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Réaction Inflammatoire
Eric Oksenhendler
Immunopathologie Clinique
Hôpital Saint-Louis
Thomas Papo
Médecine Interne
Hôpital Bichat
Oct 2005
Réaction inflammatoire
• Urgence– Peut entraîner un état de choc et une défaillance multi-
viscérale
• Intervention– Signe d’appel précieux
• Gravité– Risque mortel (choc septique)– Risque de handicap sévère (cécité / Horton)– Morbidité des formes chroniques– Athérosclérose (inflammation de l’intima des vaisseaux)
• Modèle de prise en charge « intelligente »ou les « recettes » ne suffisent pas …
• Réponse à une agression– Exogène (infection, trauma)– Endogène (auto-immune, ischémie-perfusion)
• Composante de la réponse immune– Impliquée dans l’immunité naturelle– Favorise la réponse spécifique (adjuvants/vaccins)
• Le plus souvent adaptée et contrôlée– Généralement protectrice (défense et réparation des tissus)– Parfois inadaptée et agressive
• Peut être aiguë– Choc septique, SDRA, brûlure
ou chronique– 3ème cause de mortalité dans les pays développés
• Peut être localisée– Plaie, infection localisée
ou générale
Réaction inflammatoire- définition -
Réponse immune
Immunité adaptativeRetardée, rencontre préalable avec Ag
Spécifique via système de reconnaissance mutant (R-Ag B et T, HLA : peptides)
Profil individuel
Acteurs : lymphocytes, Ig +/- CPAg
Immunité innéeImmédiate, sans contact préalable
« Non spécifique » via système de reconnaissance germinal11 TLRs: lps, lpp, peptidoglycanes, dsRNA(virus), ADN (CpG non methyl., bactérie)
Profil général
Acteurs : PNN, macrophages, mastocytes, protéines du complément•phagocytose (bactérie) et présentation Ag / cellules dendritiques•apoptose (virus) •inflammation
1. InitiationRéponse à un signal «DANGER»
2. AmplificationMobilisation cellulaire
Cytokines pro-inflammatoires
3. Résolution/réparationRestaurer l’intégrité du tissu agressé
Réaction inflammatoire- description -
• Rougeur• Tumeur (œdème)• Chaleur• Douleur
Réaction inflammatoire- initiation -
Brèche vasculaire
Activationplaquettescellules endothéliales
Libération facteurs vaso-actifs et chimiotactiques
Recrutement et activation des cellules inflammatoires
Caillot de fibrine
Fibrinolyse
Réaction inflammatoire- recrutement cellulaire -
PN, monocytes/macrophages, mastocytes
Rolling
Flattening
Migration transendothéliale
LeucotriènesProstaglandinesAnaphylatoxines (C3a, C5a)Cytokines
IL8 -> PNMCP-1 -> MonoEotaxine -> eosino
Réaction inflammatoire- phase cellulaire -
Fractions du complémentCytokines
Chimiokines
Médiateurs lipidiques
Amines chimiotactiques
Protéines cationiques
Immunoglobulines
Neuropeptides
Réaction inflammatoire- cytokines -
Récepteurs / Emetteurs de signaux
IL12IL18IFN
TNFIL1IL6
Pro-inflammatoires
IL10TGFIL1RA
Anti-inflammatoires
Amplification de la réponse inflammatoire
Activation
autocrine
paracrineendocrine
Régulation
Récepteur
cytokine
récepteur soluble
compétiteur (IL1RA)
Ac anti-cytokine
Réaction inflammatoire- cytokines -
SNCfièvresomnolenceanorexie
VaisseauxMigrationdiapédèseactivation cellulaire
CellulesChimiotactismeLibération de:
cytokines, chimiokinesprotéasesprotéines cationiquesmédiateurs lipidiquesradicaux libres
