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1º Jornadas de Farmacia Pediátrica Hospitalaria
Buenos Aires, agosto 2012
Mesa Redonda
Investigación traslacional. Los estudios farmacológicos
desde el laboratorio a la cama del paciente10 de agosto, 10:30 h.
Estudios farmacocinéticos y de citotoxicidad aplicados
a la terapéutica del retinoblastoma
Emiliano Buitrago, BsC
Paula Schaiquevich, PhD
Unidad de Farmacocinética Clínica, Hospital de Pediatría JP Garrahan.
CONICET
FARMACOCINETICAFARMACOCINETICA
�� Es la rama de la FarmacologEs la rama de la Farmacologíía que estudia el paso de las a que estudia el paso de las
drogas a travdrogas a travéés del organismo en funcis del organismo en funcióón del tiempo y la n del tiempo y la
dosis. dosis.
�� Es decir, la farmacocinEs decir, la farmacocinéética es el estudio de la evolucitica es el estudio de la evolucióón n
temporal de las concentraciones de drogas y sus metabolitos temporal de las concentraciones de drogas y sus metabolitos
en tejidos o fluidos biolen tejidos o fluidos biolóógicos, empleando modelos gicos, empleando modelos
matemmatemááticos que permiten interpretar los resultados ticos que permiten interpretar los resultados
obtenidos.obtenidos.
�� Comprende los procesos de absorciComprende los procesos de absorcióón, distribucin, distribucióón, n,
metabolismo y excrecimetabolismo y excrecióón de las drogas (ADME).n de las drogas (ADME).
En términos generales, la farmacocinética es lo que el organismo
le hace a la droga.
Describe las variaciones en las concentraciones de una droga en
un fluido biológico.
En términos generales, la farmacodinamia es lo que la droga le
hace al organismo.
Describe la intensidad del efecto de una droga en relación con las
concentraciones en un fluido biológico
Farmacodinamia
RelaciRelacióón general entre la concentracin general entre la concentracióón de n de
una droga y el efectouna droga y el efecto
Cp
tpo
CMT
CMEDuración
Cp
tpo
CMT
CME
Cp
tpo
CME
CMT
Utilidad de los modelos farmacocinUtilidad de los modelos farmacocinééticos ticos
�� Predecir las concentraciones de drogas y sus metabolitos en plaPredecir las concentraciones de drogas y sus metabolitos en plasma, tejidos y sma, tejidos y
distintos fluidos bioldistintos fluidos biolóógicosgicos. .
�� Calcular el rCalcular el réégimen de administracigimen de administracióón n óóptimo e individual.ptimo e individual.
�� Correlacionar concentraciones de droga y efecto farmacolCorrelacionar concentraciones de droga y efecto farmacolóógico (esperado o gico (esperado o
evento adverso).evento adverso).
�� Evaluar diferencias entre formulaciones en la velocidad o cantiEvaluar diferencias entre formulaciones en la velocidad o cantidad absorbida dad absorbida
(bioequivalencia).(bioequivalencia).
�� Describir los cambios en la ADME segDescribir los cambios en la ADME segúún fision fisio--patologpatologíía.a.
�� Explicar interacciones entre drogas.Explicar interacciones entre drogas.
Quienes participan?Quienes participan?
Objetivo: IndividualizaciObjetivo: Individualizacióón del tratamienton del tratamiento
�� Caracterizar los parCaracterizar los paráámetros farmacocinmetros farmacocinééticos. ticos.
�� Individualizar la dosis Individualizar la dosis
�� Alcanzar la mAlcanzar la mááxima eficacia terapxima eficacia terapééuticautica
�� Menores efectos adversos.Menores efectos adversos.
La farmacocinLa farmacocinéética como herramienta en el tica como herramienta en el
tratamiento oncoltratamiento oncolóógicogico
JustificaciJustificacióón de los estudios n de los estudios farmacocinfarmacocinééticosticos::
�� Estrecha ventana terapEstrecha ventana terapééutica.utica.
�� Alta variabilidad Alta variabilidad intraintra e intere inter--individual.individual.
�� ParParáámetro de exposicimetro de exposicióón (AUC) relacionado con eficacia y toxicidad.n (AUC) relacionado con eficacia y toxicidad.
�� Retraso en el efecto terapRetraso en el efecto terapééutico.utico.
