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ERRORES CONGÉNITOS
DEL METABOLISMO EN
ADULTOS
Luis Miguel Luengo Pérez
Hospital Universitario Infanta Cristina. Badajoz
� Dar una visión general de la fisiopatología de los EIM, su clasificación y epidemiología global y en adultos
� Sensibilizar sobre los problemas que conlleva su manejo
� Introducir al manejo de una patología de cada grupo con casos reales
OBJETIVOS
� Origen de pacientes: desde Pediatría, diagnosticados de novo o tras cribado + de hijos
� Transición difícil desde Pediatría� Formación de profesionales: enfermedades
raras, con afectación multisistémica y muy diversas
� Educación dietética / adherencia� Somos gestores de casos� Gestaciones
PROBLEMAS
� Fisiopatología general de los EIM
� Clasificación y epidemiología en adultos
� Ejemplo de EIM de las proteínas: MSUD
� Ejemplo de EIM de hidratos de carbono: glucogenosis III
� Ejemplo de EIM de grasas: adrenoleucodistrofia ligada a X
CONTENIDO
FISIOPATOLOGÍA GENERAL
DE LOS ERRORES
CONGÉNITOS DEL
METABOLISMO
Luis Miguel Luengo Pérez
Hospital Universitario Infanta Cristina. Badajoz
S�PE
FISIOPATOLOGÍA GENERAL
S1�S2�S�P�P1�P2EE1 E2 E3 E4
FISIOPATOLOGÍA GENERAL
S1�S2�S�P�P1�P2EE1 E2 E3 E4
CoE1
CoE2
FISIOPATOLOGÍA GENERAL
S1�S2�S�P�P1�P2EE1 E2 E3 E4
CoE1
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ProE�E
CoE3
CoE4
Ex
FISIOPATOLOGÍA GENERAL
S1�S2�S�P�P1�P2EE1 E2 E3 E4
CoE1
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CoE3
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Ex
FISIOPATOLOGÍA GENERAL
S1�S2�S�P�P1�P2EE1 E2 E3 E4
CoE1
CoE2
ProE�E
CoE3
CoE4
Ex
FISIOPATOLOGÍA GENERAL
Clínica por exceso de sustratos y/o escasez de productos
EE1 E2 E3 E4
CoE1
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ProE�E
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CoE4
Ex
S1�S2�S�P�P1�P2
FISIOPATOLOGÍA GENERAL
EE1 E2 E3 E4
CoE1
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FISIOPATOLOGÍA GENERAL
EE1 E2 E3 E4
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CoE4
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S1�S2�S�P�P1�P2
FISIOPATOLOGÍA GENERAL
CLASIFICACIÓN Y
EPIDEMIOLOGÍA EN
ADULTOS
Luis Miguel Luengo Pérez
Hospital Universitario Infanta Cristina. Badajoz
� EIM que dan intoxicación
� EIM que afectan el metabolismo energético
� EIM que afectan moléculas complejas
CLASIFICACIÓN
Saudubray . Inborn metabolic diseases. Diagnosis and treatment. Springer.
� EIM del catabolismo de AAs: fenilcetonuria (+ frecuente), enf de orina de jarabe de arce (MSUD), homocistinuria, tirosinemia,…
� EIM acidurias orgánicas: metilmalónica, propiónica, isovalérica,…
� EIM del ciclo de la urea
EIM QUE DAN INTOXICACIÓN (I)
Saudubray . Inborn metabolic diseases. Diagnosis and treatment. Springer.
� EIM de HC: galactosemia, intol a fructosa
� EIM con intoxicación por metales: Wilson, Menkes, hemocromatosis
� EIM porfirias
EIM QUE DAN INTOXICACIÓN (II)
Saudubray . Inborn metabolic diseases. Diagnosis and treatment. Springer.