FoieCRP, Fghypoalbuminémie
Moellehyperleucocytose
Réaction inflammatoire- réparation -
Epithélialisation
Kératinocytes
+ TGF, TNF, HB-EGF, KGF
Remodelage
Couplage synthèse et dégradation des protéines matricielles
+ TGF (chéloïde)- Inh du TGF, IFN, IL10
Angiogenèse
Néovaisseaux
+ VEGF, NO, FGF2, MCP1, MIP1- IL4, IL12, TIMPS
Reconstruction
Fibroblastes+ TGF, TNF, EGF, FGF, IL1, IL6
• Douleur– Médiateurs (bradykinine) -> voies nociceptives– Neuropeptides (substance P) -> inflammation
• Rougeur-Œdème-Chaleur– Brève vasoconstriction puis vasodilatation des petits vaisseaux– Sérotonine, bradykinine, VEGF
• Fièvre– IL1, IL6, TNF, PGE2 -> hypothalamus
• Anorexie– leptine
• Asthénie - troubles du sommeil– Cytokines pro-inflammatoires -> hypothalamus
• Amaigrissement– TNF -> muscle
• Athérosclérose– LDL oxydés -> VECAM1, ICAM1 (contrôle génétique)
Syndrome inflammatoire- signes cliniques -
• Hémogramme– anémie microcytaire, fer et sidérophylline bas, ferritine augmentée– hyperleucocytose (PN)– hyperplaquettose
• Vitesse de sédimentation (VS)– modification de la viscosité plasmatique
• Electrophorèse des protéines sériques– alpha1 et alpha2 augmentées– hypoalbuminémie
• Protéines de l’inflammation (synthèse hépatique)– CRP– alpha1, haptoglobine (alpha2), fibrinogène– C3
Syndrome inflammatoire- signes biologiques -
VS accélérée sans « syndrome inflammatoire »
• Hypergammaglobulinémie– Polyclonale– Monoclonale
Grossesse
Age
Obésité
• Anémie profonde• Insuffisance rénale• Syndrome néphrotique• Hyperlipidémie
Gammaglobulines
Immunoglobulines
synthétisées par les plasmocytes
et pas par les hépatocytes:
non protéine de l’inflammation
Hypergammaglobulinémie polyclonale
protides 85 g/l 60-80
• Albumine 23.5 35-50• Alpha1 2.3 1-3• Alpha2 3.6 5-9• Bêta 4.6 6-10• Gamma51.1 7-15
règles • en G/l (et pas %)• « 40-3-6-9-12 »
Hypergammaglobulinémie polyclonale
• Maladies auto-immunes– Goujerot-Sjögren– Lupus– Polyarthrite rhumatoïde
• Hépatopathies chroniques– Hépatites chroniques (HBV, HCV, AI)– Cirrhose alcoolique– CBP, HAI…
• Infections chroniques– Endocardite, tuberculose*– HIV, CMV– Paludisme, leishmaniose
• Sds lymphoprolifératifs – LAI, Castleman (HHV8)
• Sarcoïdose
Hypragammaglobulinémie polyclonale > 30 G/L
•Maladies auto-immunes–Goujerot-Sjögren–Lupus–Polyarthrite rhumatoïde
•Hépatopathies chroniques–Hépatites chroniques (HBV, HCV, AI)–Cirrhose alcoolique–CBP, HAI
•Infections chroniques–Endocardite, tuberculose* (et intra-cellulaires)–HIV, CMV–Paludisme, leishmaniose
•Sds lymphoprolifératifs –LAI, Castleman
•Sarcoïdose
Immunoglobuline monoclonale
• IEP ou Immunofixation– IgG, IgA, IgM – Kappa ou lambda
• Hémopathie lymphoïde– Myélome– Waldenström– LLC
• Ig mono « bénigne » (MGUS)
Facteurs responsables d’une diminution de la VS
• Polyglobulie• Cryoglobuline• Importante hyperleucocytose• Insuffisance cardiaque congestive• Cachexie• Hypofibrinémie (CIVD)• Hémoglobinopathie• Elévation majeure des sels biliaires• Hypercorticisme
Protéines de l’inflammation
Amplitude de variation
X 1000 X 300 X 0.5
Délai de réponse
6 h 12 h > 48 h
1/2 vie 1 j 2 j 4 j
Protéines CRP
SAA
Procalcitonine
haptoglobine
fibrine
C3
Inflammation et diminution de protéines de synthèse hépatique ?
