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Académie de Paris

Année 2014

MEMOIRE

Pour l’obtention du DES

D’Anesthésie-Réanimation

Coordonnateur : Monsieur le Professeur Didier Journois

par

Anne Laure CHATEAUNEUF

Présenté et soutenu le 4 septembre 2014

Evaluation du bon usage des carbapénèmes au cours de la prescription d’une antibiothérapie empirique chez les

patients pris en charge en réanimation.

Travail effectué sous la direction du Professeur Eric MAURY


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TABLE DES MATIERES

LISTE DES ABREVIATIONS ...................................................................................... 3

RESUME ..................................................................................................................... 5

INTRODUCTION ......................................................................................................... 6 1. Epidémiologie des E-BLSE ................................................................................ 6

2. Maîtrise de la diffusion des E-BLSE ................................................................. 12

3. Les carbapénémases ....................................................................................... 14

4. Les carbapénèmes en réanimation .................................................................. 18

5. Objectifs de l’étude ........................................................................................... 19

MATERIELS ET METHODES ................................................................................... 20 1. Type d’étude ..................................................................................................... 20

2. Population de l’étude ........................................................................................ 20

3. Recueil des données ........................................................................................ 20

4. Procédures et techniques microbiologiques ..................................................... 22

5. Critères d’évaluation ......................................................................................... 23

6. Analyse statistique ........................................................................................... 24

7. Aspect éthique et réglementaire ....................................................................... 24

RESULTATS ............................................................................................................. 26 1. Caractéristiques des patients ........................................................................... 26

2. Caractéristiques de l’infection initiale ............................................................... 28

3. Antibiothérapie probabiliste comprenant un carbapénème .............................. 30

4. Résultat principal : antibiothérapie probabiliste appropriée par CBP ............... 35

5. Infections à E-BLSE ......................................................................................... 38

DISCUSSION ............................................................................................................ 43

CONCLUSION .......................................................................................................... 51

BIBLIOGRAPHIE ...................................................................................................... 52

ANNEXES ................................................................................................................. 56


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LISTE DES ABREVIATIONS

AMC : Amoxicilline- acide clavulanique

AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé

ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé

AZT : Aztréonam

BGN : Bactérie Gram négatif

BGP : Bactérie Gram positif

BLSE : Bétalactamase à spectre étendu

BLSE CTX-M : BLSE Céfotaximase-Munich

BLSE SHV : BLSE Sulfhydryl-Variable

BLSE TEM : BLSE Temoniera

BMR : bactérie multi-résistante

BPCO : broncho-pneumopathie obstructive chronique

C3G : Céphalosporines de troisième génération

CA-SFM : Comité de l’Antibiogramme de la Société Française de Microbiologie

CBP : Carbapénème

CLSI : Clinical Laboratory Standard Institute

CMI : Concentration Minimale Inhibitrice

CNIL : Commission Nationale Informatique et Liberté

CPP : Comité de Protection des Personnes

EARS-Net: European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (système

européen de surveillance de la résistance aux antibiotiques)

E-BLSE : Entérobactérie productrice de bétalactamase à spectre étendu

EDTA : Acide éthylène diamine tétraacétique

E.coli : Escherichia coli

EPC : Entérobactérie productrice de carbapénémase

EUCAST : European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

FOX : Céfoxitine FQ : Fluoroquinolone

HCSP : Haut Conseil de Santé Publique

ICAAC : Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy


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IDSA : Infectious Diseases Society of America

InVS : Institut de Veille Sanitaire

KP : Klebsiella pneumoniae

KPC : Klebsiella Pneumoniae Carbapenemase

MBL : Métallo-bétalactamase

MH : Mueller-Hinton

NDM-1 MBL : New Dehli métallo-bétalactamase

PD : Pharmacodynamie

PK : Pharmacocinétique

PLP : Protéines de liaison des pénicillines

RAISIN : Réseau d'Alerte, d'Investigation et de Surveillance des Infections

Nosocomiales et associées aux soins

SARM : Staphylococcus aureus résistant à la méticilline

VIH : Virus de l’immunodéficience humaine

VIM : Verona Integron-Encoded Métallo-bétalactamase


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RESUME

Introduction : Les bétalactamines sont les antibiotiques les plus utilisés en pratique clinique.

Parallèlement à leur utilisation exponentielle, de nouveaux défis sont apparus tels que l’émergence

des entérobactéries productrices de bétalactamases (E-BLSE) à l’hôpital et au sein de la

communauté, l’augmentation de la multi-résistance associée à ces bactéries et enfin l’émergence de

la résistance aux carbapénèmes (CBP), qu’il convient aujourd’hui de protéger. L’objectif principal de

cette étude est d’analyser la place des carbapénèmes dans la prescription d’une antibiothérapie

empirique chez les patients hospitalisés dans un service de réanimation et de tenter de définir des

situations où cette prescription est appropriée

Matériels et méthodes : Etude prospective observationnelle, monocentrique incluant les patients

consécutifs pour lesquels une prescription probabiliste d'antibiotiques a été débutée dans les 72

premières heures suivant leur admission en réanimation pour une infection bactérienne présumée.

Les critères d’évaluation principaux étaient le pourcentage d’antibiothérapie probabiliste comportant

un CBP, le pourcentage de ces prescriptions appropriées ainsi que l’ensemble des facteurs associés

à cette prescription probabiliste de CBP appropriée. Les caractéristiques microbiologiques des

infections correspondant à ces prescriptions étaient également analysées.

Résultats : De Juin 2012 à Décembre 2012, 97 patients correspondant à 97 prescriptions

probabilistes d’antibiotiques ont pu être analysées. Vingt trois prescriptions (24%) comprenaient un

CBP, 7 (30%) d’entre elles étaient appropriées. Cinq prescriptions sur sept concernaient le traitement

d’une infection à E-BLSE essentiellement de type CTX-M. Le sexe masculin (44% vs 100%,

p=0 ,011), une séropositivité pour le VIH (0% vs 43%, p=0,005) et l’utilisation de céphalosporines de

troisième génération (C3G) l’année précédant l’hospitalisation en réanimation (25% vs 71%, p=0,036)

étaient plus fréquemment associés à une utilisation appropriée de CBP.

Conclusion : L’utilisation empirique de CBP en réanimation n’est pas rare, mais dans 2/3 des cas est

inappropriée. L’utilisation récente de C3G semble être pourvoyeur de résistances bactériennes et

pourrait donc être un bon indicateur d’une prescription probabiliste devant comprendre une CBP. Ces

résultats sont à confirmer par une étude comportant des effectifs plus importants.

Mot clefs : E-BLSE, antibiothérapie, carbapénème, probabiliste, prescription appropriée, C3G.


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INTRODUCTION

1. Epidémiologie des E-BLSE

1.1. Historique de l’émergence des résistances aux bétalactamines

Les bétalactamines (pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes et monbactames),

constituent la famille d’antibiotiques la plus prescrite dans le monde. En 1940, alors

que la Pénicilline G commence à peine à être utilisée, on note déjà la mise en

évidence chez "Bacterium coli"’ d’un mécanisme d’inactivation de cet antibiotique par

production d’une enzyme de type pénicillinase (1). En 1944, la première souche

résistante à la pénicilline G par production de pénicillinase est isolée à partir d’un

prélèvement clinique de Staphylococcus aureus (2). Dès lors, s’est engagée une

course permanente entre la résistance bactérienne aux antibiotiques existant d’une

part, et le développement de nouvelles molécules contournant les nouveaux

mécanismes de résistance d’autre part, la mise à disposition des cliniciens d’un

nouvel antibiotique étant toujours suivie de l’apparition et de la diffusion de souches

résistantes à cet antibiotique. Dans les années 60, en Grèce, est décrite, pour la

première fois, dans une hémoculture prélevée chez un patient nommé Temoniera,

une souche d’Escherichia coli (E.coli), productrice d’une pénicillinase plasmidique qui

sera nommée TEM-1 (3). Cette enzyme entraînant une résistance à l’amoxicilline est

aujourd’hui présente chez environ 50% des souches d’E.coli responsables

d’infections diagnostiquées en ville ou à l’hôpital. La parade pour alors combattre les

infections liées aux bactéries à Gram négatif productrices de ces pénicillinases, sera

la mise sur le marché, dans les années 80 des oxymino-céphalosporines et des

monobactames qui renforcent l’arsenal thérapeutique disponible.

En 1983, en Allemagne, la première bétalactamase à spectre étendu (BLSE),

d’origine plasmidique, est décrite chez Klebsiella pneumoniae (K.pneumoniae) et

Serratia marcescens. Cette enzyme hydrolyse les oxymino-céphalosporines et les

monabactames. Elle est nommée SHV-2 (car elle dérive d’une pénicillinase à spectre

étroit de type SHV-1) (4). En 1984, une souche de K.pneumoniae productrice de

BLSE dérivée d’une pénicillinase de type TEM, nommée par analogie TEM-3, est

caractérisée en France. Puis, en 1985, c’est cette fois une souche de Klebsiella


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ozaneae productrice de BLSE de type SHV-2 qui est décrite (5).

