Medikamentenallergien

• Epidemiologie• Formen• Gell and Coombs Klassifikation• Unterschiedliche Exantheme

(Klinik/Pathophysiologie)• Gefahrensignale• Diagnostik (Hautteste, IgE und LTT)

Medikamenten-Nebenwirkungen• potentiell gefährlich

(4. häufigste Todesursache in USA;Lazaru J. et al. JAMA (1998) 279: 200-205)

• insgesamt häufig - pro Medikament selten• voraussehbar (Typ A) - pharmakologisch• nicht voraussehbar (Typ B; ca. 1/6 aller NW)

- immunologisch/allergisch- pseudoallergisch

• sehr heterogenes klinisches Bild - quasi alle Organe betreffend

Klassifikation von Medikamentennebenwirkungen

• Typ A: voraussehbar, strikt dosisabhängigca. 80% aller Nebenwirkungen (NW)= pharmakologische NW (z.B. gastrointestinale Blutungennach PGSH (Prostaglandinsynthese- Hemmer)

• Typ B: nicht voraussehbar. Dosisabhängig, aber besondersIgE-vermittelte Reaktionen können schon bei minimalenMengen auftreten, und erscheinen somit dosisunabhängig;ca. 15-20% aller NW= immunologisch/allergisch = nicht-immune vermittelt, “pseudoallergisch” = idiosynkratisch (G6-P-Dehydrogenase-Mangel und Haemolyse nach verschiedenen Medikamenten…)

Medikamentenallergie

• Immunreaktion gegen das Medikament (Hapten gebunden an Protein oder Medikament direkt)

• Art der Immunreaktion gegen das Medikament– IgE: Anaphylaxie: Typ I (Gell & Coombs Klassifikation)– T-Zellen: Kontaktdermatitis: Typ IV– IgG: Immunkomplex-Vaskulitis: Typ III– IgG-Fc Rezeptoren: Hämolytische Anaemie: Typ II

Allergien

• Harmlose Substanzen lösen u.U. schwere Symptome aus.......

BakterienVirenPilzeInerte Substanzen

Entzündung!

Relativer Beitrag der spezifischen Immunität zur Entzündung/Gewebeschädi-gung

1 100%

Medikamentenallergien Klinik Effektormechanismus

• Urtikaria,Anaphylaxie

• Kontaktdermatitis

• Vaskulitis

→ IgE

→ T-Zellen

→ IgG/IgM & Complement

Medikamentenallergie -viele Erscheinungsformen

• makulopapulöses Exanthem

• bullöses Exanthem • Acute generalized

exanthematous Pustulosis (AGEP)

• Stevens-JohnsonSyndrom, toxisch-epidermale Nekrolyse

• interstitielle Nephritis,Pneumopathie

• Hepatitis• Medikamentös induzierte

Autoimmunität (SLE,Pemphigus...)

Medikamentenallergien sind die grossen Imitatoren in der modernen Medizin

Akute Medikamentenallergie

• Sensibilisierung oft unbemerkt, bei früherer Exposition (=keine Allergie bemerkt!!)

• Erneute Gabe: rasch Urtikaria, Anaphylaxie:Symptomentwicklung innerhalb von Minuten!! nach 1. Gabe, oft geringe Mengen ! Gefährlich !!!

• Ohne nachgewiesene Sensibilisierung (Kreuzreaktion gewisser IgE mit Medikament); meist i.v. Medikament

Akute Medikamentenallergie

• „sofort“ Pruritus (Handinnenflächen, Fusssohlen, genital , axillär , Haarboden)

• Urtikaria generalisiert• Uebelkeit, Todesangst, • Bauchkrämpfe, Stuhlabgang, • Kollaps• Larynxoedem (Heiserkeit, Schluckbeschwerden,..) • Tod infolge Erstickens, Bronchospasmus,

Herzrhythmusstörung, Hirnminderdurchblutung ...• Meist (98%) benigner Verlauf • U.U. innerhalb von Minuten - 10min Tod!

