Eric Oksenhendler Maladie(s) de Castleman · 13 ans: attitude « scoliotique » Rx Thorax Asymptomatique Ni adénopathies, ni splénomégalie Hémogramme normal Pas de syndrome inflammatoire

Maladie(s) de Castleman

Immunologie Clinique Hôpital Saint-Louis, Paris

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Eric Oksenhendler

www.castleman.fr

mailto:[email protected]



Oksenhendler 2018 2

Jan 7, 1954 Premières descriptions

Cancer, 1956 Masse médiastinale c/o 13 jeunes adultes

Maladie de Castleman Un éponyme pour plusieurs maladies …

Oksenhendler 2018 3

Dichotomies

Enfants et Jeunes Adultes Sujets âgés

Caucasien Asiatique

HIV- HIV+

Unicentrique Multicentrique

Hyalin-Vasculaire Plasmocytaire

KSHV/HHV8 - KSHV/HHV8 +

Asymptomatique Inflammatoire

Isolé Auto-immunité

Isolé Associé à une Maladie

Définition Anatomo-Pathologique

Centres germinatifs anormaux

CGs atrophiques,

anomalies des cellules dendritiques folliculaires

Certains follicules contiennent 2 centres germinatifs

(menottes)

Capillaires hyalinisés pénétrant radialement

(lollipop)

La vascularisation interfolliculaire peut être marquée

Lymphocytes du manteau agencés concentriquement

(bulbe d’oignon)

Plasmocytose interfolliculaire

Présence de cellules plasmablastique LANA (HHV8) +

Oksenhendler 2018 4

Oksenhendler 2018 5

Diagnostic Différentiel

Pathologie Maligne Pathologie Inflammatoire ou Auto-immune

Lymphome de Hodgkin Lupus érythémateux systémique

Lymphome non-Hodgkinien Gougerot-Sjögren

Plasmocytome ganglionnaire Maladie de Still

POEMS Arthrite chronique juvénile

Sarcome à cellules folliculaires dendritiques Polyarthrite rhumatoïde

Pathologie infectieuse Maladie associée aux IgG4

Primo-infection EBV Déficit Immunitaire Primitif

Primo-infection CMV DICV

Primo-infection HIV ALPS

Primo-infection Toxoplasmose Déficit en ADA2

Oksenhendler 2018 6

CAS

1

Homme de 31 ans

Adénopathies cervicales

Leucocytes: 22,000 /mm3 (85%PN), Hb: 15,5 g/dL, Plaq: 352,000 /mm3

CRP: 86 mg/L Gammaglobulines: 17,6 g/L HIV négatif Rx Thx: Masse médiastinale

Biopsie adénopathie cervicale

Atrophie des CGs

Intense plasmocytose Hyperplasie vasculaire modérée EBV (EBER) et HHV8 (LANA): négatifs Maladie de Castleman

Oksenhendler 2018 7

CAS

1

TEP-TDM

Avidité modérée des adénopathies cervicales (SUV: 6)

Forte avidité de la masse médiastinale (SUV: 11)

Biopsie

Seconde biopsie: Hodgkin

3 Maladies

MC Unicentrique Le plus souvent asymptomatique

Forme HV >> Forme PC

MC Multicentrique Idiopathique

Le plus souvent symptomatique

Forme PC >> Forme HV

MC Multicentrique associée à HHV-8

Forme la plus sévère

Cellules plasmablastiques HHV-8 +

Associée ou non à l’infection HIV

Oksenhendler 2018 8

Castleman hors contexte HIV

Evaluation U.S. CD Incidence ≈ 25 / 1 000 000 pers.année

Evaluation Asie MCD Prévalence ≈ 5 / 1 000 000

Répartition:

UCD ≈ 50%

iMCD ≈ 25%

HHV8+ MCD ≈ 25%

Oksenhendler 2018 9

Epidémiologie

44 Pays

Maladie de Castleman Unicentrique

MC Unicentrique

Enfants et Adultes jeunes

Le plus souvent asymptomatique (compression ?)

