Estrategias de Prevención frente a las Resistencias ... · Aparición de los antibióticos en medicina ¿principio del fin de las enfermedades infecciosas bacterianas? Desarrollo

Estrategias de PrevenciEstrategias de Prevencióón frente a las n frente a las Resistencias BacterianasResistencias Bacterianas

III Jornadas Grupo de InfecciosasIII Jornadas Grupo de Infecciosas

semFyCsemFyC

CastelldefelsCastelldefels, 10 de mayo de 2008, 10 de mayo de 2008

JMJMªª Eiros Eiros BouzaBouza

Resistencia bacteriana a antibiResistencia bacteriana a antibióóticosticos

••Marco conceptualMarco conceptual

••MMéétodos de deteccitodos de deteccióónn

••Estado ActualEstado Actual

••Posibilidades de actuaciPosibilidades de actuacióónn

Aparición de los antibióticos en medicina

¿principio del fin de las enfermedades infecciosas bacterianas?

Desarrollo de distintas familias de antibióticos

A 10 de Mayo de 2008...

-las infecciones bacterianas siguen siendo un gran reto sanitario

Resistencia bacteriana a antibiResistencia bacteriana a antibióóticosticosMarco conceptualMarco conceptual

Capacidad bacteriana de desarrollar estrategias de supervivencia:

- responden con nuevos mecanismos de resistencia

- modificaciones de los ya existentes

Resistencia bacteriana a antibiResistencia bacteriana a antibióóticosticosMarco conceptualMarco conceptual

La resistencia a antibióticos en bacterias patógenas humanas:

- problema clínico, epidemiológico y

- de salud pública reconocido en todo el mundo (OMS, UE, CDC) .

Programa Financiación Institución/Empresa Vigilancia

EARSS Pública Unión EuropeaResistencia a antibióticos en

patógenos invasivos

INSPEAR Pública CDC Resistencia a antibióticos

HELICS Pública Unión EuropeaResistencia a antibióticos en

patógenos nosocomiales

ESAC Pública Unión Europea Consumo de antibióticos

Alexander Project

Privada GlaxoSmithKlineResistencia a antibióticos en

patógenos respiratorios

SENTRY Privada Bristol-Myers Squibb Resistencia a antibióticos

PROTEK Privada AventisResistencia a antibióticos en

patógenos respiratorios

MYSTIC Privada Astra-ZenecaResistencia a antibióticos en

patógenos hospitalarios

Sistemas Internacionales de Vigilancia

Resistencia bacteriana a antibiResistencia bacteriana a antibióóticos. Marco conceptualticos. Marco conceptual

Campaña de prevención de la resistencia a los antimicrobianos

Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC)Centro Nacional para las Enfermedades InfecciosasDivisión de Promoción de la Calidad de la Atención de Salud

¡Los profesionales tienen la solución en las manos!

Resistencia bacteriana a antibiResistencia bacteriana a antibióóticos ticos Marco conceptualMarco conceptual

Resistencia bacteriana a antibiResistencia bacteriana a antibióóticos. Marco conceptualticos. Marco conceptualEstrategias para la prevención

Patógeno

Infección

Uso de antimicrobianos

Resistencia a los antimicrobianos

Patógeno Resistente

Prevención dela infección

Diagnósticoy tratamientoeficaces

Uso acertado

Prevención de latransmisión

Agente patógeno sensible

Resistencia bacteriana a antibiResistencia bacteriana a antibióóticos.Marco conceptualticos.Marco conceptual

Nueva bacteria resistente

Mutaciones X

XX

Generación de resistencia a los antimicrobianos

Bacteria sensible

Campaña de prevención de la resistencia a los antimicrobianos en los servicios de salud

Bacteria resistente

Transferencia degenes de resistencia


Selección de cepas resistentes a los antimicrobianos

Campaña de prevención de la resistencia a los antimicrobianos en los servicios de salud

Cepas resistentesraras

xx

Cepas resistentespredominantes

xxxx

xx

xx

xx

Exposición aantimicrobianos


Mecanismos de Resistencia a Antibióticos


Resistencia bacteriana a antibiResistencia bacteriana a antibióóticos.Marco conceptualticos.Marco conceptualMecanismos de Resistencia

Modificaciones de las “dianas”- Ac nucleico, Ribosomas...– En los “puntos de acción”...PBP

Alteraciones del “paso”– Permeabilidad: porinas– Captación-Expulsión-Transporte Activo-Acumulación

Producción de “enzimas”– Betalactamasas, E modificantes de aminoglicósidos...


Tipos de Resistencia

*Natural o Intrínseca

*AdquiridaModificaciones en la información genética (Mutaciones X)CromosómicaTransferencia “Extracromosómica” (Plasmídica)

- transposones- integrones

Pueden transferirse- por conjugación (regiones “r” y “FIR”)- por transducción (mediante fagos)

Resistencia bacteriana a los AntibiResistencia bacteriana a los Antibióóticosticos





Resistencia bacteriana a antibiResistencia bacteriana a antibióóticos.Mticos.Méétodos de deteccitodos de deteccióónnPrecedidos por

Diagnóstico: Toma de muestras


Diagnóstico: Siembra


Diagnóstico: Aislamiento e Identificación del Microorganismo

Métodos convencionalesTiempo medio: 48-72horas……………Antibiograma

Resistencia bacteriana a antibiResistencia bacteriana a antibióóticos.Mticos.Méétodos de deteccitodos de deteccióónn

• Recomendaciones del ICLS

• Grupo MENSURA

CRIBADO:

-Método de microdilución en caldo:

CMI semicuantitativa.

Valor variable.

Ej S pneumoniae a Penicilina > 2µg/ml

-Método de difusión en disco:

[antimicrobiano] (µg) y medición del diámetro del Halo en mm

- CONFIRMACIÓN FENOTIPICA

-Estudio de sinergia de doble disco (DDST)

-Cuantificación de la CMI

- CONFIRMACIÓN GENOTIPICA

-Hibridación con sondas de ADN.

-Amplificación por PCR.

...Secuenciación y detección de mutaciones

-Demostrar carácter Cromosómico o Plasmídico

Resistencia bacteriana a antibiResistencia bacteriana a antibióóticos.Mticos.Méétodos de deteccitodos de deteccióónn

Objetivos y lObjetivos y lííneas de neas de desarrollodesarrollo

II- LABORATORIO DE REFERENCIA DE RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS






Resistencia bacteriana a los AntibiResistencia bacteriana a los AntibióóticosticosEstado actualEstado actual

•• ““PrevalenciaPrevalencia”” de resistenciasde resistencias

•• AsociaciAsociacióón con el n con el ““consumoconsumo””

•• EcologEcologíía a ““complejacompleja””

0

10

20

30

40

50

60

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

% R

esis

ten

cia

Staphylococcus aureusresistente a meticilina (oxacilina)

0

5

10

15

20

25

30

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

% R

esis

ten

cia

Enterococos resistentes avancomicina

Pacientes de unidades de atención general

Pacientes de unidades de cuidados intensivos

Prevalencia de resistencia de agentes de infecciones nosocomiales

Fuente: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System

Resistencia bacteriana a antibiResistencia bacteriana a antibióóticos. Estado actualticos. Estado actual

Resistencia a penicilina (35-40%) y macrólidos (35%) en neumococo.

Resistencia a ciprofloxacino (>20%) y ampicilina (60%) en E. coli .

Resistencia a macrólidos-lincosamidas en S. pyogenes (25-30%)

Resistencia a oxacilina en S. aureus (alrededor del 25%)

Resistencia a clindamicina en Bacteroides fragilis group.

Multirresistencia en S. aureus, E. coli, Acinetobacter, neumococo etc.

España es uno de los países europeos más afectados en:

Resistencia bacteriana a antibiResistencia bacteriana a antibióóticos.Estado actualticos.Estado actual

IL: Israel, Es: España, HU: Hungría, PT: Portugal, SI: Eslovenia, HR: Croacia, LU: Luxemburgo, BE: Bélgica, IR: Irlanda, IT: Italia, BG: Bulgaria , UK: Reino

Unido, CZ: , R: República Checa, FI: Finlandia, MT: Malta, IS: Islandia, DK: Dinamarca, SE: Suecia, AT: Austria, NL: Holanda, DE: Alemania, EE: Estonia


Resistencia en cepas clínicas de E. coli aisladas de sangre

en Europa

País N R 2001 (%) R 2002 (%) R 2003 (%)

Portugal 1.430 17,5 23,5 25,8

Italia 1.286 - 21,1 25,3

España 7.098 17,2 19,3 21,1

Israel 2.373 20,7 19,1 20,2

Alemania 2.470 11,2 14,8 15,2

Hungria 1.397 5,1 10,4 14,9

Austria 1.550 7,6 9,7 13,8

República Checa 4.524 8,1 10,4 13,2

Grecia 2.224 8,4 13,5 12,6

Bélgica 2.362 8,9 13,2 11,6

Eslovenia 1.208 8 12 11,2

Irlanda 1.671 - 5,1 9,6

Francia 4.754 - 8,2 9,4

Holanda 5.925 5,7 5,5 7,1

Suecia 7.807 3,7 5,1 6,6

Finlandia 3.984 5,3 6,2 5,1

Resistencia bacterianaResistencia bacterianaEstado actualEstado actual

Ciprofloxacino

Ampicilina

56,8

57,4

22,5

30,3

18,4

6,5

0 20 40 60 80 100

R cotrimoxazol

R ciprofloxacino

R gentamicina

BLEE + BLEE -Ciprofloxacino Gentamicina Cotrimoxazol

0

1

2

3

4

5

6

7

8

OD

Asociación de producción de BetaLactamasas de Espectro Expandido en E. coliy resistencia a otros antibióticos no betalactámicos

La mayor asociación con la resistencia a ciprofloxacino

-Importancia de la co-selección de resistencia

-Selección de resistencia a un antibiótico con el uso de otro


Resistencia bacteriana a los AntibiResistencia bacteriana a los Antibióóticos ticos Estado actualEstado actual




Datos españoles-Base de datos ECOM del Mº de Sanidad

-Antibióticos dispensados a cargo del Sistema Nacional de Salud

Resistencia bacteriana a antibiResistencia bacteriana a antibióóticos.Asociaciticos.Asociacióón al consumon al consumo

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

Años

DD

D/1

000

hab

itan

tes/

día

10

15

20

25

30

35

40

Po

rcentaje d

e resisten

cia a co

trimo

xazol

Consumo de cotrimoxazol % de resistencia a cotrimoxazol

Consumo de cotrimoxazol y su resistencia en E. coli en España

Dificultad en reducir una resistencia que ha alcanzado una alta prevalencia

Resistencia bacteriana a antibiResistencia bacteriana a antibióóticos.Asociaciticos.Asociacióón al consumon al consumo

Red española de Vigilancia de Resistencia a Antibióticos (2000-2004): 9896 aislados clínicos de sangre o LCR de E. coli2

2,25

2,5

2,75

3

1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2

1998 1999 2000 2001 2002 2003

DD

D/1000 h

ab

itan

tes/d

ía

0

5

10

15

20

25 Po

rcentaje d

e resistencia

Consumo de quinolonas % R a ciprofloxacino

Resistencia bacteriana Resistencia bacteriana AsociaciAsociacióón al consumon al consumo

Resistencia bacteriana a los AntibiResistencia bacteriana a los AntibióóticosticosEstado actualEstado actual




0

10

20

30

40

50

60

Tracto

resp

irato

rio

Sangre

Penicilina

Eritromicina

Resistencia bacteriana a antibiResistencia bacteriana a antibióóticos.Ecologticos.Ecologíía complejaa compleja

Importancia de la existencia de portadores sanos como mecanismo de diseminación de la resistencia entre la población

0

2

4

6

8

10

12

1991 2003

ESBL INX

ESBL OUT

ESBL portadores sanos

Resistencia bacteriana a antibiResistencia bacteriana a antibióóticos.Ecologticos.Ecologíía complejaa compleja






Resistencia bacteriana a antibiResistencia bacteriana a antibióóticosticosPosibilidades de actuaciPosibilidades de actuacióónn

••Implementar Vigilancia y Conocer ConsumoImplementar Vigilancia y Conocer Consumo

••Favorecer el control Favorecer el control ““integralintegral””

••Estrategias para la prevenciEstrategias para la prevencióónn

••Incorporar opciones terapIncorporar opciones terapééuticas de uso apropiadouticas de uso apropiado

Red de redes (oficial europea)

28 países. Cerca de 800 laboratorios

Cobertura de 100 millones de personas

Control de calidad externo (NEQAS)

S. pneumoniae, S. aureus, E. coli, enterococos aislados de sangre o LCR

EUROPEAN ANTIMICROBIAL RESISTANCE SURVEILLANCE SYSTEM

Resistencia bacteriana a antibiResistencia bacteriana a antibióóticos.Posibilidades de Actuaciticos.Posibilidades de ActuacióónnSistemas de VigilanciaSistemas de Vigilancia

EUROPEAN ANTIMICROBIAL RESISTANCE SURVEILLANCE SYSTEM

Surge como un impulso necesario de creación de sistemas de vigilancianacionales y como impulso coordinador de dichos sistemas

OBJETIVOS:

-Recoger datos de sensibilidad a antibióticos fiables y comparables

-Documentar precozmente variaciones en la resistencia a antibióticos a lo largo del tiempo.

-Establecer las bases para el desarrollo de programas de prevención eficaces.


38 hospitales de media por año; 30 durante todo el periodo (2004-2007)

Media de hemocultivos: 170.000

Número medio de camas por año: 17.800

Media de ingresos por año: 730.000 (82% de ocupación)

Cobertura poblacional anual: 11.000.000 hab (25% de la población)

Desde 2000 en España

Coordinada desde el CNM

EUROPEAN ANTIMICROBIAL RESISTANCE SURVEILLANCE

SYSTEM

Especies Nº Aislamientos Años

Escherichia coli 9.896 2001-03

Staphylococcus aureus 5.737 2000-03

Streptococcus pneumoniae 3.089 2000-03

Enterococcus faecalis 1.689 2001-03

Enterococcus faecium 377 2001-03

Total 20.797


Red Española de Vigilancia de Resistencia a Antibióticos (2000-2004): 5737 aislamientos clínicos de sangre de S. aureus

0

5

10

15

20

25

30

35

Med

ia

Resistencia a oxacilina (%)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

UCIs

Med

icina I

nter

na

Med

ia

Otro

s

Inici

o ext

raho

spita

lario

Resistencia a oxacilina (%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

2000 2001 2002 2003

Año

%

oxac ilina-c iprof loxac ino-eritromic ina oxac ilina-c iprof loxac ino-eritromic ina-gentamic ina


Posibilidades de ActuaciPosibilidades de Actuacióónn

Vigilancia...y ConsumoVigilancia...y Consumo

Estudio desagregado del consumo de antibióticos:

Por grupos etarios

Por patologías

Por áreas geográficas

Establecimiento de estudios piloto en determinadas áreas.

Correlación del consumo de antibióticos con la resistencia en función de los anteriores parámetros.

Posibilidades de ActuaciPosibilidades de Actuacióón Vigilancia...y Consumon Vigilancia...y Consumo

Abordaje del estudio de distribución geográfica de la resistencia dentro del territorio español.