RetinoblastomaRetinoblastoma
�� El Retinoblastoma (Rb) es la neoplasia intraocular maligna mEl Retinoblastoma (Rb) es la neoplasia intraocular maligna máás frecuente en la s frecuente en la
infancia. Afecta al ojo, y puede extenderse fuera de la cubiertainfancia. Afecta al ojo, y puede extenderse fuera de la cubierta ocular a la ocular a la óórbita rbita
y por contigy por contigüüidad al nervio idad al nervio óóptico o al sistema nervioso central. ptico o al sistema nervioso central.
�� El cuadro clEl cuadro clíínico clnico cláásico es la leucocoria, seguido por el estrabismo. sico es la leucocoria, seguido por el estrabismo.
�� El Rb se produce debido a la mutaciEl Rb se produce debido a la mutacióón de ambos alelos del gen Rb1. n de ambos alelos del gen Rb1.
�� Puede afectar a uno (unilateral) o ambos ojos (bilateral). Puede afectar a uno (unilateral) o ambos ojos (bilateral).
De su correcto diagnóstico y tratamiento depende no
sólo salvar la vida del niño, sino también conservar el
globo ocular y la visión.
Retinoblastoma
Terapias actuales para el tratamiento del RB:Terapias actuales para el tratamiento del RB:
�� Quimioterapia SistQuimioterapia Sistéémica : mica : administraciadministracióón de medicamentos en forma n de medicamentos en forma
sistsistéémica para eliminar o detener el crecimiento de cmica para eliminar o detener el crecimiento de céélulas cancerosas de la lulas cancerosas de la
retina.retina.
�� Radioterapia Externa: Radioterapia Externa: tratamiento que utiliza una radiacitratamiento que utiliza una radiacióón externa para n externa para
eliminar las celiminar las céélulas cancerosas.lulas cancerosas.
�� EnucleaciEnucleacióón: n: cirugcirugíía para extirpar el ojo y parte del nervio a para extirpar el ojo y parte del nervio óóptico.ptico.
Principales desventajas de la terapPrincipales desventajas de la terapééutica actual:utica actual:
�� Quimioterapia SistQuimioterapia Sistéémica : mica : alta incidencia de eventos adversos.alta incidencia de eventos adversos.
�� Radioterapia Externa: Radioterapia Externa: apariciaparicióón de tumores secundarios.n de tumores secundarios.
�� EnucleaciEnucleacióón: n: ppéérdida del globo ocular y la visirdida del globo ocular y la visióón. n.
Objetivos de la quimioterapia sistObjetivos de la quimioterapia sistéémica como tratamiento para el RB:mica como tratamiento para el RB:
�� Evitar la enucleaciEvitar la enucleacióón y radioterapia externan y radioterapia externa
�� Contar con drogas con buena penetraciContar con drogas con buena penetracióón ocular.n ocular.
�� Problemas: toxicidad sistProblemas: toxicidad sistéémicamica
Principales preocupaciones ante la quimioterapia sistPrincipales preocupaciones ante la quimioterapia sistéémica :mica :
�� La exposiciLa exposicióón prolongada de los tumores: difn prolongada de los tumores: difíícil de lograr (baja cil de lograr (baja
biodisponibilidad ocular).biodisponibilidad ocular).
�� Son tSon tóóxicos por la exposicixicos por la exposicióón sistn sistéémica, tanto a corto como a largo plazo.mica, tanto a corto como a largo plazo.
RetinoblastomaRetinoblastoma
ExposiciExposicióón sistn sistéémica para tratamiento localmica para tratamiento local
para tratar aproximadamente el 1% del peso corporalpara tratar aproximadamente el 1% del peso corporal
RetinoblastomaRetinoblastoma
Objetivos de la Objetivos de la quimioterapia sistémica como tratamiento para el RB:como tratamiento para el RB:
�� Evitar la enucleaciEvitar la enucleacióón y radioterapia externan y radioterapia externa
�� Contar con drogas con buena penetraciContar con drogas con buena penetracióón ocular.n ocular.
�� Problemas: toxicidad sistProblemas: toxicidad sistéémicamica
Principales preocupaciones ante la quimioterapia Principales preocupaciones ante la quimioterapia sistémica ::
�� La exposiciLa exposicióón prolongada de los tumores: difn prolongada de los tumores: difíícil de lograr (baja cil de lograr (baja
biodisponibilidad ocular).biodisponibilidad ocular).
�� Son tSon tóóxicos por la exposicixicos por la exposicióón sistn sistéémica, tanto a corto como a largo plazo.mica, tanto a corto como a largo plazo.