•Albumine
•Transferrine
• Haptoglobine abaissée en cas d’hémolyse• CRP peu augmentée sur poussée lupique*• Fibrinogène abaissé en cas de CIVD• Ferritine normale si carence en fer• Complément peut être consommé (lupus)
Protéines de l’inflammation
VS accélérée
Homme Femme
< 50 ans
> 50 ans
15 mm
20 mm
20 mm
25 mm
CRP élevée OUFibrinogène > 5 g/l
« Syndrome Inflammatoire »
anémie microcytairehypoalbuminémie
hyperalpha2
CRP normaleFibrinogène < 5 g/l
NFSCréatinine Electrophorèse Protides
PAS de Syndrome Inflammatoire
Critique de la VS pure
•mauvaises spécificité et sensibilité
•indicateur tardif, dépendant de fibrine (80%, délai 48-96H)
•CRP >> VS spécificité, sensibilité (sauf lupus) donc diagnostic et suivi
•Cout B10 2.6€ versus B35 9.1€
VS discutable pour le dépistage,
mais coût augmenté / dosages supplémentaires (CRP, EP…)
VS accélérée et CRP normale2 options principales
Pseudo-syndrome inflammatoire QS
Syndrome inflammatoire : CRP normalisée avant la VS
Syndrome Inflammatoire
• Maladies Infectieuses– Fièvre « canalaire »– Tuberculose– Endocardite– Infection sur prothèse
• Cancers– Colon, rein, foie
• Hémopathies, lymphomes• Vascularites
– PAN, Horton
• Maladies systémiques– Still, Lupus
• Granulomatoses – Crohn, sarcoïdose
• Hyperthyroïdie• Médicaments
Plus rares …
ou moins «évident»
• Thromboses• Dissection aortique• Phéochromocytome• Münchhausen
Exploration d’un syndrome inflammatoire ou d’une fièvre nue prolongée
- grands principes -
• Répétition inlassable– INTERROGATOIRE– Examen physique– Multiplier les acteurs (de l’externe au senior)
• Hiérarchisation des examens selon– La gravité– Les orientations de l’examen clinique– L’agressivité des examens– Les probabilités diagnostiques
parfois le patient guérit spontanément ….
Exploration d’un syndrome inflammatoire ou d’une fièvre nue prolongée
«1ère ligne» ambulatoire
• Hémogramme• CRP, fibrine, électrophorèse des protides• Transaminases, phosphatases alcalines• Créatinine, calcémie• ECBU, bandelette urinaire• Rx thorax• Echographie abdominale• (IDR tuberculine)
Exploration d’un syndrome inflammatoire ou d’une fièvre nue prolongée
«2 ème ligne» hospitalisation
• Hémocultures• LDH, CPK, ferritine• FAN, FR, ANCA• Sérologies +/- orientées: HIV, HBV, HCV, brucellose …• Rx sinus et panoramique dentaire• Fond d’œil• Biopsie artère temporale (> 55 ans)• Echographie cardiaque transthoracique• Scanner: thorax-abdomen-pelvis• Endoscopies digestives• PET-scan ?
Exploration d’un syndrome inflammatoire ou d’une fièvre nue prolongée
«3 ème ligne» hospitalisation
• Echographie cardiaque trans-oesophagienne• Endoscopie bronchique (en 2ème ligne si tabac)• Biopsie ostéomédullaire• Ponction lombaire• Biopsie hépatique
• Glucocorticoïdes: effets multiples sur– Synthèse IL1, IL6 > TNF– Production prostaglandines et leucotriènes– Collagénase, élastase, activateurs du plasminogène– Synthèse NO– Traffic des cellules (chimiotactisme, adhérence)– Perméabilité vasculaire
• Effets ciblés sur les cytokines– Cytokines antagonistes (IL10)– Récepteurs solubles des cytokines (sTNF-R)– Anticorps anti-cytokines (anti-TNF)
• Effets ciblés sur les médiateurs lipidiques– Antagonistes du PAF-acether– Anti-leucotriènes– Anti-cyclo-oxygénases: AINS -> anti-COX1, anti-COX2, aspirine
Thérapeutiques anti-inflammatoires
Cas clinique n°1
• Homme de 72 ans• Amaigrissement 8 kg en 6 mois• Constipation• Tp: 37°5 - 38°
• Leuco: 6500 /mm3 (72% PN)• Hb: 9.4 g/dl, VGM: 80 3• Plaq: 412 000 /mm3
• VS: 92 mm / 1 h
Cas clinique n°1
• CRP: 120 mg/l• Fibrinogène: 5.2 g/l
• Fer sérique: 6 Mol/l (10 - 30)• Transferrine: 2.6 G/l (1.8 – 2.85)• Saturation: 10% (18 - 41)• Ferritine: 120 Mol/l (30 - 350)
• EP: albumine: 34 g/l, alpha2: 8.5 g/l, gamma: 11.1 g/l
Orientations diagnostiques ?