Estudio de posibles determinantes como la densidad de población o número de grandes hospitales en cada área .






Resistencia bacteriana a antibiResistencia bacteriana a antibióóticos.Posibilidades de Actuaciticos.Posibilidades de ActuacióónnMedidas que Favorecen el Control Integral de Resistencias

•Correcta detección por el Servicio de Microbiología

•Prevención de Infecciones Nosocomiales/Comunitarias por “Areas”

•Programa eficiente de empleo de Antibióticos

– Uso restringido en control de “brote”

– Utilización “cíclica” : retirada-reintroducción

– Minimizar el impacto “ecológico”

– .....................................................................

– Adaptación a la REALIDAD ASISTENCIAL

Resistencia bacteriana a antibiResistencia bacteriana a antibióóticos.Posibilidades de Actuaciticos.Posibilidades de ActuacióónnMedidas que Favorecen el Control Integral de Resistencias

Medidas educativas:

Campañas dirigidas a la población general

Campañas en centros educativos

Formación continuada de personal sanitario

Ofrecer medios: Internet, módulos de aprendizaje didácticos, audiovisuales.

Direcciones de Salud de las CC.AA.






Estrategias clave para la prevención

Prevención de la infección

Diagnóstico y tratamiento eficaces de la infección

Uso acertado de los antimicrobianos

Prevención de la transmisión

Resistencia bacteriana a antibiResistencia bacteriana a antibióóticos.Posibilidades de Actuaciticos.Posibilidades de Actuacióónn

12 pasos para prevenir la resistencia a los antimicrobianos:

Prevención de la transmisión


Diagnóstico y tratamiento eficaces

Prevención de la infección

12 Rompa la cadena11 Aísle el agente patógeno

10 Deje de tratar si hay cura9 Sepa rechazar la vancomicina

8 Trate la infección, no la colonización7 Trate la infección, no la contaminación

6 Use datos locales5 Practique el control de los antimicrobianos

4 Consulte a los expertos3 Adapte el tratamiento al agente patógeno

2 Retire los catéteres1 Vacune

Resistencia bacteriana a antibiResistencia bacteriana a antibióóticos.Posibilidades de Actuaciticos.Posibilidades de ActuacióónnModelo de los CDCModelo de los CDC

3 pasos para prevenir la resistencia a los antimicrobianos:



1211

109

87

6 Use datos locales5

4 Consulte a los expertos3 Adapte el tratamiento al agente patógeno

21


En En CastelldefelsCastelldefels a 10 de Mayo de 2008a 10 de Mayo de 2008

Hecho:

El tratamiento antimicrobiano apropiado (régimen, oportunidad, dosis, vía y duración apropiados) salva vidas

Diagnóstico y tratamiento eficacesPaso 3: Adaptemos el tratamiento al agente patógeno


Prevalencia de tratamiento antimicrobiano inapropiado en pacientes atendidos en unidades de cuidados intensivos

Fuente: Kollef M, et al: Chest 1999;115:462-74

0%

10%

20%

30%

40%

50%

Grupo de pacientes

% in

apro

piad

o

17,1%

34,3%

45,2%

Infección originada en la comunidad

Infección nosocomial

Infección nosocomialposterior a la infecciónoriginada en la comunidad

Tratamiento antimicrobianoinapropiado(n = 655 pacientes con infección atendidos en unidades de cuidados intensivos)


Tratamiento antimicrobiano inapropiado: impacto en la mortalidad

Fuente: Kollef M,et al: Chest 1999;115:462-74

Riesgo relativo = 2,37 (IC 95% 1,83-3,08; p < 0,001)

# Muertes

# Sobrevivientes

0

100

200

300

400

500

600

No.

pac

ient

esin

fect

ados

42,0% mortalidad

17,7% mortalidad

Tratamientoinapropiado

Tratamientoapropiado




Porcentaje de idoneidad por grupos de IRA atendidas en Urgencias

52,10% 11,00% 36,90%

35,60% 50,50% 13,90%

69,10% 8,60% 22,20%

61,80% 12,60% 25,60%

65,30% 34,70%

22,80% 22,40% 54,80%

60,70% 7,80% 31,50%

88,50% 11,50%

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Bronquiolitis

Bronquitis agudas

Faringoamig.

IRA NE/varias

Neumonías

Otitis

Sinusitis

Total

1ª Elección Uso Alternativo Uso Inadecuado


Ochoa C, Ochoa C, IngladaInglada L, Eiros JM, et al, L, Eiros JM, et al, PediatrPediatr InfectInfect DisDis J 2001; 20: 751J 2001; 20: 751--758758

Acciones: Cultivemos muestras del paciente Concentremos

el tratamiento empírico en los agentes patógenos probables y en el antibiograma local

el tratamiento definitivo en los agentes patógenos conocidos y en los resultados de las pruebas de sensibilidad


Paso 3: Adaptemos el tratamiento al agentepatógeno

Resistencia bacteriana a Resistencia bacteriana a antibiantibióóticos.Posibilidadesticos.Posibilidades de Actuacide Actuacióónn


Paso 4: Consultemos a los expertos

Hecho:

El apoyo de expertos en enfermedades infecciosas a la atención del paciente mejora el resultado del tratamiento de las infecciones graves.


Especialistas en enfermedades infecciosas

Cuidado óptimo del paciente

Cuidado óptimo del paciente

Especialistas en control de infecciones

Epidemiólogos

Farmacéuticos clínicos

Farmacólogos clínicos

Expertos en infección quirúrgica

Microbiólogosclínicos

Expertos en enfermedades infecciosas:Recursos



Paso 6: Utilicemos datos locales

Hecho:

La prevalencia de las resistencias puede variar con el tiempo,el lugar,

la población de pacientes, la unidad asistencial y

el período de hospitalización.







Resistencia bacteriana a antibiResistencia bacteriana a antibióóticosticosEn sEn sííntesis...ntesis...

••Marco conceptual: se encuentra perfiladoMarco conceptual: se encuentra perfilado

••MMéétodos de deteccitodos de deteccióón: estn: estáán disponiblesn disponibles

••Estado Actual: es complejoEstado Actual: es complejo

••Existen posibilidades de actuaciExisten posibilidades de actuacióónn

¡¡muchas gracias! muchas gracias!

[email protected]@med.uva.es

IMPLICACIONES DE LAS RESISTENCIAS

EN LA CLÍNICA

Resistencias en AP

José María Molero García

Resistencia a antibióticos. SignificadosResistencia a antibióticos. Significados

■ Resistencia epidemiológica Reducción de la susceptibilidad bacteriana por la presencia de alteraciones

genéticas, mutaciones,… Representan los cambios de la Concentración Inhibitoria Mínima (CIM)

■ Resistencia microbiológica o “in vitro” Reducción de la susceptibilidad bacteriana “in vitro” Relación con puntos de corte de la CIM (FDA, NCCLS, BSAC, EUCAST,…) Puntos basados en criterios microbiológicos, clínicos, farmacocinéticas y

farmacodinámicos

■ Resistencia clínica real o “in vivo” Relación directa con la erradicaciòn bacteriana y el éxito/fracaso

terapéutico Falta de inhibición de un microorganismo en un foco de infección Puntos de corte de CIM en los que la curación es más probable Relacionado con otros facores: foco de infección (específicidad), respuesta

inmune del huésped, penetración de fármacos (PD/PK)

Evolución de la infecciónEvolución de la infecciónEn la práctica clínica se requiere una correlación in vitro – in vivoExisten otros factores que influyen en la respuesta clínica del antibiótico a la infección

Pruebas deSusceptibilidad

“in vitro”

Características del patógeno

Evolución de la

infecciónFactores del

huésped

Farmacodinámia

Características del foco de infección

Otros factores desconocidos

Resistencia a antimicrobianos en España en la comunidadResistencia a antimicrobianos en España en la comunidad■Fenómeno natural■Diferencias geográficas■Consecuencia de la utilización de antibióticos■La utilización inapropiada acelera el ritmo■Patógenos bacterianos de ámbito extrahospitalario

Neumococo H. Influenzae M. Catarrhalis S. Pyogenes E. coli

■Nivel de resistencia medio-alto en relación con Europa y otros países occidentales

Cuadros clínicos frecuentes:Sinusitis

Otitis media

Faringoamigdalitis

Reagudización EPOC

Neumonía

Enfermedad invasiva: meningitis, sepsis

Niveles actuales de resistenciaNiveles actuales de resistencia

Haemophilus influenzae

H. influenzaeSensibilidad a antimicrobianosH. influenzaeSensibilidad a antimicrobianos

Aracil B. Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(3):131-36. Estudio VIRA 2004. Enferm Infecc Microbiol Clin 2004;22(9):517-25

Antibiótico (n=400) CIM90 (mg/l) S (%) I (%) R (%)Ampicilina >32 59,5 14,7 25,7Amoxicilina/ácido clavulánico 2/1 99,2 0 0,7Cefaclor 32 76,2 11,5 12,2Cefuroxima 4 95 5 0Ceftibuteno 0,5 100 0 0Cefpodoxima 0,25 100 0 0Cefixima 0,12 100 0 0Rifampicina 0,5 99,7 0 0,2Tetraciclina 1 98,2 1,5 0,2Cloranfenicol 1 99,2 0,7 0Ciprofloxacino 0,015 100 0 0Levo/Trovafloxacino 0,03 100 0 0Claritromicina 16 74 26 0Azitromicina 4 100 0 0Telitromicina 100 0 0

Prevalencia de resistencia frente a H. influenzae en la comunidad (SAUCE III. 2005)Prevalencia de resistencia frente a H. influenzae en la comunidad (SAUCE III. 2005)

Antibiótico MIC50(mcg/ml)

MIC90(mcg/ml)

Susceptibilidad NCCLS (%)

Ampicilina 0,25 32 74,9

Amoxicilina-clavulanico 0,5 2 99,9

Cefaclor 4 16 82,1

Cefuroxime-axetilo 1 2 100

Azitromicina 1 2 100

Claritromicina 8 16 72,3

Ciprofloxacino 0,5 0,5 100

Fenotipo Beta-lactamase-Negative Ampicillin Resistance (BLNAR):3,7% en adultos, 4,5% en niños

(n=2645).

Haemophilus influenzaeResistencia frente a antimicrobianosHaemophilus influenzaeResistencia frente a antimicrobianos■ Dos mecanismos de resistencia:

1. Producción de -lactamasas: 20-30%2. No producción de betalactamasas-resistencia a ampicilina: 2-4% Alteraciones en una/varias proteínas fijadoras de penicilina (PBP). Resistentes a amoxicilina-ácido clavulánico y cefuroxima

(independientemente de su sensibilidad in vitro)

■ No cepas resistentes a: Amoxicilina-clavulánico Azitromicina Telitromicina Fluorquinolonas respiratorias

Moraxella catarrhalisMoraxella catarrhalis

■Resistencia por producción de ß-lactamasas: -90-95%

■Uniformemente sensibles: Amoxicilina-clavulánico Cefalosporinas Macrólidos y telitromicina Fluoroquinolonas Cloranfenicol y aminoglucósidos.

■Se han comunicado casos aislados de cepas resistentes a: tetraciclinas, eritromicina, fluoroquinolonas, macrólidos y a algunas cefalosporinas.


Streptococcus pyogenes

Streptococcus pyogenesEvolución de resistencias en la comunidadStreptococcus pyogenesEvolución de resistencias en la comunidad

SAUCE 1 (1996-1997)(n = 786)

SAUCE 2 (1998-1999)(n = 2039)

SAUCE III(n=3174)

Antibiótico MIC90 (mg/L) % MIC90 (mg/L) % %

Penicilina ≤0.015 0 ≤0.015 0 0

Eritromicina 4 26,7 8 20,4 24,3

Claritromicina 4 26,4 8 20,2

Azitromicina 8 26,7 8 20,4

Resistencia Streptococcus pyogenes a Eritromicina (%)(n=3174). SAUCE III- 2005

CCAA Adultos Niños TodosP. vasco 15,4 21,7 20,8Cantabria 17,6 18,9 18,9Galicia 21,6 41,7 25,4Andalucia 28,4 37,3 30,3Cataluña 50,0 30,8 35,3C-León 30 48,9 38,9Aragón 28,9 50.0a 30Valencia 31,1 33,3 31,5Madrid 25,9 24,7 25Ce-La Mancha 54,5 75 63,2Baleares NA 50,0 50.0Murcia 62,1 28 46,3Total 27,6 22,9 24,3Media regional (%). IC 95%

31,6 (20.7-42.4) 36(24.2-47.8) 33,2 (24.7-41.8)

Antimicrob. Agents Chemother 2005; 49:1965–1972

S pyogenes. Resistencia a macrólicosS pyogenes. Resistencia a macrólicos

■ España. Año 2004■ Resistencia a:

Eritromicina 21.7% [IC 95%: 16.5-26.3] Azitromicina 21.5% Midecamicina 6.6% (IC 95%: 3.0-8.9). Telitromicina 5.8%

■ Fenotipos: Fenotipo M 67.8% Fenotipo MLSB. 30.5% Incremento progresivo fenotipo MLSB

■ Elevado grado de resistencia a Telitromicina ente fenotipo MLS(B): 88.6%

J Antimicrob Chemother 2005 56(4):780-782■ 3,9% de resistencia frente a telitromicina (17 hospitales

españoles) de diferentes zonasMorosini MI. J Antimicrob Chemother. 2003 Jul;52(1):50-5

.

S pyogenesEvolución de resistencia a macrólidosS pyogenesEvolución de resistencia a macrólidos■ Países europeos: Dinamarca, Finlandia, Francia, Alemania,

Italia, Países Bajos, Noruega, España, Suecia, Reino Unido, Croacia, Hungría, Polonia, República Eslovaca y Eslovenia

■ Años: 2002-03 (n = 2165) y 2004-05 (n = 2333) ■ Aumento de las resistencias a macrólidos y telitromicina

Aumento fenotipo MLS(B): 29,3% (2002-03) a 45,7% (2004-05). Aumento de resistencias a Telitromicina: 1,8% (2002-03) a 5,2%

(2004-05)

■ El uso de macrólidos parece ser un factor en la aparición de resistencia entre ketolidos S. pyogenes

Richter SS. J Antimicrob Chemother. 2008;61(3):603-11.