Dans les années 90, un nouveau groupe d’enzymes répondant à la définition des

BLSE, les CTX-M (pour cefotaximase Munich) sont décrites et caractérisées. Ces

nouvelles enzymes, ne dérivant ni de TEM, ni de SHV, sont essentiellement

observées chez E.coli et hydrolysent préférentiellement le céfotaxime (6).

En quelques années, les caractéristiques enzymatiques et épidémiologiques des

bétalactamases ont évoluées et de nouvelles souches bactériennes présentant des

profils de résistance de plus en plus complexes se sont développées parallèlement à

l’utilisation massive des bétalactamines (7). Ainsi, à ce jour, plus de 400

bétalactamases dont plus de 200 BLSE sont répertoriées (8).

Depuis 2011, en France, les infections à E-BLSE sont devenues plus fréquentes que

celles à Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM). De ce fait, en 2012,

la densité d’incidence des infections à E-BLSE était estimée à 0,53 pour 1000

journées d’hospitalisation. Dix pour cent d’entre elles étaient des infections invasives,

essentiellement des bactériémies (Annexe 1). Cette augmentation préoccupante a

été confirmée par les données du réseau EARS-NET France, estimant la part

d’infections invasives à K.pneumoniae et E.coli, résistants aux céphalosporines de

3ième génération à 22% et 10% respectivement. La très grande majorité de ces

résistances étaient liées à la production de BLSE. (Annexe 2)

1.2. Classification et dépistage des bétaclamases

1.2.1. Classification

Selon la classification d’Ambler, on distingue actuellement 4 classes de

bétalactamases : A, B, C, D (Annexe 3) (9). Les enzymes des classes A, C et D

regroupent des bétalactamases avec une molécule de sérine au sein de leur site

actif alors que les enzymes de classe B possèdent 2 ions Zinc. Les BLSE

appartiennent le plus souvent à la classe A. Elles sont en réalité des pénicillinases

« mutées », dérivant de pénicillinases natives comme TEM-1/2 ou SHV-1. Des

mutations ponctuelles entraînant des substitutions d’acides aminés au niveau du site

actif de l’enzyme, ont permis un élargissement de leur « poche catalytique » et donc

une nouvelle compétence hydrolytique pour les céphalosporines de 3ième génération


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(C3G) (10). Il est classique de considérer que les bétalactamases de la classe A

(TEM, SHV, CTX-M) hydrolysent l’ensemble des bétalactamines: les pénicillines, les

oxymino-céphalosporines (C1G, C2G, C3G et C4G – ou céphalosporines à large

spectre) et les monobactames (aztréonam), à l’exception des céphamycines

(céfoxitine, cefotetan) des oxycephems (moxalactam) et des carbapénèmes. Elles

sont partiellement inhibées in vitro par les inhibiteurs de bétalactamases (acide

clavulanique, tazobactam et sulbactam), ces derniers restaurant plus ou moins bien

l’activité des C3G. Cette restauration d’activité produit une image en bouchon de

champagne sur la gélose qui permet un diagnostic visuel facile. Les bétalactamases

de classe B (NMD-1, VIM), sont constituées de métalloprotéases résistantes aux

inhibiteurs des bétalactamases. Elles sont inhibées par l’acide éthylène diamine

tétraacétique, l’EDTA (qui chélate l’ion Zinc indispensable à leur activité) et

hydrolysent principalement les carbapénèmes. Celles de la classe C (CMY, FOX,

MOX), regroupent des céphalosporinases AmpC d’origine chromosomique ou

plasmidique. Elles sont capables d’hydrolyser les céphalosporines y compris les

céphamycines (céfoxitine) ainsi que les pénicillines, mais pas le céfépime. Elles sont

résistantes aux inhibiteurs des bétalactamases, mais sont inhibées par la cloxacilline.

Enfin les bétalactamases de la classe D (OXA), sont des oxacillinases, d’origine

plasmidique, hydrolysant préférentiellement les pénicillines M: l’oxacilline, la

cloxacilline et la méticilline. Elles sont peu inhibées par l’acide clavulanique. En

général, elles hydrolysent plus électivement la céftazidime que le céfotaxime.

1.2.2. Dépistage des E-BLSE

La stratégie la plus courante pour la détection des E-BLSE en routine est fondée sur

les recommandations du Comité de l’Antibiogramme de la Société française de

microbiologie (CA-SFM) et du « Clinical Laboratory Standard Institute » (CLSI)

L’observation d’un niveau de sensibilité diminué vis à vis d’une série de

céphalosporines sentinelles est suivie de la réalisation d’un test de confirmation de la

présence d’une BLSE. Il s’agit de quantifier la synergie, soit par un antibiogramme

standard en diffusion (gélose de Mueller-Hinton (MH)) comportant des disques de

céfotaxime, céftazidime, céfépime et aztréonam et un disque contenant de l’acide

clavulanique, équidistants de 30mm, soit par la mesure de la concentration minimale


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inhibitrice (CMI) de ces molécules testées seules et en association à l’acide

clavulanique (bandelette E-test® sur gélose de MH). Une synergie significative est

définie comme l’augmentation de la zone d’inhibition entre l’acide clavulanique et les

C3G (produisant un « bouchon de champagne ») (Annexe 4) ou la diminution d’au

moins 3 dilutions de CMI en présence d’acide clavulanique (Annexe 5). Cette

synergie significative témoigne de la présence d’une BLSE, avec une sensibilité de

80 à 90% pour la diffusion sur gélose et 95% avec les bandelettes E-test®. Une

synergie non significative n’exclut pas la présence d’une BLSE car il existe des faux

négatifs. Si l’expression de la BLSE est à bas niveau (Proteus mirabilis), la synergie

peut être mise en évidence en espaçant les disques de céphalosporine et d’acide

clavulanique avec une distance centre à centre de 40-45mm. Par ailleurs, l’acide

clavulanique est un inducteur de céphalosporinase. La détection de l’image de

synergie peut être rendue difficile, lorsque la souche productrice d’une BLSE exprime

également une céphalosporinase inductible capable d’hydrolyser les C3G

(Citrobacter freundii, Morganella morganii). Pour faciliter la détection de cette E-

BLSE, la distance centre à centre entre les disques doit être réduite à 20mm et le

test de synergie peut être réalisé avec le céfépime, la céphalosporinase de haut

niveau n’hydrolysant pas ou peu le céfépime. La détection est réalisée sur une

gélose MH enrichie en cloxacilline (50-300µg/mL), inhibiteur spécifique in vitro de la

céphalosporinase.

1.3. E-BLSE communautaire

1.3.1. Emérgence d’une « nouvelle » BLSE : CTX-M

Les gènes de structure des BLSE sont portés par des éléments génétiques mobiles

(plasmides, intégrons, transposons) portant souvent d’autres gènes de résistance à

d’autres familles d’antibiotiques. Ce dernier point a deux corollaires: 1) les E-BLSE

sont généralement des espèces multi-résistantes pour lesquelles les possibilités

thérapeutiques sont restreintes 2) ces gènes de résistance sont facilement

transférables entre souches de la même espèce ou entre espèces différentes,

entraînant une diffusion rapide de ces BLSE.

Enfin, depuis les années 2000, les entérobactéries productrices de BLSE,


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traditionnellement responsables d’infections nosocomiales sévères, sont désormais

observées au sein du milieu communautaire. On assiste notamment à l’émergence

et à la dissémination de «nouvelles» BLSE, de type CTX-M (dont le chef de file est le

CTX-M 15), avec un changement radical de leur épidémiologie (Annexes 6 et 7). En

effet, au fil des années, E.coli, germe le plus fréquemment isolé à la fois en milieu

hospitalier et communautaire et responsable de la majorité des infections urinaires, a

connu une augmentation considérable de son niveau de résistance aux antibiotiques

(11). Elle est ainsi progressivement devenue l’espèce bactérienne la plus concernée

par l’émergence de ces nouvelles BLSE en milieu hospitalier mais aussi lors

d’infections communautaires.

A l’origine, CTX-M est une enzyme codée par un gène chromosomique appartenant

à une bactérie de l’environnement du genre Kluyvera spp. Un transfert plasmidique

de ce gène à des espèces adaptées à l’homme (notamment E.coli) a permis la

diffusion de ces BLSE de type CTX-M divisées en 5 groupes phylogénétiques sur la

base de leurs séquences d’acides aminés. Elles ont la particularité d’hydrolyser le

céfotaxime et le céfépime. Il faut noter de surcroît que CTX-M 15 présente une forte

capacité hydrolytique pour la ceftazidime. Les mécanismes de diffusion des CTX-M

mettent en jeu non seulement une diffusion clonale de bactéries mais aussi une

diffusion des enzymes via des plasmides et/ou autres éléments génétiques mobiles.

Par ailleurs, comme pour les plasmides TEM et SHV, ceux portant les gènes

responsables de l’expression de CTX-M portent souvent d’autres gènes de

résistance.