� EIM mitocondriales: � Acidemias lácticas congénitas: EIM del ciclo de
Krebs y de PYR transportador, DH o carboxilasa
� EIM de cadena respiratoria
� EIM de oxidación de ácidos grasos y cuerpos cetónicos
� EIM citoplasmáticos: glucogenosis, hiperinsulinismos, EIM del metabolismo de creatina, EIM de la vía de las pentosas-P
EIM QUE AFECTAN AL METABOLISMO ENERGÉTICO
Saudubray . Inborn metabolic diseases. Diagnosis and treatment. Springer.
� EIM lisosomales: mucopolisacaridosis, esfingolipidosis,…
� EIM peroxisomales: enf de Refsum, Xl-adrenoleucodistrofia,…
� EIM de tráfico y procesamiento intracelular:
� EIM de síntesis de colesterol
� Déficit de α1-antitripsina
� Alteraciones congénitas de la glicosilación
EIM QUE AFECTAN A MOLÉCULAS COMPLEJAS
Saudubray . Inborn metabolic diseases. Diagnosis and treatment. Springer.
� EIM de AAs: 15.1/100000 (PKU 7.5)
� EIM lisosomales: 7.5
� Acidemias orgánicas: 3.7
� EIM peroxisomales: 3.5
� EIM mitocondriales: 3.2
� Glucogenosis: 2.3
� EIM ciclo de la urea: 1.9
British Columbia 1969-1996
EPIDEMIOLOGÍA: 1/800-2500 RN
Uptodate. Inborn errors of metabolism: Epidemiology, pathogenesis, and clinical features. 2016
� EIM de AAs: 26.8 (PKU 8.1)
� EIM mitocondriales: 20.3/100000
� EIM lisosomales: 19.3
� Acidemias orgánicas: 12.6
� EIM peroxisomales: 7.4
� Glucogenosis: 6.8
� EIM ciclo de la urea: 4.5
West Midlands 1999-2003
EPIDEMIOLOGÍA: 1/800-2500 RN
Uptodate. Inborn errors of metabolism: Epidemiology, pathogenesis, and clinical features. 2016
� 149 entre 15 y 65 años: 98 en Sevilla y 51 en Málaga. 72 varones� 92 PKU y 1 HPA benigna (62.42%)
� 4 fructosemias y 4 galactosemias
� 5 glucogenosis: 2 Ia, 1 Ib, 2 III
� 3 tirosinemias (1 tipo 1 y 2 tipo 2)
� 2 trimetilaminuria
� 1 MSUD, 4 homocistinurias y 3 déficits MTHFR
EPIDEMIOLOGÍA
Venegas E. Adultos con EIM en Andalucía. Nutr Hosp (In press)
� 149 entre 15 y 65 años: continuación� 9 acidurias orgánicas: 4 MMA, 1 PA, 2
metilglutáricas, 1 metilglutacónica y 1 MMA con homocistinuria
� 2 alcaptonurias
� 1 déficit de OTC, 1 metilcrotonilglicinuria y 1 déficit de succinil CoA transferasa
� 2 X-l ALD, 4 déficits de b-ox AG, 4 déficit transp carnitina, 2 xantomatosis cerebrotendinosas, 1 hiperinsulinismo hiperamoniémico
EPIDEMIOLOGÍA
Venegas E. Adultos con EIM en Andalucía. Nutr Hosp (In press)
� 149 entre 15 y 65 años: continuación� 135 derivados desde Nutrición Pediátrica
� 9 diagnosticados de adultos: 3 déficits de MTHFR, 2 MMA, 2 xantomatosis cerebrotendinosas, 1 X-l ALD, 1 alcaptonuria
� 5 diagnosticados a raíz de cribado + en hijos: 3 déficits de transportador de carnitina y 2 metilcrotonilglicinurias
EPIDEMIOLOGÍA
Venegas E. Adultos con EIM en Andalucía. Nutr Hosp (In press)
ENFERMEDAD DE ORINA
DE JARABE DE ARCE
Luis Miguel Luengo Pérez
Hospital Universitario Infanta Cristina. Badajoz
� AR, 1/185000 RN
� Mutación de 1 de las 4 subunidades del complejo multienzimático deshidrogenasa de cetoácidos de cad ramificada (2º paso); genes: 19q13.1, 6p21-p22, 1p31, 7q31-q32.