Streptococcuspneumoniae

Evolución de la sensibilidad de S. pneumoniaeen la comunidad. Estudio SAUCEEvolución de la sensibilidad de S. pneumoniaeen la comunidad. Estudio SAUCE

Antibióticos SAUCE 1 (1996-1997)

N=1113

SAUCE 2 (1998-1999)

N= 1685

SAUCE 3 (2001-2002)

N=2721MIC90 (mg/L)

R (%) MIC90 (mg/L)

R (%) MIC90 (mg/L)

S I R

Penicilina 4 36,5 2 21,7 2 56,1 29,9 20Amoxicilina/Clavulanico 2 3,4 2 5,1 2 92,2 3,4 4.4Cefaclor ≥64 50,9 ≥64 41,6 ≥16 61,7 2,4 36,0Cefuroxima Axetilo 8 34,8 8 31,4 8 67,4 7,0 25,6Cefotaxima - - - - - 96,7 2,9 0,4Eritromicina ≥16 33,7 ≥64 34,9 ≥64 64,8 2,9 34,5Claritromicina ≥64 30,5 ≥64 34,7 ≥64 - - -Azitromcina ≥16 33,9 ≥64 34,7 ≥16 64,7 0,7 34,5Ciprofloxacino 2 5,3 2 7,1 2 NA NA 4,6

Pérez-Trallero E. Antimicrob. Agents Chemother 2005; 49:1965-72

Neumococo. Evolución de sensibilidad de frente a macrólidos y penicilinas (España)Neumococo. Evolución de sensibilidad de frente a macrólidos y penicilinas (España)

European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS)

AÑOMacrólidos (%) Penicilinas (%)

S I R S I R

2000 77.9 1.1 21 67.5 21.6 11

2001 69.0 1.8 29.2 61.3 27.2 11.5

2002 74.1 0.5 25.4 65.8 24.9 9.3

2003 73.0 1.3 25.8 66.9 25.7 7.4

2004 73.3 1.1 25.6 69.54 21.4 9.2

2005 76.9 0.5 22.5 74.8 15.8 9.4

2006 79.1 0.7 20.1 74.6 17.9 7.5

2007 81.5 1.8 16.7 74.8 18.1 7.1

PENICILINA+MACRÓLIDOS (2007): 3.3%

Susceptibilidad neumococo (1998-2000).

Alexander Project 1998–2000

Comparación a nivel mundial de la prevalencia de resistencia a Eritromicina y Penicilina en S. pneumoniae (MICs ≥0.5 y ≥ 2 mg/L, respectivamente). Alexander Project 1998–20J Ant Chemotherapy 2003;52, 229-246

27,5% Macrólidos26,5 Penicilinas

Resistente

Susceptible

Am J Med 2004; 117:3S-15S

Penicilina Amoxicilina

Azitromicina Clindamicina

MoxifloxacinoLevofloxacino

Neumococo. Distribución de la CIM para diferentes antimicrobinaos

Prevalencia de S. pneumoniae resistentes a varios antibióticos según susceptibilidad a penicilina (SAUCE III) Prevalencia de S. pneumoniae resistentes a varios antibióticos según susceptibilidad a penicilina (SAUCE III)

Resistencia a Penicilina/nº cepas

Antibiótico S I R

Susceptible(1526)

Amoxicilina/clavulanico 100 0 0Cefaclor 98,8 0,1 0,1Cefuroxima-axetilo 99,7 0,1 0,2Cefotaxima 100 0 0Eritromicina 84,4 0,5 15,1Azitromicina 84,1 0,6 15,3Ciprofloxacino - - 2,9

Intermedia(650)

Amoxicilina/clavulanico 98,1 1,9 0Cefaclor 21,9 8,1 70Cefuroxima-axetilo 47,7 27,4 24,9Cefotaxima 99,8 0 0,2Eritromicina 36,3 1,7 62Azitromicina 36,6 1,4 62Ciprofloxacino 5,5

Resistente(545)

Amoxicilina/clavulanico 63,1 14,9 22Cefaclor 0,4 0 99,6Cefuroxima-axetilo 0,2 2,2 97,6Cefotaxima 83,5 14,5 02Eritromicina 44 0,2 55,8Azitromicina 43,9 0,4 55,8Ciprofloxacino - - 8,3

S. pneumoniae resistente a penicilinaresistencia a otros antimicrobianosS. pneumoniae resistente a penicilinaresistencia a otros antimicrobianos

4,3

45,6

5,4

7,6

5,4

2,2

65,2

58,7

0 10 20 30 40 50 60 70

Amoxi/clavulanico

Cefuroxima

Cefotaxima

Cefepima

Levofloxacino

Moxifloxacino

Eritromicina

Azitromicina

Sensibilidad a antimicrobianos en cepas multirresistentesEstudio Vira. Enferm Infecc Microbiol Clin 2006;24(10):617-28

Factores de riesgo de resistencias frente a neumococo

Factores de riesgo de resistencias frente a neumococo

Neumococo. Factores de riesgo de resistente a beta-LactamicosNeumococo. Factores de riesgo de resistente a beta-Lactamicos■ Edad > 65 años ó < 5 años■ Uso de beta-Lactamicos en los 3 meses previos (prolongado y dosis bajas)■ Hospitalización durante los 3-6 meses previos■ Origen nosocomial■ Neumonías en el año previo■ Enfermedad no invasiva■ Alcoholismo■ Immunosupresión (incluido tratamiento con corticoides, infección VIH)■ Aislado procedente de muestra respiratoria■ Comorbilidad múltiple (≥ 2)■ EPOC■ Sospecha de aspiración■ Presentación grave de la neumonía■ Exposición a niños que acuden a guarderías■ Convivencia en comunidades cerradas■ Raza blanca

Aspa J. Clin Infect Dis 2004;38(15): 787-98. Clavo-Sánchez AJ. Clin Infect Dis 1997; 24: 1052-9.

Neumococo. Factores de riesgo resistencia a antibióticosNeumococo. Factores de riesgo resistencia a antibióticos

Antimicrobiano Factores de RiesgoMacrólidos Edad < 5 años

Adquisición nosocomial de la neumoníaRaza blancaIngresos hospitalarios previosResistencia a la penicilina

Fluoroquinolonas Edad avanzadaDomicilio institucionalizadoAdquisición nosocomial de la infecciónExposición previa a fluoroquinolonas (4 meses antes) Aislamiento de la cepa en esputoResistencia a la penicilinaEPOC

Factores de riesgo de resistencias a neumococo: uso de antimicrobianos previosFactores de riesgo de resistencias a neumococo: uso de antimicrobianos previos■ n= 3339■ Enfermos con neumococcia invasiva■ Periodo: 1995-2002■ El conocimiento del uso de antimicrobianos en los 3 meses

previos a la infección es crucial para determinar la terapia adecuada para un paciente con infección neumococica

■ FR para la resistencia a fluoroquinolonas: Adquisición nosocomial Adquisición en residencia de ancianos

■ Resistencia a macrólidos: Específica del fármaco Mayor para la Azitromicina

Otto G Vanderkooi. Clin Infect Dis. 2005;40 (9):1288-97

Factores de riesgo de resistencias a neumococo: uso de antimicrobianos previosFactores de riesgo de resistencias a neumococo: uso de antimicrobianos previos

Situaciones Factores de riesgo de resistencia

Neumococo Resistente a PNC

NAC año previo ([OR], 1,28; P <.001),Comorbilidad (OR: 1,72; P = .03) Exposición previa a PNC (OR, 2,47; P = .006),Exposición previa a TMP-SMX (OR, 4,73, p <.001), y azitromicina (OR, 3,49; P=.001).

Resistencia a Macrólidos

Infección VIH (OR 2,4, P <0,03)Exposición previa a PNC (OR, 1,77; P = .03)Exposición previa a TMP-SMX (OR, 2,07; P = .04), claritromicina (OR: 3,93, P <.001), y azitromicina (OR: 9,93, P <.001)

Resistencia a Fluoroquinolonas

Exposición previa a FQ (OR, 12,1; P <.001)Exposición previa a corticoides (OR 6,1: P <0,008)Institucionalizado en residencia de ancianos (OR, 12,9; P <.001)Origen nosocomial de la infección neumocócica (OR, 9,94, p = .003).


Factores de riesgo de resistencias a neumococo: uso de antimicrobianos previosFactores de riesgo de resistencias a neumococo: uso de antimicrobianos previos


Situaciones Cepas de neumococo resitentePenicilina Ceftriaxona TMP-SMX Eritromicina LevifloxacinoOR

(95% CI)p OR

(95% CI)p OR

(95% CI)p OR

(95% CI)p OR

(95% CI)p

Infección en el año previo

1,28 (1.14-1.42)

<.001 1,20(1.04-1.38)

0,01 NS NS 1,11(1.04-1.86)

0,002 … NS

Comorbilidad crónica

0,58 (0.35-0.94)

0,03 … NS 0,61(0.45-0.82)

0,001 … NS … NS

Uso previo de antibióticos en 3 meses previosCualquier PNC 2,47

(1.36-4.71)0,006 … NS 1,71

(1.06-2.77)0,03 1,77

(1.07-2.94)0,03 … NS

TMP-SMX 5,97 (2.71-13.2)

<.001 … NS 4,73(2.73-8.23)

<.001 2,07(1.04-4.12)

0,02 … NS

Azitromicina 2,78 (0.98-7.86)

0,05 … NS 3,49 (1.61-7.54)

0,001 9,93(4.85-20.3)

<.001 … NS

Claritromcina … NS … NS … NS 3,93(2.16-7.16)

<.001 … NS

FQ … NS … NS … NS … NS 12,1 (4.22-35.4)

<.001

InstitucionalizaciónResidencia de ancianos

… NS … NS … NS … NS 12,9 (3.95-43.8)

<.001

Hospital … NS … NS … NS … NS 9,94 (2.22-44.6)

0,003

¿Es la resistencia a antimicrobianos un factor pronóstico?

¿Es la resistencia a antimicrobianos un factor pronóstico?

A pesar del importante aumento en los últimos 15-20 años en la prevalencia de resistencia de S. pneumoniae a varios

antimicrobianos

A pesar del importante aumento en los últimos 15-20 años en la prevalencia de resistencia de S. pneumoniae a varios

antimicrobianos

los resultados de los los resultados de los ensayos clensayos clíínicosnicos y de la y de la prprááctica clctica clíínicanica diaria no sugieren el impacto y diaria no sugieren el impacto y

la repercusila repercusióón de dichas resistencias en el n de dichas resistencias en el resultado clresultado clíínico en infecciones respiratoriasnico en infecciones respiratorias

Resistencias a antimicrobianos. Discordancia en los resultados clínicos y de los ensayosResistencias a antimicrobianos. Discordancia en los resultados clínicos y de los ensayos■Bajo poder de los ensayos para demostrar diferencias:

Elevada resolución espontánea, independientemente del tratamiento Realización de estudios en zonas con baja prevalencia de resistencia No inclusión de pacientes con sospecha de infección por microorganismos

resistentes Estudios no experimentales con numerosos sesgos No inclusión de pacientes con infecciones graves

■Factores relacionados con la práctica clínica diaria: Carácter leve-moderado de la mayor parte de las infecciones respiratorias

adquiridas en la comunidad Elevada probabilidad de resolución espontánea Influencia de factores no infecciosos en la determinación de los resultados

clínicos Falso diagnóstico etiológicos (infecciones víricas con buena evolución

clínica y baja frecuencia de complicaciones)

Perianes JF. emergencias 2004;16:265-272

Resistencia antibiótica microbiológica vs clínicaResistencia antibiótica microbiológica vs clínica■La resistencia clínica, se relaciona con la

localización de la infección y los niveles de antibiótico alcanzados tanto a nivel tisular y sérico

■Importancia de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del antibiótico.

Streptococcus pneumoniaeStreptococcus pneumoniae

Importancia de las resistencias

Neumococo. Significado clínico de las resistenciasNeumococo. Significado clínico de las resistencias

■ Disociación entre resistencia microbiológica y clínica■ Los hallazgos “in vitro”, no predicen los resultados in vivo■ Betalactámicos:

El pronóstico de la neumonía neumocócica con no parece diferir entre cepas sensibles vs resistentes

Mayor riesgo de mortalidad, en cepas de alto nivel de resistencia MIC ( 4 mcg/mL)

■ Macrólidos y fluoroquinolonas: el aumento de la resistencia de neumococo a, se ha visto acompañado de aumento en la tasa de fracasos del tratamiento.

Bishai WR.Treat Respir Med. 2005;4 Suppl 1:19-23Baler T. Med Clin North Am 2001; 85:1367–1379

Neumococo.Sensibilidad a los betalactámicosNeumococo.Sensibilidad a los betalactámicos■Estabilización de la prevalencia de cepas resistentes■Distribución irregular según grupos de edad y

localización de la infección: Más frecuente en niños Más frecuente en el tracto respiratorio superior

■Factor de riesgo: exposición repetida a concentraciones subóptimas de antibióticos

■Multirresistencia: > 70% de los neumococos resistentes a penicilina tienen disminución de la sensibilidad frente a otros grupos de antibióticos (macrólidos, FQ)

Neumococo: Sensibilidad a losbetalactámicos


¿Los puntos de corte actuales para penicilina son correctos, desde una consideración de eficacia clínica?

Neumococo.Sensibilidad a los betalactámicosNeumococo.Sensibilidad a los betalactámicos■ Mala correlación entre evolución desfavorable de la infección

y nivel de susceptibilidad antibiótica a penicilina■ Los actuales puntos de corte de la CMI, no son adecuados

desde el punto de vista farmacodinámico o clínico CMI 2 g/m para penicilina: no se asocia a un mayor índice de

mortalidad en neumonías CIM 4 g/mL para penicilina ( 2 g/mL para cefotaxima):

aumento del riesgo de mortalidad, al excluir los fallecimientos en los primeros 4 días de hospitalización de una neumonía

■ La CMI tiene un significado diferente dependiendo de la localización de la infección:

Pulmón: concentraciones de penicilina superan con facilidad la CMI de patógeno.

LCF y oído: concentraciones de penicilina muy cercanos (o inferiores) a la CMI

Modificación de la susceptibilidad antibiótica de las neumonías (NCCLS). 2002Modificación de la susceptibilidad antibiótica de las neumonías (NCCLS). 2002

Antibióticos Año 1999 Año 2000 Año 2002

S I R S I R S I R

Penicilina ≤0,06 0,12-1 ≥2 ≤0,06 0,12-1 ≥2 ≤0,06 0,12-1 ≥2

Amoxicilina ≤0,5 1 ≥2 <2 4 ≥8 <2 4 ≥8

Cefotaxima/ceftriaxona ≤0,5 1 ≥2 ≤0,5 1 ≥2 ≤1 2 ≥4

Cefuroxima sódica ≤0,5 1 ≥2 ≤0,5 1 ≥2 ≤0,5 1 ≥2

Cefuroxima axetilo ≤1 2 ≥4 ≤1 2 ≥4M100-S12

Criterios de punto de corte de sensibilidad de penicilinas a S. pneumoniaeCriterios de punto de corte de sensibilidad de penicilinas a S. pneumoniae

CIM (ug/ml)S I R

Poblacional (NCCLS) 0,06 0,125-1 2

Meningitis /Otitis (NCCLS/CDC-DRSPWG) 0,06 0,125–1 2Neumonía (DRSPWG) 1 2 4

Drug–Resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group (DRSPWG)National Committee for Clinical Laboratory Standard (NCCLS)

Heffelfinger JD. Arch Intern Med 2000; 160: 1399-408.

CDC-DRSPWG recomienda modificar los puntos de corte para la resistencoa del neumococo a la penicilina en la neumonía neumocócica, atendiendo al lugar de la infección.

0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 >8

NCCLS.