Plutôt sus-diaphragmatique

Syndrome inflammatoire rare

Histologie: Hyalin-Vasculaire (HV)

Oksenhendler 2018 11

Total

number 57SexM/F 29/28

Age(median)years 35HIVpositive 1Localisation

MediastinumCervical

AbdominalAxillaryInguinal

Extranodal

191513334

Fever 5(9%)Complications

SplenomegalyEdema/Effusion

LungSkin

KidneyPNP

PolyneuropathyAIHAAITP

116414313

Hemoglobing/dL 13.8Plateletsx106/L 254000

CRPmg/L 2Serumalbuming/L 43.6

Gammaglobuling/L 12.5Follow-up(median,months) 39LymphomaduringFollow-up 0

Deaths 2

60 %

Oksenhendler et al. BJH 2018

MC Unicentrique

Plusieurs adénopathies dans la même aire ganglionnaire

Formes plasmocytaires

Formes symptomatiques


Zones « grises » Singlelesion Singlestation HV PCormixed

number 38 19 39 18SexM/F 19/19 10/9 18/21 11/7

Age(median)years 33.5 39 32 42.5Localisation

MediastinumCervical

AbdominalAxillaryInguinal

Extranodal

101

11134

924200

152

11223

414111

Fever 0 5 2 3Complications


LungSkin

KidneyPNP

PolyneuropathyAIHAAITP

104313012

012101311

114213102

002201211

Hemoglobing/dL 13.9 13 13.8 13.4Plateletsx106/L 244000 288000 255000 244000CRPmg/L 2 8 2 6

Serumalbuming/L 44.1 41.6 44.1 43Gammaglobuling/L 12.5 13.7 12.1 12.9

Follow-up(median,months) 24 57 36 46LymphomaduringFollow-up 0 0 0 0Deaths 0 2

*PNP*BOOP,AML

1*PNP

1*BOOP,AML


• Sd Inflammatoire • Arrêt de croissance • Auto-immunité

MC Unicentrique


Traitement

Exérèse possible et non invasive

Chirurgie

Guérison ≈ 100%

Exérèse impossible ou invasive

Tentative de réduction

Corticoïdes Cyclophosphamide

Rituximab Anti-IL6

Embolisation

Surveillance ?

Radiothérapie 30 Gy

Guérison ≈ 75%


CAS

2 Surveillance ?

13 ans: attitude « scoliotique »

Rx Thorax

Asymptomatique

Ni adénopathies, ni splénomégalie

Hémogramme normal

Pas de syndrome inflammatoire

Biopsie: MC HV, HHV8 nég.

Chirurgie récusée, surveillance

25 ans (+ 12 ans)

Rx Thorax

Toujours Asymptomatique

Ni adénopathies, ni splénomégalie

Hémogramme normal

Pas de syndrome inflammatoire

Maladie de Castleman Multicentrique Idiopathique


Adultes


Syndrome inflammatoire

TEP-TDM +

Histologie: Plasmocytaire (PC)


Total HV PCorMixed

number 27 6 21SexM/F 20/7 6/0 14/7

Age(median)years 47 38.5 47

Fever 19(73%) 1 18Complications


LungSkin

KidneyNeuropathy

HemophagocyticsyndromeAIHA

TAFROsyndrome

10(37%)10(37%)13(48%)6(22%)

11(41%)3(11%)1(4%)1(4%)2(7%)

3211

30001

78

125

83111

Hemoglobing/dL 10.4 12.3 9.7

Plateletsx106/L 222000 198000 225000

CRPmg/L 112 24 115Serumalbuming/L 33 40.8 32

Gammaglobuling/L 20 16.8 20DAT+(6/15) 5(24%) 1 4

Follow-up(median,months) 27 23 28LymphomaduringFollow-up 1 0 1

Deaths 2 0 2



Polyadénopathie

Histologie de type « Castleman »

+

2 critères mineurs dont 1 critère biologique

et

Exclusion pathologie « primitive »


Fajgenbaum et al. Blood 2017

SupplementalData1:DiagnosticcriteriaforiMCD

MajorCriteria(needboth):

1. HistopathologicallymphnodefeaturesconsistentwiththeiMCDspectrum:- Regressive/atrophic/atreticgerminalcenters,oftenwithexpandedmantlezones

composedofconcentricringsoflymphocytesinan‘onionskinning’appearance- Folliculardendriticcellprominence- Vascularity,oftenwithvesselspenetratingintothegerminalcenterswitha