1.3.2. Facteurs de risque d’infection à E-BLSE communautaire

En 2005, Ben-Ami et al, ont rapporté une colonisation fécale par E-BLSE à

l’admission chez 11% de 241 patients consécutifs. De même, 14% des 80

bactériémies communautaires de cette série étaient causées par une E-BLSE,

essentiellement de type E.coli produisant une CTX-M. La provenance d’un

établissement de soins de longue durée et le sexe masculin étaient identifiés comme

facteurs de risque de développer une bactériémie à E-BLSE dans les 48 premières

heures d’hospitalisation (12).


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En 2009, le même auteur publiait une méta-analyse portant sur les facteurs de risque

de survenue d’infections communautaires à E-BLSE. Sur 983 prélèvements,

essentiellement urinaires et sanguins, pratiqués lors de l’admission à l’hôpital, 339

était positifs à E-BLSE, et un E.coli producteur de CTX-M était retrouvée dans 65%

des cas. En analyse multivariée, 5 facteurs étaient associés à une infection

communautaire à E-BLSE : l’âge supérieur ou égal à 65 ans, le sexe masculin,

l’hospitalisation récente, la résidence en soins de suite et une antibiothérapie

récente. Il est à noter que 34% de ces infections communautaires à E-BLSE étaient

strictement communautaires, elles étaient observées chez des patients n’ayant eu

aucun contact préalable avec une structure de soins (13).

1.3.3. Incidence des infections à E-BLSE comunautaires

La part communautaire stricte des infections communautaires à E-BLSE semble être

en progression constante au fil des années puisque dès 2006, Rodriguez-Bano et al

rapportaient un taux de bactériémies communautaires strictes de 19% sur une série

de 43 bactériémies à E.coli BLSE dont 86% des souches possédaient le plasmide

CTX-M (14). En 2013, Doi et al rapportaient 291 (55%) bactériémies

communautaires parmi 523 bactériémies à E.coli BLSE diagnostiqués à l’arrivée ou

dans les 48 premières heures d’hospitalisation. Parmi ces infections

communautaires, 107 (37%) étaient communautaires strictes et 91% concernaient

des E.coli BLSE porteurs du plasmide CTX-M (15).

En France, une étude réalisée en 2011 rapportait que 6% des sujets consultant en

centre d’examen présentaient une colonisation fécale à E.coli producteur de BLSE,

dont 86% étaient de type CTX-M. Bien qu’en comparaison à 2006, ce portage d’E-

BLSE communautaire ait été multiplié par 10 (0,6%) (16), ces derniers résultats

restent relativement moins inquiétants, que ceux observés aux Etats-Unis ou en

Europe. Ils sont confirmés par l’étude DRUTI, menée en 2012 par l’Institut de veille

sanitaire et le réseau Sentinelles sur un échantillon national de femmes adultes non

institutionnalisées consultant leur médecin généraliste pour infection urinaire. Cette

étude rapporte que seulement 1,6% des entérobactéries isolées à partir des

prélèvements urinaires étaient productrices de BLSE (17). Néanmoins la diffusion

épidémique de ces souches en Europe et dans le reste du monde doit inciter à la


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plus grande prudence, au sein du milieu communautaire. L’ensemble de ces études

amènent à penser que les E-BLSE, notamment les E.coli producteurs de CTX-M,

responsables de la majorité des infections urinaires, diffusent largement au sein du

milieu communautaire, chez des patients n’ayant jamais été hospitalisés (18).

Comme précédemment décrites, ces souches communautaires productrices de

BLSE sont bien souvent résistantes aux antibiotiques habituellement utilisés en ville

pour traiter de manière empirique ces infections tels que les fluoroquinolones, le

cotrimoxazole (12)(13)(14)(15) les céphalosporines (15) ou les aminosides (12)(13)

Ces données soulèvent la problématique d’une alternative thérapeutique à toutes

ces molécules, qui pourrait être représentée par les carbapénèmes, bien

qu’actuellement elles ne soient pas disponibles en dehors de l’hôpital.

2. Maîtrise de la diffusion des E-BLSE

2.1. Mécanismes de diffusion des E-BLSE

Le contrôle de la diffusion des BLSE passe par une bonne compréhension des

mécanismes de dissémination des résistances. Tout d’abord, la transmission croisée

peut être définie soit par la diffusion clonale des souches résistantes (diffusion de la

bactérie elle même) soit par la diffusion uniquement des gènes de résistance portés

par des éléments génétiques mobiles au sein de la bactérie. Ce qui aboutit en

pratique au même résultat, à savoir une dissémination des gènes de résistance à la

fois interhumaine, mais également entre souches de différentes espèces (ex : entre

E.coli et K.pneumoniae). La transmission croisée de E.coli BLSE, ou des gènes

BLSE, est favorisée par la taille du réservoir. L’homme héberge dans son tube

digestif plus de 108E.coli par gramme de selles. Ce réservoir de taille considérable

est susceptible de disséminer dans l’environnement du patient porteur et de

contaminer son environnement. Leur diffusion est donc clairement liée au péril fécal.

Le deuxième point important à comprendre est la pression de sélection exercée par

les antibiotiques utilisés en médecine humaine et vétérinaire. En effet, la résistance

bactérienne est le principal effet indésirable des antibiotiques. Après transmission

interhumaine (ou transmission à l’homme depuis le monde animal ou

l’environnement), les souches d’E.coli BLSE, ou les supports génétiques de la BLSE,


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s’implantent dans la flore digestive des « receveurs ». La souche résistante pourra

alors être « sélectionnée », se multiplier en cas d’antibiothérapie active sur les autres

microorganismes composant la flore digestive. L’accroissement de l’inoculum de

cette souche de E.coli BLSE au sein de la flore digestive va accroître le risque

d’infection à E.coli BLSE chez la personne porteuse, mais également accroître le

risque de dissémination de E.coli BLSE à l’entourage.

La mise en évidence d’une colonisation ou d’une infection à E.coli BLSE est

aujourd’hui le plus souvent faite à l’hôpital. Mais comme décrit précédemment,

l’émergence en ville de souche d’E.coli productrice de CTX-M, chez des patients

n’ayant eu au préalable aucun contact direct ou indirect avec une structure de soins,

est de plus en plus souvent rapportée.

2.2. Maîtrise de le diffusion des E-BLSE

L’ensemble des mesures visant à maîtriser la diffusion des E-BLSE, en ville comme

à l’hôpital, fait l’objet de recommandations du Haut Conseil de la Santé Publique en

février 2010, réactualisées en juillet 2013. Premièrement, la diffusion des E-BLSE

étant liée au péril fécal, des mesures associant les précautions standard (hygiène

des mains, tenue de protection, port de gants, gestion du matériel et des surfaces

souillées, circuit du linge, des déchets et des prélèvements biologiques ...), la

détection précoce des porteurs lors de leur admission à l’hôpital (notamment en cas

de rapatriement sanitaire) et le renforcement des mesures d’hygiène autour des

patients porteurs (application des précautions contact : chambre seule et

signalisation) sont fortement recommandées pour les patients infectés/colonisés par

des EBLSE. Deuxièmement, afin de réduire la pression de séléction des

antibiothérapies, qui favorise l’émergence, la pullulation et la diffusion des EBLSE, il

convient de réduire l’utilisation des antibiotiques chez l’homme et chez l’animal. Il

faut donc introduire, à côté du concept de « bon usage », le concept de « moindre

usage ».


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3. Les carbapénémases

3.1. L’ « explosion » des prescriptions de carbapénèmes

Les carbapénèmes, derniers antibiotiques de la classe des bétalactamines, ont un

très large spectre antibactérien. Comme pour les autres bétalactamines, leur activité

bactéricide est la résultante d’une cascade de phénomènes complexes dont la

première étape est l’inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne par fixation aux

protéines de liaison des pénicillines (PLP). Grâce à leur stabilité vis à vis de la

plupart des bétalactamases naturelles et acquises, les carbapénèmes sont les

molécules de référence pour l’antibiothérapie des infections nosocomiales liées à

des E-BLSE et entérobactéries du groupe 3 productrices de céphalosporinases de

haut niveau. Quatre molécules sont actuellement disponibles sur le marché : l’imipenème

(Tiénam) disponible depuis 1986, le méropénème (Méronem) disponible depuis

1997, l’ertapénème (Invanz) disponible depuis 2002, et tout récemment le

doripénème (Doribax), commercialisé en France en mars 2009, dont l’autorisation

de mise sur le marché devrait prendre fin en septembre 2014.

La mise en évidence dans des prélèvements cliniques ou de dépistage de souches

résistantes aux carbapénèmes n’est plus un phénomène exceptionnel mais une

réalité à laquelle les cliniciens sont maintenant régulièrement confrontés. Cette

résistance peut être due à des mécanismes chromosomiques (altération de la porine

OmprD2 chez Pseudomonas aeruginosa), à l’association de mécanismes de

résistances (bétalactamase à spectre étendu et/ou céphalosporinase associée à une

perte de la perméabilité membranaire chez les entérobactéries) ou à la présence

d’enzymes hydrolysant les carbapénèmes, les carbapénémases. Ce dernier

mécanisme de résistance est d’autant plus inquiétant que les gènes codant pour ces

enzymes sont habituellement situés sur des éléments génétiques mobiles

(plasmides, transposons, intégrons), et donc facilement transmissibles entre souches

d’espèces bactériennes différentes.

