8. Juni 2012

ESA: Standortbestimmung der (Therapie der) renalen Anämie –zwischen FDA, GBA, KV-QS und KDIGO

Christoph C. Haufe

2. Brandenburger Nephrologie Kolleg vom 07. – 08. Jun i 2012

Blick zurück: Strategien für die AnämietherapieH

aem

oglo

bin

( g

/ dl ) 15

10

5

Time or creatinine

Prevention

Dialysis

MacDougall IC Nephrol Dial Transplant 2001; 16 (S 5):50-55

Earlierstart

PreventionHighertarget

Earlierstart

CSN11-12 g/dL

EBPG>11 g/dL

(upper limit not defined)

DOQI11-12 g/dL

CARI11-12 g/dL CVD

12-14 g/dL no CVD

KDOQI11-12 g/dL

CARI>11 g/dL CVD

12-14 g/dL no CVD

UK RA>10 g/dL

EBPG>11 g/dL

(upper limit individualised

)

CARI11-12 g/dL CVD

12-14 g/dL no CVDCVD=cardiovascular disease

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

KDOQI≥11 g/dL

(caution >13 g/dL)

Anämie-Leitlinien und Ziel-Hb

KDOQI2007 update11-12 g/dL

(not intentionally >13 g/dL)

UK NICE10.5-12.5 g/dL10-12 g/dL in children <2yr

Randomisierte Anämiestudien

Hemoglobin (g/dl)

6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Suzuki (1989)Abraham (1990)

Watson (1990)CanEPO (1990)Bahlman (1991)

Clyne (1992)Morris (1993)Sikole (1993)

Roth (1994)Nissenson (1995)Kuriyama (1997)Besarab (1998)

McMahon (1999)Foley (2000)

Furuland (2003)Roger (2004)

Parfrey (2005)Levin (In Press)

Placebo/control mean HbLower target mean achieved HbHigher target mean achieved Hb

Size (n)

0 5001000

1500

Hemoglobin (g/dl)

6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Suzuki (1989)Abraham (1990)

Watson (1990)CanEPO (1990)Bahlman (1991)

Clyne (1992)Morris (1993)Sikole (1993)

Roth (1994)Nissenson (1995)Kuriyama (1997)Besarab (1998)

McMahon (1999)Foley (2000)

Furuland (2003)Roger (2004)

Parfrey (2005)Levin (In Press)

Placebo/control mean HbLower target mean achieved HbHigher target mean achieved Hb

Size (n)

0 5001000

1500

Randomisierte Anämiestudien

Randomisierte Anämiestudien

Singh (2006)

Drueke (2006)

Strippoli GFM et al., Lancet 369 (2007) 346-350

CHOIR

CREATE

BESARAB

OVERALL

Niedriger Hb besserHoher Hb besser

On the basis of the existingpublished trials … …

more trials of haemoglobintarget concentrations in patients with chronic kidneydisease are no longerrequired, and should bestopped.

HbHb

Hat LANCET immer recht ?

Randomisierte Anämiestudien

Singh (2006)

Drueke (2006)

TREAT (2009)

Die TREAT - Studie

Pfeffer MA, et al. Am J Kidney Dis. 2009;54:59-69.Pfeffer MA, et al. N Engl Med. 2009;361:2019-2032.

Hypotheses: Treatment of anemia with Aranesp ® in subjects with chronic kidney disease (CKD)

and type 2 diabetes mellitus decreases mortality and cardiovascular (CV) morbidity

Treatment of anemia with Aranesp ® in subjects with CKD and type 2 diabetes mellitus will delay the progression to ESRD

Aranesp

(Target Hb 13 g/dL)

Placebo

(rescue if Hb < 9 g/dL)

Study Population• Hb ≤ 11 g/dL• eGFR 20-60

mL/min/1.73 m2

• Type 2 DM

N ~ 2000

N ~ 2000

Design –randomized (1:1), double blind, placebo-controlled

Event-driven: :~1,203 patients with cardiovascular primary endpoint

Hypotheses: Treatment of anemia with Aranesp ® in subjects with chronic kidney disease (CKD)

and type 2 diabetes mellitus decreases mortality and cardiovascular (CV) morbidity