‘lollipopappearance’- Sheet-likeplasmacytosis~- Architecturaldisruption- Hyperplasticgerminalcenters

2. Enlargedlymphnodes(>1cm)intwoormorelymphnodestations

MinorCriteria(needatleast2outof11criteriawithatleast1laboratorycriteria):

Laboratory

1. ElevatedCRP(>10mg/L)orESR(>15mm/hr)@2. Anemia(Hb<12.5g/dLformales,>11.5g/dLforfemales)

3. Thrombocytopenia(<150k/mL)orthrombocytosis(>400k/uL)4. Hypoalbuminemia(<3.5g/dL)5. Renaldysfunction(eGFR<60mL/min/1.73m2)orproteinuria(>150mg/100ml)6. Polyclonalhypergammaglobulinemia(>1700mg/dL)

Clinical1. Constitutionalsymptoms:sweats,fever(>38oC),weightloss,orfatigue2. Largespleenand/orliver3. Fluidaccumulation:edema,anasarca,ascites,orpleuraleffusion4. Eruptivecherryhemangiomatosisorviolaceouspapules5. Lymphocyticinterstitialpneumonitis

ExclusionCriteria(mustruleouteachofthesediseasesthatcanmimiciMCD):

InfectionRelatedDisorders:1. KSHV/HHV-8(infectioncanbedocumentedbybloodPCR,diagnosisofHHV8-

associatedMCDrequirespositiveLANA-1stainingbyIHC,whichexcludesiMCD)2. ClinicalEBV-lymphoproliferativedisorderssuchasinfectiousmononucleosisor

chronicactiveEBV3. Inflammationandadenopathyduetootheruncontrolledinfections,e.g.acuteor

uncontrolledCMV,toxoplasmosis,HIV,activetuberculosisAutoimmune/autoinflammatorydiseases

1. Systemiclupuserythematosus2. Rheumatoidarthritis3. Adult-onsetStill’sDisease4. JuvenileIdiopathicArthritis

Malignant/lymphoproliferativedisorders1. Lymphoma(Hodgkinandnon-Hodgkin)2. Multiplemyeloma3. Autoimmunelymphoproliferativesyndrome(ALPS)4. Primarylymphnodeplasmacytoma5. Folliculardendriticcellsarcoma6. POEMSsyndrome

Critères diagnostiques - CDCN

Consensus d’Experts


Agent infectieux inconnu ?

Pathologie clonale ?

Maladie Auto-Inflammatoire ?


Physiopathologie

IL6

VEGF



Forme Clinique Asiatique / Polynésienne

Nishimoto, Blood 2005

Chronique

Anémie inflammatoire

Hypergammaglobulinémie

LIP, Peau

@d.simpson



TAFRO Syndrome

• Thrombocytopenia

• Anasarca

• Fever

• Reticulin Fibrosis / Renal failure

• Organomegaly

• Forme HV « Hyper-vasculaire »

• Peu de plasmocytose

Kawabata H. et al J Clin Exp Hematop, 2013

Syndrome Inflammatoire AAN + Coombs + Gammaglobulines: N LDH IL6 VEGF

Steroids Tocilizumab Rituximab


POEMS / Crow-Fukase

R.S. Crow • 2 patients • Lésions osseuses plasmocytaires • Neuropathie périphérique • AEG, fièvre • Anomalies peau et phanères • Syndrome oedémateux • Polyadénopathie

B. Castleman • 13 patients • Masse médiastinale • Hyperplasie angio-folliculaire

1956

1968 Shimpo Première observation japonaise

Troubles endocriniens

1974 Takatsuki 32 observations japonaises

1980 Bardwick « POEMS » 2 observations et revue

1984 Nakanishi « Crow-Fukase » 102 cas (Neurology 1984; 34:712-720).


POEMS (A. Dispenzieri 2017)

Symptômes/Critères diagnostiques Fréquence

Obligatoires Polyneuropathie 100 %

Prolifération plasmocytaire monoclonale 100

Majeurs Castleman 11-25

Lésions ostéosclérotiques 27-97

VEGF ++

Mineurs Organomégalie (Foie, rate, adénopathies) 25-75

Syndrome oedémateux (OMI, pleurésie, ascite) 29-87

Endocrinopathie (Surrénales, hypophyse, gonades, parathyroïdes, pancréas)