� Dada heterogenicidad genética y complejidad metabólica de AAs ramificados, expresión C y BQ muy variable.
MSUD
� Forma clásica neonatal grave. La + frec.
� Tras 1-2 sem asintomáticos, succión débil, rechazo de alimentación, letargia e hipotonía �se agravan, bradicardia y bradipnea � coma y muerte sin tto. Leu > 2000 mcmol/l
� Forma intermedia. Desde 5-6 m a 6-7 a.� Retraso psicomotor, ataxia y convulsiones, fallo
de medro, anorexia y vómitos. Leu 400-2000 mcmol/l.
MSUD
� Forma intermitente. A cualquier edad.
� Tras situación catabólica, C clásica.
� Forma sensible a tiamina.� C similar a intermedia pero responden a 10-1000
mg/d de B1.
� Deficiencia de dihidrolipoil DH. Muy rara.� A partir del 2º mes, deterioro neurológico
progresivo.
� Formas no clasificables.
MSUD
� Mujer de 21 años diagnosticada al nacer por rechazo de las tomas, decaimiento y convulsiones.
� Realiza una ingesta con alimentos aproteicos + PAVB controladas a base de arroz, patata y guisantes (400 mg de Leu/día) + 3 unidades de supl con 15g de proteínas c/u exentas e Leu, Ile y Val.
� Se solicita estudio neurológico.
MSUD
MSUD
GLUCOGENOSIS
Luis Miguel Luengo Pérez
Hospital Universitario Infanta Cristina. Badajoz
� Glucogenosis de predominio hepático
� Glucogenosis de predominio muscular
� Glucogenosis generalizadas
TIPOS
GLUCOGENOSIS
HEPÁTICAS
� Tienen en común, con frecuencia e intensidad variable:
� hipoglucemia de ayuno por ausencia/limitación de liberación de glucosa a partir del glucógeno
� hepatomegalia por depósito de productos intermedios
� fallo de medro en niños
� AR con excepción de IXa (y déficit de PGK y IIb)
GLUCOGENOSIS HEPÁTICAS
� Grupo de enfermedades AR por alteración de la hidrólisis y el transporte microsomal de G6P, piroP y glucosa por un defecto en alguno de los componentes del sistema G6Pasa
� De las glucogenosis +frec: 1:40000-300000 RN
� Se han descrito 4 subtipos pero, en la práctica, Ia y Ib, según mutaciones y actividad enzimática
GLUCOGENOSIS I
� Deficiencia del sistema G6Pasa (17q21) que bloquea el final de glucogenolisis y neoglucogénesis, por lo que otros monosacáridos no generan glucosa sino lactato
� «Hepatonefromegalia glucogénica», 1929.� Identificadas >85 mutaciones desde 1993
� R83C, Q347X, 727G�T suponen >60%� Variaciones por razas� Gran heterogenicidad fenotípica� No correlación genotipo-fenotipo
GLUCOGENOSIS Ia (Von Gierke)
� Clínica ya al nacer o periodo neonatal
� Hipoglucemias tras 2-4 h de ayuno, graves SIN cetosis que pueden provocar convulsiones, retraso psicomotor y la muerte.
� Se produce cierta tolerancia al ayuno con el crecimiento, persistiendo el riesgo de hipoglucemia y convulsiones.
� Los adultos toleran mejor el ayuno (autorregulación del transporte de glucosa/lactato en BHE) pero peor el ejercicio
GLUCOGENOSIS Ia (Von Gierke)
� Hiperlactacidemia y acidosis metabólica por glucolisis anaerobia, pueden dar polipnea y fiebre sin infección.
� Hepatomegalia SIN esplenomegalia por depósito de glucógeno y esteatosis. Transaminasas ligeramente elevadas. No progresa a cirrosis.