Treatment of anemia with Aranesp ® in subjects with CKD and type 2 diabetes mellitus will delay the progression to ESRD

Aranesp

(Target Hb 13 g/dL)

Placebo

(rescue if Hb < 9 g/dL)

Study Population• Hb ≤ 11 g/dL• eGFR 20-60

mL/min/1.73 m2

• Type 2 DM

N ~ 2000

N ~ 2000

Design –randomized (1:1), double blind, placebo-controlled

Event-driven: :~1,203 patients with cardiovascular primary endpoint

Die TREAT - Studie

TREAT - Hämoglobin

Hb Median: 12.5 IQR [12.0 – 12.8]

Hb Median: 10.6 IQR [9.9 – 11.3]

Median dose: 176 μμμμg IQR [104 – 305]

46% received rescue therapyMedian dose: 0 μμμμg IQR [0 – 5]

66.8% received oral iron14.8 % received i.v. iron

68.6% received oral iron20.4 % received i.v. iron

Pfeffer MA, et al. N Engl Med. 2009;361:2019-2032.

TREAT - Endpunkte

Komb. kardiovask. Endpunkt

Alle Todesursachen

Schlaganfall (p<0,001)

Tod durch Malignome (p<0,08 / p<0,002)

ESA - Risiken

ESA - Risiken

Targeted and archieved hemoglobin concentrations in landmark trials of

erythropoiesis-stimulating agents in patients with kidney disease

Erreichter Hb [g/dl]Ziel-Hb [g/dl]

hochniedrighochniedrig

12,510,613>9*TREAT

12,811,413,511,3CHOIR

13,511,513-1510-11,5CREATE

13,310,31410NHT

Wolfgang C. Winkelmayer Seminars in Dialysis Vol 23; 5; 486-491, 2011

Hämoglobin: die Zielwertdebatte

Konsequenz bei Veränderung der Zielwerte

0

500

1000

Anzahl Pat.

< 6,0 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Hb [g/dl]

1500

2000

2500

3000

3500

Lacson et al, AJKD 41 (2003) 111-124

ESA - Dosis

Das eigentliche Problem

Ist ein Hb-Zielwert von 13 g/dl für das Outcome der

Patientenpopulation schlechter als ein Hb-Zielwert

von 11 oder 12 g/dl?

Das eigentliche Problem

Ist ein Hb-Zielwert von 13 g/dl für das Outcome der

Patientenpopulation schlechter als ein Hb-Zielwert

von 11 oder 12 g/dl?

Mit welchem Hb-Zielwert können

Transfusionen sicher vermieden werden?

Transfusionsrisiko (Studien)

496 (24,5%)297 (14,8%)TREAT

(2009: 4038 pts)

not availableCHOIR

(2006: 1432 pts)

33 (10,9%)26 (8,7%)CREATE

(2006: 603 pts)

192 (31%)129 (21%)Besarab

(1998: 1233 pts)

Ziel-Hb

hoch niedrig

Transfusionsrisiko (Studien)

496 (24,5%)297 (14,8%)TREAT

(2009: 4038 pts)

not availableCHOIR

(2006: 1432 pts)

33 (10,9%)26 (8,7%)CREATE

(2006: 603 pts)

192 (31%)129 (21%)Besarab

(1998: 1233 pts)