Puntos de corte

No fallos terapéuticos

Probabilidad de fallos terapéuticos

Significado clínico de las resistencias “in vitro” de Penicilinas a neumococo

Fallo terapéutico

Nuevos puntos de corte propuestos para S. pneumoniae en NACNuevos puntos de corte propuestos para S. pneumoniae en NAC

Penicilina* Amoxicilina**

SENSIBLE < 1 µg/ml 2.0 µg/mlINTERMEDIO 2 µg/ml 4.0 µg/ml RESISTENTE > 4 µg/ml 8.0 µg/ml

•Propuesta Drug Resistance SPN Therapeutic Working Group (CDC-DRSPTWG).Arch Intern Med 2000, 160:1399-1408

** NCCLS, 2002

Modificar el actual CIM, favorecería la disminución en el uso de antibióticos de amplio espectro y el aumento de la utilización de lod de espectro más reducido



¿Cuál es el impacto en la clínica de la resistencias detectadas in vitro en

pacientes de la comunidad con neumonía neumocóccica?

Evidencia del impacto clínico de la resistencia a betalactámicos en infección neumococcicaEvidencia del impacto clínico de la resistencia a betalactámicos en infección neumococcica■Escasa información sobre el impacto clínico■Discrepancias entre susceptibilidad in vitro/in vivo■Las evidencias sobre betalactámicos proceden

principalmente de estudios de cohorte■Escasa relevancia clínica de las resistencias :

No existen informes bacteriológicamente confirmados de fracaso de la penicilina para erradicar la neumonía neumocócica.

Existen informes de fracaso para otros betalactámicos, que son menos activos contra S. pneumoniae y usados vía oral

Importancia de las resistencias Betalactámicos en el pronóstico de la NACImportancia de las resistencias Betalactámicos en el pronóstico de la NAC

Estudio nº (año) ConclusionesYu VL. CID 2003 37:230-7

844 (1998-2001)

Enfermedad neumómica invasiva en 21 hospitales (10 países)Factores asociados a mortalidad: edad > 65 años, severidad, presencia de comorbilidad o inmunosupresión.Los ß-lactámicos, incluyendo la penicilina, son efectivos para el tratamiento de la neumonía debido a S. pneumoniae no-susceptible (excepto para cefuroxima)

Pallarés R. NEJM 1995;333:474–0Falco V.JAC 2004; 54:481–8

504(1984-1993)

247(1997- 2001)

La presencia de susceptibilidad intermedia a la penicilina, no afecta a la evolución clínica de neumonía neumococica invasiva en pacientes tratados con penicilinas no se ve afectador. No se asocia a un incremento la mortalidad y ni de fracasos terapéutica

Mufson MA. Am J Med Sci. 2007; 333(3):161-7

185(1983-2003)

La alta resistencia a la penicilina (MIC 2 μg/ml ), no es un factor relacionado con el resultado de la NAC invasiva por S. pneumoniae en adultos, cuando se inicie una terapia empírica apropiada de forma precoz tanto en cepas sensibles, intermedias y resistentes

Metlay JP. Clin Microbiol Infect 2002; 8:1-11S

.. Falta de una correlación entre los resultados clínicos y la resistencia en NAC por S. pneumoniae tratados con betalactámicos

Yanagihara K. Intern Med 2004;43(11):1029-33

.. No existen diferencias clínicamente significativas entre cepas sensibles y resistentes a la penicilina. La tasa de fracaso de la primera línea de antibióticos fue mayor en la resistencia que en el grupo sensible

Importancia de las resistencias Betalactámicos en el pronóstico de la NACImportancia de las resistencias Betalactámicos en el pronóstico de la NAC

Estudio nº (año) ConclusionesVallès X. Chest. 2006;130(3):800-6

125 Peores resultados relacionados con: sexo femenino (RR 9,1; IC 1,3-61,3) derrame pleural (RR 13,35; CI 1,9-93,1) , ingesta previa de corticoides orales (RR, 10,59; CI 1,2-91,2)Pronóstico no relacionado con cepas resistentes

Aspa J. Clin Infect Dis.2004; 38(6):787-98

6381999-2000

CID, empiema o la bacteriemia fueron significativamente más frecuentes en NAC neumocócica por cepa sensible a la penicilinaLa tasa de resistencia a β-lactámicos y macrólidos de S. pneumoniae que causan NAC sigue siendo alta, pero esa resistencia no da lugar a aumento de la morbilidad

Bonnard P. J Infect. 2005 l;51(1):69-76

951995-2000

El análisis multivariado mostró que sólo la edad y la reciente hospitalización se asociaron independientemente con resultado de muerte en neumonía neumocócica invasia. La proporción de cepas resistentes a la penicilina fue ligeramente, pero no significativamente mayor entre los pacientes que murieron

Feikin DR. Am J Public Health 2000 90:223–229

1151(1991-1997)

Factores de riesgo de muerte por neumonía neumocócica: Edad avanzada y comorbilidad. La mortalidad no es elevada en la mayoría de las infecciones con beta-lactámicos resistentes a neumococo.Al excluir la mortalidad en 4 primeros días de hospitalización, la mortalidad se asoció significativamente a CIM de penicilina 4 mcg/mL ( 2 mcg/mL para cefotaxima)

Efecto clínico paradójico de las Resistencias de neumococo a betalactámicosEfecto clínico paradójico de las Resistencias de neumococo a betalactámicos

Posibles causas:■ La mortalidad es una medida relativamente insensible

al impacto de las resistencias■Sólo en parte la eficacia de antibióticos determina el

curso de la enfermedad■ La interpretación de los niveles in vitro de la

susceptibilidad no se correlacionan con los niveles de resistencia clínica (características farmacocinéticas / Farmacodinámica)

■Resistencia a los fármacos sólo afecta a la evolución clínica en casos de terapia discordante

Neumococo.Mecanismos de resistencia a MacrólidosNeumococo.Mecanismos de resistencia a Macrólidos

Fenotipo MLSB (gen ermB) Fenotipo M(gen mefA)Acción de las metilasas, sobre la subunidad 23S del ARN ribosomal Unión deficiente a la molécula diana

Alteraciones en los mecanismos de expulsión activa o bombeo del antibiótico.

Resistencia de alto nivel (CMI > 64 µg/ml).No se vence aumentado la dosis del macrólido

Resistencia de nivel bajo-intermedio.Podría ser compensarse incrementando de las dosis del macrólido

Cruzada a todos los macrólidos (M), Lincosamidas (L) y a las estreptograminas B (SB).

No resistencia frente a Ketólidos

Resistencia a compuestos de 14 y 15 átomos (claritromicina, azitromicina) y sensibilidad a los de 16 (josamicina), lincosamidas y estreptograminas.No resistencia frente a Ketólidos

Mecanismo más frecuente en Europa y Sudáfrica (España: 89.9%-95%)

Prevalencia en nuestro medio muy baja (5%-8.9%). Más frecuente en EEUU

Asociado a fracaso terapéuticos Asociado a fracaso terapéuticos

¿Son relevantes las resistencias en el pronóstico de la NAC?. Macrólidos¿Son relevantes las resistencias en el pronóstico de la NAC?. Macrólidos■Se han descrito fracasos terapéuticos por infecciones

neumocócicas resistentes a macrólidos Klugman KP. Eur Respir J. 2002;20 Suppl 36:3-8. Lonks JR. CID 2002;35:556-64. Leclercq R. AACh 2002;46:2727-34. Fogarty C. CID 2000;31:613-5. Kelley MA. CID 2000;31:1008-11. Waterer GW. Chest. 2000;118:1839-40 Klugman KP. Eur Respir J. 2002;20 Suppl 36:3-8. Lonks JR. CID 2002;35:556-64. Leclercq R. AACh 2002;46:2727-34.

■El umbral de un 25% de resistencia a macrólidos de alto nivel (MLSB), se traducirá en altas tasas de exceso de morbilidad y mortalidad a causa de la terapia discordante.

Daneman N. Clinical Infectious Diseases 2008;46:1131–1138

Relevancia clínica de las resistencias de neumococo a macrólidos en NAC.Relevancia clínica de las resistencias de neumococo a macrólidos en NAC.■ La causa importante de fallos terapéuticos en la comunidad ■ Incidencia: 1,7-3,5%■ Mayor frecuencia de fallos terapéuticos a macrólidos entre los casos

de cepas resistencias a macrólidos: 64% vs 22% (otros antibióticos)

■ Independiente del mecanismo de resistencia a macrólidos■ Dependiente del tipo de macrólido*azitromicina|claritromicina■ Fallos más frecuentes entre cepas con CIM 1 g/mL (38%) vs

0,25 g/mL (1,5%)■ Factores de riesgo de fallo a macrólido: edades extremas, exposición

a macrólidos y/o betalactámicos en los 3 meses previos, infección VIH, exposición a colonizados con cepas resistentes

■ Factores de riesgo de fallos en susceptibles a macrólidos: ancianos, institucionalizados, comorbilidad (I. cardiaca), hospitalización en < 48 h

■Daneman N. Clin Infect Dis 2006; 43:432-4

¿Son relevantes las resistencias en el pronóstico de la NAC?. Macrólidos¿Son relevantes las resistencias en el pronóstico de la NAC?. MacrólidosEstudio ConclusionesJerome J. Respiration

2005;72:561-571 Los fracasos terapéuticos a macrólidos en la comunidad, se explican

por la insuficiente actividad de los macrólidos en los pacientes que reciben el tratamiento con antibióticosfrente a organismos que no son lo suficientemente sensibles.

Kelley MA. CID 2000;31:1008-11

La resistencia a macrólidos aumenta el riesgo del fallo terapéutico en pacientes a nivel comunitario

Lonks JR. Clin Infect Dis 2002;35: 556-64.

Aparición de bacteriemia y fracasos por neumococos resistentes a eritromicina durante el tratamiento de NAC con este antibiótico. Este efecto no se produce en el tratamiento de EPOC.

Van Kerkhoven D J Antimicrob Chemother 2003;51:691–6Schentag JJ.Int J Antimicrob Agents. 2007 Sep;30(3):264

La resistencia a macrólidos es clínicamente relevante y conduce al fracaso del tratamiento, mientras que la dosis subóptima puede explicar avance bacteriemia neumocócica beta-lactámicos en los pacientes tratados.Los factores dependientes del paciente no explican los fracasos terapéuticos en NAC por cepas resistentes a macrólidos (59 bacteriémias por fallo terapéutico)

Schentag Int J Antimicrob Agents. 2007;30: 264-9

Los factores dependientes del paciente no predicen el fallo en la comunidad y se relaciona con la actividad del macrólido al patógeno

Consecuencias clínicas de la resistecia a macrólidosConsecuencias clínicas de la resistecia a macrólidos■Macrólidos es el grupo de antimicrobianos en los que se

han comunicado más casos de fracasos asociados a resistencia antibiótica

■ En países como España con una alta prevalencia de resistencia a macrólidos, los macrólidos no deben utilizarse en el tratamiento empírico de infecciones respiratorias en las que S. pneumoniae pueda estar implicado

■ Telitromicina mantiene la actividad sobre cepas de neumococo resistentes a eritromicina

J Infect Chemother. 2003;9(3):221-6. Mazzariol A. J Chemother. 2007;19(5):500-7.

Mazzariol A. J Antimicrob Chemother. 2007;59(6):1171-6. Epub 2007

Neumococo: mecanismos de resistencia a QuinolonasNeumococo: mecanismos de resistencia a Quinolonas1. Modificaciones a nivel de la diana de acción

Mutación cromosómica de los genes (parC y gyrA) que codifican las enzimas diana topoisomerasa IV y ADN girasa,

Adquisición escalonada de la resistencias: Mutación inicial de uno de los genes que los hace menos sensibles 2ª mutación en el otro gen que produce la resistencia completa

Puede desarrollarse durante el tratamiento o como resultado de una exposición previa por mutaciones puntuales

Elevada prevalencia de cepas mutación única: 71% de las cepas con CMI de 2 μg/ml vs 7,1% con CMI de 1 μg/ml

Resistencia cruzada Asociación entre resistencia a penicilina y resistencia a

fluoroquinolonas

2. Bomba de eflujo activo Menos importante Resistencia de bajo grado

Davies TA.. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:119-24

Neumococo: resistencia a QuinolonasNeumococo: resistencia a Quinolonas■ Incremento de cepas con pérdida de susceptibilidad a las FQ ■ Aumento de los valores máximos de las CMI para levofloxacino (x4) ■ Aumento de la tasa de resistencias in vitro (CMI > 4 μg/ml) para

ciprofloxacino (2-3%): 19-37% resistentes in vitro a levofloxacino (CMI > 2 μg/ml) 12% a moxifloxacino (CMI > 1 μg/ml)

■ Tasas variable entre países Nivel mundial: 1-3% frente a levofloxacino Europa, Asia, América (ENTRY< 1997-2003 en): 0,7% a levofloxacino Italia: 5,6% frente a levofloxacino EEUU: 0.4% frente a levofloxacino y 04% frente a moxifloxacino España: 3%–7% frente a ciprofloxacino y < 1 % frente a levofloxacino Hong Kong (1998-2000): 5% -14.3%

■ Existe una “bolsa de neumococos” con resistencia emergente a las fluoroquinolonas indetectables, con una única mutación

Biedenbach DJ. Diagn Microbiol Infect Dis. 2006;55(2):119-27. Jones RN. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52(2):129-33. Brueggemann. AAC 2002; 46: 680-8. De la Campa A. Emerg Infect Dis. 2004;10:1751-9. Canton R,. J Antimicrob Chemoter. 2003;52:944-52

Fracasos clínicos de levofloxacino en el tratamiento de la NAC por Streptococcus pneumoniae resistente a dicho antibiótico. Referencia Nº

casosEdad Factor de riesgo Exposición

previa a quinolonas

CIM antes del Tto

CIM durante

Tto

Evolución

Davidson R. N Engl J Med. 2002;346:747-50.

4 64 No No 1(S) 8 (R) NR37 No No 4(I) 16 (R) NR66 EPOC + LLC Sí 16(R) 16 (R) Empiema, shock séptico, muerte80 EPOC Sí NR 16 (R) Mejoró con un macrólido

Urban C. J Infect Dis. 2001;184:794-8.

2 50 EPOC No NR > 32 (R) Mejoró con cotrimoxazol84 EPOC Sí NR > 32 (R) Mejoró con clindamicina y

ceftazidimaRoss JJ. N Engl J Med. 2002;347:65-7

1 79 No No NR > 32 (R) Empiema, shock séptico, meningitis, muerte

Anderson KB. Clin Infect Dis. 2003;37:376-81

4 NR Agammaglob Sí 1 (S) 16 (R) Mejoró con ampicilina + azitromicina

NR Agammaglob Sí 1 (S) 8 (R) Mejoró con azitromicina + cefepima

NR LLC Sí 1 (S) 16 (R) Mejoró con levofloxacinoNR Agammaglob Sí 1 (S) 16 (R) Mejoró con amoxicilina-ácido

Pérez-Trallero E. Emerg Infect Dis. 2003;9:1159-62

1 71 EPOC No 2 (S) 16 (R) Desarrollo de empiema. Mejorócon tratamiento convancomicina durante 10 días

Kuehnert MJ. Ann Intern Med. 1999; 131:312-3.

1 63 EPOC No NR > 32 (R) Mejoró con cambio terapéutico

Empey PE. Ann Pharmacother.2001;35:687-90.