� Adenomas hepáticos (2ª-3ª década) múltiples que crecen y pueden malignizarse o bien regresar con buen control metabólico
� Nefromegalia
GLUCOGENOSIS Ia (Von Gierke)
� Fallo de medro muy importante, con retraso de EO, osteopenia y osteoporosis
� Retraso puberal
� Facies redondeada, aspecto de muñeca y, en ocasiones, obesidad troncular
� Hiperuricemia (por + síntesis y - aclaramiento renal, inhibido por lactato), gota, artropatía, nefropatía con nefrocalcinosis y nefrolitiasis (por hipercalciuria y – excreción de citrato) que puede evolucionar a IRCT (diálisis, Tx renal)
GLUCOGENOSIS Ia (Von Gierke)
� HTA frecuente
� HiperTg 4000-6000 mg/dl (pancreatitis) e hipercolesterolemia 400-600 mg/dl (RCV, aumento íntima carotídea) por aumento de VLDL, LDL y AG libres y menos activ de LPL por hipoinsulinismo
� Alteración de adhesividad y agregación plaquetaria (hemorragias)
GLUCOGENOSIS Ia (Von Gierke)
� TRATAMIENTO
� Dieta. CHO de absorción lenta (60-70% VCT). Restringir sacarosa, fructosa y galactosa: limitar leche a 500 ml/día. Algunos recomiendan reducir purinas y grasa.
� Si vómitos o anorexia, dextrinomaltosa vo�G IV
� NE nocturna durante 10-12 h, desde 1 h tras cena hasta 15 min antes del desayuno; fórmula sin lactosa ni fructosa.
� NE continua 1 sem previa a Q mayor si alt PLA
GLUCOGENOSIS Ia (Von Gierke)
� TRATAMIENTO
� Almidón crudo de maíz (Maicena, Argo) desde 12 meses de por vida. Permite mantener glucemia 4-6h. Diluir (1:2) la tasa de producción endógena (1.6-2.5 g/kg) cada 4-6 horas en agua a Tª ambiente. Más eficaz que perfusión de glucosa (Shah KK. JHumNutrDiet 2013)
� Almidón con alto contenido en amilopectina (Glycosade) útil durante más horas a dosis similares
GLUCOGENOSIS Ia (Von Gierke)
� TRATAMIENTO
� Tx hepático si: difícil control metabólico, adenomas múltiples y/o riesgo de hepatoCa. >25 desde 1982, con corrección de alteraciones metabólicas y mejor curva de crecimiento; no evita manifestaciones extrahepáticas
� Terapia génica en ensayo en perros y ratones con vector vírico, con pérdida de expresión con el tiempo
� Posible utilidad del Tx de hepatocitos
GLUCOGENOSIS Ia (Von Gierke)
� TRATAMIENTO
� Suplementos de vitaminas y minerales: Ca (0.5-1g/d) y vit D (400-800 UI/d)
� IECA si microalbuminuria
� Hipotensores si TA > P95
� Alopurinol 10-15 mg/kg d
� Alcalinizar la orina con citratos o NaHCO3 1-2 mmol/kg d
� Fibratos si riesgo de pancreatitis; estatinas si IRC
GLUCOGENOSIS Ia (Von Gierke)
� Déficit de amilo-1-6-glucosidasa (enzima desramificante)�se acumulan dextrinas límite y se libera menos glucosa, aunque la neoglucogénesis está intacta. 1/100000 RN
� Tipos según esté el déficit en:� IIIa: hígado y músculo, 85%
� IIIb: sólo hígado, 15%
� IIIc: sólo alterada activ glucosidasa, raro
� IIId: sólo alterada activ transferasa, raro
GLUCOGENOSIS III (Cori, Forbes)
� CLÍNICA variable según expresión, aunque + leve que I
� Toleran + horas de ayuno y mejora + con edad. En lactantes, indistinguible de I salvo que hay hipoglucemia CON cetosis
� Hepatomegalia y transaminasas disminuyen con edad y NO hay esteatosis; fibrosis periportal o septal siempre pero rara evolución a cirrosis
� Esplenomegalia sólo si hepatopatía fibrosanteprogresiva
GLUCOGENOSIS III (Cori, Forbes)
� 25% tienen adenomas hepáticos pero NO malignizan
� IIIa: miopatía desde 3ª-4ª década por acúmulo de glucógeno y consumo de Ala y AA ramif por neoglucogénesis, debilidad que empeora con el ejercicio, atrofia muscular, CPK++; miocardiopatía hipertrófica desde pubertad; NO nefropatía ni nefromegalia.
