なる。

• 成人と小児で同じ評価スケールを使用しているが、小児の方が臨床試験で有効性を検出することが難しい場合が多い。

小児に対して感度が高いスケールを開発する必要がある

2. 小児試験失敗の原因と対策

小児疾患 成人エンドポイント 小児エンドポイント 診断治療上/エンドポイントのギャップ 注釈

小児てんかん（部分発作の併用療法）

発作（回数）減少率 発作（回数）減少率 • 患者日記を用いた発作回数の観測が困難な場合もある

• 4歳以上の小児では、患者日記（代諾者による）を用いた発作回数の観測。

• 4歳未満では、発作のカウントにビデオ脳波同時測定を実施。

注意欠如多動性障害

ASRS-v1.1 DSM-Ⅳ ほとんど小児の疾患

小児肺動脈性肺高血圧症（PAH）

6分間歩行距離 最大酸素摂取量 最大酸素摂取量はエアロバイクを使って測定するため、通常診療には用いられないエンドポイントそれぞれのエンドポイントは相関していると言われているが、実施した臨床試験では小児ではプラセボに対して有意な差を検出できず、治療効果に関する感度が低い

感染症一般 症状の消失炎症反応（CRP、WBC）胸部X線（肺炎）

症状の消失炎症反応（CRP、WBC）胸部X線（肺炎）

アセントの問題 Time above MICなどで評価されている

2. 小児試験失敗の原因と対策

• 適切な医療判断と規制・開発会社・医療施設間での前向きな合意

• Cross‐validationの可能性、施設間差のマネージメント

• MRCTではグローバルな合意形成が重要

小児疾患 成人エンドポイント 小児エンドポイント 診断治療上/エンドポイントのギャップ 注釈

喘息 ピークフロー ピークフロー • 小児ではアレルギーによる発症が多く、成人の場合非アレルギーの場合も有る

ギャップはないが、診断の精度を上げる必要がある

アレルギー性鼻炎 鼻閉，鼻漏，くしゃみ

鼻閉，鼻漏，くしゃみ

2. 小児試験失敗の原因と対策

1. 成人データ、外部対照データの外挿

・Bayes Borrowing（成人データを事前情報としたベイズ外挿）による小児サンプルサイズの縮小

Matthew S. M., Byron J. and Gajewskib, “Bayesian sample size calculations in phase II clinical trials

using informative conjugate priors”, Controlled Clinical Trials, 25 (2004) 157–167

2. アダプティブデザイン（ベイズ逐次設計等）の採用• 無益性・有効性の早期判断と期待有効率の逐次更新

3. アダプティブランダム化• 被験者を被験者背景や中間成績より有効な治療群に再割り付ける

Hu, F. and Rosenberger R.F. The theory of Response‐Adaptive Randomization in Clinical Trials, 

in Clinical trials., Newb York, Wiley (2006)

• 失敗原因2（臨床試験デザイン / 症例数の不足 /対照薬の選択 ）の対策

2. 小児試験失敗の原因と対策

The randomized withdrawal design

2. 小児試験失敗の原因と対策

Baiardi P., Giaquinto C., Girotto S., Manfredi C., and Ceci A.,“Innovative study design for pediatric clinical trials.”,Eur. J. Clin. Pharmacol., (Suppl 1):S109‐S115 (2011)

Baiardi P., Giaquinto C., Girotto S., Manfredi C., and Ceci A.,“Innovative study design for pediatric clinical trials.”,Eur. J. Clin. Pharmacol., (Suppl 1):S109‐S115 (2011)

The Three‐stage study design

2. 小児試験失敗の原因と対策

• 失敗原因3（用量選択 /PDマーカー選択）の対策

M&Sによる小児臨床試験デザインの最適化

小児患者M&S

母集団PK情報

・共変量PPKモデル

・個別推定値

非臨床情報

・生理学的モデル

・システム薬理学モデル

成人患者データ外挿

•有効性・安全性に対する用量・曝露・反応モデル

•予後・予測バイオマーカー

・期待有効性の予測

・小児臨床試験デザインの最適化

・症例数の縮小

・用量選択の最適化

・アダプティブ・デザイン

・アダプティブ・ランダム化

2. 小児試験失敗の原因と対策

• M&Sによる予測効果とベイズ外挿による小児症例数設計

抗てんかん薬による小児患者の発作頻度抑制効果に関するM&Sにより成人データを外挿した小児試験サイズの設計

｜小児での効果の予測値 ）ー成人での効果（ ）｜/

G Smania1,2, P Baiardi3, A Ceci1, M Cella1,4* and P Magni2 Model‐Based Assessment of Alternative Study Designs in Pediatric Trials. Part II:Bayesian Approaches, CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. (2016) 5, 402–410; doi:10.1002/psp4.12092; published online 17

赤；外挿しない場合の必要症例数黒；成人データをベイズ外挿した場合の症例数水色実線＆破線；ベイズ逐次設計デザイン時の症例数

2. 小児試験失敗の原因と対策

• Extrapolationには、大前提として疾患やエンドポイントの類似性が必要であり開発計画に対する前向きな合意が必要

• 無益な薬剤曝露を最小限とするため、アダプティブ・デザインや成人データに対するベイズ解析等革新的な方法論を積極的に活用していく

• M&Sは、臨床データを活用して目標集団における用量選択に有用

• これらのアプローチはリソース増を招くことが懸念されるが、より高い患者ベネフィットが得られる領域では、積極的に活用されるべき

3. まとめ