1 53 No No NR 6 (R) Mejoró posteriormente con cefalosporinas

Kays MB. Pharmacother 2002;22:395-9

1 50 EPOC Sí NR > 32 (R) Mejoró con ceftriaxona

Implicaciones terapéuticas de las resistencias a neumococo

Implicaciones terapéuticas de las resistencias a neumococo

Consideraciones generales de las implicaciones de resistencias en infecciones respiratoriasConsideraciones generales de las implicaciones de resistencias en infecciones respiratorias■ En general, se recomienda cubrir siempre la posibilidad de

neumococo resistente, mediante formulaciones con dosis elevadas o las nuevas formulaciones de liberación mantenida de amoxicilina

■ Considerar la posibilidad de gérmenes “atípicos”, aunque no se aconseja un tratamiento empírico específico (excepto caso graves)

■ En los enfermos en los que no se pueda descartar una infección por H. influenzae o M. catarrhalis, se debería utilizar la asociación de amoxicilina-clavulánico

■ Alternativas: quinolonas respitarorias (levofloxacino, moxifloxacino), cefalosporinas de 3ª generación (parenterales).

Implicaciones terapéuticas de las resistencias a neumoco por betalactámicosImplicaciones terapéuticas de las resistencias a neumoco por betalactámicos■Las evidencias son suficientes para recomendar en

la clínica un betalactámico, con buena actividad frente a neumococo (amoxicilina, cefotaxima, ceftriaxona), para el tratamiento la infección neumocócica no meníngea, en la inmensa mayoría de los casos.

■La eficacia de los tratamientos ß-lactámicos depende, en gran medida, del tiempo en que la concentración del fármaco excede la CIM; algunos estudios muestran que dicho período de tiempo debería corresponder al 40-50% del intervalo de dosis.

Implicaciones terapéuticas de las resistencias de neumococo a betalacamicosImplicaciones terapéuticas de las resistencias de neumococo a betalacamicos■Recomendaciones en función del nivel de

resistencia: Cepas sensibles: en la mayoría de los casos leves o moderadas de

la comunidad con sospecha de etiología neumococcica se tratarían con amoxicilina oral

Niveles de <4 μg/ml (sensibilidad intermedia): β-lactámicos (amoxicilina, dosis altas) es la opción terapéutica más.

Niveles relevados de resistencia (≥ 4 μg/ml)No existen datos suficientes que apoyen el uso de esta familia

de antibióticos frente a aislamientos con CMI de penicilinaFluorquinolonas (activas contra gérmenes Gram positivos) o β-

lactámicos (cefalosporinas parenterales), son fármacos de elección en el tratamiento de una neumonía neumococcica

Implicaciones terapéuticas de las resistencias a neumoco por macrólidosImplicaciones terapéuticas de las resistencias a neumoco por macrólidos■ Fracasos clínicos en pacientes infectados con neumococo

resistente a macrólidos■ Desaconsejados como monoterapia en una posible infección

neumocócica, en especial en la NAC ■ Uso restringido a pacientes muy seleccionados con alta

probabilidad de etiología por atípicos (joven, sin comorbilidad, ambiente epidemiológico favorable y no tratados recientemente con antibióticos en los 3 meses previos)

■ No constituyen una alternativa para el tratamiento del neumococo resistente a penicilina en la mayoría de los casos.

■ Telitromicina, es eficaz en infecciones por cepas de neumococos resistentes a macrólido. Uso restringido por efectos adversos

Implicaciones terapéuticas de las resistencias a neumoco por FluorquinolonasImplicaciones terapéuticas de las resistencias a neumoco por Fluorquinolonas■ FQ respiratorias (levofloxacino y moxifloxacino) tienen una

buena actividad in vitro frente a S. pneumoniae y casi la totalidad de los patógenos respiratorios bacterianos importantes.

■ Incremento de cepas de neumococo con disminución de la sensibilidad a FQ

■ Riesgo de incremento de resistencia completa■ Fracasos terapéuticos con levofloxacino en neumonías por

neumococos resistentes ■ Algunos adquirieron la resistencia durante el tratamiento■ Son los antibióticos que tienen un mayor impacto en la

generación de resistencias dentro de los 3 primeros meses tras su utilización

■ Fármacos de 2ª línea en infecciones de la comunidad

NAC. Tratamiento empíricoNAC. Tratamiento empíricoNAC Características Patógenos 1ª Elección AlternativaNAC típica

Jóvenes, sin comorbilidad, no fumadores, sin FR de neumococo resistente o gérmenes no habituales

Neumococo, M. Pneumoniae, Ch. Pneumoniae, H.influenzae

Amoxicilina dosis altas CefditorenoTelitromicinaMoxifloxacinoLevofloxacino

NAC Características Patógenos 1ª Elección AlternativaNAC típica




Pacientes > 65 años, comorbilidad, Institucionalizados, fumadores, EPOC, Institucionalizados, FR de patógenos resistentes o poco habituales

Aumenta: H.influenzae y otros gérmenes no habituales (S aureus. y enterobacilos).Disminuye el M.pneumoniae

Amoxicilina-Clavulánico (dosis alta)

CefditorenoTelitromicinaMoxifloxacinoLevofloxacino

NAC. Tratamiento empíricoNAC. Tratamiento empírico

NAC Características Patógenos 1ª Elección AlternativaNAC típica




Pacientes > 65 años, comorbilidad, Institucionalizados, fumadores, EPOC, Institucionalizados, FR de patógenos resistentes o poco habituales

Aumenta: H.influenzae y otros gérmenes no habituales (S aureus. y enterobacilos).Disminuye el M.pneumoniae

Amoxicilina-Clavulánico (dosis alta)

CefditorenoTelitromicinaMoxifloxacinoLevofloxacino

NAC Atípica

Pacientes jóvenes (mycoplasma) o de mayor edad con patología crónica (Clamydia, legionella)

M. pneumoniae, C. pneumoniae, Coxiella burnetti

Eritromicina 500 mg/6h, Claritromicina 250 mg/12h, 14 días.Azitromicina 500 mg/24h 5 días.Si sospecha de C. burnetii o Chlamydia spp: doxiciclina 100 mg/12h, 14 días

MoxifloxacinoLevofloxacino)Telitromicina

NAC. Tratamiento empíricoNAC. Tratamiento empírico

NAC.Pautas de tratamiento internacionalesNAC.Pautas de tratamiento internacionales

SEPAR 2005 BTS 2004 ATS 2001 IDSA 2007

NAC tratada ambulatoriamente

Telitromicina ó FQ óAmoxicilina + macrólido Factores de RiesgoFQBetalactámico ± macrólido

Amoxicilina dosis altaMacrólido

MacrólidoDoxiciclina Factores de RiesgoFactores de RiesgoBetalactámico+ macrólidoFQ

Macrólido DoxiciclinaAntibiAntibióótico previotico previoFluoroquinolona Betalactám + macrólido

NAC tratada intrahospitalariamente

Betalactámico + macrólidoFQ Grave:Betalactámico + macrólido ó FQ

Amoxi + macrólido Grave:Betalactám+ macrólido FQ

Azitromicina IVFQFactores de riesgoBetalactám+ macrólidoFQ Grave:Grave:Betalactám+ macrólido óFQ

Betalactám+ macrólido FQ Grave:Grave:-Betalactámico+ macrólido ófluoroquinolona

Gr. Definición Características Etiología Tratamiento

II EPOC leve,

< 65 años y sin comorbilidad

H. Influenzae

S. pneumoniae

M. catarrhalis

Amoxicilina/clavulánico (VO)

Alternativas: Cefditoreno

FQ, Telitromicina (VO)

G E

B I

1º,2º y 3º documento consenso sobre uso de antimicrobianos en exacerbaciones de EPOC (2001-7)

EPOC. Pautas de tratamiento en lasreagudizaciones infecciosas


II EPOC leve,


H. Influenzae

S. pneumoniae

M. catarrhalis


Alternativas: Cefditoreno

FQ (levo/moxifloxacino)

IIaIIa EPOC moderado EPOC moderado o grave sin o grave sin riesgo de riesgo de infecciinfeccióón por n por P. P. aeruginosa, aeruginosa,

Leve >65 aLeve >65 añños o os o F riesgoF riesgo

≤ 4 ciclos de tratamiento antibiótico en el último año

Igual grupo I

+

enterobacterias

(K. pneumoniae, E. coli)

FQ (Moxifloxacino, levofloxacino)

Amoxicilina/clavulánico

Cefalosporina 3ª IV (cefotaxima, ceftriaxona)

G E

B I

A I

EPOC. Pautas de tratamiento en lasreagudizaciones infecciosasEPOC. Pautas de tratamiento en lasreagudizaciones infecciosas

1º,2º y 3º documento consenso sobre uso de antimicrobianos en exacerbaciones de EPOC (2001-7)


II EPOC leve,


H. Influenzae

S. pneumoniae

M. catarrhalis


Alternativas: FQ, Azitromicina, Telitromicina (VO)

IIaIIa EPOC moderado EPOC moderado o grave sin o grave sin riesgo de riesgo de infecciinfeccióón por n por P. P. aeruginosa, aeruginosa,

Leve >65 aLeve >65 añños o os o F riesgoF riesgo

≤ 4 ciclos de tratamiento antibiótico en el último año

Igual grupo I

+

enterobacterias

(K. pneumoniae, E. coli)

FQ (Moxifloxacino, levofloxacino)

Amoxicilina/clavulánico

Cefalosporina 3ª IV (cefotaxima, ceftriaxona)

IIbIIb EPOC moderada EPOC moderada o grave con o grave con riesgo de riesgo de infecciinfeccióón por P. n por P. aeruginosaaeruginosa

> 4 ciclos de tratamiento antibiótico en el último año

Igual grupo IIa

+

P. aeruginosa, S. aureus

Betalactámicos parenterales activos frente a P. aeruginosa

DURACIDURACIÓÓN:N: 7-10 días: Betalactámicos

5 días: Moxifloxacino / Telitromicina / Azitromicina (3 días)

G E

B I

A I

A I

Segundo documento consenso sobre uso de antimicrobianos en exacerbaciones de EPOC (2002)

EPOC. Pautas de tratamiento en lasreagudizaciones infecciosasEPOC. Pautas de tratamiento en lasreagudizaciones infecciosas

Estreptococo pyogenes Recomendaciones terapéuticasEstreptococo pyogenes Recomendaciones terapéuticas• La penicilina sigue siendo el antibiótico de elección• Amoxicilina/clavulánico es útil para cuadros

recurrentes• Alérgicos a penicilinas:

– Por su elevado nivel de resistencias no son útiles los macrólidos de 14 y 15 átomos

– Los macrólidos de 16 átomos (josamicina, midecamicina) o las lincosamidas (clindamicina) son los antibióticos de elección en estos casos por los bajos niveles de resistencia que presentan.

FaringoamigdalitisElección de antibiótico y posologíaFaringoamigdalitisElección de antibiótico y posologíaAntibiótico Dosis Duración Evidencia

Primera elección

Penicilina V 1.200.000 U (2 caps.)/12 h 10 días A-II

Penicilina G (30-40 mg/kg/día) Dosis única A-II

Penicilina G benzatina 1,2 millones U/i.m.

Alternativas

Amoxicilina 500 mg/8 h 7-10 días A-II

Cefadroxilo 500 mg/8 h 10 días A-II

Cefuroxima axetilo 250 mg/12 h 10 días A-II

Alergia a penicilina

Diacetilmidecamicina 600/12 h 8-10 días

Josamicina 500-1 g /12 h 8-10 días A-II

Clindamicina 150-300/ 8 h 8-10 días A-II

FaringoamigdalitisElección de antibiótico y posologíaFaringoamigdalitisElección de antibiótico y posologíaAntibiótico Dosis Duración Evidencia

Episodios recurrentes (> 5 episodios al año)

Clindamicina 300 mg/12 h 10 días B-III

Amoxicilina-Ac. clavulánico

500 mg/8 h 10 días B-III

Penicilina G benzatina 1.200.000 U/i.m. Dosis única B-II

Penicilina G benzatina óAmoxicilina + rifampicina

1,2 millones/20 mg/kg/día

10 + 4 días B-II

Cefpodoxima p. 100 mg/12 h 10 días B-II

Contactos cerrados y portadores

Penicilina G benzatina 1.200.000 U/i.m. Dosis única A-I

Amigdalectomía

•Adultos desaconsejada•Niños: ≥ 7 episodios al año por EBHGA o 3-4 infecciones al años, 2 años consecutivos•Los episodios deben influir necesariamente en la calidad de vida del paciente•Descartado razonablemente estado de portador crónica de S. pyogenes

Situación Elección AlternativaSINUSITIS LEVE, inmunocompetente, sin comorbilidad, ni uso reciente de antibioterapia

Sintomático ó antibiótico 1ª líneaAmoxicilina 500-1000 mg/ 8h 10d

ALERGIA A PENICILINA:Eritromicina 500/6-8 h 10dClaritromicina 250/12 h 10dAzitromicina 500 /d 3d 10d

Mala respuesta a las 48 horas (fracaso)

Antibióticos 2ª línea (productoras de betalactamasas, anaerobios o estafilococos)Amoxicilina/clavulánico 875/8h

Cefuroxima 250-500/12hALERGIA A PENICILINA:Levofloxacino 500 mg/d 7-10dMoxifloxacino 400mg/d57d

SINUSITIS DENTARIA Amoxicilina/clavulánico 500-875 /8h 10d

Clindamicina 600 /d +/- Amoxicilina 500/ 8h 10dMoxifloxacino 400mg/d57d

SINUSITIS MODERADA, inmunodeprimidos y con comorbilidad o antibioterapia 6 semanas previas

Amoxicilina/clavulánico 500-875/8h 10dCefuroxima 500/12 h 10d

Levofloxacino 500 mg/d 7-10dMoxifloxacino 400mg/d 5d

SINUSITIS GRAVE Cefalosporina 3ª G parenteralFluorquinolonas

Amoxicilina/clavulánico (parenteral a altas dosis

Sinusitis. Pautas de tratamientoSinusitis. Pautas de tratamiento

Agentes de 1ª líneaAmoxicilina• Dosis estándar• Altas dosis (exposición antibióticos 3

meses antes, niños que acuden a guardería O recurrencia anterior hace < 6 semanas)

• 40 mg/kg/día VO /12 h (5 días)• 90 mg/kg/día VO /12 h (10 días)

OMA recurrente con episodios anterior entre 6-12 semanas antes, persistencia de síntomas a las 48-72 horas:

Amoxicilina-clavulanico 40-90 mg/kg/día, en 3 tomas (10 días)Cefuroxima axetilo 30 mg/kg/día VO, en 2 tomas (10 días)

Alergia a BetalactamicosAzitromicina 10 mg/kg/ 1er. día, en 1 toma, VO, seguido

de 5 mg/kg/días, en 1 toma, 4 díasClaritromicina 15 mg/kg/VO /12 h, 10 días

Alergia penicilinasCefuroxima axetilo 30 mg/kg/día VO, en 2 tomas, 10 días

Duración:5 días : OMA no complicada en niños > 2 años que

precisen tratamiento ATB (A)10 días: Niños < 2 años con enfermedades crónicas,

otitis media crónica, recurrente, tímpano perforado, fallo 1ª línea (C)

Tratamiento OMA en niños

Factores de riesgo de resistencias:exposición antibióticos 3 meses antes, niños

que acuden a guardería o recurrencia anterior hace < 6 semanas

OMA

¿Síntomas de gravedad y/o patología grave de

base?