»» LiberaciLiberacióón selectiva al ojo tratado (mayor eficacia)n selectiva al ojo tratado (mayor eficacia)
»» DisminuciDisminucióón de la exposicin de la exposicióón sistn sistéémica (menor toxicidad)mica (menor toxicidad)
�� CamptotecinasCamptotecinas: tipo de agentes antineopl: tipo de agentes antineopláásicos que tienen su sitio de accisicos que tienen su sitio de accióón a n a
nivel de la enzima topoisomerasa I del nnivel de la enzima topoisomerasa I del núúcleo. cleo.
-- TopotecanTopotecan: an: anáálogo de camptotecina utilizado en cllogo de camptotecina utilizado en clíínica en la actualidad en nica en la actualidad en
ccááncer colorectal, de ovario y de pulmncer colorectal, de ovario y de pulmóón. n.
�� El topotecan (TPT) ha demostrado poseer caracterEl topotecan (TPT) ha demostrado poseer caracteríísticas farmacocinsticas farmacocinééticas ticas
favorables ya que puede atravesar la barrera hematofavorables ya que puede atravesar la barrera hemato--ocular y alcanzar niveles ocular y alcanzar niveles
significativos en humor vsignificativos en humor víítreo. Es por ello que la administracitreo. Es por ello que la administracióón sistn sistéémica de mica de
estos agentes tambiestos agentes tambiéén estn estáá siendo utilizada para el tratamiento de pacientes siendo utilizada para el tratamiento de pacientes
pedipediáátricos con retinoblastoma. tricos con retinoblastoma.
�� Debido a que la administraciDebido a que la administracióón sistn sistéémica (intravenosa) de TPT estmica (intravenosa) de TPT estáá asociada asociada
con una alta incidencia de eventos adversos, se requieren otras con una alta incidencia de eventos adversos, se requieren otras alternativas para alternativas para
la administracila administracióón de los quimiotern de los quimioteráápicos en nipicos en niñños con RB. os con RB.
TopotecanTopotecan
OH
N
N
O
O
O
N
CH3
CH3
CH3
OH
OH
N
N
OH
OCH3
O
N
CH3
CH3
O-
OH
Lactona (Forma activa)
Estable a pH ácido
Carboxilato (Forma inactiva)
Estable a pH neutro o básico
TopotecanTopotecan
Desarrollo y caracterizaciDesarrollo y caracterizacióón de nuevas estrategias de administracin de nuevas estrategias de administracióón n
local de local de quimioterapicosquimioterapicos
AdministraciAdministraci óón Periocularn Periocular
Luego de la administraciLuego de la administraci óónn 10 hs post administraci10 hs post administraci óónn
tratado
contralateral
PERIOCULAR
(1mg)
INTRAVENOSO
(1mg)
AUClac = (32 ±±±± 5) ng⋅⋅⋅⋅h/mL
AUClac = (34 ±±±± 5) ng⋅⋅⋅⋅h/mL
AUClac = (35 ±±±± 4) ng⋅⋅⋅⋅h/mL
Niveles de TopotecNiveles de Topotecáán en humor vn en humor víítreo luego de la administracitreo luego de la administracióón Periocularn Periocular
0
50
100
150
200
0 100 200 300
time (min)
Lact
one
Top
ote
can
(ng/
mL) Plasma levels Periocular
Plasma levels I.V.
AUCIV = (143 ±±±± 4) ng⋅⋅⋅⋅h/mL
AUCPO = (109 ±±±± 5) ng⋅⋅⋅⋅h/mL
FarmacocinFarmacocinéética de Topotectica de Topotecáán en plasma Intravenoso vs Periocularn en plasma Intravenoso vs Periocular
Se llevSe llevóó a cabo un estudio de Fase I, para estudiar la a cabo un estudio de Fase I, para estudiar la
farmacocinfarmacocinéética en sangre de TPT y la toxicidad luego de la tica en sangre de TPT y la toxicidad luego de la
administraciadministracióón PO. Se obtuvieron muestras de sangre mediante n PO. Se obtuvieron muestras de sangre mediante
puncipuncióón venosa luego de la administracin venosa luego de la administracióón PO de TPT, para su n PO de TPT, para su
posterior anposterior anáálisis por HPLC. lisis por HPLC.
El protocolo fue aprobado por el ComitEl protocolo fue aprobado por el Comitéé de Docencia e de Docencia e
InvestigaciInvestigacióón del Hospital de Pediatrn del Hospital de Pediatríía Juan P. Garrahan y a Juan P. Garrahan y
posteriormente por la ANMAT (posteriormente por la ANMAT (www.clinicaltrials.govwww.clinicaltrials.gov
NCT00460876).NCT00460876).