Ziel-Hb

hoch niedrig

13- 15 g/dl 10 g/dl

TREAT - die Diskussion

Standortbestimmung 2010

Clin.J.Am.Soc.Nephrol.(2010) 5:929

Standortbestimmung 2010

(2010) 25:2846

Hb-Zielwertdebatte 2010

Anämietherapie - Balanceakt

Risiko

Nutzen

ESA Dosis

Hb-Wert

Anämietherapie - Balanceakt

Risiko

Nutzen

ESA Dosis

Hb-Wert

Anämietherapie - Balanceakt

Risiko

Nutzen

ESA Dosis

Hb-Wert

TREAT post hoc

TREAT post hoc

Standortbestimmung 2010

Locatelli F et al, NDT (2010) 25: 2846–2850

Therapieempfehlung

- Adäquate Eisengabe � möglichst geringste ESF-Dosis

- keine ESF solange Eisenmangel besteht

- Eisentherapie steht immer am Anfang

- ESF-Therapie bei Hb < 11 g/dl (D.m. / Stroke < 10 g/dl)

- ESF niedrig dosieren, Dosisanpassung langsam

- monatlicher Hb-Anstieg nicht mehr als 2 g/dl

- ESF-Dosis bei ESF-Resistenz nicht weiter steigern

Standortbestimmung 2010

A. Prisant

„ … it is overly paternalistic to base medical care on one-size-fits-all guidelinesand to assume, that all patients would arrive at the same risk-/benefit-calculation.“

„ … medicine is an art . But does medical science allow you to act on those words?“

Standortbestimmung 2010

Konsequenzen für CKD 3 - 4 :- Eisensubstition (Ziel: Ferritin > 500 ng / ml)- Keine ESA für Patienten mit Schlaganfall in der Anamnese- Bei Diabetikern

ESA ab Hb < 10 g/dl; Ziel 10 – 11 g/dl; > 12 g/dl vermeiden

- Bei NichtdiabetikernESA ab Hb < 11 g/dl; Ziel 11 – 12 g/dl; > 13 g/dl vermeiden

Maximale monatliche Dosis: - 40.000 IE Epo alfa / beta- 200 µg Darbepoetin alfa- 200 µg CERA

Standortbestimmung 2010

• es gibt KEINE SICHEREN Ziel-Hb-Werte, ESA-Dosierungen, Dosierungsschemata

• um Transfusionen SICHER zu vermeiden, gilt ein Ziel-Hb-Wertvon 10...12 g/dl als angemessen

• CKD non-D-Patienten bleiben in der Indikation f. ESA bestehen

Hb-Zielwertdebatte 2011

Fazit:

- individualisiertes Therapieziel

- individualisierte Wege

Locatelli F and Del Vecchio L Nephrol Dial Transplant 2011

Hb-Zielwertdebatte 2011

ESA´s und die Behörden

New York Times, 24.6.2011

ESA´s und die Behörden

Germany is a good fellow

GBA 22.9.2011

Zusammenfassende Dokumentation über die Änderung der Arzneimittel-Richtlinie

(AM-RL): Anlage IV

Therapiehinweis zu Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen (zur Behandlung

der symptomatischen renalen Anämie)

Vom 23. Juni 2011

ESA´s und die Behörden

GBA 22.9.2011

Für den therapeutischen Einsatz gelten heute alle verfügbaren ESAs als vergleichbar. Für die als sogenannte „Biosimilars“ von der Europäischen Kommission zugelassenen ESAs wurde nachgewiesen, dass ihre Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit in den zugelassenen Indikationen ausreichend belegt sind und dem Zulassungsstandard entsprechen.

ESA´s und die Behörden

Die Dosis der ESAs sollte angepasst werden, wenn der Hb-Wert um mehr als 2 g/dl/Monat steigt oder sinkt und/oder wenn der Hb-Wertaußerhalb des oben genannten Zielbereichs gerät.

Für die Biosimilars wurden von der EMA im Vergleich zum Referenz-präparat in den Zulassungsstudien keine klinisch relevanten Dosisunterschiede festgestellt. In den der Zulassung entsprechenden Applikationsformen stellen Biosimilars eine kostengünstige Alternative dar.

Für Epoetin alfa und beta wurde gezeigt, dass ein Einsparpotential durch Reduktion der Dosis bei subkutaner im Vergleich zur intravenösen An-wendung besteht.