Compte tenu de l’émergence et de la diffusion des E-BLSE ces dernières années,

l’usage des carbapénèmes est croissant et constitue actuellement une menace


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majeure en terme de santé publique. L’agence française de sécurité sanitaire des

produits de santé (AFSSAPS) estimait la progression de la consommation de CBP à

+133% entre 1999 et 2009. En effet, cette surconsommation de carbapénèmes

s’accompagne d’une augmentation de la pression de sélection et favorise

l’émergence de bactéries productrices de carbapénémases, pour lesquelles les

possibilités thérapeutiques sont restreintes.

Généralement portés par des plasmides, les gènes codant pour ces enzymes

transmissibles sont retrouvés chez une grande variété d’espèces bactériennes

(entérobactéries, P.aeruginosa et Acinetobacter baumannii) et ont une distribution

géographique mondiale. Cependant certains pays semblent plus spécifiquement

touchés. En France, l’isolement de telles souches reste un évènement rare,

survenant essentiellement en milieu hospitalier et correspondant presque toujours à

une importation. De plus, la plupart des carbapénémases confèrent une résistance à

de très nombreuses autres bétalactamines et l’association à des gènes de résistance

aux aminosides et aux fluoroquinolones n’est pas rare.

3.2. Classification des carbapénémases

Les carbapénémases constituent un groupe hétérogène d’enzymes dont le point

commun est d’hydrolyser au moins un des carbapénèmes. Chez les entérobactéries,

les carbapénémases les plus fréquentes sont les bétalactamases Klebsiella

Pneumoniae Carbapenemase (KPC) (classe A d’Ambler), les métallo-

bétalactamases VIM, IMP, NDM (classe B d’Ambler) et les oxacillinases comme

OXA-48 (classe D d’Ambler) (19)(20).

3.2.1. Bétalactamase de classe A (sérine-protéase)

Les carbapénémases de type KPC (1 à 11) sont les plus fréquemment rencontrées.

La première souche exprimant KPC (KPC-1) a été identifiée en 1996 en Caroline du

Nord chez une souche de K.pneumoniae (21). Ces enzymes hydrolysent toutes les

bétalactamines. Les céfamycines et la ceftazidime sont de mauvais substrats

enzymatiques in vitro et peuvent conduire à une interprétation erronée (fausse

sensibilité des souches à ces molécules en laboratoire). L’activité hydrolytique de

KPC est partiellement inhibée par l’acide clavulanique et le tazobactam.


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Malheureusement, in vivo, le mécanisme de résistance des souches bactériennes

aux carbapénèmes peut associer la production d’une carbapénémase de type KPC à

une modification de la perméabilité de la membrane externe expliquant l’absence de

restauration d’activité par les inhibiteurs des bétalactamases et les hauts niveaux de

résistance aux carbapénèmes observés. La mortalité associée aux infections par les

bactéries productrices d’enzyme de type KPC est élevée, très souvent supérieure à 50%

(22), conduisant à une inquiétude grandissante face à leur diffusion actuelle à travers

le monde, notamment en Grèce et en Israël où ces souches sont considérées

comme endémiques (Annexe 8) (23)(24).

3.2.2. Bétalactamase de classe B (métallo-bétalactamase)

Les métallo-bétalactamases hydrolysent toutes les bétalactamines, à l’exception de

l’aztréonam. Leur activité n’est inhibée ni par l’acide clavulanique, ni par le

tazobactam, mais par l’EDTA, qui chélate les ions Zinc présents au niveau du site

actif de l’enzyme, indispensables à leur activité. Parmi elles, l’enzyme VIM est la

seconde carbapénémase la plus fréquente chez les entérobactéries. Son hôte est

habituellement K.pneumoniae. C’est également en Grèce que l’on retrouve

principalement des souches multi-résistantes de K.pneumoniae productrices de VIM

(25)(26). Récemment, une nouvelle métallo-bétalactamase, NDM-1, a été décrite

dans le sous-continent indien (27). Cette enzyme a été identifiée pour la première

fois en Suède au sein de deux souches différentes (K.pneumoniae, pathogène

exclusivement hospitalier et E.coli, germe communautaire fréquent) chez un même

patient ayant séjourné dans un hôpital en Inde les jours précédents (28). Ces

observations suggèrent que les modalités de transfert inter-bactérien de ce gène de

résistance sont déjà multiples. De plus, en 2010, Walsh et al ont rapporté une

dissémination plasmidique majeure de NMD-1 dans l’eau des robinets publics de

New-Delhi, notamment au sein de différents pathogènes tels que Vibrio cholerae et

Shigella boydii. (29). Le sous-continent indien avec 1,4 milliards d’habitants étant

l’une des régions du monde les plus peuplées, favorisant le transfert inter-individuel

massif de bactéries entériques, fait craindre un nombre important d’infections

causées par des souches NDM-1 lié à la fois au péril fécal et à l’utilisation non

régulée des antibiotiques dans cette région du monde. Il a ainsi été suggéré que


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NDM-1 pourrait dans un avenir proche devenir la «nouvelle CTX-M-15» (30).

3.2.3. Bétalactamase de classe D (sérine-protéase type oxacillinase)

OXA 48 a été identifiée pour la première fois, il y a une dizaine d’années, en Turquie,

chez des souches de K.pneumoniae et d’E.coli (31). En l’absence d’autres

mécanismes de résistance, elle hydrolyse les carbapénèmes à un niveau plus faible

que KPC et hydrolyse incomplètement les céphalosporines de troisième génération.

Son activité n’est inhibée ni par l’acide clavulanique ni par le tazobactam. OXA 48 est

par ailleurs quasi-spécifique de l’espèce bactérienne A.baumannii.

3.3. Emergence des carbapénémases en France

La première souche d’enzyme productrice de carbapénémase (EPC) a été signalée

à l’institut de veille sanitaire (InVS) en 2004. A ce jour, 627 épisodes infectieux de ce

type ont été signalés sur le territoire, dont 231 sur les 8 premiers mois de 2013

(Annexe 9). Le mécanisme le plus fréquemment responsable d’une diminution de la

sensibilité aux carbapénèmes était la présence d’OXA 48 (69% des épisodes en

2013 - données InVS). Les entérobactéries les plus fréquemment mises en cause

étaient K.pneumoniae (67%) et E.coli (24%) Dans la majorité des épisodes recensés

à ce jour (345 épisodes), elles étaient isolées chez des patients provenant d’un pays

étranger, notamment le Maroc, l’Algérie et l’Inde. Même si ce dernier point

anamnestique est un facteur de risque majeur de portage d’une souche d’EPC, il faut

cependant noter une nette augmentation des cas de portage ou d’infection survenant

chez des patients n’ayant a priori aucun lien avec un pays étranger.

Les données EARS-Net montrent que la circulation des EPC en France, bien qu’en

augmentation, reste encore limitée comparativement à certains pays d’Europe ou

encore à l’échelle mondiale. En Grèce ou en Italie, la proportion de souches

invasives de K.pneumoniae résistantes aux carbapénèmes atteignait respectivement

60,5% et 28 ,8% en 2012, alors qu’on en dénombrait 0,5% en France Ces chiffres

sont en augmentation constante, puisqu’en 2010 la proportion d’infections à KPC en

Europe était de 0,1% en France, en 15,2% Italie et 49,1% en Grèce.

Cette situation épidémiologique est très préoccupante, car la diffusion massive des

E-BLSE et l’émergence récente de souches communautaires d’E.coli exprimant une


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BLSE de type CTX-M, ne peuvent être qu’un facteur favorisant les antibiothérapies

comportant des carbapénèmes. Le recours trop large à ces molécules induirait la

sélection de souches résistantes aux carbapénèmes et risquerait de nous exposer à

des impasses thérapeutiques, réduisant ainsi les chances de survie des patients

graves, chez qui l’antibiothérapie conditionne le pronostic vital.

3.4. Perspectives d’avenir

Depuis 2009, seulement deux antibiotiques, la ceftaroline et telavancine, actifs sur

les SARM, on été approuvés par l’ « IDSA » (The Infectious Diseases Society of

America). Presque aucune nouvelle molécule active sur les bacilles à Gram négatif

(BGN) multi-résistants n’a été validée, alors que de nouvelles résistances sont

inéluctables.

Actuellement sept nouveaux antibiotiques sont en cours de phase 2 ou 3 d’essai

clinique, avec comme objectif pour 2020, de trouver 10 nouveaux antibiotiques actifs

sur les BGN multi-résistants (32). Le clinicien ne dispose actuellement que de très

peu de molécules pour répondre à ce vide dans notre arsenal thérapeutique, il

convient donc d’épargner ces molécules précieuses, que sont les CBP.