Invest Ophthalmol Vis Sci., 2009
Invest Ophthalmol Vis Sci., 2009
Farmacocinética plasmática del Topotecan luego de su administración periocular e intravenosa en niños con Retinoblastoma
0
5
10
15
20
25
30
0 50 100 150 200 250 300
time (min)
Lact
one
topo
teca
n (n
g/m
L)
Intravenous 0.5 mg
Periocular 0.5 mg
AUCintravenous = 26.3 ng⋅⋅⋅⋅h/mL
AUCperiocular = 12.7 ng⋅⋅⋅⋅h/mL
Nuevas drogas activas Nuevas drogas activas
contra retinoblastomacontra retinoblastoma
Nuevas vNuevas víías de as de
administraciadministracióónn
AdministraciAdministracióón de topotecan por vn de topotecan por víía intraa intra--arteria arteria
oftoftáálmica. Estudio farmacocinlmica. Estudio farmacocinéético en cerdos.tico en cerdos.
+
AdministraciAdministracióón por vn por víía intraa intra--arteria oftarteria oftáálmicalmica
2010
2011
2011
La tLa téécnicacnica dede administraciadministracióónn de quimioterapia de quimioterapia intraintra--arteria oftarteria oftáálmica estlmica estáá siendo muy siendo muy
utilizada a nivel internacional en el tratamiento del utilizada a nivel internacional en el tratamiento del RetinoblastomaRetinoblastoma..
Sin embargo, no existSin embargo, no existíían estudiosan estudios preclpreclíínicosnicos de farmacocinde farmacocinéética que reportentica que reporten sobre la sobre la
penetracipenetracióón de la droga a nivel ocularn de la droga a nivel ocular y su exposiciy su exposicióón sistn sistéémica. mica.
Cateterismo super-selectivo de la
arteria oftálmica
Cateterismo sCateterismo súúperper--selectivo selectivo Cateterismo selectivo Cateterismo selectivo
Cateterismo super-selectivo de la
arteria oftálmica
Área de Cirugía Experimental y Bioterio: Hospital de Pediatría Garrahan.
Equipo multidisciplinario de salud.
Microdiálisis
Principios de la técnica de microdiálisis
Membrana
Muestreo continuo con sondas de microdialisisMuestreo continuo con sondas de microdialisis
Microdiálisis
AdministraciAdministracióón de Melfalan por vn de Melfalan por víía intraa intra--arteria arteria
oftoftáálmica. Estudio farmacocinlmica. Estudio farmacocinéético en cerdos.tico en cerdos.
+
MelfalanMelfalan
Nuevas vNuevas víías de as de
administraciadministracióónn
Nuevas drogas activas Nuevas drogas activas
contra contra retinoblastomaretinoblastoma
MELFALANMELFALAN
�� El Melfalan (MFL) es un fEl Melfalan (MFL) es un fáármaco antineoplrmaco antineopláásico inespecsico inespecíífico que fico que
pertenece a la familia de los quimioterpertenece a la familia de los quimioteráápicos alquilantes. Actualmente picos alquilantes. Actualmente
es utilizado para el tratamiento de distintos tipos de ces utilizado para el tratamiento de distintos tipos de cááncer (mama, ncer (mama,
ovario, linfoma no Hogdkin, etc.) ejerciendo su efecto al impediovario, linfoma no Hogdkin, etc.) ejerciendo su efecto al impedir la r la
correcta transduccicorrecta transduccióón del DNA y su transcripcin del DNA y su transcripcióón al mn al m--RNA, evitando RNA, evitando
asasíí la mitosis. la mitosis.
�� Debido a que la administraciDebido a que la administracióón sistn sistéémica (intravenosa) de MFL estmica (intravenosa) de MFL estáá
asociada con una alta incidencia de eventos adversos, se requierasociada con una alta incidencia de eventos adversos, se requieren otras en otras
alternativas para la administracialternativas para la administracióón de los quimiotern de los quimioteráápicos en nipicos en niñños con os con
RB. RB.
MFLMFL
0 1 2 3 4 50.1
1
10
100
1000
Time (h)
Mel
phal
an c
once
ntra
tion
(ng/
ml)
Y79Y79--ConcentraciConcentracióónn Inhibitoria 50Inhibitoria 50 FarmacocinFarmacocinéética del Melfalantica del Melfalan--IAO (D:1IAO (D:1 mgmg))
RB-bilateral
Farmacocinética del Melfalan luego de la AIO en niños con Retinoblastoma
RB-unilateral
ConclusionesConclusiones
�� Variabilidad en los parVariabilidad en los paráámetros farmacocinmetros farmacocinééticos la cual fue explicada ticos la cual fue explicada
principalmente por diferencias en el peso corporal (p<0.05).principalmente por diferencias en el peso corporal (p<0.05).