GBA 22.9.2011

ESA´s und die Behörden

GBA 22.9.2011

weitere Aspekte

Neue Daten zum Hb - Cycling

Neue Bewertung der Eisentherapie

Hb – Cycling: neu bewertet

Hb – Cycling: neu bewertet

Am J Kidney Dis. 2011;57(2):255-265

Hb – Cycling: neu bewertet

J Am Soc Nephrol 21: 1765-1775, 2010

Hb – Cycling: neu bewertet

Eckardt K et al. JASN 2010;21:1765-1775©2010 by American Society of Nephrology

Hb – Cycling: neu bewertet

Log-rank p=0,0009

beständig hochgeringe Amplitude bei hohem Hb beständig im Zielbereichgeringe Amplitude bei niedrigem Hbbeständig zu niedrighohe Amplitude

Physiologische Rolle von Eisen

O2-Transport

O2-Speicherung

Energiegewinnung

(ADP � ATP)

Cremonesi P et al. Pharmacol Toxicol 2002; 91: 97-102

Anämie / Eisenmangel / Leistungsfähigkeit

Eisenmangel

Hb O2-abhängige Enzyme

Mitochondrien OxidativePhosphorylierung

� O2-Bereitstellung � O2-Verbrauch

� Leistungsfähigkeit

Haas JD & Brownlie T. J Nutr 2001; 131(2 suppl 2):676S-690S: Dallman PR. J Intern Med. 1989; 226:367-372.Willis WT & Dallman PR. Am J Physiol 1989; 257: C1080-1085, Figure adapted from: Anker et al. EJHF 2009

Funktioneller Fe-Mangel � Prognose �

- Tod / Hospitalisation bei CHF -

Jankowska et al, EHJ 2010

Fe-Applikation in Europa

Mirescu G et al F 171

% i.v. – Eisen (EU = 37)

F = 10

D = 30

E = 36

CH = 85

UK = 55

Eisenspeicher - Fragen

Ferritin bei CKD

- unterschiedliche Zielwerte für D / non-D?

- unterer Grenzwert?

- oberer Grenzwert?

Eisentherapie: wie viel ist genug?

• optimale T-SAT bei ESA-Therapie: 30...50%

(kleinere RCT´s, Beobachtungsstudien)

• bei funktionellem Fe-Mangel:

Ferritin > 500 ng/ml nötig für eine T-SAT > 25...30%

• DRIVE-Studie: ESA-Bedarf � unter Fe i.v. bei

HD-Patienten (Hb < 11, TSAT < 25%,

Ferritin > 500 ng/ml)

Coyne DW, Am J Kid Dis, 52(2008) 14-20

Eisentherapie: wie viel ist genug?

• optimale T-SAT bei ESA-Therapie: 30...50%

(kleinere RCT´s, Beobachtungsstudien)

• bei funktionellem Fe-Mangel:

Ferritin > 500 ng/ml nötig für eine T-SAT > 25...30%

• DRIVE-Studie: ESA-Bedarf � unter Fe i.v. bei

HD-Patienten (Hb < 11, TSAT < 25%,

Ferritin > 500 ng/ml)

Coyne DW, Am J Kid Dis, 52(2008) 14-20KDIGO 2012 ?

N Engl J Med 2009; 361: 2436-48

Neu: Eisen-Carboxymaltose(in EU noch nicht zugelassen)

Neu: Eisen-Carboxymaltose(in EU noch nicht zugelassen)

Dextranfrei

schwach immunogen

stabiler Fe-Komplex

keine Freisetzung von Eisenionen

keine Testdosis

pH-Wert und Osmolalität physiologisch

schnelle Verabreichung von bis zu 1000 mg FeEisenhydroxid-

Moleküle

Bandförmige

Carboxymaltose

Macdougall and Ashenden, Adv Chron Kid Dis 2009; 16: 117-130

Neu: Eisen-Carboxymaltose(in EU noch nicht zugelassen)

K/DIGO 2012 Guideline renale Anämie

• Hauptstudien für die Entscheidungsfindung

– TREAT

– CREATE

– CHOIRE

– Besarab-Studie

Diskussion

• Sind die vorhandenen Studien auf D übertragbar?