IgE mediated drug allergies: the faster, the more dangerous

Anaphylaxis and anaphylactic shock

19

Immediate reactions

Non-specific orIgE-mediated?

CM

IgEIgE

Release of vasoactive mediatorshistamine, leukotriene (LTC4), prostaglandin (PGD2)

Mast cell activation

Cave IgE !!Cave Pseudoallergie !!

Anaphylaxie (IgE) bei • Penizillin• Pyrazolone• Quinolone• FremdproteinePseudoallergie (kein IgE nachweisbar): • Prostaglandinsynthesehemmer (Aspirin,

Diclofenac....• RCM, Muskelrelaxantien (z.T IgE vermittelt)

4

0

5

10

15

1 2 5 10 15 30 45

Onset (min)

Num

ber

Prior exposureNo prior exposure

Onset immediate reactions

Bei manchen Akutreaktionen liegt keine frühere Exposition vor: dennoch Hauttest für IgE positiv!

Soforttypreaktionen mit positivem Soforthauttest (IgE)

a) mit vorheriger Sensibilisierung (klassisch)b) ohne offensichtliche Sensibilisierung (IgE

Kreuzreaktiv, nur bei i.v. Applikation)• Muskelrelaxantien, NMBA („neuromuscular blocking

agents“ z.B. Atracurium)• Nach RCM (Röntgenkontrastmittel, z.B. Iomeprol)• Nach Cephalosporin i.v. (z.B. Cefepim)• Cetuximab (mcl Antikörper gegen EGFR mit galactose-alpha-1,3-

galactose, wogegen IgE vorbestand....)

• Und andere.... ?? : vermutlich wurden IgE gegen eine andere Substanz gebildet

(Protein, Medikament?) und an Mastzellen gebunden. Diese IgE binden zufällig auch das Medikament und stimulieren bei i.v. Gabe die Mastzellen.

MedikamentenallergieVerzögerte Reaktionen

Ablauf

• Sensibilisierung (3-10d) – asymptomatisch• Symptome sind meist nach Absetzen rasch

rückläufig; andererseits können sie auch erst nach Absetzen des Medikamentes auftreten

• Bullöses E: Entwicklung aus makulopapulösem Exanthem selten/möglich

• Kofaktoren: EBV, HH-V6, HIV, SLE, Mb. Still,... (Risiko bis zu 100x erhöht!)

Ablauf Spätreaktion

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Tage

Wenige Prekursor vermehren Zellen sich

Ab bestimmter Menge an Medi-spezif. T-Zellen entwickeln sich Symptome, die sich unterscheiden, je nach Art der T-Zell Funktion

Asymptomatisch Symptome

0

5

10

15

20

25

30

35

40

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

• Patient (Bronchitis): Amoxicillin (3x500mg) für 7d

• Exanthem (maculopapulär) ab Tag 7/8

• Stop Amoxicillin• (Topische Steroide,

Antihistaminika)• Dauer ca. 6d

Makulopapulöses Exanthem

Akutes Arzneimittel-Exanthem

• Klinik:• Ausdehnung, Intensität (Papeln, Induration)• Schleimhautbeteiligung• Quaddeln, Bullae, Pusteln• Allgemeinbefund: Fieber, RR, Lymphknotenschwellung,

andere Organbeteiligung (Leber, Lunge, Niere, Pankreas..)• Laboranalysen:• Differential-BB• Leberwerte (ALAT/ASAT/AP)• (eventuell Kreatinin, CRP, etc)

„Virozyten“ (= aktivierte CD8+ T-Zellen) bei systemischerImmunaktivierung (z.B. generalisierte Medikamentenallergie,

akutem EBV und HIV-Infekt,...)