67-84

Anomalies peau et phanères (hyperpigmentation, hypertrichose, hémangiome gloméruloïde, acrocyanose, flush, ongles blancs

68-89

Œdème papillaire 29-64

Thrombocytose / Polyglobulie 54-88 / 12-19

Autres Hippocratisme, hyperhydrose, HTAP, thromboses, diarrhée, B12 basse

Ig Monoclonale 24-54

Au cours de la Maladie de Castleman,

sans lésion osseuse ou prolifération plasmocytaire clonale identifiée,

On peut observer des symptômes de la série « POEMS »:

Polyneuropathie

Lésions angiomateuses

Œdème papillaire

Troubles endocriniens

Thrombocytose

VEGF ++



IgG4 Related Disease

• Forme classique : Diagnostic différentiel

• Mais … iMCD peut s’accompagner d’une proportion importante de plasmocytes IgG4+

36 pts iMCD PC -> 25% de Plasmo IgG4+ (Jo JH et al. Pathobiology, 2011)

Critères pour IgG4-RD: atteinte glandes lacrymales, salivaires, pancréas, atopie, CRP< 8 mg/L et IgA < 3,3 g/L (Sasaki T. Et al. RMD Open 2017)

1. Examen clinique : hypertrophie localisée ou diffuse au sein d’un ou de plusieurs organes classiquement atteints au cours de la MAG4.

2. Biologie : élévation des IgG4 sériques (≥135 mg/dl ou 1,35 g/l).

3. Histologie montrant :

(a) Infiltration lymphocytaire et plasmocytaire polyclonale marquée + fibrose

(b) Infiltration par des plasmocytes IgG4+ : ratio plasmo IgG4+/IgG+>40% et >10 plasmo IgG4+/CFG

MAG4 définie= 1) + 2) + 3)

MAG4 probable= 1) + 3)

MAG4 possible= 1) + 2)

Cependant, il faudra dans tous les cas éliminer, en particulier au niveau histologique, les principaux diagnostics différentiels de MAG4 :

tumeur maligne au sein du/des organes atteints (cancer, lymphome), et tableaux cliniques proches : syndrome de Gougerot-Sjögren,

cholangite sclérosante primitive, maladie de Castleman, fibrose rétro-péritonéale secondaire, granulomatose de Wegener, sarcoïdose,

syndrome de Churg et Strauss.

Umehara et al. Modern Rheumatology 2011

Maladie de Castleman


Complications

Pemphigus paranéoplasique : 37 / 114 (32%) en Chine (Dong et al. 2015)

Anémie Hémolytique

PTI

LIP

BOOP

Amylose AA

Polyradiculonévrite / Neuropathie

Néphropathie glomérulaire

Hémangiomes / lésions cutanées

Œdème papillaire

Thrombocytose

« POEMS »


CAS

3 Femme Egyptienne de 27 ans

5 ans de prurit

1 an d’ulcérations buccales et de « BPCO » Syndrome inflammatoire Masse médiastinale

Echec de la Chimiothérapie

Relecture

Castleman

Biopsie Lymphome de Hodgkin

Pemphigus Paranéoplasique



Traitement

Première ligne - Axe IL6 / IL6R -

Tocilizumab

Seconde ligne ou Alternatives

Chimiothérapie

Cyclophosphamide VP16, VLB

(R)-CVP (R)CHOP

Bortezomib

Corticoïdes Rituximab

Siltuximab

8 mg /kg IV / 2 sem 162 mg SC / sem

puis sevrage progressif

sur 1 an ?

11 mg /kg IV / 3 sem

puis sevrage progressif sur 1 an ?