4. Les carbapénèmes en réanimation

L’antibiothérapie reste à ce jour le seul traitement étiologique des états infectieux

graves. A ce titre, un traitement anti-infectieux empirique précoce et approprié est

primordial dans la prise en charge optimale d’un sepsis sévère ou d’un choc

septique. Les experts de la Surviving Sepsis Campaign 2012, recommandent une

administration des thérapeutiques anti infectieuses large spectre dans les 3 heures

suivant le diagnostic (33). Ces recommandations sont la conséquence de diverses

études ayant montré une forte association entre le délai d’administration des

antibiotiques et la survie des patients Chaque heure de retard à l’initiation d’une

antibiothérapie appropriée diminuait le taux de survie du patient de 7,6% pendant les

six heures suivantes (34).

En l’absence de situations cliniques caricaturales où le pathogène est fortement

suspecté (purpura fulminans, gangrène gazeuse), l’antibiothérapie est généralement

administrée de façon empirique sur la base d’arguments anamnestiques cliniques et


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épidémiologiques locaux. La sensibilité du germe aux antibiotiques n’étant disponible

au mieux qu’à partir de la 72ième heure après la réalisation du prélèvement

microbiologique, une inadéquation aurait pour conséquence une inefficacité

thérapeutique d’une durée équivalente.

Les différentes recommandations, et textes de référence, sur la base des données

cliniques disponibles, donnent comme principales indications d’un traitement par

CBP, les infections sensibles uniquement à ces molécules (bacilles Gram négatifs

multi-résistants tels que P.aeruginosa (hors ertapénème) ou E-BLSE ou

entérobactéries du groupe 3, lorsqu’il n’existe pas d’alternative), mais aussi, des

notions plus floues comme le traitement probabiliste des patients ayant un

antécédent de colonisation à BLSE, d'hospitalisation récente ou présentant d’autres

facteurs de risque d’infections à E-BLSE. Le délai de réponse du laboratoire pour la

détection de BLSE et le risque accru d’échec thérapeutique en cas d’infection avérée

à E-BLSE incitent les prescripteurs à utiliser largement les CBP en traitement

probabiliste d’un sepsis sévère et à fortiori d’un choc septique.

Il est primordial de réévaluer cette prescription à 48 heures, dans le but d’une

désescalade pour une molécule de spectre plus étroit afin de réduire la durée de

traitement probabiliste par CBP(35).

5. Objectifs de l’étude

Devant l’augmentation de la consommation de CBP et dans un souci d’amélioration

de la qualité des soins, nous avons réalisé une étude prospective observationnelle,

dans le service de réanimation médicale de l’hôpital Saint Antoine à Paris, visant à

évaluer la prescription de carbapénèmes en probabiliste. L’objectif principal de

l’étude était d’évaluer la place des carbapénèmes dans la prescription d’une

antibiothérapie probabiliste en réanimation et de tenter de définir des situations où

cette prescription était appropriée. Les objectifs secondaires étaient d’évaluer d’une

part l’incidence et les caractéristiques des infections à E-BLSE, d’autre part d’évaluer

la part de ces infections pouvant bénéficier d’une alternative à un traitement

antibiotique par carbapénème.


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MATERIELS ET METHODES

1. Type d’étude

Nous avons réalisé une étude de cohorte, prospective, observationnelle et

monocentrique, sur une période de 7 mois (Juin 2012 à Décembre 2012) dans un

service de réanimation médicale à l’hôpital Saint Antoine, structure de 18 lits, situé

au sein d’un hôpital universitaire de 691 lits. Pendant la période de l’étude, le nombre

de patients admis dans le service était de 950 par an, essentiellement pour des

motifs médicaux. Le recrutement du service se répartit en admissions directes

(SAMU et urgences) et en admissions en provenance de services hospitaliers.

2. Population de l’étude

Tous les patients consécutifs pour lesquels une prescription probabiliste

d'antibiotiques a été débutée dans les 72 heures suivant leur admission en

réanimation ont été inclus. Au cours d’un même séjour, seule la première

prescription empirique pouvait être incluse dans l’analyse.

Le caractère empirique a été défini par l’administration antibiotique, en dehors d’une

orientation microbiologique, dont :

-un examen direct d’un crachat ou d’un lavage broncho-alvéolaire montrant une flore

monomorphe de cocci à Gram positif

-un examen direct du LCR montrant un diplocoque à Gram positif ou négatif

-un antigène urinaire de Légionella pneumophila positif (la recherche de l’antigène

urinaire de Streptococcus pneumoniae n’était pas utilisé dans le service).

Les patients provenant d’un service de réanimation d’un autre hôpital, et recevant

déjà une antibiothérapie empirique n’ont pas été inclus.

3. Recueil des données

Pour chaque patient, les données ont été recueillies prospectivement, de manière

standardisée, à l’aide d’une fiche de recueil (Annexe 10). Ce recueil a été effectué

dans les 72 premières heures suivant la prescription de l’antibiothérapie probabiliste,


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ce délai correspondant au rendu des données microbiologiques par le laboratoire de

microbiologie.

Les données préalables à l’admission en réanimation comportaient les

caractéristiques démographiques (âge, sexe) ainsi que les comorbidités sous-

jacentes (immunodépression, diabète, insuffisance rénale chronique définie par une

créatinine supérieure à 150 micromoles/L, broncho-pneumopathie obstructive

chronique (BPCO) documentée par une exploration fonctionnelle respiratoire et

traitée par bêta 2 mimétiques et/ou corticoïdes inhalés et /ou anticholinergiques et/ou

oxygène à domicile et/ou ventilation non invasive à domicile). Les facteurs

d’immunodépression suivants ont été recueillis : cancer solide ou hémopathie

évolutifs ayant bénéficié d’une chimiothérapie ou radiothérapie dans l’année,

neutropénie définie par un taux de polynucléaires neutrophiles < 500/mm3, cirrhose

hépatique Child C, infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) avec

un taux de lymphocytes T4 < 500, transplantation d’organe solide, traitement par

corticoïdes depuis plus de 3 mois ou supérieur à 0,5 mg/kg/J d’équivalent-prednisone

pendant plus de 7 jours durant les 3 derniers mois ou traitement par

immunosuppresseur. Les facteurs de risque de portage ou infection à E-BLSE,

classiquement décrits dans la littérature ont été également recueillis : voyage à

l’étranger dans l’année, hospitalisation dans l’année en France ou à l’étranger,

chirurgie dans les trois ans, stomie ou sonde urinaire à demeure, vie en institution,

antibiotiques reçus dans l’année (classe) et le portage et/ou infection à E-BLSE dans

les deux ans. La sévérité des patients à l’admission a été évaluée par l’Indice de

Gravité Simplifiée (IGS) II et le score de défaillance d’organes, le Sequential Organ

Failure (SOFA) pendant les 24 premières heures en réanimation.

Les caractéristiques de l’infection initiale comprenaient le site de l’infection, le ou les

agent(s) pathogène(s) isolés, l’origine communautaire ou nosocomiale de l’infection

(définie par une infection survenant 48 heures après le début de l’admission à

l’hôpital). La recherche de bactéries multi-résistantes, notamment le portage d’une E-

BLSE, était systématique à l’admission en réanimation. Le diagnostic positif de

l’infection et son étiologie étaient établis par l’analyse rétrospective des données

cliniques, radiologiques et microbiologiques (hémoculture et tout autre prélèvement

bactériologique pertinent).


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En outre, nous avons recueilli le ou les traitement(s) antibiotique(s) probabiliste(s)

débuté(s) initialement, conformément aux recommandations locales (formulées par

un comité des anti-infectieux de l’hôpital Saint Antoine et rédigées dans un

Antibioguide®, référentiel en vigueur au sein de l’établissement). Lorsqu’un

traitement par carbapénème était débuté en probabiliste, la classe et la durée de

traitement étaient recueillies.

Enfin, la durée d’hospitalisation, ainsi que le statut à J28 de l’admission en

réanimation ont été évalués.

4. Procédures et techniques microbiologiques

La détection des BLSE chez les entérobactéries a été objectivée, selon la technique

du double disque, par une synergie entre le mélange [amoxicilline+acide

clavulanique (AMC)] et au moins l’une des C3G suivantes : céftazidime, céfotaxime,

céfépime ou avec l’aztréonam, réalisant le fameux « bouchon de champagne ».

Ce test de synergie en milieu solide (diffusion en gélose de Mueller-Hinton) a été

réalisé en disposant les disques d’AMC et de la céphalosporine choisie (ou

aztréonam) à 30mm de distance, centre à centre. Lorsque le diamètre du disque était

supérieur au diamètre critique, l’antibiotique en question était rendu sensible et la

CMI était calculée à l’aide de bandelettes Etest®.