Cas clinique n°1
• Véritable syndrome inflammatoire
• Hyposidérémie mixte– Inflammatoire– Carence martiale
• Constipation
-> suspicion de K colique
Cas clinique n°1
• Phosphatases alcalines: 4N
• Rx thorax: normale• Echographie abdominale: Foie nodulaire
• Coloscopie: Tumeur du colon droit
Biopsies -> adénocarcinome colique
Cas clinique n°2
• Femme de 66 ans• Douleurs des épaules depuis 2 mois• Céphalées
• Leuco: 11600 /mm3 (81% PN)• Hb: 10.4 g/dl, VGM: 82 3• Plaq: 464 000 /mm3
• VS: 78 mm / 1 h
Orientation diagnostique ?
Cas clinique n°2
• CRP: 76 mg/l• Fibrinogène: 7.2 g/l
• Fer sérique: 8 Mol/l (10 - 30)• Transferrine: 1.4 G/l (1.8 – 2.85) • Saturation: 20% (18 - 41)• Ferritine: 610 Mol/l (30 - 350)
• EP: albumine: 36 g/l, alpha2: 7.9 g/l, gamma: 13.2 g/l
Orientations diagnostiques ?
Cas clinique n°2
• Véritable syndrome inflammatoire• Femme > 60 ans, céphalées, arthralgies des épaules
• -> suspicion de Maladie de Horton
• Examen ophtalmo• Biopsie de l’artère temporale
Biopsie -> vasculariteDébut de la corticothérapie (urgence)
Cas clinique n°3
• Femme de 26 ans• Lupus connu depuis 2 ans (polyarthrite, vespertilio)• Cortancyl 10 mg/j• Asymptomatique• Change de domicile et de MT• Examen clinique normal
• Leuco: 3400 /mm3 (68% PN)• Hb: 11 g/dl, VGM: 83 3• Plaq: 164 000 /mm3
• VS: 59 mm / 1 h
Orientation diagnostique ?
Cas clinique n°3
• CRP: 2 mg/l• Fibrinogène: 3.7 g/l
• Fer sérique: 7 Mol/l (10 - 30)• Transferrine: 3 G/l (1.8 – 2.85) • Saturation: 9% (18 - 41)• Ferritine: 12 Mol/l (30 - 350)
• EP: albumine: 41 g/l, alpha2: 3.9 g/l, gamma: 35 g/l
Orientations diagnostiques ?
Cas clinique n°3
• Pas de syndrome inflammatoire• VS accélérée / hypergamma
• -> Lupus non évolutif• -> possible syndrome de Sjögren associé
– Hypergamma importante– Xérostomie, xérophtalmie– Anti-Ro, FR– BGSA: Infiltration lymphocytaire: Chisholm III ou IV
• Carence martiale• -> reprendre interrogatoire (règles, digestif)
Cas clinique n°4
• Homme de 73 ans• Lombalgie aiguë après un effort• Apyrétique• AINS: amélioration partielle et transitoire• Rx Os: tassements D10 et L2, ostéoporose diffuse
• Leuco: 2500 /mm3 (74% PN)• Hb: 9.6 g/dl, VGM: 89 3• Plaq: 208 000 /mm3
• VS: 120 mm / 1 h
Orientation diagnostique ?
Cas clinique n°4
• CRP: 22 mg/l• Fibrinogène: 4.7 g/l
• Fer sérique: 24 Mol/l (10 - 30)• Capacité fixation: 65 Mol/l (50 - 70)• Saturation: 37% (18 - 41)
• EP: albumine: 34 g/l, alpha2: 3.4 g/l, gamma: 51.2 g/l
Orientations diagnostiques ?