Van Rhee F. Oncotarget 2015

Nishimoto N. Blood 2005

Blocage de l’axe IL6 Anti-inflammatoires ou Immunosuppresseurs Chimiothérapie Thérapies ciblées

asymtomatique /

non inflammatoire

Anakinra Ciclosporine Thalidomide

Sirolimus



Traitement / Tocilizumab

Nishimoto, N. et al. Blood 2005

Maladie de Castleman Multicentrique

associée à HHV-8

MCM HHV-8+ HIV +

Adultes (HSH, Afrique noire …) Le plus souvent symptomatique Syndrome inflammatoire Cytopénie Histologie: Plasmablastes LANA (HHV-8) + Kaposi Splénomégalie Oedèmes / épanchements AHAI Hémophagocytose PCR HHV-8 DNA +++ Risque de Lymphome


HIVpositive


Age(median)years 41.4

Fever 126(90%)Complications


LungSkin

KidneyHemophagocyticsyndrome

AIHATAFROsyndrome

Kaposisarcoma

113(81%)49(35%)35(25%)17(12%)

6(4%)56(40%)8(13%)

079(56%)

Hemoglobing/dL 8.1

Plateletsx106/L 96000


Gammaglobuling/L 24DAT+(n=110/26) 50(46%)

HHV8-DNA(median,logcopies) 4.57CD4+T-cellcount(median,x106) 184PlasmaHIV-RNAcopies<2logs 37(26%)Follow-up(median,months) 58LymphomaduringFollow-up 23Deaths 61(44%)

NHL 5-year

28% (97-08) vs

17% (92-96) p: .46

Oksenhendler et al. Blood 2002


CAS

4 Homme de 46 ans Fièvre

Adénopathies, splénomégalie

Leucocytes: 1,300 /mm3 (85%PN), Hb: 7,6 g/dL, Plaq: 32,000 /mm3

CRP: 246 mg/L

Infection HIV connue depuis 4 ans

cART

CD4: 326 /mm3

HIV-RNA < 20 copies/ml

Diagnostic de Castleman suspecté

Symptômes cliniques

HHV8-DNA : 4,8 logs copies/ml

Biopsie adénopathie cervicale

Atrophie des CGs

Intense plasmocytose Hyperplasie vasculaire modérée HHV8 (LANA): positif Maladie de Castleman

Physiopathologie

Prolifération lymphoïde

Castleman plasmocytaire

« Plasmablastes » LANA (HHV-8)+

PCR HHV-8 DNA +++ (sang)

IL6 et IL10 (Oksenhendler et al. Blood 2000)

vIL6 (Parravicini et al. Am J Pathol 2000)

iNKT (Sbihi et al. Blood 2017)


MCM HHV-8+ HIV +

Mu HHV8

Kappa Lambda

Ki67

HHV8+ IgM lambda+

Dupin et al. Blood 2000 Du et al. Blood 2001

MCM HHV-8+ HIV +

HHV8 Lambda vIL6

Physiopathologie


MCM HHV-8+ HIV +

Prolifération monotypique de cellules IgM lambda

… polyclonales

Cellules naïves, non mutées

… en différenciation plasmocytaire

Prolifération

… et réplication

MCM HHV8+ HIV+


Traitement

R-VP16 VP16 R-Doxo Lipo

Rituximab et VP16 A adapter si

• Sarcome de Kaposi actif ou • Déficit immunitaire sévère ou • Infection HIV non contrôlée

KS - CD4 > 100

CV < 1.3 logs

Rituximab 375 mg/m2 J1

VP16 (Celltop) p. os 100 mg/m2 J2

x 4 cycles hebdo

KS - CD4 < 100

ou CV > 1.3 logs

KS + CD4 < 100

ou CV > 1.3 logs

VP16 – Doxo Lipo

KS + CD4 > 100

CV < 1.3 logs

Etoposide 150 mg/m2 IV puis

Celltop per os 100 mg/m2 /sem

Optimisation cART ≈ 4 mois


Etoposide 150 mg/m2 J1

Caelyx 25 mg/m2 J1

/ 2 sem


Caelyx 25 mg/m2 J1

x 4 cycles / 2 sem

Urgence - Etoposide -

MCM HHV-8+ HIV +


Etoposide

Corticoïdes

cART

Anti-Herpes

Etoposide

Rituximab

Tocilizumab

Splénectomie

R-Chimio

150 mg/m2 IV,

puis 100 mg/m2 per os / semaine

* Contrôle rapide de la poussée (< 48h)

* Peu hématotoxique

* Mais oncogène …

MCM HHV-8+ HIV +


Rituximab

Probabilité LNH à 5 ans (%)

R+ : 3 (0-20)

R- : 31 (19-47)

HR: .09

(95%CI, .01-.70)

R+ : LNH : 1 -> 4.2 / 1,000 pt.y.

