Embed Size (px)
Citation preview
Academiejaar 2008-2010
Etiologie en Epidemiologie van Hyponatriëmie bij Kritieke
Patiënten met een Neurologische Aandoening:
SIADH versus CSWS
Margot Van Cauwenberge
Promotor: Prof. Dr. Eric Hoste
Scriptie voorgedragen in de 2e master in het kader van de opleiding tot ARTS
1
Voorwoord
Deze scriptie kwam tot stand na twee jaar grondige studie van een onderwerp dat door haar
complexiteit meer dan eens een uitdaging bleek. Ze is het resultaat van een boeiend
leerproces, waarbij de medewerking van een aantal personen in het bijzonder mijn dank
draagt.
Graag wens ik Professor Dr. Eric Hoste te bedanken voor de uitstekende begeleiding van deze
scriptie. De tijd en inspanningen waartoe u steeds bereid was vormden een sterke motivatie.
U toonde me het nodige evenwicht tussen enthousiasme en pragmatisme, wanneer ik van het
onderzoekspad dreigde af te dwalen.
Christiaan Danneels bedank ik voor het verzamelen van de gegevens in IZIS. Het verplegend,
administratief en onderhoudspersoneel van de dienst intensieve zorgen 1-2K12 wens ik te
bedanken voor de aangename werkomgeving en hulpvaardigheid. Dank ook aan Simon
Tierens voor de fijne samenwerking in het “team hyponatriëmie”.
Tenslotte zou ik nog Professor George Van Maele willen bedanken voor de zeer degelijke
begeleiding bij de statische gegevensanalyse, Barbara Claus voor de hulp bij het opzoeken
van zoutconcentraties in de antibiotica, en dokter Stijn Jonckheere voor de toelichting van de
laboratoriumtechnieken.
Mama en Anna voor hun steun.
2
Inhoudsopgave
Abstract ..................................................................................................................................4
Inleiding .................................................................................................................................6
1. Theoretisch kader: de water- en natriumhuishouding.......................................................7
2. Pathofysiologie en etiologie van hyponatriëmie .............................................................8
3. SIAD(H) en CSWS: Twee bijzondere oorzaken van hyponatriëmie. ............................. 10
4. Diagnostiek................................................................................................................... 14
5. Klinische gevolgen en symptomatologie ....................................................................... 16
6. Behandeling .................................................................................................................. 16
7. Probleemstelling ........................................................................................................... 17
Methodologie ....................................................................................................................... 18
Resultaten ............................................................................................................................. 21
Epidemiologie .................................................................................................................. 21
1. Beschrijving van de patiënten ............................................................................. 22
2. Beschrijving van ziektebeelden ........................................................................... 24
3. Outcome en risicofactoren .................................................................................. 28
Etiologie ........................................................................................................................... 34
1. Overzicht courante oorzaken van hyponatriëmie ................................................. 34
2. Fysiologische diagnostiek hyponatriëmie ............................................................ 35
Discussie .............................................................................................................................. 44
Referenties ........................................................................................................................... 56
3
Lijst van gebruikte afkortingen (alfabetisch)
ADH= antidiuretisch hormoon = vasopressine
CDA= clinical and diagnostic algorithm
CSICU= cardiosurgical intensive care
CSWS= cerebral salt wasting syndrome
ECF= extracellular fluid compartiment
EFW= electrolyte free water. Dit is het volume lichaamsvocht (urine, plasma) gedeeld door de som
van de concentraties van natrium en kalium in dit vocht.
ICB= intracraniële bloeding
ICF= intracellular fluid compartiment
ICU = intensive care
IQR= interquartile range
IZ = intensieve zorgen
K+= kalium
MICU=internal medicine intensive care
Na+= natrium
PICU= pediatric intensive care
PNa = plasma natriumconcentratie
Posm= plasma osmolariteit
SD= standaard deviatie
SAH= (subarachnoïdal hemorrhage) subarachnoïdale bloeding
SIAD= syndrome of inappropriate antidiuresis
SIADH= syndrome of inappropriate ADH release
SICU= surgical intensive care
UNa = urinaire natriumconcentratie
4
Abstract Hyponatriëmie is de meest frequente elektrolytenstoornis bij acute neuropatiënten op intensieve
zorgen. Verschillende oorzaken, zoals het gebruik van diuretica, hypotone infusen en volumedepletie,
kunnen verantwoordelijk zijn voor het ontwikkelen van hyponatriëmie bij deze patiënten. Naast deze
klassieke oorzaken van hyponatriëmie ziet men bij acute neuropatiënten een belangrijke rol voor een
syndroom van onaangepaste secretie van ADH (SIADH) en een syndroom van persistente natriurese
(CSWS). Hyponatriëmie is bij kritieke neuropatiënten in het bijzonder gevaarlijk omdat van alle
organen de hersenen het meest gevoelig zijn voor de celzwelling die de veroorzaakt.
Dit onderzoek had als doel de epidemiologie en etiologie van hyponatriëmie bij acute neuropatiënten
op intensieve zorgen na te gaan. We verrichtten daartoe een retrospectieve analyse van gegevens uit
elektronische patiëntendossiers en laboratoriumresultaten tussen 2003 en 2008, die via het intensieve
zorg informaticasysteem (IZIS) verzameld werden. Patiënten met een episode van hyponatriëmie (SNa
<135 mmol/l) bij wie een GCS evaluatie en/of een intracraniële drukmeting uitgevoerd was, werden
handmatig gescreend op de aanwezigheid van een acute neurologische aandoening. In een subgroep
van patiënten die in aanmerking kwamen voor de diagnose van het SIADH of CSWS, werd een
analyse uitgevoerd van de toniciteitsbalans van de 24-uursperiode voorafgaand aan de eerste meting
van de hyponatriëmie. We definieerden het SWS als een negatieve zoutbalans en een negatieve
vochtbalans, en het SIADH als een positieve vochtbalans. De validiteit van de toniciteitsbalans in de
differentiaaldiagnose tussen het CSWS en SIADH werd besproken.
In deze studie werden 618 patiënten opgenomen. Hun gemiddelde leeftijd bedroeg 54 jaar, 56,3% was
mannelijk. De meeste patiënten waren naar de intensieve zorgen doorverwezen vanuit de
spoedafdeling (55,5%) of neurochirurgie (21,4). Frequente neurologische aandoeningen waren
hersentrauma (25,9%), intracraniële bloedingen (24,4%), subarachnoïdale bloedingen (24,3%), CVA
(8,1%) en inflammatie 5,4%) van het centraal zenuwstelsel. De meeste patiënten maakten een milde
episode van hyponatriëmie door, die niet langer dan één dag aanhield. Acht percent van de episodes
was ernstig (SNa ≤125) en resulteerde in een langere episodeduur, doch dit bleek geen significante
impact te hebben op de mortaliteit. De gemiddelde verblijfsduur op intensieve zorgen bedroeg 4
dagen, de mortaliteit was 12,8%. De 39,4% studiepatiënten die hun hyponatriëmie op intensieve
zorgen hadden verworven ( ≥ 24u na opname) waren jonger, bevonden zich vaker op de chirurgische
afdeling en hadden een langere verblijfsduur (10 d). Bijna de helft van de patiënten presenteerde zich
met een hyponatriëmie op het moment van opname. Ze ontwikkelden vaker een ernstige
hyponatriëmie en hadden een hogere mortaliteit op intensieve zorgen in vergelijking met patiënten die
hun episode later ontwikkelden (17,6% versus 9,1%).
5
De subgroep van patiënten die aan de diagnostische criteria van het SIADH en CSWS voldeden en
waarin andere oorzaken werden uitgesloten, bestond uit 235 personen. Bij 86 van hen konden we de
toniciteitsbalans berekenen. Het SIADH kon in deze subgroep bij 56% en een SWS in 30% als
oorzaak weerhouden worden. Dit suggereert een lagere incidentie van het SIADH , en bevestigt het
bestaan van een primair syndroom van salt wasting in 30% van de patiënten die in aanmerking
kwamen voor de diagnose van het SIADH en CSWS.
6
Inleiding Hyponatriëmie is de meest voorkomende elektrolytenstoornis in de hospitaalomgeving. Afhankelijk
van de gekozen ondergrens voor de plasmanatriumwaarde (PNa), varieert de incidentie van 14 tot 40%
van de patiënten (36 ,42, 45). Hyponatriëmie komt meer voor op de afdelingen intensieve zorgen,
interne geneeskunde en chirurgie (24). Het treft vaker vrouwen, kinderen en bejaarden (4). Het
doormaken van een hyponatriëmie is een onafhankelijke risicofactor voor een hogere mortaliteit en
morbiditeit binnen het hospitaal. Dit komt door de schadelijke invloed op het centraal zenuwstelsel
maar evenzeer door de risico‟s van een te agressieve correctie van de natriumspiegel (5, 43).
Over de incidentie van hyponatriëmie bij acute neurologische aandoening is nog onvoldoende
geweten. Uit verschillende onderzoeken blijkt dat de incidentie van hyponatriëmie verhoogd is bij
deze patiënten, maar welke pathofysiologische mechanismen hiervoor verantwoordelijk zijn is een
punt van discussie (15, 28, 32). De voorbije 50 jaar werd een waaier aan mogelijke oorzaken van
hyponatriëmie beschreven in de literatuur. Afhankelijk van de klinische setting en de onderliggende
neurologische aandoening, varieert het gerapporteerde aandeel dat elk van deze etiologieën in het
optreden van een hyponatriëmie kan hebben. Naast de klassieke oorzaken, zoals bepaalde medicijnen,
specifieke pathologieën, iatrogene oorzaken en volumedepletie, vermoedt men bij deze patiënten een
belangrijke rol van twee klinische syndromen: het syndroom van onaangepaste ADH loslating
(SIADH) en het cerebral salt wasting syndrome (CSWS). Deze patiënten vertonen geregeld een
hyponatriëmie die onvoldoende door de klassieke oorzaken verklaard kan worden (8, 15, 28). Een
hyponatriëmie is extra gevaarlijk bij hen, omdat de hersenen van alle organen het meest gevoelig zijn
voor de celzwelling die ze veroorzaakt (4,41). Het is belangrijk hyponatriëmie tijdig vast te stellen en
te behandelen. Een adequate correctie van de natriumspiegels blijkt immers de verhoogde sterftekans
te kenteren (17). De onduidelijkheid over de etiologie en epidemiologie van deze aandoening,
bemoeilijkt echter een correcte diagnosestelling en behandeling. Hyponatriëmie is dan ook een
onderschatte en vaak gemiste aandoening (1,23).
De doelstelling van dit onderzoek is een beeld te schetsen van de epidemiologie en etiologie van
hyponatriëmie bij kritieke neuropatiënten in een intensieve zorg setting. De keuze voor deze
patiëntengroep vloeit voort uit de relatie tussen acute aandoeningen van het centraal zenuwstelsel en
hyponatriëmie enerzijds en het verhoogde risico voor hersenschade in deze patiënten anderzijds wat
hen een bijzonder kwetsbare groep maakt. Dat het CSWS syndroom vooral bij neurochirurgische
patiënten wordt verdedigd, vormt een derde reden voor de patiëntenkeuze. We zullen de controverse
over het bestaan van het CSWS syndroom en de diffentiaaldiagnose met SIADH toelichten met een
literatuuronderzoek. Daarna zullen we trachten te komen tot een betere kijk op de incidentie en
diagnostiek van CSWS en SIADH door gebruik te maken van berekeningen van de toniciteitsbalans.
7
1. Theoretisch kader: de water- en natriumhuishouding
Natrium is kwantitatief het belangrijkste extracellulaire elektrolyt in het menselijk lichaam. Door de
beperking van natrium tot de extracellulaire ruimte, heeft het een sterke osmotische kracht die
verantwoordelijk is voor het behoud van het volume in dit compartiment, en dus ook het
plasmavolume. Het elektrolyt kalium is gerestricteerd tot de intracellulaire ruimte, en geldt er als het
belangrijkste effectief osmoliet. Het is de verhouding van beide elektrolyten, geregeld door een
specifieke verdeling van ionenkanalen in de celmembranen, die bepalend is voor de compartimentele
verdeling van het totale lichaamswater. Een adequate compartimentverdeling van water is de basis van
het harmonieus samenleven van cellen en hun omgeving in het lichaam. Zonder dit evenwicht zouden
cellen zwellen of krimpen waardoor hun functie verloren gaat (19, 21).
De normale natriumconcentratie van het plasma (PNa) ligt bij de mens tussen 135-145 mmol per liter
plasma. Er is sprake van een hyponatriëmie wanneer er een te lage concentratie aan uitwisselbaar
natrium is ten opzichte van het volume van het extracellulair compartiment waarin het opgelost is. In
de praktijk wordt dit gemeten als een PNa < 135 mmol/lH2O. Het is belangrijk te begrijpen dat het gaat
om een verhouding van een opgeloste stof tot haar oplosmiddel, hetgeen in principe niets zegt over de
totale hoeveelheid water of zout in het lichaam. Een hyponatriëmie kan dus in om het even welke staat
van volemie optreden, en het totale uitwisselbaar Na+ en K
+ gehalte kan in deze context zowel
gedaald, gestegen, als normaal zijn. (19,21)
De PNa wordt nauw gereguleerd door een samenspel van meerdere fysiologische systemen die instaan
voor de waterbalans. Door het al dan niet klaren van vrij water kan het lichaam de PNa en daardoor de
osmolariteit van het plasma (POsm) binnen de gewenste grenzen houden. De POsm ligt in normale
omstandigheden tussen 275-295 mosm/lH2O, en wordt grotendeels bepaald door de PNa. Het is de
anterieure hypothalamus met haar zeer gevoelige osmoregulerende cellen die de osmolariteit in het
ECF controleert. Door de stimulatie, hetzij remming, van het dorstgevoel en het fijnreguleren van het
antidiuretisch hormoon (ADH), biedt zij een antwoord op de wijzigingen in de POsm. We spreken in
deze context van de waterbalans.
De natriumbalans daarentegen, speelt een rol in het behoud van het extracellulair volume. Ze wordt
gecontroleerd door de activiteit van drukreceptoren en het orthosympatische zenuwstelsel, die in
hoofdzaak via het RAAS systeem hun effecten uitoefenen. Via de natriumbalans kan het lichaam haar
absoluut beschikbaar circulerend volume op peil houden, wat van cruciaal belang is voor de vulling
van het vasculair stelsel. De regulerende systemen voor osmolariteit en volume van het plasma hebben
dus primair andere uitlokkende prikkels, effectoren en doelstellingen. In normale omstandigheden
zullen ze dan ook onafhankelijk van elkaar functioneren (21, 43).
8
2. Pathofysiologie en etiologie van hyponatriëmie
Een goed begrip van de compartimentele verdeling van Na+ en K
+, en hun verhouding tot het totale
lichaamswater, geeft ons inzicht in de fysiologische mechanismen die aan de basis van een
hyponatriëmie kunnen liggen. We onderscheiden een overmaat aan totaal lichaamswater en/of een
tekort aan uitwisselbaar Na+ en/of K
+ (tabel 1). Ze geven aanleiding tot een hypo-osmolaire
hyponatriëmie.
Slechts in zeldzame gevallen zal een hyponatriëmie zuiver het gevolg zijn van een overmatige inname
van water (21, 34). Een overmaat aan totaal lichaamswater ontstaat meestal door een onvermogen van
de nieren om voldoende vrij water (EFW) te klaren. Dit kan door een globale daling van de
nierfunctie, zoals bij nierfalen, of door een onvermogen van de nier om de urine te verdunnen. Dit
laatste zien we ondermeer bij het gebruik van thiazidediuretica of bij een onaangepast hoge spiegel
van het ADH. Het resultaat is een dilutionele hyponatriëmie met een overvuld ECF. Anderson et al.
toonde aan dat in 97% van de gevallen van hyponatriëmie er een niet-osmotische secretie van ADH
aanwezig is (2). Secretie van ADH kan inderdaad door vele niet-osmotische stimuli bewerkstelligd
worden, en is adequaat in het geval van een effectieve circulatoire volumedepletie bij patiënten met
ernstig lever en hartfalen, diureticagebruik, brandwonden, braken, hevige diarree, sepsis, anafylaxie,
zwangerschap (1). In deze omstandigheden is het een fysiologische beschermingsreactie om het
circulerend volume op peil te houden ten koste van de osmoregulatie. Maar ook verschillende ziekten
(longaandoeningen, tumoren, hypothyroïdie, bijnierinsufficiëntie, HIV), bepaalde medicijnen
(thiaziden, opiaten) en psychologische factoren zoals stress, pijn en angst (postoperatief), kunnen de
loslating van ADH triggeren op een wijze die inadequaat is. We spreken in dat geval van een
syndroom van inadequate ADH release (SIADH). Een ectopische bron van ADH, welke bij bepaalde
longtumoren voorkomt, kan eveneens onder dit syndroom worden thuisgebracht. Twee zeldzame maar
vaak gemiste oorzaken van hyponatriëmie, gepaard gaand met een verhoogde ADH spiegel, zijn
hypopituitarisme en bijnierinsufficiëntie (1). Het wegvallen van de negatieve feedback van cortisol op
de hypofyse, brengt een verhoogde vrijstelling ADH met zich mee. Bij primaire bijnierinsufficiëntie
draagt de aldosterondeficiëntie verder bij tot de hyponatriëmie door zoutverlies (26,34). Het is
belangrijk in elk van deze omstandigheden zich ervan te vergewissen dat een onaangepast hoge ADH
spiegel niet volstaat om een hyponatriëmie te veroorzaken. Er moet immers een bron zijn van vocht,
dat om het even welke toniciteit mag hebben. Dit kan onder de vorm van zuiver water bij een bewuste
patiënt, doch in een intensieve zorgsetting is dit gewoonlijk door de toediening van isotone infusen.
Onder normale omstandigheden zou dit geen hyponatriëmie veroorzaken, maar door het samenspel
van een potentiële EFW bron en een verhoogd ADH zal dit isotoon vocht „ontzout‟ worden, zodat er
netto winst is aan EFW. Andere evidente bronnen van EFW zijn hypotone spoelingen bij
endoscopische procedures, en toediening van hypotone vochten bij ernstige bloedingen. Bij
9
voedingsdepletie tenslotte, maar ook bij belangrijk verlies van elektrolyten (braken, diarree,
diureticagebruik, cerebral salt wasting (CSWS) en renal salt wasting, bijnierinsufficiëntie), kan er een
tekort optreden aan totaal Na+ en/of K
+ in het lichaam, met invloed op de PNa. In deze omstandigheden
zien we vaak een ondervuld ECF.