(Ausschnitt)

maculopapuläresExanthem (MPE)

bullöses Exanthem

Exanthem - Cave Bullae

Bulla bei konfluierendem Exanthem

Pustulose

• Aseptische generalisierte Pusteln, oft > 100), • Fieber • Leukocytose

Acute generalized exanthematous pustulosis(AGEP)

Clinic

• generalized, sterilepustules

• fever (>38°C)

• leukocytosis

Etiology

• mainly drugs (~90%)

• mercury (~10%)

• acute enteroviral infection

Maculopapular drug eruption (MPE) - immunohistology

T-Zell Infiltration in Dermis, Epidermis; Zytotoxizität (Abtötung von Keratinozyten)Anlockung von Entzündungszellen

hydropic degeneration

eosinophils

keratinocytecell necrosis

mononuclear cell infiltrate

ICD541

LFA-1

keratinocyte

MHC II

TCR

drug -specific CD4+ T cell

granzyme B

perforin

ExanthemsT-cells recognize the drug and exert, dependent on

their function, a certain pathology

BullousExanthem

acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)

maculopapular exanthem(MPE)

T-cells recognize the drug and exert, dependent on their function, a certain pathology

Amoxicillinbullous E.

MHC-I (+ MHC-II)CD8+ > CD4+

cytotoxicity (CD8+)IFNγ; IL-5

MPEMHC-II

CD4+cytotoxicity (CD4+)

IL-5; IFNγ

AGEPMHC-II + I

CD4+ & CD8+cytotoxicity

IL-8; IL-5, IL-17 (?)

Warnzeichen der zellulären Immunreaktion beim Exanthem:

Klinik:• Ausdehnung des Exanthems• Nikolsky-Zeichen• Infiltration, Bullae, Pusteln • Schleimhautbeteiligung• Lymphknotenschwellung• Fieber, ....

Labor:• Ausgeprägte Eosinophilie

(> 12%, > 1000/μl)• Lymphoblasten in der

Zirkulation • CRP • Hepatitis, ....

PapularPurpura

Hemorrhagic lesions

MacularPurpura

rot = gefährlich!!

gelb = Achtung

DRESS DRESS and haematophagocytic

syndrome

TEN

DRESS: Drug rash with eosinophilia and systemic symptomsTEN: toxic epidermal Necrolysis

Stomatitis

Conjunctival involvement

Apoptose/Nekrose

BullaeHemorrhagie

Antibody mediated hypersensitivity reactions (I-III) and delayed type hypersensitivity reactions (IV a-d)

AGEPBehçet disease

Contact dermatitisMaculopapular and bullous exanthemahepatitis

Chronic asthma, chronic allergic rhinitisMaculopapular exanthema with eosinophilia

Tuberculin reaction ,contactdermatitis (with IVc)

Serum sickness, Arthus reaction

Some drug allergies (e.g., penicillin)

Allergic rhinitis, asthma, systemic anaphylaxis

Example of hypersen-sitivityreaction

NeutrophilsT cellsEosinophilsMacrophage activation

FcR+ cellsComplement

FcR+ cells (phagocytes,

NK cells)

Mast-cell activation

Effector

Soluble antigen presented by cells or direct T cell stimulation

Cell-associated antigen or direct T cell stimulation

Antigen presented by

cells or direct T cell stimulation

Antigen presented by

cells or direct T cell stimulation

Soluble antigenCell- or matrix-

associated antigen

Soluble antigenAntigen

CXCL-8. GM-CSF(T-cells)

Perforin/GranzymeB

(CTL)

IL-5, IL-4/IL-13(TH2 cells)

IIFNγ, TNFα(TH1 cells)

IgGIgGIgEImmune reactant

Type IV dType IV a Type IV b Type IV cType IIIType IIType I

Ag

platelets

blood vessel

immune complex

IFN-γ TH1

chemokines, cytokines, cytotoxins

cytokines, inflammatory mediators

TH2

IL-4IL-5 eotaxin

CTL PMNCXCL8GM-CSF

cytokines, inflammatory mediators

Pichler W.J. Delayed drug hypersensitivity reactions, Ann. Int. Med. 2003

Delayed hypersensitivity reactions

AGEP; Behçet diseae

Contact dermatitisMacolopapular, bullous, pustular exanthem

maculo-papular exanthema with eosinophilia, atopic dermatitis chronic asthma, chronic allergic rhinitis