GLUCOGENOSIS III (Cori, Forbes)
� NO aumenta glucemia NI lactato tras glucagón
� SÍ aumenta glucemia tras comida rica en HC, galactosa, fructosa y glicerol
� Lactato y úrico normales o moderadamente elevados; NO acidosis
� Hiperlactacidemia tras ingesta muy sugestiva
� Menos hiperlipemia pero aumenta RCV
GLUCOGENOSIS III (Cori, Forbes)
� DIAGNÓSTICO.
� Clínica y pruebas funcionales sugieren
� Biopsia hepática con 15-21% de glucógeno (N:6%); muscular en IIIa 6% (N:1.5%)
� Función enzimática en LE, GR y/o fibroblastos; NO útil en amniocitos ni vellos coriales
� Genética (1p21) en LE, sin mutaciones prevalentes salvo en Askenazis
GLUCOGENOSIS III (Cori, Forbes)
� TRATAMIENTO
� Cardio c/1-2 años (IIIa) o 5 años (IIIb); Neuro (IIIa)
� Dieta SIN restricción de fructosa, sacarosa ni lactosa; HC 55-60%. Resto, como I pero el almidón de maíz puede administrarse con leche o yogur.
� Ejercicios aeróbicos
� Tto experimental con E recombinante, < depósito
� Hex4 como marcador urinario de resp al tto
GLUCOGENOSIS III (Cori, Forbes)
� Varón de 35 años diagnosticado en infancia, sin tratamiento actual.
� Seguimiento por Cardiología y Digestivo
� Ingestas frecuentes a lo largo del día sin suplementación nocturna
� No objetivación de hipoglucemias
� Sensación de cansancio/debilidad sin mialgias
� 73.3 kg, 178 cm, IMC 23.13 kg/m2
GLUCOGENOSIS III (Cori, Forbes)
GLUCOGENOSIS III (Cori, Forbes)
GLUCOGENOSIS III (Cori, Forbes)
� Se indican suplementos dietéticos con hidratos de carbono a media mañana y media tarde.
� GLYCOSADE /MAICENA: 60 g diluido en agua o leche antes de acostarse a diario.
� Se deriva a Neurología.
GLUCOGENOSIS III (Cori, Forbes)
X-linked
ADRENOLEUCODISTROFIA
Luis Miguel Luengo Pérez
Hospital Universitario Infanta Cristina. Badajoz
� Enf peroxisomal + frec pero rara, 1/17000 a 100000 RN.
� Alteración de la β-oxidación de VLCFA en peroxisomas por mutación del gen de ALDP (Xq28), prot transmembrana que introduce VLCFA en peroxisomas.
� Acúmulo, sobre todo en cerebro, adrenal y testes, de VLCFA (+C26:0, hexacosanoico).
� Expresión variable en la misma familia.
X-l ALD
� Forma cerebral infantil:� Desde 4-8 años, ttorno de conducta, déficit de
atención, dificultad de aprendizaje y agnosia visual.
� Evoluciona a deterioro de habilidades manuales, afasia sensitiva, dislexia, disgrafía, desorientación espacial, diplopia.
� Sínd frontal piramidal, extrapiramidal y cerebelosos. Convulsiones, muerte. RMN: desmielinización de c calloso y PA-OC
� Insuficiencia adrenal.
X-l ALD
� Forma cerebral el adolescente:� Desde 11-21 años, progresión + lenta.