De functionele relatie tussen de PNa en de Posm laat ons toe nog enkele andere oorzaken van een
(schijnbare) hyponatriëmie te definiëren. Het is immers mogelijk om een hyponatriëmie vast te stellen
met een normale of verhoogde Posm. Dit laatste is het geval wanneer er een voldoende groot aantal
andere effectieve osmolieten aanwezig zijn zoals bij een hyperglycemie of na toediening van
osmolieten om therapeutische of diagnostische redenen (mannitol, gelatine, icodextrine, ureum,
albumine, PEG, Lithium) (16). We spreken in dat geval van een hyperosmolaire hyponatriëmie. Het
meten van een hyponatriëmie bij een normale Posm is eveneens mogelijk wanneer er zich bepaalde
niet-osmotische stoffen in het plasma bevinden. Dit kan voorkomen bij een verhoogd eiwitgehalte,
zoals hyperalbuminemie, overproductie van immunoglobulinen (ziekte van Kahler, monoclonale
gammopathie), en hyperlipemie. Ook hier is de osmoregulatie in principe onder controle, maar zullen
de niet-osmotische stoffen verantwoordelijk zijn voor een pseudohyponatriëmie. Door het gebruik van
ionenselectieve technieken zal men in de meeste laboratoria een pseudohyponatriëmie op basis van
hyperlipemie of hyperproteïnemie kunnen onderscheppen.
10
3. SIAD(H) en CSWS: Twee bijzondere oorzaken van hyponatriëmie.
Het geassocieerd voorkomen van hyponatriëmie en een acute neurologische aandoening is reeds lang
gekend. De zoektocht naar een verklaring voor dit verband resulteerde in de eerste omschrijvingen van
het syndroom van inadequate ADH loslating en cerebral salt wasting. Beide syndromen zijn gegroeid
vanuit een klinisch-fysiologisch denkkader. Men vermoedt dat ze bij patiënten met een aandoening
van het centrale zenuwstelsel vaker een rol spelen in de ontwikkeling van hyponatriëmie. Beide
syndromen blijven tot op de dag van vandaag niet los van controverse, omdat zij klinisch nauwelijks
van elkaar te onderscheiden zijn en een sterke diagnostische overlap vertonen. Bovendien moet men
indachtig zijn dat ook de voorgaande beschreven oorzaken van hyponatriëmie in deze subpopulatie
een etiologische rol kunnen spelen. Over de mate waarin ze dit doen is er op dit moment nog geen
duidelijk antwoord.
3.1 Het SIAD(H)
In het syndroom van inadequate ADH loslating is er sprake van een vrijstelling van ADH door de
posterieure hypofyse, hetzij door ectopisch weefsel, die niet het gevolg is van een adaptieve
fysiologische stimulus. Met een adaptieve stimulus wordt een stimulus bedoeld die een osmotisch of
volemisch evenwichtsherstel nastreeft. Dit is het bijvoorbeeld het geval bij levercirrose en hartfalen.
Men spreekt in deze context van een adequate ADH loslating (33). Het SIADH werd voor het eerst
beschreven in 1957 door Schwartz et al (35). Door de actie van het ADH in dit syndroom slaagt het
lichaam er niet in de urine voldoende te verdunnen om het overtollige EFW te excreteren. Dit leidt tot
een retentie van EFW, met dilutie van het plasma en een hyponatriëmie, op voorwaarde dat er ten
minste een bron is van water door ingestie of infusie van vocht. Belangrijk is te bemerken dat niet elke
SIADH het gevolg is van een proportioneel te hoge ADH spiegel in het bloed, vermits ook genetische
afwijkingen van de vasopressinereceptoren of een reset van de osmostaat een gelijkaardig syndroom
kunnen veroorzaken. In deze context is het dan ook beter over een syndroom van onaangepaste diurese
(“SIAD”) te spreken (18,43). Patiënten met een hyponatriëmie door het SIAD bevinden zich in de
beginfase per definitie in een status van een discrete vasculaire overvulling door de retentie van EFW.
Wanneer het SIAD persisteert, leidt de volumestijging in het ECF tot een compensatoire natriurese,
met een normalisatie van de vullingstatus. Bij een chronische hyponatriëmie is de natriurese daardoor
meer prominent dan de vochtretentie (34,35). Na één à twee weken ontstaat een nieuwe steady state,
met een regelmatige verlaagde PNa (34).
Afhankelijk van het pathofysiologisch ontstaansmechanisme onderscheidt men vier verschillende
groepen van het SIAD (34,41). Bij type A neemt men een random secretie van ADH waar, met een
totaal verlies van de osmoregulatie. Type B kenmerkt zich door een normale ADH loslating bij een
11
normale Posm, maar met een onmogelijkheid om het ADH te onderdrukken als de Posm daalt. Dit is
mogelijks een gevolg van een lekkage van ADH. In type C is er sprake van een reset van de osmostaat
waarbij de ADH spiegel wel proportioneel stijgt met een daling van de Posm, maar er is een
linksverschuiving van de drempel waarbij dit optreedt. Dit resulteert in een vrij constante doch
gedaalde PNa. Bij type D tenslotte is de regulatie van het ADH op zich niet afwijkend, maar treedt er
een probleem op van overgevoeligheid, of is er een intrinsieke stimulatie ter hoogte van de
vasopressine2-receptoren. Een andere overweging is dat er een nog ongekende antidiuretische factor
in het spel zou zijn. De types A-C komen elk bij ongeveer 30% van de patiënten met een SIAD voor,
type D is met 10% het minst frequente type. Er is geen enkele correlatie vast te stellen tussen deze
verschillende pathofysiologische vormen en de onderliggende oorzakelijke pathologie. Deze
verschillende types impliceren echter wel een verschillend klinisch beeld, en hebben implicaties voor
de behandeling. De onderliggende pathologieën geassocieerd met SIADH worden traditioneel in vier
groepen ingedeeld: longaandoeningen, ziekten van het centraal zenuwstelsel, tumoren, medicatie.
Daarnaast onderscheidt men nog een aantal algemene oorzaken die in verschillende klinische settings
kunnen voorkomen (43). Deze zijn samengebracht in bijlage 2. De meest frequente oorzaak van een
SIADH zijn tumoren, in het bijzonder kleincellig bronchuscarcinoom (15%) en hoofd- en halstumoren
(3%) (21,43).
De diagnostische criteria voor SIADH in de klinische praktijk zijn een hypo-osmolaire plasmastatus
(Posm <275mosm/l H2O) met een geconcentreerde urine (Uosm>100 mosm/kgH2O) en een verhoogde
urinaire natriumexcretie (> 30 mmol/l urine), met exclusie van andere mogelijke oorzaken van een
hyponatriëmie zoals een deficiënte bijnier of thyroïd functie (zie bijlage 3), evenals nierfalen,
hartfalen, leverfalen (6). Het is belangrijk te benadrukken dat het SIADH een uitsluitingsdiagnose is
en dat men ze niet kan stellen in aanwezigheid van een terechte osmotische stimulus voor ADH.
(1,15,22).
12
3.2 Het CSWS
Het cerebral salt wasting syndrome werd voor het eerst in 1950 beschreven door Peters et al.
Pathofysiologisch gaat men uit van een overmatige zoutexcretie, die niet het gevolg is van een
adequate volumestimulus en aanleiding geeft tot een vermindering van het effectief circulerend
bloedvolume. Deze status van volumedepletie zal secundair een verhoging van het ADH veroorzaken,
zodat verder verlies van vocht beperkt wordt. Het is belangrijk in te zien dat dit volumeregulerend
mechanisme pas vanaf een verschil van 10% in effectief circulerend volume in werking treedt. Dit
staat in contrast met de veel gevoeligere osmoregulatie die op schommelingen van 1% in Posm reageert.
Waarom er zich een primaire natriurese instelt bij het CSWS is nog niet volledig opgehelderd. Er zijn
aanwijzingen voor de rol van een natriuretisch hormoon, maar ook een gedaalde werking van het
orthosympatisch zenuwstelsel in de pathogenese. ANP en/of BNP worden door meerdere auteurs als
verantwoordelijke natriuretische factor vooropgesteld, al neemt de evidentie voor ANP steeds meer af
en deze voor BNP toe (15). Beide hormonen worden door het atrium en de grote bloedvaten
vrijgesteld in respons op overvulling. Ze verhogen de GFR, verminderen de natriumresorptie in het
binnenste merg van de nier, en oefenen ook een rechtstreekse inhibitie uit op de loslating van renine en
aldosteron. Men vermoedt dat BNP en/of ANP onafhankelijk van de volumeregulatie worden
vrijgesteld in het CSWS. Dat het RAAS bij dit syndroom niet verhoogd is, zoals men zou verwachten
in een status van ondervulling, wordt door een aantal auteurs als een bewijs van deze RAAS- inhibitie
gezien. Dat hypokaliëmie niet waargenomen wordt bij deze natriuretische patiënten sluit hierbij aan
(29). Een ander denkspoor veronderstelt een verminderde orthosympatische input naar de nieren,
waardoor de resorptie van natrium ter hoogte van de proximale tubulus afneemt. De verminderde
stimulans naar de bijnieren vermindert ook de aldosteronsecretie. De observatie ten slotte dat ANP en
BNP rechtstreeks de orthosympatische activiteit in de hersenstam kunnen beïnvloeden, suggereert een
crosstalk of een gedeelde rol voor beide hypothesen (15, 16).
De diagnostische criteria voor CSWS zijn zuiver klinisch, en omvatten de aanwezigheid van een
intracraniële pathologie, met renaal zoutverlies en een gedaalde volumestatus in het ECF. Net zoals bij
het SIADH, is het een exclusiediagnose. (8,32)
13
3.3 SIADH of CSW? De controverse uitgelicht
Het onderscheid tussen het CSWS en SIADH zorgt al tientallen jaren voor controverse. Gezien de
sterke klinische en diagnostische overlap stelt een groeiend aantal auteurs zich de vraag of het CSWS
wel bestaat, en zo ja, of het mogelijk is om in de praktijk het SIADH en het CSWS van elkaar te
onderscheiden. Het klinische verschil tussen beide is de status van het extracellulair compartiment. Bij
het SIADH resulteert de retentie van EFW in een lichte stijging van het effectief circulerend volume,
terwijl er bij het CSWS door de initiële zoutverliezen volumedepletie is. Men zou dus een onderscheid
kunnen maken op basis van een bepaling van de effectieve vasculaire vullingstatus. De inschatting van
het effectief circulerend volume is echter niet evident en brengt enkele specifieke problemen met zich
mee die in het luik diagnostiek zullen besproken worden.
Studies wijzen erop dat het SIADH te vaak gediagnosticeerd wordt na onvoldoende etiologisch
onderzoek (25). Bij een aantal acute neurologische condities zou het CSWS volgens sommigen te
weinig, volgens anderen te veel gediagnosticeerd worden. De problemen in diagnostiek leiden ertoe
dat we niet weten hoe frequent het SIADH en het CSWS voorkomen. Het CSWS is als klinische
entiteit veel minder bekend dan het SIADH. Het is niet terug te vinden in de meeste handboeken
interne geneeskunde en loopt daardoor het risico als een SIADH gediagnosticeerd te worden.
Ook over de behandeling van CSWS en SIADH lopen de meningen uiteen. Als acute aanpak bij een
SIADH opteert men meestal voor waterrestrictie met nauwe controle van de respons. Ook het gebruik
van een lisdiureticum of ureum worden aangewend opdat het overtollige EFW geëxcreteerd zou
worden. Hierbij gaat men ervan uit dat, als men de bron van vrij water wegneemt, er uiteindelijk
verlies van vocht optreedt, met activatie van het RAAS en normalisatie van de natriumspiegel. Een
minder toegepaste therapie is het gebruik van democlocycline, dat een medicamenteuze diabetes
insipidus uitlokt (27,34). Recent werden vasopressinereceptor-antagonisten geïntroduceerd. Deze
doelgerichte therapie werkt de invloed van ADH ter hoogte van de collecting ducts tegen en zal in de
toekomst mogelijks voor de behandeling van SIADH zullen aangewend worden (18, 24). Wanneer er
diagnostische twijfel is over de vullingstatus van de patiënt, dient men soms empirisch een infuus
isotoon zout toe. Indien er inderdaad een status van volumedepletie is, dan deze laatste aanpak
succesvol zijn, bij SIADH verergert ze echter de hyponatriëmie door „ontzouten‟ van het vocht. Het
empirisch instellen van vochtrestrictie bij een vermoeden van SIADH is dan weer een riskante
onderneming bij patiënten die CSWS hebben of volumegedepleteerd zijn. Bij een CSWS syndroom
wordt door meerdere auteurs hypertoon zout aangeraden (15). Ook de toediening van corticosteroïden
wordt in deze context verdedigd. We mogen niet uit het oog verliezen dat de therapie van de primaire
pathologie soms voorrang heeft op de correctie van een hyponatriëmie. Zo hebben patiënten met acuut
hersentrauma nood aan hypertoon zout als therapie tegen cerebraal vasospasme (10).
14
4. Diagnostiek
In de literatuur worden uiteenlopende methoden aangehaald om de oorzaak van een hyponatriëmie te
kunnen achterhalen in de praktijk. We kunnen ze opdelen in een klinisch-laboratorische en een
pathofysiologische benadering. Klassiek bepaalt men op basis van 1klinische voorgeschiedenis en
presentatie, laboparameters en endocrinologische testen een mogelijke oorzaak. (23, 26). Deze
methode is de meest aangewende techniek in de huidige intensieve zorgeenheden, en wordt via de
literatuur in meerdere klinische diagnostische algoritmen (“CDA”) aangeboden.
Ondanks de vele inspanningen tot het leveren van juiste diagnostische richtlijnen, blijkt geen van hen
over voldoende diagnostische sensitiviteit en specificiteit te beschikken. Een recente studie van Gill et
al bij 104 patiënten met ernstige hyponatriëmie, toonde dat in 73% van de gevallen daarvoor geen
plausibele verklaring kon gevonden worden (20). Hoorn onderzocht het aantal juiste
diagnosestellingen op basis van de beschikbare CDA‟s in vier casussen die aan artsen werden
voorgelegd (23). Afhankelijk van de gepresenteerde casus, leverde dit slechts in gemiddeld 10% van
de gevallen de correcte diagnose op. De helft van de artsen stelde een foute diagnose, de overige 40%
konden geen diagnose weerhouden. De artsen uit dit onderzoek gaven aan dat deze CDA‟s hen
onvoldoende informatie verschaftten om een juiste diagnose te kunnen stellen. Knelpunten in deze
CDA‟s zijn de hiërarchische structuur, de veelheid aan diagnostische onderzoeken, rekening houdend
met het nauwe tijdskader, en de correcte schatting van het effectief circulerend volume van een
patiënt. Dit laatste is misschien wel de grootste diagnostische hinderpaal. De status van het
intravasculair volume wordt meestal klinisch beoordeeld, aangevuld met enkele laboparameters.
Klinische aanwijzingen voor een volumedepletie zijn onder andere huidturgor en droogte van de
slijmvliezen, ingevallen ogen, lage bloeddruk en een lage centraal veneuze druk. Ook sequentiële
gewichtsanalyse wordt soms aangewend. Aanvullende laboparameters zijn creatinine, urinezuur en de
courante elektrolyten op serum, Na+
Cl- en urinezuur (met fractionele excreties) op urine, hematocriet,
RBC volume, aldosteron, renine, ADH en catecholamines. (8, 23, 40). Meer complexe technieken zijn
Wedge druk, bepaling van de cardiale output en isotopenmeting van het plasma en/of bloedvolume
(12). Ook het gebruik van vocht- en zoutbalansen wordt in deze context vernoemd (bvb. DI, CSWS en
osmotische diurese, diuretica) (32). Bovengenoemde parameters worden in verschillende combinaties
toegepast in meerdere CDA‟s, maar blijken alle onvoldoende specifiek en sensitief (23, 38). De
inschatting van het effectief circulerend bloedvolume is dus klinisch problematisch, en kan slechts via
invasieve en niet breed toepasbare methoden correct gebeuren.
15
Een ander probleem dat zich stelt is de overmatige diagnose van het SIADH. De diagnose kan per
definitie pas gesteld worden indien elke andere mogelijke oorzaak uitgesloten is. Een studie van
Clayton et al. bevestigt de bevinding dat de aangewende diagnostiek tekort schiet, doordat
onvoldoende tests worden aangevraagd en daardoor diagnoses worden gesteld wanneer de criteria nog
niet ingevuld zijn. Echter, het omvangrijk aantal test dat moet uitgevoerd worden volgens de huidige
CDA‟s, maakt een volledige diagnostiek niet altijd haalbaar gezien het nauwe tijdskader. Door de
hiërarchische structuur van de CDA‟s loopt men bovendien het risico de pathofysiologische context en
de klinische ernst van een hyponatriëmie in de diagnostische aanpak te vergeten (23). We kunnen dus
concluderen dat er een problematisch gebrek is aan adequate en haalbare diagnostische richtlijnen. Dit
werkt het probleem van laattijdige of incorrecte behandelingen in de hand.
Een alternatieve en meer fysiologische benadering is deze van de elektrolytenvrije waterklaring
(EFW) (34). Hierbij analyseert men het excreterend vermogen voor water van de nier door het
berekenen van het plasmavolume dat per eenheid van tijd van EFW ontdaan wordt. Deze benadering
houdt rekening met het concentrerend vermogen van de nier (inschatting) en de onderliggende
osmoregulerende mechanismen, maar ze neemt de hoeveelheid EFW en elektrolyten de patiënt
ingenomen heeft niet in acht. Dit is een cruciaal gegeven voor de juiste inschatting van de
osmoregulatie, en kan consequenties hebben voor de behandeling. Een verbeterde methode brengt
deze balansen tussen inname en excretie van water en/of zout in rekenschap. Door het bepalen van de
balans van het EFW is men in staat om het effect op de PNa correct te calculeren en te corrigeren. Men
houdt hier echter geen rekening met de eventuele aanwezige verschillen in zoutbalans, die wijzigen in
functie van de volumeregulatie. Het meest recente fysiologische uitgangspunt tracht ook met dit laatste
rekening te houden, en integreert zowel een balans van de osmotisch actieve zouten (Na+ en K
+) als de
vochtbalans (vocht in minus urinair volume) (14, 21).