Ttº sintomático(AINEs/Analgésicos)

¿Alergia a Betalactámicos?

No Si

¿Alergia a Betalactámicos?

Si No

Si No

Amoxicilina dosis Estándar

40 mg/Kg/día VO, 3 dosis

5 días

Alergia a Betalactámicos:Azitromicina 10 mg/kg/ 1er. día, en 1 toma, VO, seguido de 5 mg/kg/días, en 1 toma, 4 días.Claritromicina 15 mg/kg/VO /12 h, 10 días

Amoxicilina dosis altas

90 mg/Kg/día VO, 3 dosis

10 díasFallo del Tto: no

mejora en 48-72 h ódeterioro en cualquier

momentoAmoxicilina/clavulánico dosis altas

90 mg/Kg/día,10 díasContinuar la pauta

Fluorquinolonas

NoSi

SiNo

Streptococcus pyogenes. Resistencia a macrólidos Streptococcus pyogenes. Resistencia a macrólidos ■Análisis ecológico■Relación con el consumo total de macrólidos (OR=

0,88, P <0,01)■Relación con vida media:

Tomado 2 veces/día (OR = 0,86, P <0,01) Tomados 1vez/día (OR= 0,87, P <0,01) Entre 3-4 veces/día (OR= -0,04, P = 0,90)

Granizo R. J Antimicrob Chemother. 2000 Dec;46(6):959-64

S. pyogenes. Teorías de los fracasos terapéuticosS. pyogenes. Teorías de los fracasos terapéuticos■ Incidencia de los fracasos:10 al 30%■ Patogenicidad indirecta por la presencia de bacterias productoras de ß -

lactamasas en la flora faríngea (Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis y Bacteroides fragilis)

■ Tolerancia a la penicilina (12,6% de las cepas) ■ Incumplimiento terapéutico (disminución del número de dosis y días de

tratamiento) Aumento del número de fracasos bacteriológicos y la presencia de complicaciones supuradas locales.

■ Efecto inóculo. ■ Estado de portador de S. pyogenes (persistencia bacteriana).

Erradicaciñon bacteriana más difícil en dicho estado que en la enfermedad

■ Ausencia de la flora faríngea habitual que actúa compitiendo con S. pyogenes (interferencia bacteriana)

■ Supervivencia bacteriana intracelular, propugnada por Neeman et al en 1998, que asume la persistencia de la bacteria dentro de la célula evitando la acción del antibiótico.

S. pyogenes. Mecanismos de resistencia a los macrólidosS. pyogenes. Mecanismos de resistencia a los macrólidos■ No se ha constatado la aparición de cepas resistentes o con

sensibilidad disminuida a Penicilina y otros ß-lactámicos■ Los macrólidos se consideran el tratamiento alternativo en la

faringoamigdalitis estreptocócica ■ Según el número de átomos de su núcleo:

14: eritromicina, claritromicina, roxitromicina y diritromicina 15 (azálidas): azitromicina 16: miocamicina, josamicina y espiramicina

■ En España entre el 20 y el 40% de las cepas eran resistentes a ese antibiótico, presentando la gran mayoría un fenotipo M (85-98%)

■ Las cepas resistentes in vitro a los macrólidos se han correlacionado in vivo con cifras más bajas de erradicación.

■ 80% de erradicación en cepas sensibles a la eritromicina VS60%en las no sensibles

Varaldo PE,. Clin Infect Dis 1998; 29:869-873.Betriu C. J Antimicrob Chemother 2002;50:436-8.

Infección del Tracto Urinario en Atención Primaria

Aspectos microbiológicos

Beatriz OrdenGrupo de Estudio de la Infección en Atención Primaria (GEIAP)Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC)

III Jornadas Grupo Infecciosas semFYC

9-10 de Mayo de 2008. Casteldefls, Barcelona

Wilson ML, Gaido L. Clinical Infectious Diseases 2004; 38:1150-1158

EEUU/año, datos de ITU:

7 millones visitas a centros extrahospitalarios

1 millón visitas a urgencias hospitalarias

100.000 hospitalizaciones

Coste ~ 1,6 millones $

Diagnóstico ITU1.- Diagnóstico clínico2.- Diagnóstico laboratorio:

o Nitritos y/o leucocito esterasao Sedimento urinario (x400)

o Urocultivo Bacteriuria significativa

Criterios Kas (1957) ≥ 105 ufc/ml ≥104 ufc/ml Varones ≥103 ufc/ml Mujeres con disuria y/o polaquiuria ≥102 ufc/ml Orinas recogidas con sonda ≥ 102 ufc/ml Punción suprapúbica ≥ 102 ufc/ml

Kass EH. Bacteriuria and the diagnosis of theurinary tract. Arch Intern Med 1957; 100:709-714

Detección de bacteriuriaReducción de nitratos a nitritosBacterias que reducen los nitratos a nitritos

Enterobacteriaceae spp

Falsos negativos– ITU por otras bacterias (S.saprophyticus,

Enterococcus spp, BGNnF, etc).– Recuentos ≤103 ufc/ml– Orina con menos de 4 horas en vejiga

• Disuria y/o polaqiuria• No es la primera orina de la mañana

Wilson ML, Gaido L. Clin Infect Dis 2004; 38: 1150-1158

Detección de piuriaTest de la leucocito esterasa


•Se basa en la hidrólisis de sustratos tipo esterpor la acción de proteínas con actividad esterolítica.

•Los neutrófilos humanos producen, al menos, 10 proteínas con actividad esterolítica.

•Detecta esterasas de los leucocitos intactos y de los leucocitos rotos



FALSOS POSITIVOS

•Orinas contaminadas con secreción vaginal (bacterias, leucocitos, etc)

•Orinas con eosinófilos

•Orinas con Trichomonas vaginalis•Presencia de agentes oxidantes o formol



FALSOS NEGATIVOS

•Orinas con densidad elevada; proteinuria y/o glucosuria elevadas

•Presencia de ácido bórico (conservante)

•Presencia de ácido ascórbico o ácido oxálico en grandes cantidades

•Tratamiento con tetraciclina, cafalotina o cafalexina

Detección simultánea de piuria y bacteriuria


Ambos test en conjunto

•Baja sensibilidad

•Alta especificidad

•Bajo VPP

•Elevado VPN

Limitaciones≤104 ufc/ml

!!OJO¡¡Fármacos que colorean

la orina

Bacteriuria asintomática

En mujeres:

No síntomas urinarios

Dos urocultivos consecutivos con aislamiento de la misma especie bacteriana y recuento ≥ 105 ufc/ml.

Con/sin piuria

No tratamiento

Prevalencia de BA en mujeres:Sanas, premenopáusicas 1-5%Embarazada 2-11%Sanas, postmenopaúsicas 50-70 años 2,8-8,6%Sanas, > 70 años, en su domicilio 10,8-16%

Nicolle LE et al. Clinical Infectious Diseases 2005; 40:643-54

Características de los antimicrobianos para tratamiento de

las ITUs

• Eliminación por vía renal, de forma activa o metabolitos activos

• Elevadas concentraciones urinarias• Activo frente a los uropatógenos más

frecuentes.

Antimicrobianos para el tratamiento de infecciones urinarias, vo

Beta-lactámicos: Amoxicilina Amoxicilina/clavulánico Cefalosporinas de primera generción (cefadroxilo, cefradina,

cefalexima) Cefalosporinas de segunda generación (cefuroxima axetilo) Cefalosporinas de tercera generación (cefixima, cefpodoxima)

Cotrimoxazol (SXT) Fosfomicina trometamol Fluorquinolonas (norfloxacino, ofloxacino, ciprofloxacino y

levofloxacino) Nitrofurantoína

Características farmacocinéticas de antimicrobianos para el tratamiento

de ITUsAntimicrobiano Cmax suero mcg/ml Cmax orina mcg/ml

Amoxicilina (500mg) 5,5-11 772Cefalexina (500 mg) 15-18 1100SXT (160/800mg) 1-2/40-60 75/190Nitrofurantoína (100 mg) < 2 50-150Fosfomicina trom. (3 gr) 26 1053-4415Ciprofloxacino (500mg) 1,6-2,9 350

Gupta K et al. Ann Intern Med 2001; 135: 41-50

Sádaba-Díaz de Rada B, et al. Fosfomicina trometamol. Dosis múltiples como pauta larga en el tratamiento de las infecciones urinarias bajasEnferm Infecc Microbiol Clin 2006; 24: 546-50 547.

FOSFOMICINA TROMETAMOL

Las concentraciones de fosfomicina en orinase mantienen por encima del punto de corte* durante 161 h cuando se administran 2 dosis de 3 g de fosfomicina trometamol separadas 72 h. Éste supone un tiempo de eficacia del 96% en un período total de 7 días.

Ensayo clínico en 12 voluntarios sanos de ambos sexos

*16 mcg/ml

68.677 urocultivos 2006-2007

Uro. P 9.413 (13,7%)

Uro. N/CO 59.264 (86,3%)

Mujeres: 11,4%

Varones: 2,3%

Mujeres: 62,2%

Varones: 24,1%

UROCULTIVOS:73,6% en mujeres26,4% en varones

Bacterias aisladas en urocultivos2006 y 2007

Escherichia coli 71,4%

Klebsiella spp 8,7%

Proteus mirabilis 4,8%

Enterococcus faecalis 4,3%

Enterobacterias AmpC 3,1%

Streptococcus agalactiae 2,1%

Staphylococcus saprophyticus 1,4%

Pseudomonas aeruginosa 0,9%

96,7%

Urocultivos positivos15:39 años

73,165,7

6,811,1

5,20

4,8 3,7 3,7 3,73 00

10

20

30

40

50

60

70

80

EC Kspp SS Sag EF PM

EC E.coliKsp Klebsiella sppSS S.saprophyticusSag S.agalactiaeEF E.faecalisPM P.mirabilis

MujeresVarones

Urocultivos positivos40:64 años

76,469,7

8,7 7,6

1,302,1 1,5 3,5 5,6

3,91,70

10

20

30

40

50

60

70

80



MujeresVarones

Urocultivos positivos>64 años

73

46,8

10,78,2

0 01,3 1,5 2,7

10,5

4,59,2

0

10

20

30

40

50

60

70

80



MujeresVarones

Aislamiento de E.coli (%) por sexo y edad

73,165,7

76,469,7 73

46,8

0

10

20

30

40

50

60

70

80

15-39a 40-64a >= 65a

MujerVarón

Aislamiento de Klebsiella spp (%) por sexo y edad

6,8

11,1

8,77,6

10,7

8,2

0

2

4

6

8

10

12

15-39a 40-64a >= 65a

MujerVarón

Aislamiento de P.mirabilis (%) por sexo y edad

3

0

3,9

1,7

4,5

9,2

0123456

789

10

15-39a 40-64a >= 65a

MujerVarón

Aislamiento de E.faecalis (%)por sexo y edad

3,7 3,73,5

5,6

2,7

10,5

0

2

4

6

8

10

12

15-39a 40-64a >= 65a

MujerVarón

Aislamiento de S.agalactiae (%) por sexo y edad

4,8

3,7

2,11,5

1,31,5

00,5

11,5

22,5

33,5

44,5

5

15-39a 40-64a >= 65a

MujerVarón

Aislamiento de S.saprophyticus (%) por sexo y edad

5,2

0

1,3

0 0 00

1

2

3

4

5

6

15-39a 40-64a >= 65a

MujerVarón

E.coli, S.saprophyticus, Klebsiella spp (%) Urocultivos de mujeres, por edad

0 25 50 75

15-19

20-24

25-29

30-34

35-39

40-44

45-49

50-54

55-59

60-64 E.coliKlebsiella spp

S.saprophyticus

Bacterias aisladas en urocultivos de pacientes >64 años

E.coli 73%

K spp 10,7%

BGN AmpC 5,6%

PM 4,5%

EF 2,7%

PA 0,9%

E.coli 46,8%

PA 6,6%

K spp 8,2%

PM 9,2%

EF 10,5%

BGN AmpC 12,3%

VARONESMUJERES

John W. Warren, et al. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicatedacute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women.Clinical Infectious Diseases 1999; 29: 745-758

No puede recomendarse como tratamiento empírico un antibiótico con alta tasa de resistencia (> 10-20%)

Es recomendable realizar estudios periódicos de susceptibilidad de uropatógenos

SXT durante 3 días es el tratamiento elección en cistitis aguda no complicada de mujeres no gestantes.

Trimetoprima, norfloxacino, ciprofloxacino son equivalentes a SXT.

Betalactámicos son menos efectivos.

Nitrofurantoína (7 días) y fosfomicina trometamol, en resistencia a SXT

John W. Warren, et al. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicatedacute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women.Clinical Infectious Diseases 1999; 29: 745-758

Las mujeres mayores (???) tienen menores tasas de erradicación de bacteriuria.

La infección con S.saprophyticus tiende a una menor erradicación con 3 días de tratamiento, particularmente si se utilizan fluorquinolonas.

Las cistitis en mujeres mayores (???) o las causadas por S.saprophyticusdeberían ser tratadas con 7 días de antibioterapia

Resistencia de E.coli (%) a quinolonas, (por grupos de edad) 2006-2007

21,4

10,6

28,6

16,7

50,2

38,8 36,9

25,4

0

10

20

30

40

50

60

15:39a 40:64a >64a Total

NAL

CIP

Edad

Resistencia de E.coli (%) a amoxicilina y SXT, (por grupos de edad) (2006-2007)

52,1

24,9

54,5

28,8

61

38,4

56,9

32,2

0

10

20

30

40

50

60

70

15:39a 40:64a >64a Total

AMX

SXT

Edad

Resistencia de E.coli (%) a amox/clav. y cefuroxima, (por grupos de edad) (2006-

2007)

1,32,3

1,4

3,9 3,6

10,7

2,1

6,6

0

2

4

6

8

10

12

15:39a 40:64a >64a Total

AMCCEFUR

Edad

Resistencia de E.coli (%) a fosfomicina y nitrofurantoína,

(por grupos de edad) (2006-2007)

2

0,7

2,7

1,3

5,3

2,1

3,7

1,5

0

1

2

3

4

5

6

15:39a 40:64a >64a Total

FOSNTF

Edad

E.coli sensible a todos los grupos antibióticos

37,6

28,6

42,5

32

25,6

11,4

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

15-39a 40-64a >=65a

Mujer

Varon

Sensible a:

Amoxicilina

Amox/clavulanico

Cefalosporinas

Quinolonas

SXT

Fosfomicina

Nitrofurantoína

Aminoglucósidos

E.coli R.SXT 2,8%S (AMX+FOS+CIP+NTF)

E.coli R.(SXT+AMX) 13%S (FOS+CIP+NTF)

E.coli R.(SXT+AMX+CIP) 9,4%S (FOS+NTF)

E.coli S (SXT+AMX+FOS+CIP+NTF) 24,8%

E.Coli R.(AMX+CIP) 5,9%S (SXT+FOS+NTF)

0,3 0,30,9

1,3

2,1

3,4

4,7

5,9

0

1

2

3

4

5

6

7

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

E.coli BLEE (%) durante el período 2000-2007

P<0,001

E.coli BLEE 2006-2007

1,6 1,4 1,8

7,4

9,2

12

0

2

4

6

8

10

12

15:39a 40:64a >64a

Mujer

Varón

Gobernado M et al. Antimicrobial susceptibility of clinical Escherichia coli isolatesfrom uncomplicated cystitis in women over a 1-year period in SpainRevista Española de Quimioterapia 2007; 20: 68-76.