� Adrenomieloneuropatía:� Espasticidad, debilidad, alt sexuales y esfínteres
� Forma cerebral del adulto:� 3ª década, demencia.
� Insuf adrenal. Desde 2 años a adulto.� Asintomática.� Mujeres portadoras: 20-50%, C neurológica
X-l ALD
� DCO:� Niveles de C26:0 y cocientes C26:0/C22:0 y
C24:0/C22:0.
� Estudio genético.
� Evaluación neurológica.
� TTO:� Dieta muy pobre en grasas + polivitamínico +
omega-3 + aceite de Lorenzo
� Tto sustitutivo adrenal y neurológico
X-l ALD
� Varón de 39 años diagnosticado de insuficiencia adrenal primaria a los 6 años (Hidroaltesona, Astonin), remitido por sospecha de X-l ALD.
� Rigidez, dolor en muslos tobillos y columna, movimientos torpes y debilidad.
� Espasticidad, hiperreflexia global, > en MMII, clonus aquíleo agotable bilateral, Babinski bilateral, < sensibilidad vibratoria en MMII, tándem inestable con Romberg -. RMN sin alt.
� Neurología le pauta baclofeno 10 mg/8h.
X-l ALD caso índice
� Mutación c.750del4pb (p.V251AgsX73)
� Trombopenia (105000/mm3), neutropenia (1239/mm3).
� TTO: dieta muy baja en grasas, polivitamínico, omega-3 1000mg/d, aceite de Lorenzo 100 ml/día.
X-l ALD caso índice
X-l ALD caso índice
X-l ALD caso índice
X-l ALD caso índice
� HTA
� Se confirma portadora de la mutación y se remite a Neurología.
� Espasticidad-ataxia, hiperreflexia y abolición de sensibilidad vibratoria en MMII. Estudios de imagen normales. ENG: patología neurógena crónica de probable origen preganglionar en raíz y/o médula a nivel S1. Se pauta baclofeno. RMN sin alteraciones.
� TTO: ídem.
X-l ALD madre
X-l ALD madre
X-l ALD madre
CONCLUSIONES
Luis Miguel Luengo Pérez
Hospital Universitario Infanta Cristina. Badajoz
� Origen de pacientes: desde Pediatría, diagnosticados de novo o tras cribado + de hijos
� Coordinación con Pediatría, tener presentes estas patologías
� Transición difícil desde Pediatría
� Protocolizar transición y pasar primeras consultas conjuntamente
PROBLEMAS - SOLUCIONES
� Formación de profesionales: enfermedades raras, con afectación multisistémica y muy diversas� Dedicación completa a Nutrición
� Educación dietética / adherencia� Dietistas necesarios
� Somos gestores de casos� Conocer efectos multisistémicos
� Gestaciones� preparación, seguimiento muy frecuente
PROBLEMAS - SOLUCIONES
� Saudubray. Inborn metabolic diseases. Diagnosis and treatment. Springer.
� Sanjurjo P, Baldellou A. Diagnóstico y tratamiento de las enferedades metabólicas hereditarias. Ergon.
� Protocolos Asociación Española para el estudio de los Errores Congénitos del Metabolismo� http://ae3com.eu/wordpress/protocolos-de-
actuacion/
BIBLIOGRAFÍA BÁSICA Y RECURSOS
� http://www.bimdg.org.uk/página del British Inherited Metabolic Disease GroupMuy útiles los protocolos de urgencias, hay una sección dedicada a adultos.
� http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116página web del NCBI con información actualizada sobre los EIM (Gene Reviews).
� http://www.omim.org/página web: An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders.
� http://www.simulconsult.compágina web en la se obtiene información sobre uncatálogo de enfermedades una vez registrado
BIBLIOGRAFÍA BÁSICA Y RECURSOS
ERRORES CONGÉNITOS
DEL METABOLISMO EN
ADULTOS
Luis Miguel Luengo Pérez
Hospital Universitario Infanta Cristina. Badajoz