Wanneer we deze zout- en vochtbalansen nu toepassen op de diagnostiek van het SIADH en CSWS,
dan verwachten we een positieve vochtbalans bij het SIADH (primair waterretentie), terwijl we bij het
CSWS een negatieve zoutbalans (primair natriurese) verwachten. De zoutbalans zal dan ook bij een
SIADH in de beginfase neutraal zijn, maar geleidelijk aan naar negatieve waarden evolueren doordat
er een compenserende natriurese ontstaat. De vochtbalans bij een CSWS zal initieel negatief zijn
doordat het geëxcreteerde zout water met zich mee trekt. Na verloop van tijd echter wordt de
vochtbalans neutraal tot zelfs positief doordat er een secundaire ADH loslating plaatsvindt.
Men kan stellen dat, indien lang genoeg aanwezig, het SIADH en het CSWS een gelijkaardig beeld in
hun vocht- en zoutbalans zullen vertonen: een negatieve zoutbalans en een neutrale tot positieve
vochtbalans. Het is bijgevolg cruciaal te weten wanneer deze compenserende alternaties optreden.
16
5. Klinische gevolgen en symptomatologie De gevolgen van een hyponatriëmie hangen voornamelijk af van de duur, diepte en snelheid van
optreden, naast persoonlijke risicofactoren zoals geslacht, gewicht en onderliggende pathologie. Het
klinische beeld en de outcome variëren hierdoor sterk. Doordat Na+ het belangrijkste effectieve
osmoliet in ECF is, zal bij een daling in de PNa ook een evenredige daling van de effectieve osmotische
druk van het ECF ten opzichte van het ICF plaatsvinden. Aangezien water in ons lichaam vrij door de
meeste celmembranen kan diffunderen, zal er een shift van extracellulair water plaatsvinden tot de
twee compartimenten weer in osmotisch evenwicht zijn. De beweging van water naar het ICF zal
echter celzwelling veroorzaken. Van alle organen in ons lichaam zijn de hersenen het gevoeligst voor
deze complicatie. De schedel staat immers nauwelijks zwelling toe, waardoor er vrij snel symptomen
van intracraniële overdruk zullen ontstaan. Afhankelijk van de ernst vertaalt zich dit in hoofdpijn,
misselijkheid en braken, spierkrampen, veranderd gedrag en persoonlijkheid tot verwardheid, stuipen,
coma en overlijden. (1,26). Deze symptomen treden vlugger op bij ernstige dalingen van de PNa (≤ 125
mmol/l), maar ook de snelheid van optreden is belangrijk (1, 32, 34). Bij zeer snelle, acuut optredende
hyponatriëmie (<12u), hebben de hersencellen nauwelijks de tijd om hun adaptieve mechanismen in te
schakelen. De celzwelling zal meer uitgesproken zijn, met een ernstigere symptomatologie en
slechtere outcome, dan bij een gradueel ontstane chronische (>72u) hyponatriëmie die zelfs zonder
symptomen kan verlopen (4, 21, 27).
6. Behandeling De behandeling van een episode van hyponatriëmie hangt af van de ernst, snelheid van optreden,
onderliggende oorzaak en klinische status. Het achterhalen van de oorzaak is cruciaal indien men een
structurele behandeling met definitieve resolutie van de hyponatriëmie wil bekomen. Een correctie van
de PNa beschermt de patiënt tijdelijk tegen de kwalijke gevolgen, maar biedt vaak geen definitieve
structurele oplossing waardoor de acute therapie dient aangehouden te worden. Een hyponatriëmie kan
bovendien ook eerste teken zijn van een nog niet ontdekte aandoening en dient dus steeds onderzocht
te worden. Verschillende behandelingsalgoritmen voor de acute fase van een hyponatriëmie worden
gehanteerd. Ze vertrekken meestal vanuit een inschatting van de duur en ernst van een hyponatriëmie.
De bedoeling is de PNa te normaliseren en een eventueel tekort aan water of zout te corrigeren.
Hiervoor bestaan verschillende behandelingsrichtlijnen, waarin de PNa en het totaal lichaamswater als
ankerpunt worden aangewend. Als het klinisch beeld het toelaat, opteert men best voor een
geleidelijke verhoging van de PNa, wegens het risico op centraal pontien demyelinisatiesyndroom bij te
snelle correctie. Indien er acuut gevaar is voor cerebraal oedeem, dan is het verantwoord agressief te
corrigeren. De specifieke behandeling van het CSWS en het SIADH werden eerder besproken.
17
7. Probleemstelling Er is nog onvoldoende geweten over de epidemiologie en etiologie van hyponatriëmie bij acute
neurologische patiënten. De huidige diagnostische benadering van hyponatriëmie schiet tekort in het
opsporen van de mogelijke oorzaken, wat gevolgen heeft voor zowel de acute therapie als de aanpak
van het onderliggende probleem. Er is dan ook in de eerste plaats nood aan betere diagnostische
richtlijnen. Dit geldt in het bijzonder voor SIADH en CSWS. Beide syndromen zijn exclusiediagnosen
en tonen een hoge mate van overlap in klinische presentatie en laboratorische parameters, waardoor
het stellen van de differentiaaldiagnose tussen beide in de huidige praktijk bijna onmogelijk is.
In wat volgt schetsen we eerst de epidemiologie van hyponatriëmie bij acute neuropatiënten in een
intensieve zorgsetting. We zullen daarbij de outcome belichten en de factoren nagaan die de ernst en
het verloop van de episode van hyponatriëmie beïnvloeden. In het tweede deel gaan we op zoek naar
de oorzaken van deze hyponatriëmie, vertrekkend vanuit een fysiologische benadering. We zullen
daarbij de diagnostische methoden van de EFW-balans en vocht en zoutbalans toepassen en met elkaar
vergelijken. In het bijzonder zullen we daarbij aandacht schenken aan de incidentie en diagnostiek van
het SIADH en CSWS, door gebruik te maken van deze balansen in een subgroep van patiënten waarbij
andere vaak voorkomende oorzaken van hyponatriëmie uitgesloten werden. De bedoeling is de
validiteit van deze methoden te toetsen, en eventueel een advies te geven omtrent hun gebruik als
diagnosticum op de intensieve zorgafdeling
18
Methodologie
Studie opzet
Retrospectieve single center studie op afdeling intensieve zorgen van het Universitair ziekenhuis Gent.
Setting
De patiënten uit deze single centre retrospectieve studie waren opgenomen op de afdeling intensieve
zorgen van het UZGent in de periode lopende vanaf 18 oktober 2003 tot en met 28 oktober 2008. De
afdeling is opgebouwd uit een pediatrische en volwassen vleugel, met een aparte chirurgische (22
bedden), hartchirurgische (8 bedden) en inwendige eenheid (14 bedden). De patiënten geïncludeerd in
deze studie bevonden zich gedurende de studieperiode op een van de drie laatstgenoemde afdelingen.
Deze studie werd goedgekeurd door het ethisch comité op 13 oktober 2008 (nr: B670200 84 643).
Patiënten
Het betreft patiënten ≥ 15 jaar, met een acute neurologische aandoening die tijdens hun opname op
intensieve zorgen een serum [Na] < 135 mmol/l hadden. Enkel de eerste episode van hyponatriëmie
tijdens de hospitalisatie werd in de studie opgenomen. Patiënten die een driedaaglijkse meting van de
Glasgow Coma Scale en/of een meting van de intracraniële druk gekregen hadden gedurende hun
opname, werden als „acute neuropatiënten‟ weerhouden. Deze brede selectie werd gevolgd door een
nalezing van het patiëntendossier na een handmatige search, zodat de echte neurologische cases
konden weerhouden worden. Voor de subgroep van patiënten die in aanmerking kwamen voor een
SIADH of CSWS werden extra inclusiecriteria bepaald. Dit waren de ontwikkeling van hyponatriëmie
minstens 24u na opname en een UNa ≥ 20mmol/l in de 24u voor de start van de hyponatriëmie en op
dag 1 van de episode.
Exclusie
Patiënten die op de pediatrische intensieve zorgen verbleven werden geëxcludeerd. Patiënten met een
vermoeden van pseudohyponatriëmie (serum triglyceriden ≥ 1000 mmol/l, serum glucose ≥ 5 g/L)
werden niet in de studie opgenomen. Patiënten bij wie de acute neurologische symptomatologie een
complicatie was van gedecompenseerde levercirrose, leverfalen spinale shock, intoxicatie met
drugs/medicatie of potomanie, werden geëxcludeerd. Voor de subgroep van patiënten die in
aanmerking kwamen voor een SIADH of CSWS, werden aanvullend de volgende exclusiecriteria
bepaald: congestief hartfalen, nierfalen (acuut/chronisch), hypothyroïdie, gebruik van diuretica in de
periode 72u voor de eerste meting van de hyponatriëmie en recente corticosteroïdentherapie.
19
Datacollectie en selectie
Het selecteren van patiënten gebeurde via het Intensieve Zorg Informatie Systeem (IZIS). Het IZIS is
een software voor het beheer van een elektronisch patiëntendossier dat gegevens verzameld via een
computer aan het bed van de patiënt. Zowel verpleegkundigen als artsen kunnen hun observaties en
interventies inbrengen in dit systeem. Het programma zorgt voor het automatisch inlezen van
bewakingsparameters afkomstig van monitoring, inlezen van onderzoeksresultaten en van
administratieve gegevens. Dit systeem voorziet ook in de mogelijkheid om gegevens van patiënten op
te zoeken, door gebruik te maken van specifieke queries. Voor deze studie werd een eerste query
aangemaakt die alle patiënten met een eerste episode van hyponatriëmie detecteerde, waarna een
tweede query de neuropatiënten opspoorde. De labo‟s van deze 1036 cases werden vervolgens via het
aan het EPD gecontroleerd op natriumwaarden die verdacht zijn op meetfouten. Vermoedelijke
meetfouten werden gedefinieerd als een hyponatriëmie op serum bepaald en gecontroleerd in het labo
van ≤130 die zich binnen de 8u normaliseerde. Het dagverloop op intensieve zorgen werd via het EPD
nagelezen ter verificatie van de in- en exclusiecriteria. Het is belangrijk te vermelden dat niet alle
patiënten opgenomen op intensieve zorgen gedurende de studieperiode een registratie in IZIS hadden,
doordat dit systeem geleidelijk aan werd geïntroduceerd tussen 2003 en 2008.
Klinische evaluatie
Klinisch relevante laboparameters en epidemiologische gegevens werden opgezocht via IZIS (bijlage
2). De analyses van urine en serum werden uitgevoerd en gecontroleerd door het labo van het UZGent
( 8-44700-73-175). Vanuit het labo werden de resultaten vervolgens automatisch naar IZIS
doorgezonden. De afname van de serumstalen en urinecollectie (urinezakken) gebeurde voor alle
patiënten dagelijks om 6u ‟s ochtends. Bij zwaar zieke patiënten en in de opvolging van een
hyponatriëmie werd deze door meerdere serumstalen per dag gevolgd voor controle. De tijd tussen de
afname van de serum- en urinestalen vanuit het IZ naar het labo en de ingave in de computersystemen
bedroeg daarbij minder dan 40 minuten. Dit is van belang om juiste waarden van de balansen in de
24uur voor en na de start van de hyponatriëmie te bekomen. We kozen ervoor te werken met
serumstalen aangezien de foutenmarge op deze bepalingen, door de extra controle in het labo bij
opvallende waarden, kleiner is dan deze van de bloedgasmachine aan bed. De meting van elektrolyten
op serum en urine gebeurde in het labo van deze studie met een ion selectieve membraan elektrode,
volgens de indirecte methode.
De labo- en klinische parameters werden op vijf verschillende tijdstippen in IZIS opgevraagd: de dag
van opname, 24 uur voor de eerste waarneming van de hyponatriëmie, op het moment van deze
waarneming, het moment van de laagste gemeten natriumwaarde (eerste waarde indien twee keer), en
het moment waarop de natriumwaarde normaliseerde (bijlage 3). Voor de balansen van vocht, EFW en
20
zout, welke een som zijn van het verloop van 24u, werd de periode 24u voor het tijdstip van de eerste
waarneming van de hyponatriëmie op het serumstaal, alsook de periode 24u daarop volgend
opgevraagd. De vochtbalansen werden automatisch berekend in IZIS op basis van de urinaire
dagvolumes en drainagevochten enerzijds, en de dagelijks toegediende infuusvloeistof,
medicatievloeistoffen en sondevoeding anderzijds. De registratie in IZIS van de vochttoediening en
vochtverliezen gebeurde minstens om de twee uur door de verpleging via het bedsysteem, zodat
hieruit de dagvolumes kunnen berekend worden. Om een vergelijking met de parameters van de
serumstalen en urinezakken mogelijk te maken, is het belangrijk hierbij op te merken dat de start en
stop van een dag voor deze balansberekeningen ook op 6u „s ochtends werd vastgelegd. De
zoutbalansen, werden handmatig uitgerekend op basis van de bepalingen van de totale zoutinname via
de voeding, infusen en medicatie (=zout in), en de dagelijkse zoutexcretie (=zout uit). Onder
zoutbalans wordt de balans van Na en K samen begrepen. De totale hoeveelheid ingenomen Na en K
per dag werd berekend door een som van de zoutconcentraties in de toegediende medicatie,
sondevoeding en oplosmiddelen te maken in IZIS. De urinaire Na en K spiegels werden eveneens
opgezocht via een query in IZIS en werden handmatig gecontroleerd via het laboratoriumsysteem dat
aan het EPD verbonden is. De gevonden concentraties werden met de bijhorende urinedagvolumes
vermenigvuldigd (d.i. het zelfde staal), zodat een absolute zoutexcretie over een periode van 24u
bekomen werd. De balansen tussen de inname en excretie werden handmatig berekend.
Voor elke patiënt in de studie werd de toegediende medicatie in de periode vanaf 72u voor het
ontstaan van de hyponatriëmie opgezocht in IZIS. Aan de hand van de bijsluiters en een
literatuuronderzoek werd nagegaan welke van de op het IZ gebruikte medicijnen aanleiding kan geven
tot een hyponatriëmie. Ook werd de zoutconcentratie van de antibiotica geverifieerd en ingecalculeerd
in de bovenstaande berekening van de zoutbalans. Met het oog op de etiologie en comorbiditeit werd
van elke patiënt het dagverloop op intensieve zorgen nagelezen. De medische voorgeschiedenis, de
reden van opname en de complicaties tijdens de opname werden via een cijfercode geregistreerd.
Statistische analyse
De statistische verwerking van gegevens gebeurde met het programma SPSS (versie 17.0). Continue
variabelen werden met Mann Withney U-testen en Student‟s t onderzocht. Voor categorische
variabelen werden Chi2, Fischer‟s exact en ANOVA testen aangewend. Als significant resultaat
stelden we een p-waarde kleiner dan 0,05 (BI 95%, dubbelzijdig) voorop. De resultaten zijn
weergegeven als aantal en percent voor categorische variabelen, als groepsgemiddelden ±SD voor
normaalverdeelde continue variabelen, en als mediaan met IQR (0,25-0,75) voor niet
normaalverdeelde continue variabelen. Outcome variabelen waren opnameduur en IZ-mortaliteit.
21
Resultaten
Epidemiologie De neurospecifieke zoekopdracht in IZIS resulteerde in 4000 acute neuropatiënten opgenomen op de
intensieve zorgen gedurende de studieperiode van vijf jaar. Hiervan maakten 1076 patiënten of 26,9%
een eerste episode van hyponatriëmie door tijdens hun verblijf op de intensieve zorgen. De zeer hoge
sensitiviteit van de zoekopdracht zorgde ervoor dat niet elke patiënt opgenomen in deze groep aan het
criterium voor acute neurologische pathologie voldeed. Datacleaning en een grondig onderzoek van de
patiëntendossiers reduceerde dit aantal tot 907 geselecteerde patiënten. Toepassing van de
exclusiecriteria bracht dit verder terug tot het definitieve aantal van 618 patiënten.
FLOWCHART
4000 acute neuropatiënten
1076 patiënten
34 dubbele cases
16 missing labowaarden,
16 missing patiëntenID
54 meetfouten
956 Patiënten
19 PICU patiënten
24 tweede episode hypona
295 patiënten met
exclusiepathologie
618 patiënten
Episode van hyponatriëmie
op intensieve zorgen
22
1. Beschrijving van de patiënten De patiëntenpopulatie bestond uit meer mannen dan vrouwen, en had een mediaanleeftijd van 54 jaar.
De patiënten kwamen voornamelijk via de spoed op de intensieve zorgen terecht, of werden
doorverwezen vanuit de neurochirurgische afdeling. De meeste patiënten bevonden zich op de
algemeen chirurgische intensieve afdeling en verbleven er gemiddeld vier dagen. Voor een overzicht
van de karakteristieken van de patiëntenpopulatie wordt naar tabel 1 verwezen.
Op de dag van de opname op de intensieve zorgen hadden de meeste patiënten een normale
natriumspiegel. Iets minder dan de helft vertoonde reeds een hyponatriëmie, bij 3,7% was er op dat
moment zelfs sprake van een ernstige hyponatriëmie, gedefinieerd als een PNa 125 mmol/l. Patiënten
die nog geen hyponatriëmie bij opname hadden, ontwikkelden deze gemiddeld na twee dagen. De
natriumspiegel recupereerde al dan niet mits behandeling doorgaans al na één dag. Over de hele
opnameduur ontwikkelden 49 (7,9%) patiënten een ernstig lage natriumspiegel. Voor 12,8% van de
patiënten liep het verblijf op de intensieve zorgen fataal af. De gemiddelde leeftijd bij overlijden was
60 jaar. De mortaliteit op intensieve zorgen lag met 29,3% hoger op de interne vleugel vergeleken met
de chirurgische vleugel (10,4%) (P < 0,05).