Contact dermatitis, tuberculin reaction

Example of hypersen-sitivityreaction

NeutrophilsT cellsEosinophilsMacrophageEffector

Processed antigen or direct T cell

stimulation

Processed antigen or direct T cell

stimulation

Processed antigen or direct T cell stimulation

Processed antigen or direct T cell stimulation

Antigen

CXCL-8. GM-CSF, IL-

17(?)*(T-cells)

Perforin/GranzymeB

(CTL)

IL-5, IL-4/IL-13(TH2 cells)

IFNγ, TNFα(TH1 cells)

Immune reactant

Type IV dType IV a Type IV b Type IV c

IFN-γ

TH1

chemokines, cytokines, cytotoxins

cytokines, inflammatory

mediators

TH2

IL-4IL-5

eotaxinCTL PMN

CXCL8GM-CSF

cytokines, Inflammatory mediators

perforin/ granzymeB

Diagnose der Medikamentenallergie

• Anamnese, Anamnese, Anamnese• Erfahrung und Referenzbücher (z.B. Zürcher &

Krebs)• Hautteste (Skin-Prick Test [SPT], scratch, i.d.,

epicutan [patch])• Serologie (IgE-CAP, Coombs-Test)• Lymphozyten-Transformationstest (LTT)• Provokationstest (eventuell mit

Alternativmedikament)Teste meist mit geringer Sensitivität – kombiniert eingesetzt

gelingt es in einem Grossteil der Patienten das relevante Medikament zu identifizieren

Medikamentenallergie• Anamnese:

– Ist es eine ARZM-Reaktion ?– Wogegen ist es gerichtet ?

• Klinik: – typisch (Exanthem, Eosinophilie) und/oder– untypisch (nur Fieber, nur Hepatitis, nur

interstitielle Nierenerkrankung): grosser Krankheitsimitator !

• Mechanismus:Immunologisch - pseudoallergisch - autoimmun

Epicutan-Hautteste Carbamazepin - Clindamycin

• Patient develops as child (14y) DHS/ DRESS to carbamazepin

• With 34 yr severe MPE to clindamycin

• Patch +++ to carbamazepin andclarithromycin clindamycin

carbamazepin

48hrs

Epicutan-Hautteste auf Cortison-Präparate und Localanästhetika

• Patient develops a lidocaine allergy with EEM like symptoms at 30yr.

• Ten years later she reacts to budesonidewith a flash & eczema

• Patch/LTT +++ to lidocain, budesonide

budesonid

lidocain

72 hrs

Lymphozyten-Transformationstest (LTT)proliferation of T-cells in cell culture to the drug

interpretation• SI > 3 (stimulation index = cpm plus drug/

cpm minus drug) is indicating a sensitisation to β-lactam-antibiotics

• SI > 2 is indicating a sensitisation to other drugs

T T

T T

TAPC T

3H-thymidine uptake (or cytokine measurement ...)

Medikamentenallergie

• Daran denken – oft typisch, oft untypisch(Krankheitsimitator !)

• Meist harmlos, manchmal gefährlich (TEN, Hepatitis, interstitielle Lungen-, Nierenerkrankung)

• Gefahrensignale kennen• Minimal-Labor machen im Akutstadium !• Medikamente absetzen, Kreuzreaktionen beachten• Allergieabklärung/Beratung/Ausweis

10d

Exanthem50j Patientin WK;Behandlung mit Indapamide seit 10 dACE Hemmer (Lisinopril 20mg) seit 18MonatenAcetylsalicylsäure 100mg (Aspirin Cardio) seit

18Mo

was tun ?topische Steroide; Antihistaminika

Und sonst ?

Medikamentenallergie

• Was ist passiert• wie schwer ist die medikamentös-bedingte

Erkrankung? • welches Medikament ist verantwortlich ?

--------------------------------------• Beratung/Kreuzreaktivität • Notfallausweis ?