Cistitis no complicadas, mujeres 18-65 años y > 65 años1 año (nov 2003 – oct 2004), 20 hospitales de España≥ 105 UFC/ml2.992 E.coli

Ampicilina 52,1%

Amox/clav 2,0%

Cefuroxima 2,4%

Norfloxacino 18,4%

Ciprofloxacino 18,2%

SXT 25,9%

Nitrofurantoína 6,2%

Fosfomicina 0,1%

RESISTENCIA GLOBAL

18-65 ≥65 años-------------------------------------AMP 50,4% 55,6%CIP 12,8% 28,8% p≤0,001

SXT 22,9% 32,3% p≤0,001

Correlación ES entre el consumo de quinolonas y la resistencia de E. coli a ciprofloxacino. La resistencia de E.coli a las quinolonas varió, ES, según las zonas geográficas, (16,5% y 16,6% en sur y este de España, y 8% en el norte del país, en mujeres menores de 65 años).

Andreu A y cols. Etiología y sensibilidad a los antimicrobianos de los uropatógenos causantes de la infección urinaria baja adquirida en la comunidad. Estudio nacional multicéntrico.Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clinica 2005; 23:4-9.

Estudio multicéntrico prospectivo en 15 laboratorios de microbiología de 9 CA.Abril-Julio 2002>105 UFC/ml o >102 UFC/ml + piuria

Fosfomicina 97,9%

Ampicilina 41,3%

Amox/clav 90,8%

Cefuroxima 90,7%

SXT 66,1%

Nitrofurantoína 94,3%

Ciprofloxacino 77,2%

SENSIBILIDAD GLOBAL E.coli (n=1989)

31,3% E.coli sensible a todos los antibióticos estudiados

Varón Mujer

FOS 3,8% 1,3% p=0,01

AMC 3,5% 3,4%

SXT 39,2% 32,4% p=0,019

NTF 6,3% 2,9% p=0,005

CIP 28,9% 19,0% p<0,005

Resistencia E.coli

Las cepas con sensibilidad intermedia no estan incluídas en las sensibles

Lorente Garín JA y cols. Evolución de la resistencia antibiótica en las infecciones urinarias adquiridas en la comunidad. Revista Clínica Española 2005; 205 :259-64

Estudio longitudinal, retrospectivo, urocultivos de urgencias, Hospital del Mar (Barcelona).Enero 1997-Diciembre 2001≥104 o ≥103 + piuria

Resistencia global E.coli (n=6.062)

Ampicilina 61,8%Amox/clav 10,5%Cefuroxima 5,6%A.Pipemídico 33,5%Norfloxacino 27,9%Ciprofloxacino 29,1%Nitrofurantoína 7,1%Fosfomicina 0,9%SXT 31,2%

Las cepas con sensibilidad intermedia están incluidas en las resistentes

53,3% urocultivos positivos

E.coli resistente a:Ampicilina + ciprofloxacino

16,9%

Ampicilina + ciprofloxacino + SXT 12,3%

Conclusiones

Amoxicilina y cotrimoxazol no puede recomendarse como tratamiento empírico de cistitis aguda no complicada.

Fosfomicina trometamol (3 gr) y quinolonas fluoradas (cada 12 horas) (norfloxacino y/o ofloxacino) pueden utilizarse como tratamiento empírico en mujeres de 15 a 64 años.

Cefalosporinas de primera generación (cefadroxilo) (cada 12 horas),amoxicilina-clavulánico y cefalosporinas de segunda generación (cada 12 horas), son también eficaces en el tratamiento de cistitis aguda no complicada, en mujeres de todas las edades

Nitrofurantoína (cada 6 horas) mantiene una excelente actividad en uropatógenos

Klebsiella sppResistencia antibiótica según edad

15-39a 40-64a >64a• AMC 1,2% 2,4% 5,7%• CEF 2,7% 6,1% 9,4%• NAL 3,4% 15,7% 17,6%• CIP 0,7% 9,1% 9,9%• SXT 6,7% 5,6% 9,4%• FOS 36,2% 36,9% 42,1%• NTF 7,4% 10,6% 11,4%

McIsaac WJ et al.Validation of a decision aid to assist physicians in reducing unnecessary antibioticdrug use for acute cystitis.Arch Intern Med 2007; 167: 2201-2206

1 año (Ab 2002-Mz 2003. Canadá. 422♀ y 331 con información completada (78,4%)Edad media 42,2 años (rango 16-99 años)Síntomas urinarios irritativos (disuria o polaquiuria o urgencia): 97,9%Urocultivo positivo ≥ 102 ufc/mlUrocultivo en 357 (84,6%)Prevalencia urocultivo positivo: 62,8%

Objetivo: Conocer la sensibilidad de 3 variables: disuria, presencia de nitritos y leucocito esterasa, para prescribir antibióticos en ITU aguda no complicada.

La tasa de urocultivos positivos fue:23,1% con 0 criterios43.2% con 1 criterio68,8% con 2 criterios89,1 % con 3 criterios

Siguiendo estas reglas de decisión se ha reducido un 40,2% la prescripción de antibióticos innecesarios y el urocultivo un 59,0%

Little P et alDeveloping clinical rules to predict urinary tract infection in primary care settings:sensitivity and specificity of near patient tests (dipsticks) and clinical scores.British Journal of General Practice 2006, 56: 606-612

Objetivo: Establecer reglas de decisión clínica, evaluando independientemente, síntomas clínicos de ITU y tiras reactivas de orina

Ab 2002- My 2003, sur de Inglaterra427 ♀ 18-70 años, con disuria y/o polaquiuria; 408 con datos de ITU y tira reactiva. Tira reactiva: Se evalúa sangre (S), nitritos (N) y leucocito estersa (L)Variables clínicas: Orina turbia, orina con mal olor, disuria y nicturia.Urocultivo positivo: 43% si 105 ufc/ml y 62% si103 ufc/ml

Tira reactiva:VPN 73% con N-, L- y S-VPP 92% con N+ y (L+ o S+)

Variables clínicas:VPN 71% para la ausencia de las 4 variablesVPP 84% para ≥3 variables

ITU no complicada:Mujeres en edad fértilInmunocompetentesNo gestantesSin alteraciones estructurales/funcionales de la vía urinaria

Tratamiento antibiótico empírico sin urocultivo

ITU complicada:Resto

Tratamiento antibiótico con urocultivo previo

Warren JW et al.Clin Infect Dis. 1999; 29:745-758.Fihn SD. N Engl J Med. 2003; 349:259-266.

Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEMIC). Protocolos clínicos 2003: Infección urinaria,<http://www.seimc.org/protocolos/clínicos/index.htm>

Warren JW, Abrtyn E, Hebel JR, Johnson JR, Shaeffer AJ, Stamm WE. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Clin Infect Dis 1999;29:745-758.

Prodigy guidance.Urinary tract infection (lower) women, 2005.<http://www.prodigy.nhs.uk/guidance.asp?gtZUTI(lower)-women>

Hummers-Pradier E, Kochen MM. Dysuria. DEGAM-guideline No.1. Z Allg Med 2000;76:35e48 [in German].

Flottorp S, Oxman AD, Cooper JG, Hjortdahl P, Sandberg S, Vorland LH. Guidelines for diagnosis and treatment of acute urinary tract problems in women. Tidsskr Nor Laegeforen 2000;120:1748e53 [in Norwegian].

Wiersma TJ, Timmermans AE. NHG standard: urinary tract infection. Summary of the ‘urinary tract infections’ guideline (first revision) of the Dutch College of General Practitioners. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:735e9 [in Dutch].

Guías de tratamiento de Infección urinaria

FOSFOMICINA TROMETAMOL

Antibiótico bactericida, de bajo PM, y de amplio espectro, que actúa sobre la pared celular bacteriana interfiriendo en el primer paso de la síntesis del peptidoglucano.

La resistencia a la fosfomicina se debe a cambios, por mutaciones cromosómicas, en uno o varios de los genes implicados en los sistemas de transporte de este antibiótico al interior de la célula bacteriana.

La resistencia de E. coli a fosfomicina depende de mutaciones cromosómicas con elevado coste biológico las cepas mutantes se multiplican más lentamente que las cepas salvajes y su capacidad de adherencia al urotelio estádisminuida. Este es uno de los argumentos que explican por qué es poco frecuente encontrar cepas de E. coli resistentes a fosfomicina en la práctica clínica.

MANEJO TERAPÉUTICO DEINFECCIONES DE ORINA

Gloria Rabanaque Mallén.

Grupo Enf. Infecciosas SVMFiC

Centro de Salud de Segorbe. C. A. Navajas

III Jornadas

grupos de infecciosas semFYC-2008

Circunstancias diversas requierentratamiento y manejo diferente

- 2ª patología infecciosa en AP.

- Prevalencia, tratamiento, manejo varían con:

- edad

- género

- vías altas-bajas

- complicadas – no complicadas

- episodios únicos o recurrentes

Tratamiento inadecuado

• Aumento de resistenciasbacteriana

• Disminución de eficacia clínica• Aumento de complicaciones• Aumento de coste.

DIAGNÓSTICO

• Clínica y anamnesis en 80%.(B)• Exploración física• Tira de leucocitoesterasa.(B)

– (falsos – en embarazo, dieta baja nitritos, germenes , diuréticos)

– con nitritos y leucocitos –, pueden haber ITU.

• No exploraciones sistemáticamente.• Dco. Diferencial con causas disuria

¿Es determinante el resultado delantibiograma para tratar ITU?

• Resultados del antibiograma no siempre se correlacionan con el resultado clínico.

• Las resistencias pueden sobreestimar el riesgo de fracaso terapéutico.

• 86% de mujeres con ITU en AP tenían uropatógenos sensible al ANB pautado.

• Sin clínica 88% S y 71% de R.(4-6 sem)• Erradicación 74% S y 50% R

Vallano A, Rodriguez D, Barcelo ME, López A, Cano A, Binado B et al. Grupo de estudio de infecciones del tracto urinario en AP. Sensibilidad antimicrobiana de uropatógenos y resultados de tto de las ITU en AP. Enf Infecc Microbiol Clin 2006;24:418-25

Historia natural de ITU nocomplicada en mujeres

- Resolución clínica espontánea 28% en 7 dias

- 37% sin síntomas ni bacteriuria en 7 semanas

Ferry SA, Ferry SA, HolmSEHolmSE, , StenlundStenlund H, H, LundholmLundholm R, R, MonsenMonsen TJ. The natural TJ. The natural course of uncomplicated lower urinary tract infection in women course of uncomplicated lower urinary tract infection in women illustrated by a illustrated by a randomizedrandomized placebo controlled study. Scand J Infect Dis. placebo controlled study. Scand J Infect Dis. 2004;36:2962004;36:296--3030

Factores clínicos predictivos deITU

•• Turbidez Turbidez de la de la orinaorina, , Olor desagradableOlor desagradable•• DisuriaDisuria, , NicturiaNicturia

•• Sensibilidad Sensibilidad 65%, 65%, Especificidad Especificidad 69%69%•• VPN VPN ausencia ausencia de 4 variables 71%de 4 variables 71%•• VPP con 3 VPP con 3 óó mmáás s 84%84%

Little P,, Turner S, Little P,, Turner S, RumsbyRumsby K, Warner G, Moore M, Lowers JA et al. K, Warner G, Moore M, Lowers JA et al. Developing clinical rules to predict urinary tract infection in Developing clinical rules to predict urinary tract infection in primary primary care setting:sensitivity and specificity of near patient test (care setting:sensitivity and specificity of near patient test (dispsticksdispsticks) ) and clinical scores. Br. J Gen and clinical scores. Br. J Gen PractPract 2006;56:6062006;56:606--1212

En presencia de estos síntomas,la tira mejora sólo

marginalmente el diagnóstico.

• Nitritos, leucos, sangre +: S 77%, E70%

• Nitritos + y sangre ó leucos +; VPP 92%

• VPN en caso de negatividad 73%

• Nyss et al,2006: 50% con tiras -, URC +

Abstenerse de tratar si no hay 2 itemspuede disminuir uso de antibióticos un

24% y evitar URC innecesarios.

•• 4 items: 1 4 items: 1 ddíía a con con disuriadisuria, , leucosleucos+, +, nitritos nitritos +, URC ++, URC +

•• 63% de 63% de las disurias tenlas disurias teníían an URC +URC +•• 43% de URC +, con 1 43% de URC +, con 1 ssííntomasntomas//signosigno•• 69% de URC +, con 2 69% de URC +, con 2 ssííntomasntomas//signosigno•• 89% de URC+, con 389% de URC+, con 3•• Con 2 items S 80% . E 54%Con 2 items S 80% . E 54%

•• MclsaacMclsaac WJ, WJ, MoineddinMoineddin R, Ross S. Validation of decision aid to R, Ross S. Validation of decision aid to assitassit physicians in physicians in reducing unnecessary antibiotic drug use for acute cystitis . reducing unnecessary antibiotic drug use for acute cystitis . Arch Inten MedArch Inten Med2007;167:22012007;167:2201--6 6

SING(Scottish Intercollegiate Guidelines Network), 2006recomienda:

- Usar tira si hay 2 síntomas de ITU.

- En presencia de síntomas, habiendo descartado otras causas de disuria, con tira negativa indican tto.

¿Cuáles son los criterios diagnósticoscon urocultivo?(Soc. Americana de Enfermedades Infecciosas)

1 urocultivo

> 100.000 UFC/ml (A-II)

1 urocultivo

> 1.000 ufc/ml

Sonda urinaria

1 urocultivo

> 100.000 UFC/ml (B-III)

1 urocultivo

> 1.000 ufc/ml

Hombres

2 urocultivos consecutivos en > 24 h.

> 100.000 UFC/ml (B-II)

1 urocultivo

> 100 ufc/ml

Mujeres

Bacteriurias asintomáticasITU sintomáticasTipo paciente

Indicaciones del URC

• Embarazadas.

• ITU recurrentes

• Pacientes sondados

• Hombres

• ITU complicadas.

• NO EN ITU no complicadas

Al plantear tratamientoempírico.........

• Conocer etiología más probable

• Mapa de resistencias bacterianas actualizado de cada zona de salud

• Se desaconseja utilización de antibióticos con tasas de resistencias > 10%-20%

En nuestro medio de elecciónpara uso empírico, menores

resistencias :

FosfomicinaNitrofurantoinaAmoxicilina-ac. ClavulámicoCefuroxima axetilo

Objetivo: curar ITU y evitar recurrencias

Duración del tratamiento

• Se tiende a pautas cortas, cómoda posología, buena tolerancia, que faciliten cumplimiento terapéutico y consigan curación clínica y erradicación bacteriana, evite recurrencias.