Tabel 1: epidemiologische karakteristieken
N Mediaan/
Gemiddelde
IQR / SD Minimum Maximum
Patiëntenkarakteristieken
Mannen 348 (56,3%) Leeftijd (jaar) 618 54 42,6-68,5 15 92
Gewicht 572 72,5 14,20 22 150
Afdeling op intensieve zorgen
Cardiochirurgische intensieve zorgen
Interne intensieve zorgen
Algemene chirurgische zorgen
618
5 (0,8%)
75 (12,1%)
538 (87,1%)
Afdeling bij ziekenhuisopname
Spoedgevallen
Neurochirurgie
Neurologie
Heelkunde
Interne afdelingen
Overige UZ
Ander ziekenhuis
593/618
329 (55,5%)
127 (21,4%)
14 (2,3%)
13 (2,2%)
19 (3,1%)
64 (10,8%)
27 (4,6%)
23
*IQR [25-75%] voor niet normaalverdeelde variabelen
** SOFA: zie addendum
Karakteristieken episoden
Natriumspiegel bij opname IZ
Normonatriëmie [135-145]
Hyponatriëmie <[135]
Mild [130-134]
Matig [126-129]
Ernstig ≤[125]
Hypernatriëmie [>145]
609/618
329 (54,0%)
267 (43,8%)
211 (34,6%)
33 (5,4%)
23 (3,7%)
13 (2,1%)
Start hyponatriëmie >= 24u na opname
IZ
245/618 (39,6%)
[Na] eerste dag episode (mmol/l) 618 133 132-134 104 134
Tijd tot start episode binnen de IZ-
opname (dagen)
342 1,8 0,78-6,25 0 26,42
Laagste spiegel tijdens episode (mmol/l) 618 132 130-134 104 134
tijd tussen einde episode en ontslag IZ 611 1,4 0,00-6,47 -88,34 51,26
Totale duur episode (dagen) 337 1,0 0,63-2,28 0,00 31,63
Ernst klinisch beeld (SOFA score)
SOFA score totaal bij opname IZ
SOFA respiratoir stelsel
SOFA zenuwstelsel
SOFA cardiovasculair stelsel
SOFA lever
SOFA coagulatie
SOFA nieren
618 4
0
2
0
0
0
0
6
1
3
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
18
4
4
4
4
4
4
Outcome variabelen Verblijfsduur op intensieve zorgen
(dagen) 618 4,0 1,64-13,51 0,2 66,1
Mortaliteit op intensieve zorgen 79/618 (12,8%)
24
2. Beschrijving van ziektebeelden
2.1 Acute neurologische pathologieën
Inherent aan het opzet van de studie had elke geïncludeerde patiënt een acute neurologische pathologie
gedurende zijn verblijf op de intensieve zorgen. De incidentie van deze aandoeningen binnen deze
subpopulatie is weergegeven in tabel 2. Aangezien er bij eenzelfde patiënt meerdere neurologische
pathologieën tegelijk kunnen voorkomen, hebben we deze telkens in de telling opgenomen.
Hersentrauma, intracraniële en subarachnoïdale bloedingen werden het frequentst genoteerd. Ook was
er een hoog percentage malformaties in de structuur of vasculatuur van de hersenen. Bij 389 patiënten
(62,9%) werd een neurochirurgische procedure uitgevoerd voorafgaand aan of tijdens de episode van
hyponatriëmie.
2.2 Comorbiditeiten van de andere lichaamsstelsels
Naast neurologische aandoeningen werden ook deze van de andere lichaamsstelsels bestudeerd (tabel
2). Hieruit bleek dat de helft van de patiënten een cardiovasculaire comorbiditeit had tijdens de
opname, in de meeste gevallen een (al dan niet voorbijgaande) hypertensie. Longaandoeningen en
infecties troffen ongeveer een kwart van de patiënten.
25
Van de hart- en vaatziekten was hypertensie de meest frequente comorbiditeit (35,8%). Het betreft hier
zowel patiënten die chronische arteriële hypertensie hadden, als patiënten die in de aanloop naar en
tijdens hun hyponatriëmie een hypertensieve episode doormaakten. Ritmestoornissen en ischemisch
hartlijden was aanwezig bij resp. 12,9% en 9,1% van de patiënten. Van de longziekten was de
pneumonie (19,7 %) de meest frequente, naast COPD/ Astma (9,1 %) en longtrauma (6,1 %). Een
kwart van de patiënten maakte een infectie door. Het betrof meestal een pneumonie, doch enkele
patiënten hadden sepsis (1,9%) of een UWI (1,3%). In 22% van de patiënten was een tumorale
pathologie aanwezig. De meest voorkomende waren, naast hersentumoren (12,2%), hematologische
tumoren (2,1%) en tumoren van borst (1 %) en long (0,8 %).
Een op vijf patiënten had een comorbide leveraandoening of galwegpathologie. Maar liefst 14% van
de patiënten presenteerde zich met recent alcoholisme. Ziekten van het leverparenchym (5,7 %)
(cirrose, toxisch, hepatitis) en levertraumata (1,5 %) kwamen eveneens dikwijls voor.
Bij de patiënten met een aandoening van het hormonaal stelsel werd vooral diabetes (9,2%) en
schildklierziekte (4,2%) waargenomen. Vaak voorkomende maag- en darmpathologieën waren diarree
(1,8%) en obstructie/gastroïntestinale parese (0,8%). Nierpathologie werd vastgesteld bij 12% van de
patiënten, met acuut en chronisch nierfalen als meest frequente.
Opvallend is het hoge aantal patiënten (66,7%) dat een chirurgische ingreep onderging in de periode
voorafgaand aan de hyponatriëmie. Meer dan de helft van de patiënten (54,9%) maakte een bloeding
door, wat verklaard kan worden door de hoge prevalentie hersenbloedingen in onze
patiëntenpopulatie.
26
Tabel 2: comorbiditeiten tijdens opname
Comorbiditeiten per stelsel n (% totaal)
Neurologische aandoeningen
hersentrauma intracraniële bloeding subarachnoïdale bloeding hersenen malformatie aneurysma overige aandoeningen van het perifeer ZS epileptische aanval tumoren CZS cerebrovasculair accident (CVA) inflammatiore pathologie van het CZS infectieuze pathologie van het CZS overige CZS aandoeningen neurochirurgie
Hart en vaatziekten
arteriële hypertensie ritmestoornissen ischemisch hartlijden kleplijden/vegetaties hartfalen trauma
Longziekten
COPD en Astma longtrauma respiratoir falen longembool longoedeem
Infectieziekten
pneumonie infecties van het CZS sepsis urineweginfectie endocarditis TBC
Ziekten lever, galwegen, pancreas
alcohol ziekten leverparenchym pancreas levertrauma leverfalen galweg levertransplantatie levertumor
618 (100)
160 (25,9) 151 (24,4) 150 (24,3) 108 (17,5) 103 (16,7) 84 (13,6) 79 (12,8) 75 (12,2) 50 (8,1) 36 (5,9) 33 (5,4) 30 (4,9)
389(62,9)
311 (50,3)
221 (35,8) 80 (12,9) 38 (9,1) 10 (1,6) 7 (1,1) 1 (0,2)
212 (34,4)
38 (9,1) 40 (6,5) 28 (4,5) 3 (0,5) 3 (0,5)
189 (30,6)
122 (19,7) 33 (5,4) 12 (1,9) 8 (1,3) 6 (1) 1 (0,2)
152 (24,6)
87 (14) 35 (5,7) 10 (1,7) 9 (1,5) 3 (0,5) 2 (1,5) 2 (0,3) 2 (0,3)
27
Tumoren bloedvormende organen borst long melanoom prostaat maag en darm lever pancreas hoofd en hals urinewegen
Endocrinologische ziekten
diabetes schildklierlijden aandoeningen van de hypofyse bijnierziekte
Aandoeningen nier&urinewegen
chronisch nierfalen acuut nierfalen nierchirurgie (algemeen) niertransplantatie niertrauma
Aandoeningen van maag&darm
diarree gastroïntestinale obstructie of parese gastroïntestinale bloeding inflammatoire darmziekten acute darmischemie
overige Overige
chirurgie bloedingen
elektrolytenstoornis (m.u.v. hyponatriëmie) braken
hyperlipemie hematologische ziekten intoxicatie
138 (22,3) 13 (2,1) 6 (1) 5 (0,8) 4 (0,6) 2 (0,3) 2 (0,3) 2 (0,3) 1 (0,2) 1 (0,2) 1 (0,2)
85 (13,8)
57 (9,2) 26 (4,2) 9 (1,5) 4 (0,6)
77 (12,5)
15 (2,4) 12 (1,9) 12 (1,9) 5 (0,8) 4 (0,6)
36 (5,7)
11 ( 1,8) 5 (0,8) 3 (0,5) 2 (0,3) 2 (0,3) 12 (2)
412 (66,7) 339 (54,9) 64 (10,4) 58 (9,4) 40 (6,5) 20 (3,2)
4 (0,6)
* CZS: centraal zenuwstelsel
28
3. Outcome en risicofactoren
3.1 Hyponatriëmie verworven bij opname en op intensieve zorgen
Een IZ-verworven hyponatriëmie definiëren we als elke eerste episode van hyponatriëmie die ten
minste 24u na opname op intensieve zorgen optreedt. Van de 618 patiënten, voldeden 245 mensen
(39,6%) aan dit criterium (tabel 3). Patiënten die hun episode 24u na opname op IZ ontwikkelden (=
„IZ verworven hyponatriëmie‟) waren jonger en hadden een verblijfsduur op intensieve zorgen die vijf
keer langer was dan deze van de patiënten die hun episode eerder ontwikkelden. In deze laatste groep
zakte de natriumspiegel vaker onder de 126 mmol/l, en volgde er ook sneller een ontslag na de
resolutie van hun episode. Ook hadden deze patiënten een betere SOFAscore bij opname. De
mortaliteit bij de patiënten met een IZ-verworven hyponatriëmie lag 4% lager, maar bleek niet
significant te verschillen (p= 0,1). De 267 patiënten die zich met een hyponatriëmie presenteerden op
het moment van opname, hadden echter wel een significant hogere mortaliteit. Ze bedroeg 17,6%, in
de andere groep was dit 9,1%. (p=0,002).
Het aandeel IZ-verworven hyponatriëmieën varieerde tussen de verschillende intensieve
zorgafdelingen. In de chirurgische vleugel lag het met 41,3% beduidend hoger dan op de interne
vleugel (25,3%). Er werden ook verschillen opgetekend tussen de afdeling bij ziekenhuisopname.
Patiënten met een hyponatriëmie die zich bij of binnen de eerste 24u na opname manifesteerden waren
drie maal zo vaak afkomstig van de neurochirurgische afdeling. Gezien het kleine patiëntenaantal zijn
de gegevens van de CSICU niet bruikbaar voor interpretatie.
29
Tabel 3: vergelijking hyponatriëmie wel/niet verworven op intensieve zorgen
hyponatriëmie
verworven
< 24u na opname IZ
hyponatriëmie
verworven ≥ 24u na
opname IZ
Mediaan/
Gemiddelde IQR/SD Mediaan/
Gemiddelde IQR/SD P
Patiëntenkarakteristieken
N 373 (60,4%) 245 (39,6%) Man 206 (55,2%) 142 (58%) 0,5 Leeftijd (jaar) 57 45,8-70,0 51 36,1-65,9 <0,001 Gewicht 72 14,5 73 13,8 0,8 Afdeling op IZ CSICU MICU SICU
1 (0,3%) 56 (15,0%) 316 (84,7%)
4 (1,6%) 19 (7,8%) 222 (90,6%)
0,005
Afdeling bij ziekenhuisopname Spoedgevallen Neurochirurgie Interne afdelingen Neurologie Heelkunde Andere Ander ziekenhuis
360 178 (49,4%) 103 (28,6%) 19 (5,3%) 11 (3,1) 8 (2,2%) 28 (7,8%) 13 (3,6%)
233 151 (64,8%) 24 (10,3%) 4 (1,7%) 3 (1,3) 7 (3,0%) 30 (12,9%) 14 (6,0%)
Neurologische pathologie SAH ICB Aneurisma trauma Tumor CZS Infecties CZS Neurochirurgie CVA inflammatie Epileptisch insult Overige CNZ ziekte Perifere zenuwziekten
Algemene pathologie
Bloeding Chirurgie
73 (19,6%) 66 (17,7%) 47 (12,6%) 81 (21,7%) 57 (15,%) 23 (6,2%) 207 (55,5%) 28 (7,5) 24 (6,5) 57 (15,3) 14 (3,8) 50 (13,4%)
174 (46,6%) 219 (58,2%)
77 (31,4%) 63 (25,7%) 56 (22,8%) 79 (32,2%) 18 (17,3%) 10 (4,1%) 182 (74,3%) 22 (9%) 12 (4,9%) 22 (9%) 16 (6,5%) 34 (13,9%)
165 (67,3%) 193 (78,8%)
0,001 0,02 0,001 0,004 0,004 0,498 <0,001 0,511 0,756 0,026 0,142 0,954
<0,001 <0,001
Karakteristieken episoden
Natriumspiegel bij opname IZ
Normonatriëmie [135-145]
Hyponatriëmie [<135]
Mild [130-134]
Matig [126-129]
Ernstig ≤[125]
Hypernatriëmie [>145]
371
103 (27,7%)
267 (72,0%)
211(56,9%)
33 (8,9%)
23 (6,2%)
1 (0,3%)
238
226 (95,0%)
0
12 (5,0%)
30
*IQR [25-75%] voor niet normaalverdeelde variabelen
Ontwikkeling ernstige
hyponatriëmie tijdens opname
36 (9,6%) 13 (5,3%) 0,051
Laagste [Na] opnamedag (mmol/l) 133 131,0-135,0 139 137,0-141,0 0,001
[Na] eerste dag episode (mmol/l) 133 131,0-134,0 134 132,0-134,0 <0,001
Tijd tot start episode binnen IZ-
opname (dagen)
0,06 -0,05-0,41 4,4 1,75-7,81 <0,001
Laagste spiegel episode (mmol/l) 130,7 130,0-134,0 131,4 130,0-134,0 0,27
Tijd tussen start episode en laagste
[Na] (dagen)
0,5 1,9 0,7 1,6 <0,001
Tijd tussen optreden laagste [Na]
en einde episode (dagen)
0,7 0,35-1,31 1,0 0,58-2,00 <0,001
Tijd tussen einde episode en
ontslag IZ (dagen)
1,1 0,00-5,49 2,5 -0,15-8,83 0,028
Duur episode (dagen) 0,7 0,38-1,97 1,1 0,98-2,99 <0,001
Ernst klinisch beeld (SOFA score)
SOFA totaal bij opname
SOFA respiratoir stelsel
SOFA zenuwstelsel
SOFA cardiovasculair stelsel
SOFA lever
SOFA coagulatie
SOFA nieren
3
0
2
0
0
0
0
7,0
0,0
3,0
1,0
0,0
0,0
0,0
5
0
3
0
0
0
0
5,0
2,0
3,0
3,0
0,0
0,0
0,0
Outcome variabelen
Verblijfsduur op IZ (dagen) 2,1 1,12-6,50 10,3 4,69-19,69 <0,001 Mortaliteit op IZ 54 (14,5%) 25 (10,2%) 0,1
31
3.2. Ernst van de hyponatriëmie
De patiënten die over het verloop van hun episode een milde tot matige hyponatriëmie (laagste [Na]
episode >125) ontwikkelden werden vergeleken met patiënten die ernstig lage waarden bereikten
(laagste[Na] episode ≤ 125 ). De epidemiologische karakteristieken zijn in tabel 4 terug te vinden.
Acht percent van de patiënten had een ernstig lage spiegel. Daarvan had 71 % al een hyponatriëmie bij
opname. In de groep met een mildere episode bedroeg dit 41%. De laagste natriumwaarde werd voor
de beide groepen doorgaans bij het begin van de episode genoteerd. Er werd geen significant verband
gevonden tussen het voorkomen van een ernstige hyponatriëmie en IZ-mortaliteit. Patiënten met een
ernstige episode bleven gemiddeld een dag minder lang op de intensieve zorgen dan deze met een
matige episode. Ook werden ze sneller ontslaan na de resolutie van hun episode, meestal nog op
dezelfde dag.
Het aandeel milde en ernstige episoden varieerde tussen de verschillende intensieve zorgafdelingen.
Op de interne vleugel was 16% van de episoden ernstig, wat hoger is dan de 6,9% op de chirurgische
vleugel. De mortaliteit op de intensieve zorgen in het geval van een milde episode leek dubbel zo hoog
als voor de groep met een ernstige hyponatriëmie, al werden deze gegevens statistisch niet significant
bevonden. De SOFAscore bij opname was beter in de groep met een ernstige episode. Ook hier zien
we dat de afdeling bij opname verschilt. Verhoudingsgewijs waren dubbel zoveel patiënten met een
milde hyponatriëmie afkomstig van de neurochirurgische afdeling in vergelijking met deze die een
ernstige spiegel ontwikkelden.
32
Tabel 4: vergelijking matige en ernstige hyponatriëmie
milde tot matige
hyponatriëmie
126-134 mmol/l
ernstige
hyponatriëmie
≤ 125mmol/l
Mediaan/
Gemiddelde IQR/SD Mediaan/
Gemiddelde IQR/SD P
Patiëntenkarakteristieken
N 569 (92,1%) 49 (7,9%) Man 321 (56,4%) 27 (55,1%) Leeftijd (jaar) 55,4 42,0-68,7 54,5 45,0-65,5 0,9 Gewicht (n=572) 72,7 13,8 70,6 18,0 0,45 Afdeling op IZ CSICU MICU SICU
5 (0,9) 63 (11) 501 (88)
0 12 (24,5) 37 (75,5)
0,02
Afdeling bij ziekenhuisopname Spoedgevallen Neurochirurgie Interne afdelingen Heelkunde Neurologie Andere afdelingen UZ Ander ziekenhuis
546 294 (53,8%) 122 (22,3%) 18 (3,3%) 14 (2,6%) 13 (2,4%) 59 (10,8%) 26 (4,8%)
47 35 (74,5%) 5 (10,6%) 2 (4,3%) 1 (2,1%) 1 (2,1%) 2 (4,3%) 1 (2,1%)
Karakteristieken episoden
Natriumspiegel bij opname IZ
Normonatriëmie [135-145]
Hyponatriëmie [<135]
Mild [130-134]
Matig [126-129]
Ernstig ≤ [125]
Hypernatriëmie [>145]
561
315 (56,1%)
233 (41,5%)
204 (36,4%)
29 (5,2%)
0
13 (2,3%)
48
14 (29,2%)
34 (70,8%)
7 (14,6%)
4 (8,3%)
23 (47,9%)
0
<0,001
Ernst bij de start episode Matige Ernstige
569 (100)
21 (42,9) 28 (57,1)
<0,001
Laagste [Na] dag van opname
(mmol/l) (n=609)
136,0 133,0-139,0 126,0 120,3-135,0 <0,001
[Na] eerste dag episode (mmol/l) 133 132,0-134,0 125 120,5-132,0 <0,001
Tijd tot start episode binnen de IZ-
opname (dagen)
0,7 0,04-2,93 0,0 -0,11-1,10 <0,001
Laagste spiegel tijdens episode
(mmol/l)
132 131,0-134,0 121 119,0-125,0 <0,001
tijd tussen start episode en laagste
Na (dagen)
0,0 0,00-0,29 0,4 0,00-2,15 <0,001
tijd tussen optreden laagste [Na] en
einde episode (dagen) (n=611)
1 0,41-1,42 2,5 1,02-4,02 <0,001
tijd tussen einde episode en ontslag 1,6 0,00-7,74 0,4 -3,03-2,29 <0,001
33
3.3 Geslacht, gewicht en leeftijd
Er werden nauwelijks verschillen tussen mannen en vrouwen waargenomen in de karakteristieken van
de episodes en outcome. Mannen verbleven met 5,4 dagen gemiddeld 2 dagen langer op de intensieve
zorgen dan vrouwen (p=0,005). De duur van de episode was vergelijkbaar voor beide geslachten,
hetzelfde geldt voor de natriumspiegels Ook de mortaliteit tijdens IZ opname was vergelijkbaar, ze
bedroeg 12,6% in de vrouwelijke en 12,9% in de mannelijke patiënten.