La détection des E-BLSE étant plus difficile chez les souches exprimant également

une céphalosporinase inductible, le test de synergie a été réalisée avec le céfépime

(la céphalosporinase à haut niveau ne touchant généralement pas le céfépime) ou

en recherchant la synergie sur un milieu contenant de la cloxacilline (50-300µg/mL),

inhibiteur de céphalosporinases et en rapprochant les disques (D=20mm). Enfin pour

les E-BLSE s’exprimant à bas niveau (comme Proteus spp), les disques ont été

espacés à 40-45mm. Les résultats ont été interprétés selon les recommandations de

2011 énoncées par la CA-SFM.


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5. Critères d’évaluation

Les critères d’évaluation principaux étaient :

- Le pourcentage d’antibiothérapie probabiliste comprenant un carbapénème,

- Parmi ces prescriptions probabilistes de CBP, le pourcentage d’antibiothérapie

appropriée

- Parmi ces prescriptions probabilistes appropriées de CBP, les caractéristiques

microbiologiques des infections correspondant à ces prescriptions

- L’ensemble des critères associés à cette prescription empirique appropriée de CBP.

Les critères d’évaluation secondaires étaient les facteurs associés à une prescription

probabiliste de CBP, qu’elle soit appropriée ou non et les facteurs associés à la

survenue d’une infection à E-BLSE en réanimation.

La pertinence de la prescription a été analysée en fonction des résultats des

prélèvements microbiologiques disponibles à 48-72 heures (culture et

antibiogramme). Les résultats ont été classés en prescription :

- Appropriée : antibiothérapie probabiliste et définitive identiques,

- Inappropriée :

o Antibiothérapie excessive: antibiothérapie probabiliste couvrant le ou

les germe(s) responsable(s) de l’infection, mais de spectre trop large,

conduisant à une « désescalade » thérapeutique,

o Antibiothérapie inadéquate : antibiothérapie probabiliste dont aucune

des molécules n’est active contre le ou les germe(s) responsable(s) de

l’infection

o Antibiothérapie injustifiée : absence d’infection bactérienne (pathologie

non-infectieuse, infection parasitaire, infection virale)

En l’absence de résultats microbiologiques positifs, l’antibiothérapie était considérée

comme appropriée lorsqu’elle était en accord avec les recommandations locales et le

site infectieux était retenu en fonction des données anamnestiques, cliniques et

radiologiques du patient.


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Les infections pouvaient parfois concerner plusieurs sites infectieux à la fois, de ce

fait il y a plus de sites infectieux que de prescriptions probabilistes.

Les infections étaient souvent polymicrobiennes, de ce fait il y a plus de germes que

de prescriptions probabilistes.

6. Analyse statistique

Nous avons réalisé une analyse descriptive présentant des médianes (espace

interquartile) pour décrire les variables continues ainsi que des proportions

(pourcentage) pour les variables catégorielles. En analyse univariée, nous avons

cherché à définir les facteurs associés à une prescription probabiliste appropriée ou

non de carbapénème, ceux associés à une infection à E-BLSE et à une prescription

appropriée pour ces infections. Les variables continues ont été comparées à l’aide

de test t de Student en cas d’effectif >30 et de distribution normale et du test U de

Mann et Whitney pour les distributions non gaussiennes. Les variables catégorielles

ont été comparées à l’aide du test du Chi-deux et du test exact de Fisher pour les

effectifs attendus < 5. La significativité était retenu pour une valeur de p≤0.05. Les

données manquantes n’ont pas été remplacées lors de l’analyse. Elles ont été

cependant décrites. Elles représentaient moins de 2% pour chaque catégorie, elles

ont été ignorées pour l’analyse statistique (Annexe 11).Le recueil de données à été

réalisé à l’aide du logiciel Excel pour MacOS-X (Microsoft® Excel® pour Mac 2011,

version 14.0.0, ®) et le logiciel R a été utilisé pour les calculs statistiques.

7. Aspect éthique et réglementaire

Cette étude s’inscrit dans l’évaluation des pratiques pouvant conduire à une

amélioration de celles-ci. Elle n’a colligé que des données relevant du traitement

courant qui donnent lieu à une évaluation, comme cela est explicité dans le livret

d’accueil remis aux patients ou à leur représentant (Annexe 12). Le Comité de

Protection des Personnes (CPP) de l’hôpital Saint Antoine n’a pas considéré cette

étude comme purement observationnelle, mais plutôt comme une étude visant à

évaluer les soins courants. Elle a donc nécessité un enregistrement auprès de

l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM)


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(Annexes 13 et 14). S’agissant d’une étude non-interventionnelle, le consentement

écrit des patients n’a pas été recueilli. Néanmoins, il a été prévu de ne pas recueillir

les données dérivant de la prise en charge habituelle en cas de refus exprimé par le

patient ou par son représentant. Les informations recueillies lors de cette enquête

étaient strictement anonymes, en aucun cas celles ci n’ont été transmises à des

personnes physiques autre que l’investigateur principal. Cette enquête a fait l’objet

d’une déclaration auprès de la Commission Nationale Informatique et Liberté (CNIL)

(Annexe 15).


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RESULTATS

1. Caractéristiques des patients

Quatre-vingt dix sept prescriptions probabilistes d’antibiotiques dans les 72h suivant

l’admission en réanimation, ont été analysées pendant la période de l’étude. Deux

patients ont été inclus deux fois dans l’étude, correspondant à deux séjours différents

en réanimation, par souci de facilité, il a été considéré qu’une prescription

correspondait à un patient. Deux patients provenant d’une autre réanimation et ayant

déjà reçu une antibiothérapie probabiliste n’ont pas été inclus dans l’étude.

Parmi l’ensemble des prescriptions probabilistes administrées, vingt trois

prescriptions probabilistes (24%) comprenaient un carbapénème.

Les caractéristiques démographiques des patients de notre cohorte étaient un âge

médian de 66 [56; 75] ans, avec une nette prédominance masculine (67%). La

principale comorbidité sous jacente était un cancer chez 32% des patients, sous la

forme d’une hémopathie évolutive (14%) ou d’un cancer solide évolutif (18%). Le

diabète et l’insuffisance rénale chronique étaient les principales comorbidités non

néoplasiques, présentes chez 29 (30%) et 17 (17%) patients. De plus, 11% des

patients étaient traités au long cours par des corticoïdes ou des

immunosuppresseurs. Parmi les autres facteurs d’immunodépression, 8 patients

(8%) étaient neutropéniques à l’admission en réanimation, 7 (7%) avaient une

cirrhose Child C, 6 (6%) étaient infectés par le VIH et 5 (5%) étaient transplantés

d’un organe solide. Une hospitalisation dans l’année en France, un séjour à

l’étranger et une chirurgie récente étaient les principaux antécédents décrits chez 70

(72%), 37 (39%) et 35 (36%) patients respectivement. patients (4%) étaient

institutionnalisés dans des structures de long séjour. Seulement 5 patients (5%)

avaient été hospitalisés récemment à l’étranger et 4 patients (4%) vivaient en

institution. Près de la moitié des patients (43%) avaient reçu une antibiothérapie dans

l’année, notamment par C3G (20%) et par amoxicilline-acide clavulanique (23%).

Sept patients (7%) avaient un antécédent de portage et/ou d’infection à E-BLSE

dans les deux ans précédents. (tableau 1).


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Caractéristiques Global N= 97

Age Sexe Masculin Féminin Comorbidités Diabète Insuffisance rénale chronique BPCO

Bêta-2-mimétiques Corticoïdes inhalés Anticholinergiques Oxygène/VNI à domicile

Antécédents d’immunodépression Hémopathie évolutive Cancer solide évolutif Neutropénie Cirrhose Child C Infection par le VIH Transplantation d’organe solide Corticothérapie Traitement immunosuppresseur

Scores de gravité : IGS II SOFA

Voyage à l’étranger Hospitalisation dans l’année

En France A l’étranger

Chirurgie dans les 3 ans Stomie, n (%) SU à demeure Vie en institution Antibiothérapie reçue dans l’année

Péniciline Céphalosporine Pipéracilline-tazobactam Amoxicilline-ac.clavulanique Aminoside Macrolide Fluoroquinolone Vancomycine Flagyl Carbapénème

Portage/infection à EBLSE dans les 2 ans

66 [56; 75]

65 (67) 32 (33)

29 (30) 16 (16) 15 (15)

7 (7) 6 (6) 5 (5) 1 (1)

14 (14) 17 (18)

8 (8) 7 (7) 6 (6) 5 (5)

11 (11) 11 (11)

44 [32; 61]

6 [3; 9] 37 (39)

70 (72)

5 (5) 35 (36)

7 (7) 1 (1) 4 (4)

42 (43) 15 (15) 20 (21) 19 (18) 23 (24) 10 (10) 10 (10) 15 (15) 13 (13) 14 (14) 14 (14)

7 (7) L’âge et les scores de gravité (IGS II, SOFA) sont exprimés en médiane [Q1; Q3]

Les autres variables sont exprimées en nombre (pourcentage)

Tableau 1 : Caractéristiques initiales des patients


on.org]. Do

cumen

t sou

s Licen

se Crea%

ve Com

mon

s (by-‐nc-‐sa).