�� Las concentraciones plasmLas concentraciones plasmááticas luego de 2 y 4 horas de la SIAO fueron ticas luego de 2 y 4 horas de la SIAO fueron
significativamente mayores en estos pacientes (p<0.05).significativamente mayores en estos pacientes (p<0.05).
�� Las dosis mayores a 0.48 mg/kg, generalmente alcanzadas en la adLas dosis mayores a 0.48 mg/kg, generalmente alcanzadas en la administraciministracióón n
en ten táándem, se asociaron con mayores concentraciones en plasma y con andem, se asociaron con mayores concentraciones en plasma y con aumento umento
de la probabilidad de desarrollar neutropenia. de la probabilidad de desarrollar neutropenia.
TraslaciTraslacióónn a la a la terapterapééuticautica clclíínicanica
0 1 2 3 40.01
0.1
1
10
100
Time (h)
Top
otec
an c
once
ntra
tion
(ng/
ml)
Posible quimioterapia combinadaPosible quimioterapia combinada
FarmacocinFarmacocinéética del MFLtica del MFL--IAO (D: IAO (D: 7 mg7 mg))
0 1 2 3 4 50.1
1
10
100
1000
Time (h)
Mel
phal
an c
once
ntra
tion
(ng/
ml)
FarmacocinFarmacocinéética del Topotecantica del Topotecan--IAO (D:1IAO (D:1 mgmg))
IC50IC50
IC50IC50
MPL + TPTMPL + TPT
Y79Y79-- IC50 (IC50 (ííndice de ndice de
combinacicombinacióón < 1).n < 1).
IAO Vitreo Plasma Relación Y79
AUCvit
(µM *h)
Cmax vit
(µM)
AUCpl
(µM *h)
Cmax pl
(µM)
AUCvit/pl Cmax vit/pl IC50
(nM)
7mg-MFL
(22.9 mM)
1.3
(0.5-1.6)
0.65
(0.2-1.4)
0,4
(0.3-0,9)
0.2
(0.1-0.4)
3.1 3.4 1000
1mg-TPT (2.2
mM)
0.7
(0.5-0.8)
0.3
(0.2-0.3)
0.024
(0.01-0.03)
0.018
(0.016-0.020)
29 16 10
FarmacocinFarmacocinéética del Melfalan Vs Topotecan luego de la administracitica del Melfalan Vs Topotecan luego de la administracióón IAOn IAO
Posible quimioterapia combinadaPosible quimioterapia combinada
EEl sinergismo en la citotoxicidad in vitro de la asociacil sinergismo en la citotoxicidad in vitro de la asociacióón de Melfalan y n de Melfalan y Topotecan, juega a favor del tratamiento combinado de ambas drogTopotecan, juega a favor del tratamiento combinado de ambas drogas.as.
FarmacocinFarmacocinéética Traslacionaltica Traslacional
Farmacocinética en cerdos
-4 -2 0 2 40
20
40
60
80
100
Log concentration
% V
iabi
lity
0 1 2 3 4 50.1
1
10
100
1000
Time (h)
Mel
phal
an c
once
ntra
tion
(ng/
ml)
Ensayos de citotoxicidad
Estudios
Traslacionales
Farmacocinética en plasma de pacientes
Nuevos estudiosNuevos estudios
��Estudio farmacocinEstudio farmacocinéético de la terapia tico de la terapia
combinada (Melfalan, Topotecan) luego de combinada (Melfalan, Topotecan) luego de
su administracisu administracióón superselectiva intran superselectiva intra--
arterial en pacientes con RB.arterial en pacientes con RB.
��Estudio farmacocinEstudio farmacocinéético de Topotecan luego tico de Topotecan luego
de su administracide su administracióón intran intra--vitrea en vitrea en
pacientes con RB.pacientes con RB.
Estudios multidisciplinarios
Traslación directa a la práctica clínica
Beneficio del paciente, del Hospital y del
grupo de investigación
IATDMCT
Asociación Internacional de Monitoreo Terapéutico de Drogas y Toxicología Clínica
www.iatdmct.org www.safe-digital.org
Emiliano Buitrago
¡Muchas
Gracias !