In de literatuur wordt gewicht vaak vermeld als een oorzakelijke factor voor verschillen in de ernst van
de natriumdaling, waardoor deze lager bij vrouwen zou zijn. De Spearman correlatiecoëfficiënt voor
gewicht en de laagste natriumwaarde bleek significant en toonde dat er bij een lager gewicht een
diepere natriumwaarde werd bereikt (Spearman=0,099; p= 0,018). Voor leeftijd vonden we eenzelfde
correlatie: hoe ouder men was, hoe lager de laagste natriumwaarde bleek te zijn (Spearman-0,095; p=
0,018). Hoewel significant, betreft het hier weliswaar vrij zwakke correlaties.
IZ (n=611)
Duur episode (dagen) (n=611) 1 0,45-2,00 3,7 1,46-5,71 <0,001
Ernst klinisch beeld (SOFA score)
SOFA totaal bij opname
SOFA respiratoir stelsel
SOFA zenuwstelsel
SOFA cardiovasculair stelsel
SOFA lever
SOFA coagulatie
SOFA nieren
4
0
2
0
0
0
0
4,0
1,0
3,0
3,0
0,0
0,0
0,0
3
0
1
0
0
0
0
4,0
0,0
4,0
1,0
0,0
0,0
0,0
Outcome variabelen
Verblijfsduur op IZ (dagen) 4,6 1,66-14,18 3,1 1,59-5,04 0,035
Mortaliteit op intensieve zorgen 76 (13,4%) 3 (6,1%) 0,1
34
Etiologie
1. Overzicht courante oorzaken van hyponatriëmie
Het is niet mogelijk om met zekerheid de precieze oorzaak van hyponatriëmie in deze studiepopulatie
na te gaan. De reden hiervoor is dat het specifieke aandeel van de pathologieën en medicijnen in het
ontwikkelen van een hyponatriëmie niet kunnen achterhaald kan worden. Wel is het mogelijk de
incidentie van potentiële oorzaken van hyponatriëmie na te gaan bij neurologische patiënten op
intensieve zorgen.
Een van de meest frequente oorzaken van een hyponatriëmie is gebruik van diuretica. Van de 245
patiënten met een gedocumenteerd medicatieverloop gedurende de 72 uur voor de start van de
hyponatriëmie, kregen 34 personen of 13,9% een diureticum toegediend.
Oorzaken die typisch in de peri-operatieve fase worden aangetroffen zijn bloedverlies, administratie
van hypotone infusen en een aan stress en pijn geassocieerd SIADH. De meerderheid van de patiënten
(413 of 66,8%) onderging minstens een week voor de start van de episode een chirurgische ingreep.
Het aandeel van hypotone vochtadministraties in de peri-operatieve periode konden we niet berekenen
maar wordt verwacht niet hoog te zijn aangezien er in het studiecentrum peroperatief standaard isotone
infusen worden toegediend.
Verlies van elektrolyten speelde mogelijks een causale rol bij de 11(1,8%) en 58 (9,4%) patiënten die
resp. met diarree of braken te kampen hadden in de periode voorafgaand aan de hyponatriëmie. Als
minder frequent waargenomen etiologieën vermelden we nierfalen bij 32 personen (5,2%),
hypothyroïdie bij 26 personen (4,2%) en hypofysaire aandoeningen bij 10 of 1,6% van de patiënten.
Vier patiënten hadden een gedocumenteerde bijnierinsufficiëntie (1,8%).
35
2. Fysiologische diagnostiek hyponatriëmie
In wat volgt wordt er getracht vanuit een fysiologische benadering een onderscheid te maken tussen
het SIADH en het CSWS. Hiervoor werd een subpopulatie bepaald waarin andere mogelijke oorzaken
van hyponatriëmie werden uitgesloten. Een depletie van het effectief volume werd geëxcludeerd door
enkel patiënten met een urinaire natriumconcentratie ≥ 20 mmol/l op te nemen. We beperkten ons tot
de groep patiënten die hun hyponatriëmie verwierf op de afdeling intensieve zorgen (≥ 24u na
opname), en analyseerden uitsluitend balansen in de periode lopende van 24u voor de start van de
episode, tot 24u erna. Op deze manier vergewissen we ons ervan dat de balansen een afspiegeling zijn
van het begin van de episode en bijgevolg niet beïnvloed zijn door mogelijke
compensatiemechanismen.
Na toepassing van deze exclusiecriteria kwamen 235 (38%) patiënten in aanmerking voor de diagnose
van een SIADH of CSWS. Hiervan hadden er 69 een registratie in IZIS van de inname en excretie van
vocht en zout gedurende de periode 24u voor de start van de episode, en 17 een registratie op de eerste
dag van hun de hyponatriëmie. Dit brengt het totaal op 86 personen waarvan de balansen van vocht,
zout en elektrolytvrij water kunnen berekend worden in de beginfase van de hyponatriëmie.
We zullen nu eerst de EFW-balans bestuderen, welke als gouden standaard wordt gebruikt in de
fysiologische diagnostiek en behandeling van een hyponatriëmie. Vervolgens zullen we de
toniciteitsbalans bereken. Op deze manier trachtten we het verschil aan te tonen tussen het SIADH en
het CSWS, en dit zowel voor de trends in de balansen als met betrekking tot de incidentie bij kritieke
neuropatiënten op intensieve zorgen. De validiteit van balansberekeningen als diagnosticum zal in de
discussie besproken worden.
36
2.1 Elektrolytenvrije water balans
De EFW-balans werd als volgt berekend:
EFW in – EFW uit = (vocht in (l) - ( totaal ingenomen Na+K (mmol) / 154 (mmol/l) )) –
(vocht uit (l) – ( totaal Na+K in urine / 154 (mmol/l))
Gegevens over de EFW inname konden bij 75 patiënten nagegaan worden, de EFW excretie in 135
patiënten (tabel 8). Niet alle patiënten hadden echter een gelijktijdige registratie de beide in IZIS, wat
hen excludeert uit de balansberekening. Bij 69 van de 135 patiënten kon de EFW-balans berekend
worden in de periode 24u voor het optreden van de hyponatriëmie. Door de therapeutische
gevoeligheid van de EFW-balans nemen we de 17 personen waarvan we enkel de EFW-balans konden
berekenen op de eerste dag van de hyponatriëmie, hier nog niet op in de analyse. Zij worden verderop
besproken.
Tabel 8: karakteristieken EFW-balans
De patiënten kregen gemiddeld 1,99 liter elektrolytenvrij water toegediend gedurende de dag voor hun
episodestart, en hielden additioneel 0,53 liter lichaamswater op. Zesenzestig personen (96%) hadden
een positieve EFW-balans. Drie patiënten hadden een negatieve balans op de dag voor de start van de
hyponatriëmie, met 0,78 liter als sterkste verlies. Dit is een onverwacht resultaat, aangezien een
hyponatriëmie per definitie enkel kan ontstaan als er een netto winst is aan EFW. We verwachten dus
geen hyponatriëmie bij deze patiënten.
Op de dag van het ontstaan van de hyponatriëmie kreeg 95% van de patiënten netto hypotoon vocht
toegediend. Er was dus een bron van vrij water aanwezig, wat een noodzakelijke factor is in het
ontstaan van SIADH.
N Mediaan IQR minimum maximum
EFW-balans (l)
EFW in (l) EFW uit (l)
69
75 135
+ 2,641
+ 1,994 -0,536
1,843-3,879
1,576-2,682 -1,403-0,107
-0,78
-1,240 -19,660
+ 20,54
4,770 1,82
EFW-balans ≥ 0
EFW-balans < 0
66 (96%)
3 (4%)
37
2.2 Toniciteitsbalans
Het gebruik van vocht en zoutbalansen, samengebracht onder de noemer „toniciteitsbalans‟, zal
aangewend worden om een onderscheid maken tussen SIADH en CSW.
Een initiële SIAD definieerden we theoretisch als een positieve vochtbalans bij een neutrale
zoutbalans. Een initiële CSWS daarentegen veronderstelt een negatieve zoutbalans bij een negatieve
vochtbalans. Deze opdeling is in enigszins arbitrair, aangezien men niet kan zeggen vanaf welke
waarden we van een „neutrale‟ balans spreken. Het is evident dat deze balans in de praktijk immers
niet exact op nul zal liggen. Aangezien er echter op dit moment geen afkapwaarden beschreven zijn
voor deze balansen, hebben we het nulpunt als grenswaarde gekozen.
De karakteristieken van de vocht- en zoutbalansen zijn weergegeven in tabel 5. Ook voor deze analyse
hadden niet alle patiënten een gelijktijdige registratie van de inname en excretie van vocht of zout in
IZIS. In de periode van het ontstaan van de hyponatriëmie hadden 157 (66,8 %) personen een
positieve vochtbalans en 78 personen een negatieve. De waarde van de zoutbalans was bij 74 (86,0%)
personen negatief, bij 12 personen positief. De dagelijkse zoutinname bedroeg gemiddeld 191 mmol
of 2,65 mmol/kg lichaamsgewicht, wat overeenstemt met een normaal dieet. De dagelijkse
zoutexcretie oversteeg meer dan twee maal de zoutinname. De vochtbalansen vertoonden een mildere
discongruentie tussen inname en excretie. Deze was gemiddeld 0,5 liter positief.
Tabel 5: karakteristieken vocht- en zoutbalansen
N Mediaan IQR minimum maximum
Vochtbalans (liter)
Vochtinname
Vochtexcretie
235
+0 ,489
2,966
2,462
-0,165 - 1,236
2,070 - 3,869
1,700 - 3,366
-2,11
0,135
0,080
+ 4,86
11,624
18,320
Zoutbalans (=Na+ K, mmol)
Zoutinname
Zoutexcretie
86/235
91
196
- 240,7 ( - 5,53g)
191,1 (4,39g)
436,8 (10,04 g)
-493,7 - -51,8
113,3 - 271,0
245,8 - 690,0
- 5621,1
11,5
2,4
+ 344,8
1040,1
5849,6
38
Door integratie van deze balansen kan men deze patiënten in vier groepen verdelen (zie tabel 6). De
eerste en grootste bestaat uit 48 patiënten en is gekenmerkt door een positieve vochtbalans en een
negatieve zoutbalans. De tweede groep telt 26 patiënten met een negatieve vocht- en zoutbalans.
Tenslotte is er een derde groep met een positieve vocht- en zoutbalans, waartoe 12 patiënten behoren.
Een negatieve vochtbalans met een positieve zoutbalans werd bij geen enkele patiënt waargenomen,
wat conform de selectiecriteria is. Een Fisher‟s exact test toonde een significant verschil aan tussen de
vier groepen (p=0,015).
In de grootste patiëntengroepa tekent zich een netto verlies van zout af met een gelijktijdige retentie
van vocht. Vertaald naar de vooropgestelde balansen, sluit dit beeld het beste aan bij een SIADH. De
negatieve zoutbalans is waarschijnlijk het gevolg van de beginnende expansie van het ECF met
orthosympatische stimulatie en ANP release. Bij een CSWS verwachten we een negatieve of neutrale
vochtbalans, zeker geen positieve, in de vroege fase van een hyponatriëmie.
De negatieve balansen in de tweede groepb zijn de weergave van een salt wasting. De oorzaak kan
ofwel een CSWS, RSWS (renal salt wasting) of status van overvulling zijn. Overvulling kon niet
adequaat uitgesloten worden en is in een peroperatieve setting aanneembaar. De drie vermelde
patiënten met een negatieve EFW-balans en daardoor onverklaarbare hyponatriëmie bevonden zich
allen in deze groep.
In de derde groep hadden de patiënten een positieve vocht- en zoutbalansc. Deze balansen bij
volumedepletie of nierfalen. Het is mogelijk dat beide ontsnapten aan de gehanteerde
exclusievoorwaarden (resp. UNa ≥20 mmol/l en evaluatie EPD). De zoutbalans is echter maar licht
positief in deze groep (mediaan = +38,7 mmol IQR [21,51-70,53]) en benadert de neutraliteit. Dit in
acht genomen kan een SIADH bij dit beeld passen. Nierfalen was als exclusievoorwaarde
vooropgesteld doch kon niet betrouwbaar geëxcludeerd worden
Voor onze subpopulatie kunnen we voorzichtig concluderen dat er van de 86 personen waar wie we de
zout- en vochtbalansen konden bestudeerden, er 48 in aanmerking komen voor een SIADH, en 26
voor een SW. Dit brengt de incidentie van het SIADH in deze subgroep op 55,81 % en SW 30,2 %.
Twaalf personen (14%) hadden een ongekende etiologie. Extrapolatie van dit percentage naar de
populatie van 235 (38% van alle patiënten) acute neuropatiënten die in aanmerking kwamen voor de
N=86 (148 missing) Positieve zoutbalans Negatieve zoutbalans
Positieve vochtbalans 12 (13,9%)c 48 (55,8%)a 60 (69,8%)
Negatieve vochtbalans 0 26 (30,2%)b 26 (30,2%)
12 (13,9%) 74 (86,0%)
Tabel 6: karakteristieken balans zout en vocht
39
diagnose van het SIADH of het CSWS, geeft ons een benadering van de incidentie binnen de
studiepopulatie (n= 618). Op deze wijze kan het aandeel van het SIADH en SW op resp. 21,2% en
11,5% geschat worden. Dit is een voorzichtige schatting van de incidentie gezien de beperkingen van
de diagnostische kracht van deze balansen, de extrapolaties en de retrospectieve setting.
De grafische analyse van de vocht- en zoutbalansen (figuur 1) toont een tendens van minder
zoutverlies naarmate er meer vochtretentie is in de 24u waarin de hyponatriëmie zich ontwikkelde. De
Spearman correlatie coëfficiënt voor deze rechtevenredige relatie bedraagt 0,604 (p < 0,001).
Figuur 1 : scatterplot zout- en vochtbalansen gedurende 24u voor de start van de hypona (n=87)
Een verdere opvolging van de evolutie van de balansen geeft dezelfde tendens aan in de 24u die
volgde op de eerste meting van de hyponatriëmie (figuur2). Deze is zelfs iets sterker dan die van de
dag ervoor (Spearman = 0,678 p <0,001). Deze relatie blijft behouden tot op de dag van de
normalisatie van de spiegels (Spearman = 0,617; p< 0,001) (figuur 3). Een bewijs voor een
samenwerking tussen de volume- en osmoregulatie is dit niet aangezien de vochtbalans een resultante
is van de zout- en EFW-balans. Om de volume- en osmoregulatie apart te beschouwen moeten we de
EFW waarden vergelijken met de zoutbalans.
40
Figuur 2: scatterplot zout- en vochtbalans gedurende de eerste dag van een hypona ( n= 54)
Figuur 3: scatterplot balans zout en vocht op laatste dag episode (n=48)
41
De grafische vergelijking van de EFW-balansen van elke patiënt met zijn bijhorende vochtbalans,
toont dat er bij een oplopende vochtbalans een praktisch ongewijzigde EFW-balans is (figuur 4). Een
lineaire regressie analyse toonde eveneens geen statistisch significant verband (Spearman = 0,051)
tussen beide. Bekijken we de EFW-balansen in functie van de zoutbalans, dan bekomen we wel een
duidelijke tendens. Naarmate er meer EFW opgehouden wordt, is er meer verlies van zout te noteren.
De Spearman correlatie coëfficiënt hiervoor is -0,657 (p < 0,001), ANOVA met p<0,001. Wanneer we
de correlatie tussen de vochtbalans en de EFW-balans nu bestuderen mits correctie voor de
overheersende invloed van de zoutbalans, dan bekomen we ook voor de relatie tussen de vochtbalans
en de EFW-balans een statistische significante rechtevenredige correlatie (Pearson 0,647; p < 0,001;
zie figuur 6). Deze bevindingen doen vermoeden dat de meeste mensen een aanwezigheid van ADH
hebben, die ervoor zorgt dat er EFW retentie is. Maar eveneens is er een achtergrond van salt wasting,
die de vochtbalansen naar negatieve waarden brengt. Een zuiver SIADH of CSWS is hier niet
eenduidig uit op te maken.
Figuur 4: balans EFW en vocht in de 24u periode van het ontstaan van de hyponatriëmie (n=69)
42
Figuur 6: vochtbalans en EFW-balans gecorrigeerd voor zout gedurende 24u voor ontstaan
hyponatriëmie (n=69)
Figuur 5: zoutbalans en EFW-balans gedurende 24u voor ontstaan hyponatriëmie (n=69)
43
In de periode 24u na de eerste waarneming van de hyponatriëmie komt een ander beeld in de EFW-
balansen tevoorschijn. Van de 54 personen van wie de balansen konden berekend worden gedurende
deze periode, hebben er 28 een positieve en 26 een negatieve EFW-balans (figuur 7). De zoutbalans
blijft negatief tot op de laatste dag van de episode (figuur 8). Het lijk erop dat dit de resolutie van de
episode weerspiegelt, welke bekomen wordt door het excreteren van het voorheen opgestapelde EFW.