28

2. Caractéristiques de l’infection initiale

L’infection primaire était liée aux soins dans 56% des cas. Le principal site infectieux

était le poumon (n=45, 43%), suivi des infections intra-abdominales (péritonite,

angiocholite, cholécystite, abcès hépatique, colite, ascite) (n=18, 17%), puis des

infections cutanés (érysipèle, gangrène de Fournier, fasciite nécrosante) et des

bactériémie primitives (n=8, 8%).

Sur l’ensemble des prescriptions, nous avons identifié 76 infections bactériennes,

parmi lesquelles 20 étaient polymicrobiennes. Au total, 72 bactéries Gram négatif

(BGN) ont été identifiées. Les principales souches isolées étaient : 48

entérobactéries (11 Klebsiella pneumoniae, 13 Escherichia coli, 9 Enterobacter

cloacae, et 15 autres types d’entérobactéries); 11 Pseudomonas aeruginosa, 4

Haemophilus (influenzae, parahaemolyticus), 3 Bacteroides fragilis et 6 autres type

de BGN (Stenotrophomonas maltophilia…).

Vingt-cinq cocci Gram positif ont été identifiés dont 12 staphylocoques (10

Staphylococcus aureus, 2 Staphylococcus epidermidis), 6 entérocoques (5

Enterococcus faecalis, 1 Enterococcus faecium) et 7 streptocoques.

Enfin on a retrouvé 4 bacilles Gram positif (BGP) : 2 Corynebacterium striatum et 2

Clostridium difficile. Une documentation microbiologique était obtenue dans 88% des

cas. Les prescriptions restantes concernaient des infections sans documentation

43%$

17%$

7%$

7%$

5%$

5%$

4%$3%$

2%$3%$ 4%$

Infection initiale: sites infectieux

Poumon$

Intra2abdominale$

Bactériémie$primitive$

Cutané$

Os$

Urinaire$

Endocardite$$

Système$nerveux$central$

Cathéter$

ORL$


on.org]. Do

cumen

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se Crea%

ve Com

mon

s (by-‐nc-‐sa).

29

bactériologique (n=14), des pathologies non infectieuses (n=3), des infections

parasitaires (n=2) ou des infections virales (n=2).

Sur les 97 prescriptions probabilistes d’antibiotiques

- Trente et une prescriptions (32%) étaient appropriées, incluant 12 prescriptions

définitives sans documentation bactériologique,

- Soixante-six prescriptions (66%) étaient inappropriées, parmi lesquelles

o 40 (41%) étaient excessives, incluant 2 prescriptions définitives non

documentées sur le plan microbiologique,

o Dix neuf (20%) étaient inadéquates,

o Sept (7%) étaient injustifiées, incluant 2 infections parasitaires, 2 infections

virales et 3 pathologies non-infectieuses.

La mortalité à J28 en réanimation médicale à Saint Antoine était de 31%.

63%$

22%$

3%$12%$

Infection initiale: documentation microbiologique

Bacille$Gram$négatif$

Cocci$Gram$positif$

Bacille$Gram$positif$

Absence$de$documentation$bactériologique$


on.org]. Do

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se Crea%

ve Com

mon

s (by-‐nc-‐sa).

30

3. Antibiothérapie probabiliste comprenant un carbapénème

3.1. Caractéristiques des patients recevant une antibiothérapie probabiliste comprenant un carbapénème

Vingt-trois patients (24%) ont reçu une prescription probabiliste comprenant un CBP

à leur arrivée en réanimation médicale pour une infection présumée. Les patients

bénéficiant d’une antibiothérapie probailiste par CBP, avaient reçu une

antibiothérapie dans l’année précédant l’hospitalisation en réanimation (66% vs 91%,

p=0.02) par carbapénème (3% vs 52%, p


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cumen

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s (by-‐nc-‐sa).

31

Tableau 2 :

Caractéristiques des patients recevant une prescription probabiliste comprenant un

CBP

Caractéristiques CBP- N= 74

CBP+ N= 23

p

Age,

Sexe masculin Antécédents

Voyage à l’étranger

Hospitalisation dans l’année :

En France

A l’étranger

Chirurgie dans les 3 ans

Stomie

Sonde urinaire à demeure

Vie en institution

Antibiotiques reçus dans l’année

Céphalosporine

Carbapénème

Pipéracilline-tazobactam

Amoxicilline-ac.clavulanique

Fluoroquinolone

Flagyl

Pénicilline

Macrolide

Aminoside

Vancomycine

Portage/infection à E-BLSE dans les 2 ans

Comorbidités

Diabète

Insuffisance rénale chronique

BPCO

Antécédents d’immunodépression:

Hémopathie évolutive

Cancer solide évolutif

Neutropénie

67 [57, 76]

51 (69)

29 (40)

50 (68)

2 (3)

23 (31)

3 (4)

1 (1)

2 (3)

45 (66)

11 (15)

2 (3)

8 (11)

17 (23)

10 (14)

6 (8)

13 (18)

7 (10)

3 (4)

3 (4)

2 (3)

22 (30)

13 (18)

14 (19)

5 (7)

13 (18)

2 (3)

64 [53, 70]

14 (61)

8 (35)

20 (87)

3 (13)

11 (48)

4 (17)

0 (0)

2 (9)

21 (91)

9 (39)

12 (52)

10 (43)

6 (26)

5 (22)

8 (35)

2 (9)

3 (13)

7 (30)

10 (43)

5 (22)

7 (30)

3 (13)

1 (4)

9 (39)

4 (17)

6 (26)

0.20

0.47

0.32

0.67

0.07

0.052

0.14

0.031

0.057

0.21

0.02

0.012


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s (by-‐nc-‐sa).

32

L’âge et les scores de gravité (IGS II, SOFA) et la durée d’hospitalisation sont exprimés en médiane

[Q1; Q3]

Les autres variables sont exprimées en nombre (pourcentage)

Comorbidités (suite)

Cirrhose Child C

Infection par le VIH

Transplantation d’organe solide

Corticothérapie

Traitement immunosuppresseur

Caractéristiques de l’infection

Infection communautaire

Infection nosocomiale

Scores de gravité à l’admission

IGS II

SOFA

Durée d’hospitalisation,

Mortalité J28

6 (8)

3 (4)

2 (3)

7 (9)

6 (8)

40 (54)

34 (46)

44 [31; 58]

6 [3; 8]

11 [5; 20]

22 (30)

1 (4)

3 (13)

3 (13)

3 (13)

5 (22)

3 (13)

20 (87)

49 [32; 72]

8 [3; 12]

50 [22 ; 84]

8 (35)

0.54

0.12

0.05

0.62

0.072


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33

3.2. Caractéristiques de l’infection initiale traitée en probabiliste par CBP

Les infections traitées en probabiliste par CBP étaient majoritairement liées aux soins

(87%, p


on.org]. Do

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se Crea%

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mon

s (by-‐nc-‐sa).

34

La molécule la plus utilisée était l’imipénème, elle concernait 19 des prescriptions

probabilistes de CBP (83%). La durée médiane de traitement par carbapénème était

de 3 [3 ; 8,5] jours. La durée d’hospitalisation était significativement plus longue,

lorsque le patient recevait un traitement probabiliste par CBP comparativement à

ceux qui n’en n’avaient pas (50 [22 ; 84] vs 11 [5; 20], p


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mon

s (by-‐nc-‐sa).

35

4. Résultat principal : antibiothérapie probabiliste appropriée par CBP

Parmi les 97 prescriptions probabilistes, 23 (24%) comprenaient un carbapénème, 7

(30%) de ces prescriptions étaient appropriées et 16 (70%) ne l’étaient pas,

conduisant à une « désescalade » thérapeutique ou à un arrêt de l’antibiotique.

Parmi les 7 prescriptions probabilistes appropriées de carbapénèmes, 5 prescriptions

concernaient des infections liées à un ou plusieurs germes producteurs de BLSE (3

infections polymicrobiennes) : Enterobacter cloacae CTX-M 15 (n=4), Klebsiella

pneumoniae CTX-M (n=3), Escherichia coli CTX-M (n=3), Enterobacter aerogenes

CTX-M (n=1), Morganella morganii CTX-M (n=1) et 2 prescriptions concernaient des

infections à Pseudomonas aeruginosa porteur d’une céphalosporinase

hyperproduite.

En analyse univariée, le sexe masculin (44% vs 100%, p=0.011), une infection par le

VIH (0% vs 43%, p=0.005) et un traitement par céphalosporine de 3ième génération

dans l’année précédant l’hospitalisation en réanimation (25% vs 71%, p=0.036)

étaient associés de manière significative à une prescription probabiliste appropriée

de carbapénème (tableau 3).

Parmi les 16 prescriptions inappropriées de CBP,

o Onze étaient excessives et ont pu être relayées par un antibiotique de spectre

moins large,

o Trois étaient inadéquates en raison d’une infection à KP BLSE imperméable

aux CBP et de 2 infections à Pseudomonas aeruginosa résistants à

l’imipénème par perte de la porine D2

o Une prescription était injustifiée, en l’absence d’infection bactérienne.