• Wird sich die Therapie in der Prädialyse ändern?

• Wie soll „Start-Hb“ für eine ESF-Therapie definiert werden?

• Soll die Therapie risikoadaptiert werden? (z.B. Diabetiker, Apoplex-Pat., TU-Pat.)

• Welche Rolle spielt Eisen?

• Wo liegt das Problem: Hb-Wert oder ESF-Dosis?

• Spielt die Auswahl des ESF eine Rolle?

KDIGO 2012 – in process

KDIGO 2012 – in process

KDIGO 2012 – in process

KDIGO 2012 – in process

Nephrologie (D) als Zaungast

Nephrologie (D) als Zaungast

Kai-Uwe Eckardt EDTA Paris 2012

K/DIGO-Guidelines 2012 AJKD 8/12

K/DIGO-Guidelines 2012 vorab

K/DIGO-Guidelines 2012 vorab

Kapitel 1: Diagnostik und Bewertung der renalen Anämie Kapitel 2: Eisen in der Anämietherapie

K/DIGO-Guidelines 2012 vorab

Kapitel 1: Diagnostik und Bewertung der renalen Anämie Kapitel 2: Eisen in der Anämietherapie

- Nutzen / potentielles Risiko abwägen

- wird ein Hb-Anstieg angestrebt � zuerst Eisen geben

- Eisenapplikation bevorzugt i.v. (alle Stadien)

- Eisen geben bei TSAT < 30% bzw. Ferritin < 500 (infektfrei)

- keine ESA-Therapie ohne adäquat aufgefüllte Eisenspeicher

- (kein i.v. – Eisen bei aktiven systemischen Infektionen)

K/DIGO-Guidelines 2012 vorab

Kapitel 1: Diagnostik und Bewertung der renalen Anämie Kapitel 2: Eisen in der Anämietherapie

- Nutzen / potentielle Risiken abwägen

- deutliche Zurückhaltung bei positiver Anamnese für maligne Erkrankungen und Schlaganfall

- Therapieziele:

� Hb < 9 g/dl (5,6 mmol/l) vermeiden

� Transfusionen vermeiden

� Hb < 11,5 g/dl (7,1 mmol/l) halten

� Hb keinesfalls > 13 g/dl (8,1 mmol/l)

- Individualisierte Entscheidung für höhere Hb-Werte nachAufklärung und Akzeptanz der damit verbundenen höheren Risiken möglich (QoL)

Kapitel 3: ESA´s und andere Anämietherapeutika bei renaler Anämie

K/DIGO-Guidelines 2012 vorab

Kapitel 1: Diagnostik und Bewertung der renalen Anämie Kapitel 2: Eisen in der Anämietherapie

- bei ESA-Hyporesponse:

-Transfusionen vermeide

� maximal die doppelte gewichtsadaptierte Initialdosis

� keine mehrfachen Dosiserhöhungen

Kapitel 3: ESA´s und andere Anämietherapeutika bei renaler Anämie

ff.

K/DIGO-Guidelines 2012 vorab

Kapitel 1: Diagnostik und Bewertung der renalen Anämie Kapitel 2: Eisen in der Anämietherapie

- Transfusionen:

-Transfusionen vermeide

� bei TX-Anwärtern vermeiden

� als Alternative jedoch möglich

Kapitel 3: ESA´s und andere Anämietherapeutika bei renaler Anämie

ff.

K/DIGO-GuidelinesCREDO

Individualisierte Therapie

Risiken der Anämietherapie: Sicht 2012

ESA‘s

i.v. Eisen

Anämietherapie – was ist Konsens?

• Eisen

• ESA

• Transfusionen (vermeiden!)

Locatelli F et al Nephrol Dial Transplant; 2010 Sep;25(9): 2846-50