Figuur 7 en 8: balans zout en EFW op eerste en laatste dag hyponatriëmie (n=54)
44
Discussie
Dit onderzoek had als doelstelling de epidemiologie en etiologie van hyponatriëmie bij acute
neuropatiënten op intensieve zorgen na te gaan. De outcome en de factoren die de ernst en het verloop
van een hyponatriëmie beïnvloeden werden onderzocht. In het tweede deel hebben werd de
epidemiologie na gaan van SIADH en CSWS als oorzaak van hyponatriëmie bij acute neuropatiënten.
We maakten daarvoor gebruikoor van balansen in toniciteit en elektrolytvrij water, en onderzochten
hun diagnostische rol in de differentiaaldiagnose tussen het SIADH en CSWS.
Epidemiologie van hyponatriëmie bij acute neuropatiënten
Over de incidentie van hyponatriëmie bij kritieke neuropatiënten is nog maar weinig bekend. De
gerapporteerde incidentiecijfers variëren sterk, afhankelijk van de gekozen grenswaarden voor de PNa
en de patiëntenpopulatie. Het merendeel van de studies spitst zich toe op een specifieke pathologie,
meestal acuut hersentrauma of een subarachnoïdale bloeding. Dit bemoeilijkt de vergelijking met onze
resultaten. In onze populatie acute neuropatiënten had 26,9% een minstens één episode van
hyponatriëmie (SNa < 135 mmol/l) tijdens het verblijf op intensieve zorgen. Voor 2,2% van de
patiënten betrof het een ernstige episode (SNa ≤125 mmol/l). Een samenlopende studie op dezelfde
afdeling beschreef een algemene incidentie van 28,5%. Moro onderzocht 298 patiënten met een acuut
hersentrauma en vond bij 16,8% van de patiënten een PNa < 136 mmol/l (31). In de groep met een
intracraniële bloeding bedroeg dit 27%, de hoogste incidentie werd bij cerebrale contusie gezien
(47,9%). Born vond een incidentie van 33% bij een vergelijkbare groep van 109 patiënten met ernstig
hersentrauma (11). In een studie van 102 patiënten met ernstige tot matige hersentrauma noteerden
Agha et al. een hyponatriëmie in 13,7% (3). De incidentiecijfers uit onze patiëntenpopulatie situeren
zich ergens tussen deze verschillende studies. Het aandeel van de verschillende pathologieën echter
verschilde sterk. Zo bevatte onze patiëntenpopulatie een groter aandeel subarachnoïdale bloedingen en
ondergingen dubbel zoveel patiënten een neurochirurgische ingreep. Door de verschillende invulling
van het begrip „acute neurologische aandoening‟ includeerde onze studie een breder spectrum aan
pathologieën, waaronder tumoren en infecties van het centrale zenuwstelsel. De ware incidentie van
hyponatriëmie bij elk type hersentrauma afzonderlijk is nauwelijks gedocumenteerd, met uitzondering
van SAH. De incidentiecijfers van hyponatriëmie bij deze aandoening lopen uiteen van 14 tot 40% (
15, 19, 8). In onze patiëntenpopulatie was er een inderdaad hoge incidentie van hersentraumata
(25,9%), intracraniële bloedingen (24,4%) en SAH (24,3%). Voor de interpretatie van deze cijfers
moeten we echter rekening houden met het feit dat deze studie in een tertiair centrum liep.
45
We analyseerden de incidentie van een IZ-verworven hyponatriëmie (minstens 24u na
opname) en vonden dit bij 39,6% van de acute neuropatiënten met een hyponatriëmie terug. Deze
patiënten waren jonger en hadden een langer verblijf op intensieve zorgen dan patiënten die hun
hyponatriëmie eerder ontwikkelden. Ze bevonden zich vaker op de chirurgische intensieve
zorgafdeling en hadden een minder goede sofascore. Er werd geen significant verschil in IZ mortaliteit
gevonden. Baran et al. vonden met 67% een veel hoger percentage 'hospital acquired' hyponatriëmieën
bij patiënten op intensieve zorgen (5). Eveneens op intensieve zorgen, noteerde Hoorn een aandeel van
slechts 16,7%, maar hij beschouwde een hyponatriëmie < 130 mmol/l. In de studiepopulatie van
Hawkins had 33,8% van de patiënten een ICU- acquired hyponatriëmie (<136 mmol/l) (22). Het aantal
patiënten met een hyponatriëmie die zich hier reeds op het moment van opname mee presenteerde,
bedroeg 43,8%, bij 3,7% van hen betrof het een ernstig lage spiegel (≤125 mmol/l). De overige 16,6%
cohort van de studiepatiënten ontwikkelde de episode in de periode vanaf het tijdstip van opname tot
24u daarna. De mortaliteit lag met 17,6% significant hoger in de groep die zich bij opname
presenteerde met een hyponatriëmie. Een mogelijke verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat deze
patiënten ouder waren. Zilberberg et al. (49) vonden in een retrospectieve cohorte eveneens dat de
mortaliteit hoger lag bij hospitaalpatiënten die hun hyponatriëmie al bij opname hadden. Onze studie
vond een hogere frequentie van ernstige episodes bij patiënten die zich met een hyponatriëmie
aanmeldde. Dit is in overeenstemming met de andere genoemde studies (5, 22, 24).
Op het gebied van algemene outcome deden de patiënten in onze studie het opmerkelijk beter.
De gemiddelde verblijfsduur op intensieve zorgen lag met 4 dagen een flink stuk lager dan in andere
studies (18, 24). Ook de mortaliteit op intensieve zorgen was beduidend minder hoog, ze bedroeg
12,8%. Bennani et al. (7) vonden een hospitaalmortaliteit van 38%, bij patiënten met ernstige
hyponatriëmie die Hoorn bestudeerde bedroeg deze 19% (24). Hyponatriëmie is in meerdere grote
studies een onafhankelijke risicofactor gebleken voor een gestegen morbiditeit en mortaliteit (2, 45,
46). Het betreft hier zowel de hospitaalmortaliteit, als de 1- en 5-jaarsmortaliteit. Patiënten met een
verhoogd risico op het ontwikkelen van een hyponatriëmie en een slechte afloop zijn deze met een
ernstige episode (7, 24), vrouwen (24, 4), lager gewicht, (8) en ouderen. Als verklaring voor de hogere
mortaliteit bij vrouwen met een hyponatriëmie, stelden Ayus et al. (4) dat oestrogenen interfereren
met het compensatiemechanismen van de hersenen tegen een lage Posm. Ook een lagere spiermassa en
anatomische factoren zouden vrouwen kwetsbaarder maken. Andere auteurs wezen er echter op dat het
lagere gewicht bij vrouwen eerder een vertekenende factor is. In onze studie werd geen bewijs
gevonden voor een slechtere outcome bij vrouwen. Ook de ernst van de episode, gemeten door de
snelheid van optreden en de laagste natriumwaarde, was niet significant groter. Een lager
lichaamsgewicht en hogere leeftijd bleken wel significant tot lagere natriumspiegels te leiden.
46
Het SIADH en CSWS: Is er een verschil?
Sinds de eerste omschrijvingen van SIAD en CSWS in de jaren 50, zijn er uiteenlopende visies op hun
incidentie bij neurologische patiënten. Een aantal auteurs, vooral binnen het domein van de
neurochirurgie, houden vast aan een belangrijke rol van het CSWS (31, 8, 28), anderen duiden op een
hogere prevalentie van het SIADH. Sommigen menen zelfs dat CSWS niet bestaat of tenminste (12,
38) zeldzaam moet zijn. Dat de meningen over deze syndromen zo verdeeld zijn ligt aan verschillende
factoren. Enerzijds is er de onzekerheid over de ontstaansmechanismen, anderzijds is er de duidelijke
overlap in klinische presentatie en laboratorische waarnemingen, waardoor het in de hospitaalsetting
vaak niet mogelijk is een differentiaaldiagnose te verrichten. In de praktijk hanteert men meestal een
combinatie van klinische en laboratorische parameters om een onderscheid te maken tussen beide. Dit
resulteert echter niet zelden in een foute diagnose en behandeling. Met dit onderzoek hebben we
geprobeerd om aan de hand van de toniciteitsbalans een verschil aan te tonen tussen het SIADH en
CSWS, en hun incidentie in te schatten. Van de 618 patiënten in onze database kwamen er 235 (38%)
in aanmerking voor de diagnose van een CSWS of SIADH. Van 86 patiënten waren voldoende
gegevens beschikbaar om de EFW- en toniciteitsbalans te berekenen.
De berekening van de EFW-balans, die de gouden standaard is in de huidige pathofysiologische
therapieschema‟s, toonde dat 66 van de 69 (96%) patiënten een positieve EFW-balans had. Dit wijst
op een vorm van waterretentie bij de overgrote meerderheid van de patiënten. In combinatie met de
hoge UNa kan indirect gesteld worden dat er bij 96% van deze patiënten activiteit van het ADH
aanwezig was. Aangezien er zich tegelijkertijd een hyponatriëmie ontwikkelde, is hier sprake van een
niet-osmotische secretie, welke enkel in het geval van volumedepletie gepast zou zijn. De oorzaak van
deze secretie kan een SIADH zijn, een gecompenseerd syndroom van salt wasting (SW), of een andere
reden van volumedepletie. We hebben getracht dit laatste uit te sluiten door enkel patiënten met een
UNa ≥ 20 mmol/l in de balansberekeningen op te nemen.
Anderson et al. (2) toonden reeds aan dat er bij patiënten op intensieve zorgen in meer dan 95%
van de gevallen een niet-osmotische secretie van ADH aanwezig is. Verschillende triggers die inherent
zijn aan het verblijf in het hospitaal, zoals stress, pijn en chirurgie, zorgen voor onaangepast hoge
ADH spiegels. Indien er op dit moment een bron van EFW is, dan zal elke patiënt die zijn ADH
onvoldoende downreguleert een hyponatriëmie ontwikkelen. De bevinding van Steele en Hoorn (39,
24) dat de meeste gevallen van een acute SIADH door triggers uit de postoperatieve periode worden
uitgelokt, sluit hierbij aan.
Uit onze studie bleek dat 95% van de patiënten hypotoon vocht toegediend kreeg de dag voor de
start van de hyponatriëmie. Anderson et al. (2) beschreven een gelijkaardige 94%, en ook Steele et al.
(39) brachten het belang van hypotone vochten in beeld. Een bron van vrij water zou bij gezonde
personen zelden tot een hyponatriëmie leiden, maar in de context van kritieke en postoperatieve
47
patiënten kan een licht verhoogde ADH spiegel voldoende zijn om de PNa onder de normaalwaarden te
brengen. De retentie van EFW in 96% van onze studiepopulatie zou dus het gevolg kunnen zijn van
een SIADH, uitgelokt door triggers eigen aan de postoperatieve perioden en het verblijf op intensieve
zorgen.
Enkele auteurs die CSWS onderzochten na een SAH, weerlegden dit argument door te stellen dat
de hoogste ADH spiegels in de eerste 48u na de start van de bloeding gemeten worden, waarna ze
gestaag dalen. De meeste episodes van hyponatriëmie treden bij SAH patiënten gemiddeld pas vijf tot
zeven dagen na het trauma op (8, 15) Op dit moment zijn sommigen reeds uit het hospitaal ontslaan,
anderen herstellen op een algemene afdeling, waardoor de triggers voor een ADH loslating minder
sterk zouden zijn. In onze studiepopulatie bleek de hyponatriëmie bij SAH patiënten niet significant
later op te treden dan bij deze met een andere acute neuropathologie. Meer zelfs, slechts 77 of 51%
van de 150 patiënten met een SAH hadden een IZ-verworven hyponatriëmie, de overige helft van de
patiënten ontwikkelde de episode vóór of tijdens de eerste opnamedag. Deze gegevens wijzen op een
vroegtijdiger optreden van hyponatriëmie dan eerder beschreven.
Het is evident dat een hyponatriëmie pas kan ontstaan wanneer er een winst is aan elektrolytvrij water.
Het is dus niet mogelijk om op basis van de EFW-balans een uitspraak te doen over het onderliggend
mechanisme dat de hyponatriëmie veroorzaakt heeft. Om de differentiaaldiagnose tussen het SIADH
en CSWS te kunnen maken berekenden we daarom de vocht- en zoutbalans bij 86 personen in de
ontstaansfase van de hyponatriëmie.
Het gebruik van vocht- en zoutbalansen in de diagnostiek en behandeling van hyponatriëmie
wordt her en der in de literatuur aangehaald, maar is nauwelijks grondig met dit doel bestudeerd (8).
Slechts enkele studies onderzochten hun validiteit in de klinische praktijk. In de eerste studie die het
bestaan van SIADH postuleerde, stelden Schwartz et al. (35) reeds vast dat hun patiënten een
negatieve zoutbalans hadden wanneer ze hun hyponatriëmie corrigeerden. Carlotti et al. (14)
berekenden het totaal lichaamswater om de totale zouthoeveelheid (Na+K) van het lichaam in te
schatten. Door dagelijkse gewichtmetingen en de excreties van vocht en zout bij te houden, schatte
men de volumedaling van het ECF in wat volgens hen het bewijs was van een CSWS. Ze adviseerden
om deze balansen te gebruiken in de opvolging van de acute therapie van een hyponatriëmie, eerder
dan de EFW-balans, omdat de correctie van zowel zout als vocht tot een beter herstel van zowel het
ICF als ECF zou leiden. Deze redenering lijkt inderdaad beter te correleren met de fysiologie, maar
werd nog niet bewezen in prospectieve studies. Ook Moro et al. (31) maakte gebruik van balansen in
vocht en zout bij patiënten met acuut hersentrauma. Hij paste de balansen niet toe in de diagnostiek,
maar gebruikte ze om de reactie op therapie met corticosteroïden te evalueren. Wanneer een patiënt
zowel een negatieve zoutbalans als vochtbalans had, was dit een aanwijzing voor een salt wasting en
werd corticosteroïdentherapie opgestart.
48
De berekening van de toniciteitsbalans bij 86 personen toonde een negatieve zoutbalans bij 86% van
de patiënten. Er is dus vooreerst een aanwijzing dat er bij de meeste patiënten een natriurese aanwezig
is die op het eerste gezicht het meest bij een salt wasting syndroom aansluit (SWS). We gebruiken hier
bewust deze term, en niet enkel het CSWS, omdat het niet mogelijk was retrospectief na te gaan of het
een CSWS, renale salt wasting (RWS), (bvb door bepaalde nefrotoxische antibiotica) of reactieve
natriurese op iatrogene overvulling betreft (30). Een aantal studies stelt dat de natriurese en
hyponatriëmie bij hypothalame/hypofysechirurgie en bij acute intracraniële of subarachnoïdale
bloedingen, het meest frequent te wijten is aan het CSWS. Hoorn toonde aan dat in de peroperatieve
fase het merendeel van de patiënten overmatig bijgevuld wordt, waardoor de waargenomen natriurese
bij deze patiënten eerder een reactief gevolg zou zijn op een overvulling, dan van een CSWS (24).
Zhang et al. (48) registreerden een stijging van de bloeddruk met een natriurese na registratie van een
hoge dosis zout bij hun patiënten. Veel patiënten met een SAH krijgen in het kader van een
preventieve therapie tegen cerebrale vasospasmen via hypertone infusen vier tot vijf maal zoveel zout
toegediend als in een normaal dieet. Ook Singh et al. (38) brachten dit probleem ter sprake. Bij
neuropatiënten die ze onderzochten, bleek er in de dagen voor het ontstaan van de hyponatriëmie een
positieve zoutbalans te zijn door deze hoge toevoer van zout en vocht. Ze vermoeden bijgevolg een
fenomeen van 'overshoot' natriurese door de hypertone (of zelfs isotone) zoutinfusen die men toedient
aan SAH patiënten om de bloedcirculatie in de hersenen op peil te houden en tegelijkertijd cerebraal
oedeem te voorkomen. Na de stop van de zoutinfusen ging de natriurese nog een tijdje door en werd
de zoutbalans negatief, wat mogelijk te wijten is aan secundaire aanpassingen ter hoogte van de renale
tubuli op de initiële overdosis zout. Echter, we maken hierbij de bedenking dat er in de afwezigheid
van ADH er geen hyponatriëmie zou verwacht worden bij de correctie van deze verhoogde
zoutinname. De aanwezigheid van dit hormoon blijft hier dus een noodzakelijke factor in het ontstaan
van een hyponatriëmie.
Een andere verklaring voor de gelijktijdige aanwezigheid van EFW retentie als zoutverlies bij deze
patiënten berust in het tijdstip tussen het ontwikkelen van een tot hyponatriëmie leidend mechanisme,
en het werkelijk ontstaan van een meetbare hyponatriëmie. We komen hier tot het belangrijkste punt in
deze discussie. We hebben reeds vermeld dat er compensatoire mechanismen zijn die ervoor zorgen
dat een SIADH en een CSWS uiteindelijk een gelijkaardige vocht- en zoutbalans zullen vertonen in
een poging tot het herstel van het evenwicht. Over het precieze tijdstip van optreden van een
hyponatriëmie bij het SIADH of het CSWS zijn op dit moment nauwelijks gegevens bekend.
Hetzelfde geldt voor het moment waarop er in deze syndromen compensatoire mechanismen gestart
worden. Enkele auteurs schatten het optreden van compensatie op enkele dagen (32 ,34), maar deze
vage hypothese leent zich niet tot het opstellen van een betrouwbare marge.
49
Zou het kunnen dat we een SIADH of CSWS pas kunnen meten op het moment dat deze zich
compenseren, en dat we bijgevolg in deze studie de gecorrigeerde situaties hebben beoordeeld, en niet
deze op het moment van ontstaan? We hebben getracht dit uit te sluiten door veiligheidshalve enkel de
balansen gedurende de 24-uursperiode rond het ontstaan van de hyponatriëmie te bestuderen. We
weten dat een initiële SIADH per definitie tot EFW retentie leidt, waardoor er van bij het begin een
hyponatriëmie kan optreden, maar deze zal pas waargenomen worden indien de PNa tot onder 135
mmol/l gedaald is. Het pathologisch ontstaansmechanisme kan dus al een tijd aanwezig zijn voordat
de hyponatriëmie meetbaar is. Wanneer de balansen op dat moment bepaald worden, kunnen deze de
compenserende natriurese weerspiegelen. De hoogte van de PNa vóór het ontstaan van het tot
hyponatriëmie leidend mechanisme en de hoeveelheid totaal lichaamswater zullen dus het tijdstip
waarop de hyponatriëmie meetbaar wordt sterk bepalen.