• Evidencia consistente en cistitis en mujeres.

• Controversia y pobre evidencia sobre duración óptima en otras situaciones.

Mujer joven cistitis aguda no complicada, PAUTA CORTA :monodosis, 3-5 días(A-I)

Hombre, cistitis aguda no complicada:7-10 d.

DURACIÓN DEL TRATAMIENTO

Mujer con ITU-recurrente :7 e incluso 14 días

Embarazada: 3-7 días (A-I). Alternat. monodosis

Hombre - prostatitis aguda: 14-30 días

-prostatitis crónica: 6-12 semanas

Pielonefritis: 7-14 días

Sondados: 7 días

PAUTAS DE ANTIBIÓTICO

Monodosis: – 3 g fosfomicina trometamol (dosis ¡¡ÚNICA!!)

3 días: quinolonas– norfloxacino 400 mg/12 h, ofloxacino 200 mg/12 h, ciprofloxacino 250

mg/12 h (A-Ib), levofloxacino 500 mg/24

3-5 días: betalactámicos– amoxicilina-ác. clavulánico 500/125 mg/8 h– cefuroxima axetilo 250 mg/12 h, ceftibuteno 400 mg/d

7 días: – en ancianas, diabéticas, inmunodeprimidos, antecedente de ITU en

infancia, portadoras de diafragma vaginal, hombres, sondados,cualquiera de los antibióticos citados ;

– en gestantes no usar quinolonas. No cotrimoxazol ni nitrofurantoina en 1º-3º trimestre. Monodosis fosfomicina trom. Aztreonan

– Nitrofurantoína 50-100 mg/6 h. (A) fosfomicina cálcica 500-1.000 mg/8 h (B-III)

ITU RECURENTE MUJER

• 20-40% de las mujeres con 1ª ITU por E. Coli

• > 3 al año

• Diferenciar :– reinfección

– recaída(fracaso terapeútico, patología urológica, pielonefritis)

• Tratar episodios aislados

• Valorar profilaxis antibiótica

• Considerar factores favorecedores de recurencia

No costo-efectivo estudio sistemático.

• Estudios de imagen en mujeres con ITUr:

- 6%-11% con alguna alteración incidental que no influirían en manejo clínico-terapéutico

- <1% de alteraciones en mujeres con F de riesgo.

• Sólo estudio de imagen en presencia F. de riesgo.

(American College of Radiology, 2005)

DERIVAR ITU recurrente.SI....

• Recidiva

• Sospecha de anomalías estructurales

• Hematuria persistente

• Segunda pielonefritis

• Aislamiento de proteus.

PROFILAXISRECURRENCIA(B-IIa)

Relación con coito:

• Dosis única poscoital de antibiótico:

- TMP-SMX) 160/800 mg(B-IIa)- Norfloxacino 400 mg.- Cefalexina 250 mg(B-IIa)- Nitrofurantoína 50-100

mg.(B-IIa)- Fosfomicina cálcica 500 mg

Sin relación con coito:

• Toma única nocturna diaria o a días alternos de antibióticos de poco espectro en baja dosis.

• Iguales antibióticos.

• Mantener 6 meses. • 2 años si hay recurrencias

al abandonarla.

Otras recomendaciones:

• Estrógenos tópicos.No de forma generalizada (A)

• Arándanos(1200 mg/d inhiben la adhesión de uropatógenos, E. Coli. Interacción warfarina.controversia en cuanto a dosis(A)

• Hipurato de metenamina (B)

•• ValentovaValentova et AL. et AL. BiosafetyBiosafety, antioxidant status, and metabolites in urine , antioxidant status, and metabolites in urine after consumption of dried cranberry juice in healthy women: a pafter consumption of dried cranberry juice in healthy women: a pilot ilot doubledouble--blind placeboblind placebo--controlled trial. controlled trial. J. J. Agric Food ChemAgric Food Chem 2007; 55: 32172007; 55: 3217--2424

•• Lee BB et al. Lee BB et al. HipuratoHipurato de de metenaminametenamina para prevencipara prevencióón de ITU (revisin de ITU (revisióón n CochraneCochrane traducida)En: Biblioteca traducida)En: Biblioteca Cochrane PlusCochrane Plus 2008, n2008, nºº 1. 1. Oxford Oxford update software . update software .

-- Fitoterapia: Fitoterapia: tropeoli majioris herbatropeoli majioris herba, , armoriate armoriate rusticae radixrusticae radix..

-- ProbiProbióóticos ticos ((lactobacilluslactobacillus) en adultos?. ) en adultos?. Efectivo comparado con antibiEfectivo comparado con antibióóticos en ticos en profilaxis profilaxis ITUr ITUr en nien niñños con reflujo os con reflujo vesicoureteralvesicoureteral

--AlbrechAlbrech U et al. U et al. A randomised double blind placebo controlled trial of a herbal mA randomised double blind placebo controlled trial of a herbal medicinal edicinal product product containin tropeoli majioris herbacontainin tropeoli majioris herba (Nasturtium) and (Nasturtium) and Armoraciae rusticaneArmoraciae rusticane radix for radix for the prophylactic the prophylactic treatmentetreatmente of patient with chronically recurrent lower urinary tract of patient with chronically recurrent lower urinary tract infection. infection. CurrCurr Med Med Res OpinRes Opin 2007; 23: 24152007; 23: 2415--22.22.

-Lee SJ et al. Probiotics prophylaxis in children with persistent primary vesicoureterl reflux. Pediat Nephrol 2007

Vacunas para prevención de ITUr?

• Vacuna multivalente de uropatógenos muertos (tableta vaginal) para mujeres de 20-50 á sexualmente activas.

• Extractos E. Coli, FimH, v.o.

• Bauer HW, Alloussi S, Egger G, Blumlein HM, Cozma G, Schulman CC; Multicenter UTI Study Group . A long-term, multicenter, double-blind study of an Escherichia Coli extract (OM-89) in female patients with recurrent urinary tract infections. Eur Urol. 2005;47:542-8

•• Hopkins WJ et al Vaginal Hopkins WJ et al Vaginal mucosalmucosal vaccine for recurrent urinary tract infections vaccine for recurrent urinary tract infections in women: results of a phase 2 clinical trial. in women: results of a phase 2 clinical trial. J J UrolUrol, 2007; 177: 1349, 2007; 177: 1349--53. 53.

• Cambio de método anticonceptivo si usa

• diafragma o espermicidas

• No retener orina ni deseo miccional

• Instrucciones orales-escritas manejo

• No demostrada influencia de estreñimiento, beber agua, tampones

EMBARAZADA

• ITU = BACTERIURIA ASINTOMÁTICA

• 2%-11% . Sin tratar , 20-40% pielonefritis

• Cribado en el primer trimestre (C)

• Descartar Streptococcus Agalactiae (profilaxis intraparto)

• No tira de leucocitoesterasa

• Sdr. Miccional con URC -, descartar Chlamydia

Pobre evidencia para establecer la Pobre evidencia para establecer la duraciduracióón adecuada del tratamienton adecuada del tratamiento

-- Fosfomicina trometamol Fosfomicina trometamol 3 3 gr gr tan efectivo como 5 dtan efectivo como 5 díías as con con cefuroxima axetilocefuroxima axetilo..

-- Seguir recomendaciones tradicionales hasta evidencias Seguir recomendaciones tradicionales hasta evidencias mmáás consistentes.s consistentes.

-- Villar J, Villar J, WidmerWidmer M, et al. DuraciM, et al. Duracióón del n del ttotto para la BA durante el embarazo (Revisipara la BA durante el embarazo (Revisióón n CochraneCochrane traducida)En: traducida)En:

Biblioteca Biblioteca Cochrane plusCochrane plus, 2008, n, 2008, nºº Oxford:Oxford:UpdateUpdate SoftwareSoftware..-- Villar JC, Villar J. Tratamiento para las ITU sintomVillar JC, Villar J. Tratamiento para las ITU sintomááticas durante el embarazo. ticas durante el embarazo. CochaneCochane 2008. 2008.

-- BayrakBayrak O, et al. O, et al. Is singleIs single--dose dose fosfomycin trometamolfosfomycin trometamol a good alternative for a good alternative for asymptomatic bacteriuriaasymptomatic bacteriuria in the in the second second trimesteroftrimesterof of pregnancy?. of pregnancy?. Int UrogynecolInt Urogynecol J Pelvic Floor J Pelvic Floor DysfunctDysfunct. . 2007; 18:5252007; 18:525--9. 9.

ITU recurente embarazada:

• Tratar episodio aislado • URC postratamiento• Si negativo1 URC al mes• Si positivo tratar 14 días URC• Si persiste ITUPROFILAXIS

ANTIBIÓTICA diaria hasta el parto• Suplementos de vit C?• Derivación para estudio a los 3-6 meses

tras el parto

BACTERIURIA ASINTOMÁTICA

SI tratamiento:

• Niños < 5 años.• Embarazadas.(A-I)• Inmunodeprimidos.• Alteraciones vía

urinaria.• Previo a intervención o

manipulación urológica.• Persistencia de

bacteriuria 48 h después de retirada de la sonda(B-I)

NO tratamiento:

• Mujer Premenopáusica no embarazada (A-I)

• Mujeres diabéticas (A-I)• Ancianos que viven en la

comunidad (A-II)• Institucionalizados(A-II)• Lesionados medulares(A-II)• Trasplantados renales.• sondaje vesical.• Previo al sondaje vesical(A-I)

PIELONEFRITIS- Antibiótico empírico hasta adecuación con antibiograma.

- La V.Oral igual de efectiva que la parenteral. *

- Vía parenteral sólo si intolerancia v.o. 2-3 días con cefonicid 1 g/24 h; gentamicina 240 mg/24 h; tobramicina 200 mg/24 h Control a las 48 horas.(B-III)

- 7- 14 días: Quinolonas (cipro 500 mg/h, levofloxacino 750 mg/d), amoxicilina-ácido clavulánico, cefixima (400 mg/24 h), cefuroxima(500 mg/12h)

* * PohlPohl A. A. MetaanMetaanáálisislisis .Modalidades de administraci.Modalidades de administracióón de antibin de antibióóticos para las ITU ticos para las ITU graves sintomgraves sintomááticas (revisiones ticas (revisiones CochraneCochrane traducida)En: Biblioteca traducida)En: Biblioteca Cochrane Cochrane PlusPlus, 2008, n, 2008, nºº 1. 1.

*Peterson J, *Peterson J, KaulKaul S et al, A double blind randomised S et al, A double blind randomised compatrisoncompatrison of of levofloxacinlevofloxacin 750 mg one 750 mg one daily for five days with daily for five days with ciprofloxacinciprofloxacin 400/500 mg twice400/500 mg twice--daily for 10 days for the treatment daily for 10 days for the treatment of complicated urinary tract infections and acute of complicated urinary tract infections and acute pyelonephritispyelonephritis. . UrologyUrology 2008;71:172008;71:17--22 22

PIELONEFRITIS

• Exploraciones complementarias si:- 2º episodio de

pielonefritis aguda.

- Hematuria persistente.

• Criterios derivación:- Embarazadas- Ancianas- Diabéticas- Inmunodeprimidas- Alteraciones urinarias- Mal estado general- Intolerancia vía oral- Mala evolución en 72 h.- Hombres ?

Diferencias entre ITU hombre y mujer

Menos frecuentes en hombres.

Más variabilidad de gérmenes.

. Factores predisponentes: jóvenes: homosex,SIDA, no circuncisión, ITUr pareja sexual. >65: patolog prostática, sondaje.

Diagnóstico diferencial: uretritis y patología prostática en ancianos.

Cultivo de orina: siempre, antes y después del tratamiento.

Sospecha prostatitis crónica:ITU-r, dolor pélvico o genitourinaio. Dco urólogo

Antibióticos que difundan a próstata:

- Doxiciclina, minociclina, fluorquinolonas, trimetoprim-sulfametoxazol, fosfomicinacálcica, aztreonam, ceftriaxona.

Duración de tratamiento más larga y adecuado a cada diagnóstico.

Exploraciones complementarias y derivación para estudio excepto: episodio único o muy aislados de cistitis aguda no complicada sin otros factores de riesgo(>2 ITU en 3 años)

PACIENTES SONDADOS

- Asepsia al sondaje . Limitar el tiempo sonda- No ántibiótico profiláctico al cambio(A)• Sólo profilaxis:

– neutropénicos,– inmunodeprimidos,– riesgo de endocarditis (ampicilina+genta 30´antes)– uropatía obstructiva

- Si no se dispone URC: monodosis fosfomicina T 3 gr óaminoglucósido IM

- Tratar ITU sintomática/ coexisten F. riesgo urológico.• Colector en no demenciados menos incidencia ITU

Lesionados medulares

• Sólo tratar ITU sintomática

• Profilaxis sólo si ITU recurrente.

• Útiles maniobras de vaciado vesical(Credé)

• No efectivo arándanos ni hipurato metenamina.

ITU tras exploración endourológicao RTU

• Bacterias ureolíticas• Orina fuerte olor, turbia,

concreciones, grumos, pH>7• Sdr. Miccional intenso.• Rx calcificaciones(cistopatía incrustante)• Tratamiento:

– Amoxicilina/ac clavulámico 500 mg/8 h– Ax. Acetohidroxámico– Acidificar orina Vit C

– Profilaxis previa a exploración endourológica.

PROSTATITIS AGUDA

• Tratamiento en AP

• Derivar si (D):– >65 a

– dudas diagnósticas

– mal estado general

– problema social

– intolerancia vía oral

– incumplimiento terapeúticao

– imposibilidad de seguimiento,

¿Qué hay de nuevo en prostatitiscrónica bacteriana?

-- EstudioEstudio y control y control por urpor uróólogologo..-- 11ªªeleccieleccióón quinolonasn quinolonas.(.(ciprocipro, , levofloxacinolevofloxacino))-- Utilidad Utilidad test test StameyStamey-- Diversos Diversos ECA/ECA/metaanmetaanáálisis sobre efectividad lisis sobre efectividad

de de medicina alternativas medicina alternativas ((acupunturaacupuntura, , electroterapiaelectroterapia, , QuingrelishiQuingrelishi))

-- PapelPapel de de alfaalfa--1 1 bloqueantesbloqueantes•• Nickel JC. Role of alpha1Nickel JC. Role of alpha1--blockers in chronic blockers in chronic prostatitisprostatitis syndrome. syndrome. BJU 2008;101:11BJU 2008;101:11--6.6.•• Yang G, Yang G, WeiWei Q, Li H, Yang Y, Zhang S, dong Q. The effect of alphaQ, Li H, Yang Y, Zhang S, dong Q. The effect of alpha--adrenergicadrenergic antagonists in chronic antagonists in chronic

prostatitisprostatitis(chronic pelvic pain syndrome:a meta analysis of randomised cont(chronic pelvic pain syndrome:a meta analysis of randomised controlled trials. J rolled trials. J androlandrol 2006;27:8472006;27:847--5252

GRACIAS

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Estrategias de Prevención frente a las Resistencias ... · Aparición de los antibióticos en medicina ¿principio del fin de las enfermedades infecciosas bacterianas? Desarrollo