Cas clinique n°4
• Pas ou peu de syndrome inflammatoire• VS accélérée / hypergamma• Homme > 70 ans, lésions osseuses
• -> Myélome• Créatinine: 254 Mol/l• Calcémie: 3.2 mMol/l• Immunofixation: IgG kappa monoclonale• Myélogramme: 32 % plasmocytes dystrophiques
Cas clinique n°5
• Homme de 29 ans, toxicomane• Fièvre depuis 15 jours• Souffle tricuspide
• Rx Thorax: 2 opacités arrondies du champ droit
• Leuco: 12200 /mm3 (85% PN)• Hb: 10.7 g/dl, VGM: 84 3• Plaq: 380 000 /mm3
• VS: 110 mm / 1 h
Orientation diagnostique ?
Cas clinique n°5
• CRP: 264 mg/l• Fibrinogène: 6.3 g/l
• Fer sérique: 14 Mol/l (10 - 30)• Capacité fixation: 52 Mol/l (50 - 70)• Saturation: 27% (18 - 41)
• EP: albumine: 31 g/l, alpha2: 7.1 g/l, gamma: 21.4 g/l
Orientations diagnostiques ?
Cas clinique n°5
• Véritable syndrome inflammatoire– Toxicomane– Opacités pulmonaires
• Hypergamma polyclonale
• -> Pneumopathie• -> Endocardite droite
• Hémocultures: Staph. Doré• Echographie cardiaque: végétations sur la Tricuspide
• Sérologie HIV: positive
Cas clinique n°6
• Femme de 32 ans, martiniquaise• Asthénie, troubles du sommeil• Amaigrissement : 3 kg en 4 mois• Adressée pour syndrome inflammatoire
• Leuco: 3200 /mm3 (61% PN)• Hb: 13.8 g/dl, VGM: 87 3• Plaq: 205 000 /mm3
• VS: 66 mm / 1 h
Orientation diagnostique ?
Cas clinique n°6
• CRP: 4 mg/l• Fibrinogène: 2.8 g/l
• Fer sérique: 16 Mol/l (10 - 30)• Capacité fixation: 58 Mol/l (50 - 70)• Saturation: 21% (18 - 41)
• EP: albumine: 38 g/l, alpha2: 3.5 g/l, gamma: 19.7 g/l
• Rx Thorax: adénopathies hilaires bilatérales et symétriques
Orientations diagnostiques ?
Cas clinique n°6
• Pas de syndrome inflammatoire• VS accélérée / hypergamma
• -> Lymphome possible mais peu probable• -> Sarcoïdose
– Calcémie: 2.8 mMol/l– BGSA: granulome– Endoscopie bronchique:
alvéolite lymphocytaire, granulomes bronchiques
• Syndrome dépressif (?)
Cas clinique n°7
• Homme de 44 ans, chinois• Fièvre > 38°5 depuis 3 semaines• Amaigrissement : 7 kg en 2 mois• Adressé pour syndrome inflammatoire
• Leuco: 9100 /mm3 (82% PN)• Hb: 10.1 g/dl, VGM: 82 3• Plaq: 578 000 /mm3
• VS: 112 mm / 1 h
Orientation diagnostique ?
Cas clinique n°7
• CRP: 310 mg/l• Fibrinogène: 10.3 g/l
• Fer sérique: 8 Mol/l (10 - 30)• Transferrine: 1.6G/l (1.8 – 2.85) • Saturation: 22% (18 - 41)
• EP: albumine: 28 g/l, alpha2: 10.5 g/l, gamma: 9.8 g/l
• Rx Thorax: normale• Echo abdomen: normale
Orientations diagnostiques ?
Cas clinique n°7
• Créatinine: 135 Mol/l• Protéinurie: 2 g/24h
• Nouures palpables crêtes tibiales• Déficit SPE Dt
• FAN: négatif• ANCA: négatif• Cryoglobuline: négative• AgHBs: positif
•-> PAN•-> biopsie cutanée, neuromusculaire, voire artériographie rénale