Voor het CSWS kan deze „detectieduur‟ zelfs nog veel langer zijn. Immers, de hyponatriëmie bij
het CSWS treedt niet alleen op door de natriurese, maar door de secundaire EFW retentie in reactie op
het vochtverlies. Deze retentie is het resultaat van een hogere ADH spiegel bij een sufficiënte
volumedaling van 10% in het effectief circulerend volume. Enkele studies suggereerden inderdaad
reeds dat de aanwezigheid van een [Na]<135 mmol geen noodzakelijke vereiste is om van een CSWS
te spreken (38). Indien dit zo is, dan zullen we met onze inclusiecriteria patiënten met CSWS gemist
hebben. Uit een studie bij alzheimerpatiënten met een deficiënt dorstmechanisme, leidde Maesaka af
dat de afwezige inname van water bij hen voor een normonatriëmische CSWS zorgde (29). Singh et al.
(38) beredeneerden dat een hyponatriëmie door desalinatie van lichaamsvocht of intraveneuze vochten
maar kan bestaan indien er een hoge excretie van Na+ is én een intact concentrerend systeem.
Hyponatriëmie is dus een secundaire gebeurtenis, die alleen maar kan optreden als er op dat moment
ook ADH aanwezig is (23). Het ADH kan in onaangepaste mate aanwezig zijn door een daling van het
effectief arterieel circulerend bloedvolume bij een CSWS die al een tijdje bezig is, ofwel door de
andere postoperatieve fenomenen die hierboven werden beschreven. Een CSWS syndroom dat tot
hyponatriëmie leidt kan dus slechts onder deze voorwaarden bestaan, zodat de te verwachten balans in
EFW in onze patiëntenpopulatie wel positief moét zijn. Het is belangrijk hierbij op te merken dat de
dorststimulus bij het merendeel van deze populatie intensieve zorgpatiënten waarschijnlijk ontbrak,
wat eveneens eerder in een normonatriëmische het CSWS zal resulteren.
De evaluatie van een EFW-balans kon zodoende geen differentiaaldiagnose tussen het SIADH en
CSWS toelaten bij de reeds hyponatriëmische patiënten in onze studie. De enige manier waarop dit
probleem zou kunnen voorkomen worden is het systematisch opvolgen van de balansen vanaf het
moment van opname bij alle patiënten. Op deze wijze zou men een negatieve zoutbalans bij een
neutrale of negatieve EFW-balans in de dagen voor het optreden van een hyponatriëmie kunnen
onderscheppen.
50
Desalniettemin rest de vraag of de balansen die we vooropstelden voor een „zuiver‟ CSWS
syndroom, waarbij de zoutbalans negatief is en de EFW-balans neutraal, wel waarneembaar zijn in de
praktijk van een intensieve zorgsetting door de hoge prevalentie van verhoogde ADH spiegels.
Het is belangrijk in te zien dat ook de studies die zich beroepen op endocrinologische parameters
evenzeer onderhevig kunnen zijn aan het bovenstaand probleem. Door deze gemeenschappelijke
“common pathway”, kan de validiteit van een aantal studies rond CSWS in vraag gesteld worden.
Immers, het meten van BNP of ANP in studies als bewijs van het CSWS is onvoldoende, aangezien
dit ook in een SIADH (29) en bij andere oorzaken van overvulling (hartfalen ea.) aanwezig kan zijn.
We kunnen hieruit besluiten dat voor wat betreft beide aandoeningen, en in het bijzonder voor CSWS,
de meting van de EFW- en zoutbalans hier waarschijnlijk niet de initiële maar compensatoire status
weergaf. In dit licht komen zij perfect overeen met wat fysiologisch verwacht wordt: een positieve
EFW en een negatieve zoutbalans. Het primum movens is daarmee niet te bepalen.
Kunnen we dan wel een onderscheid maken tussen het SIADH en CSWS op basis van deze balansen?
Misschien wel wanneer we de vochtbalans bekijken. Deze balans kan als een resultante van de EFW
en zoutbalans gezien worden, of anders gezegd de osmoregulatie en volumeregulatie. Ze geeft ons
cruciale informatie doordat ze aantoont welk mechanisme de bovenhand heeft: indien het verlies aan
zout het primum movens is, dan moet de vochtbalans negatief zijn in de ontstaansperiode van de
hyponatriëmie. Is de retentie van EFW echter de onderliggende basis van de hyponatriëmie, dan moet
de vochtbalans positief zijn in de initiële fase. Door te kijken naar het overgewicht van de natriurese of
waterretentie op de vochtbalans in de beginfase van een hyponatriëmie, kan er dus een onderscheid
gemaakt worden tussen een SIADH of een SW. De zoutbalans kan dan additioneel een SW uitsluiten
indien positief.
De toniciteitsbalans bij de 86 studiepersonen in de ontstaansfase van de hyponatriëmie toonde dat
er bij 66,8% een positieve vochtbalans en bij 86% een negatieve zoutbalans was. De meeste patiënten
(58%) hadden een positieve vochtbalans gecombineerd met een negatieve zoutbalans, wat suggestief
is voor een beeld van een SIADH. Andere ziektebeelden die deze balans kunnen verklaren zijn
bijnierinsufficiëntie, hypothyroïdie en gebruik van diuretica. Diureticagebruik werd echter
betrouwbaar geëxcludeerd. Hetzelfde geldt voor hypothyroïdie, dat overigens slechts zelden een
oorzaak voor hyponatriëmie zou zijn (26). Het onderscheppen van bijnierinsufficiëntie op basis van
klinische en laboratorische evaluaties is echter niet evident. Een ACTH suppressietest werd niet
uitgevoerd bij deze patiënten, dus het is denkbaar dat deze diagnose werd gemist. (26). Bij 30,2% van
de patiënten was zowel de vochtbalans als de zoutbalans negatief. Het effect van het zoutverlies is hier
dominant, wat wijst op een syndroom van salt wasting. Dit kan zowel een CSWS, RSW als reactie op
iatrogene overvulling zijn. Welk van de drie syndromen het overmatig zoutverlies veroorzaakt konden
we niet nagaan. Zoals reeds eerder vermeld kan SIADH die na een bepaalde tijd compenseert een
gelijkaardig beeld tonen (35, 43), maar dit werd uitgesloten door enkel de balansen uit de eerste 24-
51
uursperiode van het ontstaan van de hyponatriëmie te analyseren. Een pas gestarte diabetes insipidus
tenslotte, is ook mogelijk bij dit beeld, al zal hierbij vrij snel zoutretentie optreden met evolutie naar
een positieve zoutbalans. Omgekeerd kan ook een beginnende bijnierinsufficiëntie, waarbij ADH nog
niet geactiveerd is, een gelijkaardig beeld geven. We verwachten dan echter een neutrale of negatieve
EFW-balans en een hypernatriëmie. De drie patiënten met een positieve EFW-balans bevonden zich
ook in deze groep. Zij hadden vermoedelijk een diabetes insipidus, overvulling of een CSWS. De
hyponatriëmie is daarmee echter niet verklaard. Mogelijks spelen verliezen van EFW via transpiratie,
wondvocht en diarree hier een rol. Deze konden immers niet meegerekend worden in de balansen. Een
andere mogelijkheid is dat deze patiënten osmotisch actieve stoffen toegediend kregen (mannitol,
colloïden).
In een kleine groep van 12 patiënten (15%) was zowel de vochtbalans als de zoutbalans
positief. Deze laatste verhouding van balansen sluit een SIADH of CSWS uit. Het lijkt waarschijnlijk
dat er bij deze patiënten een status van volumedepletie was, de urinaire natriumconcentratie is
hiervoor echter ongepast hoog (UNa ≥20 mmol/l). Deze hoge zoutconcentratie kan bij een
volumegedepleteerde patiënt toch voorkomen in het kader van een bijnierinsufficiëntie of bij
concomitant gebruik van diuretica, twee exclusiecriteria. Een andere mogelijkheid is nierfalen, waarin
de UNa verhoogd kan zijn. Aangezien nierfalen enkel via de vermelding in het de medische verslagen
werd geëxcludeerd, is het mogelijk dat we dit gemist hebben bij een aantal patiënten.
Bestaat het CSWS? En zo ja, hoe vaak komt het voor?
Uit de berekening van de toniciteitsbalans in deze subpopulatie van 86 personen die in aanmerking
kwamen voor een SIADH of CSWS, kunnen we voorzichtig concluderen dat 48 (55,8%) personen een
SIADH hadden en 26 (30,2%) een SWS. Twaalf personen of 14% had een diagnose die niet
achterhaald kon worden. We extrapoleerden deze incidenties naar de volledige groep acute
neurologische patiënten (n= 618), wat het totale aandeel van SIADH en SWS op resp. 21,2% en 11,5%
bracht. Dit is een voorzichtige schatting van de incidentie gezien de beperkingen van de diagnostische
kracht van deze balansen en de retrospectieve setting. Bij de 319 patiënten met een SAH die Sherlock
et al. (36) onderzochten kwamen er 179 (56%) in aanmerking voor de huidige standaardcriteria van
SIADH. Hij vond dat 69,2% van hen effectief een SIADH had en 6,4% een CSWS. In 4,8% van de
subgroep sprak hij van een „gemengd beeld‟. Onze studie suggereert een lagere incidentie van SIADH
dan in sommige voorgaande studies aangetoond werd. Ze bevestigt bovendien het bestaan van een
syndroom van salt wasting in 30% van de patiënten die in aanmerking kwamen voor de diagnose van
SIADH en CSW en waarin andere oorzaken werden uitgesloten. De eerder lagere incidentie (11%)
van een SWS, duidt op de noodzaak van een voldoende grote patiëntengroep wil men deze entiteit
bestuderen. Dit is mogelijks een verklaring voor de bevindingen van Brimioulle et al. (12), die stelden
dat CSWS hetzij niet bestaat, hetzij gemist werd bij de 20 personen die hij onderzocht.
52
Wat is de meerwaarde van de vocht- en zoutbalansen in de diagnostiek van hyponatriëmie?
Aangezien de vocht- en zoutbalansen de voorbodes kunnen zijn van een hyponatriëmie, zouden ze
kunnen toegepast worden om de differentiaaldiagnose tussen SIADH en CSWS maar evengoed de
andere mogelijk oorzaken van een hyponatriëmie te kunnen achterhalen. Een weergave van een
diagnostische tabel die vertrekt vanuit de zout- en vochtbalansen is in bijlage 3 weergegeven. Ze heeft
niet de intentie om de huidige CDA‟s te vervangen, maar is hier louter ter illustratie bijgevoegd.
Verder prospectief onderzoek zal moeten uitwijzen of deze methode inderdaad een adequate weergave
is van de etiologie van een hyponatriëmie en of ze in staat is in de klinische setting een foute diagnose
of proeftherapie te vermijden. Een voorwaarde is alvast dat de balansen van toniciteit en EFW over
een voldoende ruime periode voorafgaand aan de hyponatriëmie gemeten worden, en ook de peri-
operatieve periode omvatten. (38) Voor patiënten die zich met een hyponatriëmie aanmelden alsook
voor patiënten in een ambulante setting, kan deze methode alvast geen oplossing bieden voor de
huidige diagnostische problemen.
Kan het zijn dat het CSWS en SIADH vaak tegelijkertijd bestaan gezien de onafhankelijke regulatie
van de EFW en lichaamszout? Het idee van een gemengd beeld, of het SIADH en CSWS als spectrum
van eenzelfde pathofysiologisch mechanisme dat tot hyponatriëmie leidt, is een interessante
onderzoeksvraag.Een aantal auteurs vroeg zich eveneens af of het SIADH en CSWS niet gewoon een
deel zijn van een spectrum van onaangepaste zoutregulatie en waterregulatie, met het SIADH en
CSWS als twee uitersten (8,9,17). De aangetoonde correlaties tussen de EFW en zoutbalans uit ons
onderzoek kunnen hierbij aansluiten, maar gelden niet als een bewijs van deze hypothese. Het lijkt
mogelijk dat, onder fysiologische omstandigheden, de osmoregulatie en de volumeregulatie los van
elkaar functioneren. Wanneer een van beide systemen echter faalt, zou de andere mogelijks in de bres
springen en trachten het evenwicht te herstellen. Voor sommigen is de overlap in deze bevindingen
een aanwijzing om te stellen dat het CSWS als aparte entiteit niet bestaat, maar eigenlijk de
compensatoire fase van een SIADH vertegenwoordigt. We mogen echter de klinische context
waarbinnen artsen een CSWS vermoeden hier niet uit het oog verliezen. Vooral bij patiënten die een
neurochirurgische ingreep ondergaan of een SAH hebben ziet men soms een hyponatriëmie optreden
met polyurie en een sterk negatieve zoutbalans, die met waterrestrictie niet opklaart of zelfs verergert
(8). In de klinische praktijk hebben artsen althans de indruk dat er een verschil is. Dit onderzoek kon
echter het bestaan van het CSWS ontkennen noch bevestigen. We kunnen wel stellen dat er bij het
merendeel van de acute neuropatiënten met een hyponatriëmie met urinair zoutverlies en retentie van
EFW voorkomt, en dat er bovendien in 11,5% van de patiënten een renale salt wasting is. Of dit een
CSWS, RSWS of resultaat van iatrogene overvulling is, zal uit toekomstig onderzoek moeten blijken.
53
Is het überhaupt nodig om CSWS en SIADH uit elkaar te houden? We stuiten hier op het heikel punt
uit de discussie rond de behandeling van CSWS en SIADH. De aloude therapie voor SIADH is
vochtrestrictie, bij CSWS staat het bijvullen met hypertoon zout centraal. Het risico van deze
behandelingen is dat ze bij een misdiagnose, de hyponatriëmie nog kan verergeren. Doordat SIADH
en CSWS exclusiecriteria zijn, en de meeste CSWS patiënten aan de kenmerken van een SIADH
beantwoorden, worden CSWS patiënten vaak voor een SIADH behandeld. Wijdicks et al. duidden in
1985 reeds op de nefaste gevolgen van vochtretentie als therapie voor patiënten die mogelijks een salt
wasting hadden. Een groot aantal auteurs waaronder Hoorn en Carlotti, is de mening toegedaan dat
CSWS en SIADH in de acute fase het best op dezelfde wijze behandeld worden, door zowel de
verliezen in vocht als in zout te corrigeren (13,14, 25). Op deze wijze hoeft men het onderscheid in de
acute fase niet te maken, en loopt men minder risico het klinisch beeld te verergeren door foute
diagnostiek. Door niet alleen het verloren of gewonnen EFW te corrigeren, hetgeen nu een courante
praktijk is, maar ook op de zoutverliezen of winsten in te spelen, brengt men immers zowel het ICF als
ECF opnieuw in evenwicht. Bovendien mogen we niet uit het oog verliezen dat in acute situaties de
therapeutische overwegingen sowieso domineren over de diagnostische (23), waardoor alle patiënten
ongeacht de oorzaak bij een acute symptomatische hyponatriëmie met hypertoon zout moeten
behandeld worden om irreversibele hersenschade te voorkomen.
54
Beperkingen
Inherent aan het retrospectieve opzet, zijn een aantal bevindingen afhankelijk van de accuraatheid
waarmee ze in IZIS verzameld, ingebracht en opgevraagd werden. Het dagverloop van de patiënten
werd door verschillende artsen en verplegers ingevuld, waardoor een observerbias niet uitgesloten is.
De studieperiode liep samen met het opstarten van het informaticasysteem IZIS, waardoor niet alle
patiënten uit deze periode een registratie in IZIS hadden. Ook met betrekking tot de registratie van de
urinevolumes kunnen er daardoor verschillen aanwezig zijn. Door de handmatige selectie van de 618
neuropatiënten beperken bovengenoemde incidenties en prevalenties zich tot een schatting van de
werkelijke situatie. We benadrukken ook dat de geïncludeerde neuropatiënten allen een voldoende
ernstig beeld vertoonden vermits ze op de intensieve zorgen waren opgenomen. De keuze voor
intensieve zorgen is echter noodzakelijk wil men over correcte gegevens over inname en het verlies
van zout en water beschikken.
Doordat niet alle laboparameters die nodig zijn voor de diagnose van CSWS en SIADH routinematig
bepaald werden, mistten we een aantal laboratoriumgegevens. We beschikten niet over de
rechtstreekse osmolariteit van het serum en de urine. De Posm werd daarom berekend uit de
serumwaarden voor zout, glucose en ureum. Ook hyperproteïnemie die niet het gevolg was van
hyperalbuminemie of uremie, konden we niet uitsluiten. Hetzelfde geldt voor hypercholesterolemie.
Spiegels van mannitol en ethanol ten slotte waren niet voor handen. Het is dus mogelijk dat er zich in
de patiëntenpopulatie nog personen met een pseudohyponatriëmie bevonden. De laboparameters
werden op veneus serum uitgevoerd. Daardoor kunnen de SNa een hogere waarde gehad hebben dan
deze op arterieel bloed, wanneer er een hypotoon infuus werd toegediend, door de snelle resorptie van
dit vrij water. Het is mogelijk dat de SNa hierdoor onderschat werd (26).
Met betrekking tot de balansen is voorzichtigheid geboden. Niet alle verliezen van water en vocht
konden gemeten worden. Met betrekking tot de waterbalans, is vochtverlies via de huid, open wonden,
drains en redons niet gekend. Het merendeel van de patiënten kreeg een mechanische ventilatie met
luchtbevochtiging, doch ook hier kan vocht verloren gaan. Ook verliezen via braken en diarree konden
we niet kwantificeren en zijn derhalve niet opgenomen. Van de patiënten die gewone voeding
innamen, was de intake van Na+ en K
+ niet gekend.
55
Besluit
Over de etiologie en epidemiologie van hyponatriëmie bij kritieke neuropatiënten heerst nog heel wat
onduidelijkheid. De veelheid aan oorzaken bemoeilijkt de diagnostiek en therapie. Op dit moment is er
geen enkele methode voldoende sensitief en specifiek om de juiste etiologie van een hyponatriëmie te
achterhalen. Knelpunten blijken de bepaling van het effectief circulerend arterieel bloedvolume te zijn,
en de veelheid aan diagnostische testen die binnen het beperkte tijdskader en vanuit financiële
overwegingen niet altijd mogelijk zijn. Er is bovendien een overdiagnose van zowel het SIADH als
CSWS, wat door de resultaten in deze studie ondersteund wordt.