R- : LNH : 17 -> 69.6 / 1,000 pt.y.

15 /16 HHV8+

Induit une rémission durable

Diminue le risque de lymphome

Mais expose à 3 complications potentielles

• Risque infectieux si déficit immunitaire sévère

• Poussée de Castleman (flare)

• Evolutivité du Kaposi

nb Patients EFS

à un an

Poussée de KS

Bower et al. 20 Naïfs 92% 4 / 11

ANRS 117 CastlemaB trial

24 Chimio-dépendants 71% 8 / 12

Bower et al.

Ann Int Med 2007

Gérard et al.

J Clin Oncol 2007

Gérard et al. Blood 2012

MCM HHV8+ HIV+


Traitement

R-VP16 VP16 R-Doxo Lipo

Rituximab et VP16 A adapter si

• Sarcome de Kaposi actif ou • Déficit immunitaire sévère ou • Infection HIV non contrôlée

KS - CD4 > 100

CV < 1.3 logs



x 4 cycles hebdo

KS - CD4 < 100

ou CV > 1.3 logs

KS + CD4 < 100

ou CV > 1.3 logs

VP16 – Doxo Lipo

KS + CD4 > 100

CV < 1.3 logs

Etoposide 150 mg/m2 IV puis

Celltop per os 100 mg/m2 /sem



Etoposide 150 mg/m2 J1

Caelyx 25 mg/m2 J1

/ 2 sem


Caelyx 25 mg/m2 J1

x 4 cycles / 2 sem

Urgence - Etoposide -

MCM HHV-8+ HIV -

Adultes mûrs


Syndrome inflammatoire

Cytopénie

Histologie: Plasmablastes LANA (HHV-8) +

Kaposi

Splénomégalie

Oedèmes / épanchements

AHAI

Hémophagocytose

PCR HHV-8 DNA +++

Risque de Lymphome


HIVnegative


Age(median)years 65Fever 22(79%)Complications


LungSkin

KidneyHemophagocyticsyndrome

AIHATAFROsyndrome

Kaposisarcoma

18(62%)18(62%)9(31%)5(17%)

5(17%)8(28%)6(21%)

012(41%)

Hemoglobing/dL 9.7

Plateletsx106/L 156000


Gammaglobuling/L 27.2DAT+ 19(73%)

HHV8-DNA(median,logcopies) 5.15CD4+T-cellcount(median,x106) 625

Follow-up(median,months) 30LymphomaduringFollow-up 5

Deaths 7(24%)

Dossier et al. Clin Infect Dis 2013 Oksenhendler et al. BJH 2018

MCM HHV-8+ HIV-


Traitement Rituximab et VP16 A adapter si Sarcome de Kaposi actif

Première ligne - Rituximab -

R-VP16

Seconde ligne ou Alternatives

Chimiothérapie (R)-CVP

(R)-CHOP

IFNalpha VGC

Bortezomib R-Doxo Lipo



x 4 cycles hebdo


Caelyx 25 mg/m2 J1

x 4 cycles / 2 sem

KS - KS +

Urgence

- Etoposide -

C o n c l u s i o n s

Les principaux messages …


Etre attentif au contexte

• HIV, lymphome, Déficit immunitaire, vaccination

Définir si la maladie est localisée ou disséminée

• TDM, TEP-TDM

Définir si la maladie est associée à HHV-8

• IHC LANA (HHV-8), PCR HHV-8

S’assurer de l’absence de Lymphome

• Parfois seconde biopsie

Rechercher des complications

• Pemphigus, AHAI, Neuropathie, POEMS

Viser le contrôle total de la maladie si cela est possible

• Chirurgie, Radiothérapie

Choisir l’Immunothérapie en fonction du type de MC

• Rituximab, Tocilizumab, Siltuximab

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Eric Oksenhendler Maladie(s) de Castleman · 13 ans: attitude « scoliotique » Rx Thorax Asymptomatique Ni adénopathies, ni splénomégalie Hémogramme normal Pas de syndrome inflammatoire