Of het CSWS een aparte klinische entiteit is kon in deze studie niet beantwoord worden. Wel blijkt er
bij de meeste patiënten tegelijkertijd zowel een factor van waterretentie als zoutverlies te bestaan in de
24u voor de eerste meting van de hyponatriëmie, die onder de bredere noemer salt wasting (SW) kan
geplaatst worden. Deze salt wasting, gedefinieerd door een negatieve zoutbalans bij een negatieve
vochtbalans, bleek bij 30% van de acute neuropatiënten die in aanmerking kwamen voor de diagnose
van een CSWS of SIADH aanwezig. Bij een derde van deze patiënten is er dus een primair beeld van
SW, dat een andere behandeling vergt dan een SIADH. Het is van primordiaal belang deze als
dusdanig te behandelen door herstel van het vocht en zout. Indien men hier enkel op basis van de
EFW-balans behandelt dan kan de PNa zich herstellen, maar niet het onderliggend fysiologisch
evenwicht.
Met betrekking tot vraag of de toniciteitsbalans een betrouwbaar diagnostisch hulpmiddel is, kunnen
we stellen dat de vochtbalans eerder dan de zoutbalans hulpvol is doordat ze als resultante van de
EFW-en zoutbalans kan beschouwd worden. Wanneer de vochtbalans negatief is, dan is dit sterk
suggestief voor een primaire natriurese door een SWS. Is er echter een positieve vochtbalans, dan
primeert de retentie van EFW op het zoutverlies en is een SIADH waarschijnlijk de oorzaak. De
vochtbalans is eenvoudig te berekenen en vraagt weinig extra laboratorische bepalingen. Bovendien
dient ze tevens als leidraad in de therapie, wat haar bepaling zeer nuttig maakt. Het gebruik van de
zoutbalans is daarbij additioneel, maar levert niet veel extra informatie op in de differentiaaldiagnose.
Het gebruik van een toniciteitsbalans in de diagnostiek dient echter in verder prospectief onderzoek
aangetoond te worden, waarbij men best vanaf het moment van opname de balansen opvolgt. Enkel op
deze wijze kan men nagaan hoe lang het duurt tot een hyponatriëmie precies optreedt, en kan men
eveneens de duur tot het ontstaan van de fysiologische compensatiemechanismen vaststellen. Daaruit
zou de haalbaarheid van een vochtbalans in de 24u voor de start van de episode moeten blijken. Wij
vermoeden dat, indien men bij elke patiënt toegepast en van bij het begin van de opname, deze
balansen kunnen helpen in een correcte diagnose van de etiologie van een hyponatriëmie. Meer zelfs,
door ze bij elke patiënt routinematig te berekenen, zou het mogelijk zijn om een hyponatriëmie te
voorspellen nog voor deze optreedt. Dit opent de deur voor een preventieve aanpak van
hyponatriëmie.
56
Referenties 1. Adrogué HJ, Madias NE. Hyponatremia. Nejm 2000 May 25 ;342:1581-1589
2. Anderson RJ, Chung HM, Kluge R, Schrier RW. Hyponatremia: a prospective analysis of its
epidemiology and the pathogenetic role of vasopressin. Ann Intern Med1985 Feb;102:164-
168
3. Agha A, Thornton E, O‟Kelly P, William Tormey, Phillips J, Thompson CJ. Posterior
pituitary dysfunction after traumatic brain injury. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:5987-5982.
4. Ayus JC, Achinger SG, Arieff A. Brain cell volume regulation in hyponatremia: role of sex, age,
vasopressin and hypoxia. Am J Physiol Renal Physiol 2008 May 7 ;295:619-624.
5. Baran D, Hutchinson TA. The outcome of hyponatremia in a gerenal hospital population. Clin
Nephrol 1984; 22:72-76.
6. Bartter FC, Schwartz WB. The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Am
J Med 1967;42:790-806.
7. Bennani SI, Abouqal R, Zeggwagh AA, Madani N, Abidi K, Zekraoui A, et al. Incidence, causes
and prognostic factors of hyponatremia in intensive care. Rev Med Interne 2003; 24:224-229
8. Betjes MG. Hyponatremia in acute brain disease: the cerebral salt wasting syndrome. Eur J Intern
Med 2002; 13:9-14.
9. Berendes E, Walter M, Cullen P, Prien T, Aken H, Horsthemke J, Schulte M, von Wild K,
Scherer R. Secretion of brain natriuretic peptide in patients with aneusysmal subaracnoid
haemorrhage. Lancet 1997; 349:245-249
10. Bhardwaj A, Ulatowski J. Hypertonic saline solutions in brain injury. Curr Opin Crit Care 2004;
10:126-131
11. Born JD, Hans P, Smitz S, Legros JJ, Kay S. Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic
hormone after severe head injury. Surg Neurol 1985 Apr; 4:383-7.
12. Brimioulle S, Orellana-Jimenes c, Aminian A, Vincent J. Hyponatremia in neurological patients:
cerebral salt wasting versus inapproporiate antidiuretic hormone secretion. Intensive Care Med
2008 ;34:125-131.
13. Carlotti AP, Bohn D, Mallie JP, Halperin ML. Tonicity balance, and not electrolyte-free water
calculations, more accurately guides therapy for acute changes in natremia. Intensive Care Med
2001 ;27:921-924.
14. Carlotti AP, Bohn D, Rutka JT, Singh S, Berry D, Sharman A, Cusimano M, Halperin ML.A
method to estimate urinary electrolyte excretion in patients at risk for developing cerebral salt
wasting. J Neurosurg 2001 ;95:420-424.
15. Cole CD, Gottfried ON, Liu JK, Couldwell WT. Hyponatremia in the neurosurgical patient:
diagnosis and management. Neurosurg Focus 2004 April ;16:E9
57
16. Davenport A. The brain and the kidney- organ cross talk and interactions. Blood Purif 2008
November 6 ;26:526-536.
17. Diringer MN, WU KC, Verbalis JG, Hanley DF. Hypervolemic therapy prevents volume
contraction but not hyponatremia following subarachnoid hemorrhage. Ann Neurol 1992 ;31:543-
550.
18. Ellison DH, Berl T. The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 2007 May 17
;356:2064-72.
19. Ganong WF. Review of the medical physiology. 22th ed. United States: McGraw-Hill; 2005.
20. Gill G, Huda B, Boyd A et al. Characteristics and mortality of severe hyponatraemia- a hospital-
based study. Clin Endocrinol Oxf 2006; 65:246-249
21. Halperin MF, Goldstein MB. Fluid, electrolyte and acid-base physiology: a problem-based
approach. 3th ed. Philadelphia, W.B. Saunders; 1999.
22. Hawkins RC. Age and gender as risk factor for hyponatremia and hypernatremia. Clin Chim Acta
2003 ;337:169-172
23. Hoorn EJ, Halperin ML, Zietse R. Diagnostic approach to a patient with hyponatremia: traditional
versus physiology-based options. Q J Med 2005 Jun 13; 98:529-540.
24. Hoorn EJ, Lindemans J, Zietse R. Development of severe hyponatremia in hospitalized patients:
treatment-related risk factors and inadequate management. Nephrol Dial Transplant 2006 ;21:70-
76.
25. Hoorn EJ, van der Lubbe N, Zietse R. SIADH and hyponatraemia: why does it matter? N D T
Plus 2009 ;2(Suppl3):iii5-iii11.
26. Hoorn EJ, Zietse R. Hyponatremia revisited: translating physiology into practice. Nephron
Physiol 2008 Mar 5;108:46-59.
27. Janicic N, Verbalis JG. Evaluation and management of hypo-osmolality in hospitalized patients.
Endocrinol Metab Clin N Am 2003; 23:459-481.
28. Kao L, Al-Lawati Z, Vavao J, Steinberg G, Katznelson L. Prevalence and clinical demographics
of cerebral salt wasting in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Pituititary 2009
;12:347-351.
29. Maesaka JK, Gupta S, Fishbane S. Cerebral salt-wasting syndrome: does it exist? Nephron 1999
;82:100-109.
30. Maesaka JK, Imbriano JL, Ali MN, Ilamathi E. Is it cerebral or renal salt wasting? Kidney
International 2009 ;76:934-38.
31. Moro N, Katayama Y, Igarashi T, Mori T, Kawamata T, Kojima J. Hyponatremia in patients with
traumatic brain injury: incidence, mechanism and response to sodium supplementation or
retention therapy with hydrocortisone. J Sur Neu 2007 ;68:387-393.
32. Palmer F. Hyponatremia in patients with central nervous system disease: SIAD versus CSWS.
Trends in endocrinology and metabolism 2003 May ;14:182-187.
58
33. Rivkees S. Differentiating appropriate antidiuretic hormone secretion, inappropriate antidiuretic
hormone secretion and cerebral salt wasting: the common, uncommon and misnamed. Curr Opin
Pediat 2008: 20:488-452
34. Rose BD, Post T. Clinical physiology of acid-base and electrolyte disorders. 5th ed. United
States: McGraw-Hill; 2000.
35. Schwartz WB, Bennett W, Curelop S, Bartter FC. A syndrome of renal sodium loss and
hyponatremia probably resulting from inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Am J Med
1957 ;23:529-542.
36. Sedlacek M, Schoolwerth AC, Remilard BD. Elektrolyte disturbances in the intensive care unit.
Seminars in Dialysis 2006 ;19:495-501.
37. Sherlock M, O'Sullivan E, Agha A, Behan LA, Rawluk D, Brennan P, Tormey W, Thompson CJ.
The incidence and pathophysiology of hyponatremia after subarachnoid haemorrhage. Clin
Endocrinol Oxf 2006 Mar; 64(3):250-254
38. Singh S, Bohn D, Carlotti AP, Cusimano M, Rutka JT, Halperin ML. Cerebral salt wasting:
truths, fallacies, theories and challenges. Crit Care Med 2002 ;30:2575-2579.
39. Steele A, Gowrishankar M, Abrahamson S, Mazer D, Feldman RD: Halperin ML. Postoperative
hyponatremia despite near-isotonic saline infusion: a phenomenon of desalination. Ann Intern
Med 1997 Jan 1; 126:20-25.
40. Sterns RH, Silver SM. Cerebral salt wasting versus SIADH: what difference? J Am Soc Nephrol
2008 ;19:194-196.
41. Robertson GL. Regulation of arginine vasopressin in the syndrome of inappropriate antidiuresis.
Am J Med 2006 ;119:S36-42.
42. Uphadhyay A, Jaber BL, Madias NE. Incidence and prevalence of hyponatremia. Am J Med
2006; 119:30-35.
43. Verbalis JG. Whole-body volume regulation and escape from antidiuresis. Am J Med 2006 July;
119:S21-29.
44. Vincent JL, Ferreira F, Moreno R. Scoring systems for assessing organ dysfunction and survival.
45. Waikar SS, Mount DB, Curhan GC. Mortality after hospitalization with mild, moderate, and
severe hyponatremia. Am J Med 2009 Jan 27 ;122:857-865.
46. Whelan B, Bennett K, O‟Roirdan D, Silke B. Serum sodium as a risk factor for in-hospital
mortality in acute unselected general medical patients. Q J Med 2009 ;102:175-182.
47. Wong LL, Verbalis JG. Systemic diseases associated with disorders of water homeostasis.
Endocrinol Metab Clin N Am 2002 ;31:121-140
48. Zhang Y, Mircheff AK, Hensley CB, Magyar CE, Warnock DG, Chambrey R, Yip KP, Marsh
DJ, Holstein-Rathlou NH, McDonough AA.Rapid redistribution and inhibition of renal sodium
transporters during acute pressure natriuresis. Am J Physiol 1996 Jun; 270:1004-1014.
59
49. Zilberberg MD, Exuzides A, Spalding J, Foreman A, Jones AG, Colby C, et al. Epidemiology,
clinical and economic outcomes of admission hyponatremia among hospitalized patients. Curr
Med Res Opin 2008; 24:1601-1608.
60
Bijlage 1
Onderstaande laboratoriumparameters werden opgevraagd op de volgende vijf tijdstippen:
1. Dag van opname
2. 24u voor meting hyponatriëmie
3. Dag van optreden hyponatriëmie
4. Dag laagste natriumwaarde
5. Dag normalisatie natriumwaarde
Metingen op serum Metingen op urine (24u)
Natrium mmol/l (serum)
Kalium (min)
Chloor (max)
HCO3 (max)
Glucose (max)
Albumine (max)
Triglyceriden (max)
Ureum (max)
Urinezuur (max)
Creatinine
Bilirubine
CRP (max)
PH (min)
Hematocriet
Magnesium
Fosfaat (max)
Urinedebiet/dag
Natrium
Kalium
Chloor (max)
HCO3 (max)
Ureum (max)
Urinezuur
Creatinine (min)
Fosfaat (max)
SOFA score (met deelscores)
Vocht in en Vocht uit (ml/24u)
Sondevoeding
Intracraniële drukmeting
61
Bijlage 2
Oorzaken van SIADH per categorie
1. neurologische aandoeningen 4. medicatie
infectie/inflammatoir (encefalitis, meningitis, SLE, HIV,
porphyria) oxytocine
vasculair: SAH, SDH, CVA, ICB, trombose, arteritis nsaid
tumoren prim en sec, abcessen, hydrocefalie chlorpropramide
autonome neuropathie cyclofosfamide
Psychose/delier carbamazepine
hypofysechirurgie/ neurochirurgie vincristine
Ruggemerglesies thiothixene
MS, guillain barré
thioridazine
2. longziekten haloperidol
Pneumonie amitriptyline
TBC fluoxetine
acuut respiratoir falen sertraline
astma/COPD MAO-inhibitoren
longtrauma: klaplong ea. bromocriptine
positieve druk ventilatie lorcaïnide
hypercapnie/hypoxie tolbutamide
vasopressine
3. tumoren
long/bronchuscarcinoom 5. overige
orofaryngeaal carcinoom HIV infectie
maag- en duodenumcarcinoom Chirurgie/anesthesie
Pancreascarcinoom stress/angst
Lymfomen (Waldenström ea.) pijn
Prolactinoom misselijkheid
Mesothelioom ondervoeding
carcinomen van de urogenitale tractus (ureter, blaas,
prostaat, endometrium)
62
Bijlage 3: de SOFA score
De Sequential Organ Failure Assesment score (SOFA) is een scoresysteem dat ontwikkeld werd om
in de intensieve zorgen gebruikt wordt om de mate van orgaanfalen evenals de sterftekans van
patiënten in te schatten. Ze werd ontwikkeld om kwantitatief en objectief de mate van orgaanfalen in
te schatten bij patiënten met sepsis op intensieve zorgen. Haar toepassing werd echter verruimd naar
alle patiënten op intensieve zorgen, en ze wordt tegenwoordig ook gebruikt om de mortaliteit in te
schatten.
Voor het opstellen van de SOFAscore wordt een functionele analyse van zes verschillende
orgaanstelsels gemaakt. Dit zijn het cardiovasculair stelsel, het ademhalingsstelsel, het neurologisch
stelsel, de stolling, de leverfunctie en nierfunctie. Per stelsel wordt telkens een score van 1 tot 4
toegekend, afhankelijk van de functionaliteit. Hoe hoger de score, hoe ernstiger de mate van
dysfunctie
Bron: Vincent JL, Ferreira F, Moreno R. Scoring systems for assessing organ dysfunction and survival. 44
SOFA score
1 2 3 4
Cardiovasculair
stelsel
MABD < 70
mm/Hg
dopamine ≤ 5
mcg/kg/min of
dobutamine
dopamine > 5 mcg/kg/min
of
epinifrine/noradrenaline ≤
0.1 mcg/kg/min
dopamine > 15 mcg/kg/min
of
epinephrine/noradrenaline >
0.1 mcg/kg/min
Ademhaling
stelsel
PaO2/FO2 < 400
mmHg
PaO2/FO2 < 300
mmHg
PaO2/FO2 < 200 mmHg
en mechanische ventilatie
PaO2/FO2 < 100 mmHg
en mechanische ventilatie
Centraal
zenuwstelsel
GCS 13 – 14 GCS 10 – 12 GCS 6 – 9 GCS < 6
Leverfunctie
Pbilirubine
1.2 – 1.9 mg/dl
Pbilirubin
2.0 – 5.9 mg/dl Pbilirubin 6.0 – 11.9 mg/dl Pbilirubin > 12.0 mg/dl
Nierfunctie
Creatinine
1.2 – 1.9 mg/dl
Creatinine
2.0–3.4 mg/dl
Creatinine 3.5–4.9 mg/dl
of urinevolume < 500
ml/24u
Creatinine > 5.0 mg/dl of
urinevolume < 200 ml/24u
Stollingsfunctie Trombocyten
< 150 x 103
mm3
Trombocyten
< 100 x 103
mm3
Trombocyten
< 50 x 103 mm3
Trombocyten
< 20 x 103 mm3
63
Bijlage 4: balansen van vocht, zout en EFW
VB+ VB= VB-
ZB+ volumedepletie nierfalen
Diabetes insipidus (gecompenseerd)
ZB= SIAD (beginfase)
Polydipsie Hypotone infusen
Diabetes insipidus (beginfase)
ZB-
gecompenseerde SIAD of
CSWS bijnierinsufficiëntie (gecompenseerd)
CSWS (initieel) bijnierinsufficiëntie (initieel) diabetes insipidus (initieel) overvulling
VB+ VB= VB-
EFW+ SIAD (beginfase) volumedepletie nierfalen
gecompenseerde SIAD of
CSWS
bijnierinsufficiëntie (gecompenseerd)
Diuretica
EFW=
/ hypotone vochttoediening polydipsie
CSWS (initieel) bijnierinsufficiëntie (initieel) overvulling
EFW-
/ diabetes insipidus (gecompenseerd)
CSWS (initieel) diabetes insipidus (initieel) osmotische diurese (glucose, mannitol,urea)
ZB+ ZB= ZB-
EFW+
volumedepletie nierfalen
SIAD (beginfase)
gecompenseerde SIAD of
CSWS diuretica
bijnierinsufficiëntie (gecompenseerd)
EFW=
/ hypotone vochttoediening
polydipsie
CSWS (initieel) diuretica bijnierinsufficiëntie (initieel) osmotische diurese
EFW- diabetes insipidus (gecompenseerd)
diabetes insipidus (beginfase) CSWS (initieel) overvulling
VB= vochtbalans, ZB= zoutbalans, EFW= elektrolytvrij water.