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36

Tableau 3 :

Caractéristiques des patients recevant une prescription probabiliste appropriée et

justifiée par CBP

Caractéristiques Inappropriée

N= 16

Appropriée

N= 7

p

Age

Sexe masculin

Antécédents Voyage à l’étranger


En France

A l’étranger


Stomie


Vie en institution


Céphalosporine

Carbapénème



Fluoroquinolone

Pénicilline

Macrolide

Aminoside

Vancomycine

Flagyl

Portage/infection EBLSE dans les 2 ans

Comorbidités

Diabète

Insuffisance rénale chronique

BPCO

Antécédents d’immunodépression:

Hémopathie évolutive


65 [63; 70]

7 (44)

6 (38)

13 (81)

2 (12)

7 (44)

25 (4)

0 (0)

12 (2)

14 (88)

4 (25)

8 (50)

6 (38)

4 (25)

2 (12)

1 (6)

1 (6)

3 (19)

8 (50)

5 (31)

3 (19)

5 (13)

3 (19)

1 (6)

6 (38)

2 (12)

53 [43; 60]

7 (100)

2 (29)

7 (100)

1 (14)

4 (57)

0 (0)

0 (0)

0 (0)

7 (100)

5 (71)

4 (57)

4 (57)

2 (29)

3 (43)

1 (14)

2 (29)

4 (57)

2 (29)

3 (43)

2 (29)

2 (29)

0 (0)

0 (0)

3 (43)

2 (29)

0.099

0.011

0.68

0.22

0.91

0.55

0.15

0.33

0.33

0.036

0.75

0.38

0.86

0.1

0.53

0.14

0.066

0.34

0.59

0.6

0.9

0.22

0.5

0.81

0.35


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37

L’âge, les scores de gravité (IGS II et SOFA) et la durée d’hospitalisation sont exprimées en médiane

[Q1; Q3].

Les autres variables sont exprimées en nombre (pourcentage).

Neutropénie 4 (25) 1 (14) 0.9

Comorbidités (suite)

Cirrhose Child C



Corticothérapie






IGS II

SOFA

Durée d’hospitalisation

Mortalité J28

0 (0)

0 (0)

1 (6)

2 (12)

3 (19)

3 (19)

13 (81)

48 [33; 60]

8 [4; 13]

56 [18; 85]

4 (25)

1 (14)

3 (43)

2 (29)

0 (0)

2 (29)

0 (0)

7 (100)

61 [39; 73]

7 [1; 10]

46 [26; 67]

4 (57)

0.12

0.005

0.14

0.35

0.6

0.22

0.22

0.40

0.46

0.79

0.14


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38

5. Infections à E-BLSE

5.1. Caractéristiques des patients présentant une infection à E-BLSE

Parmi les 97 prescriptions probabilistes, 10 concernaient le traitement d’une infection

à E-BLSE. L’incidence des infections à E-BLSE en réanimation était de 10,3%.

Dans notre analyse, les facteurs associés à ces infections étaient un antécédent

d’hospitalisation récente à l’étranger (20% vs 3%, p=0.026), une infection à E-BLSE

dans les deux ans précédant l’hospitalisation en réanimation (30% vs 5%, p=0.003)

et une antibiothérapie dans l’année précédant l’hospitalisation en réanimation par

pipéracilline-tazobactam (60% vs 14%, p


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39

Tableau 4 :

Caractéristiques des patients avec une infection à E-BLSE

Caractéristiques EBLSE -

N= 87

EBLSE +

N= 10

p

Age

Sexe masculin

Antécédents Voyage à l’étranger


En France

A l’étranger


Stomie


Vie en institution


Céphalosporine

Carbapénème



Fluoroquinolone

Flagyl

Pénicilline

Macrolide

Aminoside

Vancomycine

Portage E-BLSE dans les 2 ans

Infection à E-BLSE dans les 2 ans

66 [57, 76]

58 (67)

33 (38)

61 (70)

3 (3)

30 (34)

7 (8)

1 (1)

3 (3)

57 (70)

15 (17)

9 (10)

12 (14)

18 (21)

11 (13)

11 (13)

13 (15)

8 (9)

5 (6)

10 (11)

5 (6)

4 (5)

62 [52, 69]

7 (70)

4 (40)

9 (90)

2 (20)

4 (40)

0 (0)

0 (0)

1 (10)

9 (90)

5 (50)

5 (50)

6 (60)

5 (50)

4 (40)

3 (30)

2 (20)

2 (20)

5 (50)

3 (30)

2 (20)

3 (30)

0.2

0.83

0.92

0.18

0.026

0.73

0.35

0.73

0.32

0.19

0.015


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40

L’âge, les scores de gravité (IGS II et SOFA) et la durée d’hospitalisation sont exprimées en médiane

[Q1; Q3].

Les autres variables sont exprimées en nombre (pourcentage).


Neutropénie

Cirrhose Child C



Corticothérapie





Portage E-BLSE à l’admission


IGS II

SOFA

Durée d’hospitalisation

Mortalité J28

15 (17)

6 (7)

6 (7)

5 (6)

4 (5)

9 (10)

10 (11)

42 (48)

45 (52)

8 (9)

44 [32; 61]

6 [4; 9]

13 [6, 28]

26 (30)

2 (20)

2 (20)

1 (10)

1 (10)

1 (10)

1 (10)

1 (10)

1 (10)

9 (90)

7 (70)

41.5 [24; 56]

4 [2; 8]

32 [14, 59]

4 (40)

0.83

0.15

0.72

0.6

0.46

0.97

0.89

0.021

0.021


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mon

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41

5.2. Caractéristiques microbiologiques des infections à E-BLSE

Les infections à E-BLSE étaient dans la majorité des cas nosocomiales (90%,

p=0.021). Les infections intra-abdominales (angiocholite, colite, infection du liquide

d’ascite et abcès hépatique) (n=5, 38%) et les infections pulmonaires (n=4, 31%)

étaient prédominantes. Deux bactériémies primitives à E-BLSE ont été décrites.

Sur les 10 prescriptions probabilistes concernant une infection à E-BLSE, nous

avons isolé 6 entérobactéries différentes : 4 Enterobacter cloacae, 5 Klebsiella

pneumoniae, 5 Escherichia coli, 1 Enterobacter cloacae, 1 Morganella morganii et 1

Salmonella mineure. Parmi ces infections, 3 étaient polymicrobiennes.

Le mécanisme de résistance de ces entérobactéries étaient exclusivement la

production d’une bêtalactamase de classe A, de type CTX-M, on retrouvait

seulement une E-BLSE de type SHV.

Un portage d’E-BLSE, diagnostiqué au dépistage d’entrée en réanimation, était

associé dans 70% des cas à une infection à E-BLSE. Dans seulement 9% des cas le

portage n’était pas associé à une infection (p


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42

5.3. Caractéristiques du traitement initial des infections à E-BLSE

Parmi les 10 infections à E-BLSE, 6 ont été traitées en probabiliste par un CBP

(60%), dont 5 étaient appropriées (83%). Une prescription de CBP était inappropriée,

elle concernait une infection à Klebsiella pneumoniae BLSE, multi-résistante, et

notamment imperméable aux CBP. Dans ce cas, l’antibiothérapie a été élargie à une

association de colimycine et d’amikacine. Trois des infections à E-BLSE ont été

traitées en empirique par pipéracilline-tazobactam. Après identification du germe et

réception de l’antibiogramme (E-BLSE Tazocilline I ou R), ces prescriptions ont été

relayées par un CBP. Deux de ces patients étaient décédés à J28, sans que

l’inadéquation de l’antibiothérapie initiale puisse être incriminée dans cette évolution

défavorable. Une infection à Salmonelle mineure BLSE (amoxicilline-acide

clavulanique sensible (S), ticarcilline-acide clavulanique S, pipéracilline-tazobactam

S, céfotaxime R) responsable d’une diarrhée non invasive, chez un patient non

immunodéprimé, a été traitée en probabiliste par l’association céfotaxime,

métronidazole, secondairement interrompu devant l’évolution favorable.

Au total, sur les 10 infections à E-BLSE, 9 (90%) ont été traités en définitif par un

carbapénème.

24%$

29%$29%$

6%$

6%$6%$

Infections à E-BLSE: documentation microbiologique

Enterobacter$cloacae$

Klebsielle$pneumoniae$

Escherichia$coli$

Salmonella$mineure$

Enterobacter$aerogenes$

Morganella$morganii$


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43

DISCUSSION

1. Résultat principal : usage des CBP en probabiliste

Devant l’augmentation de la consommation des antibiotiques, parallèlement à

l’émergence de nouvelles résistances bactériennes aux antibiotiques et notamment

aux carbapénèmes, nous avons conduit en réanimation médicale à l’hôpital Saint

Antoine, sur une période de 7 mois, une évaluation de 97 prescriptions probabilistes

d’antibiotiques, pour une infection bactérienne présumée. Afin d’évaluer l’adéquation

de la prescription de CBP dans une situation infectieuse donnée, nous nous sommes

particulièrement intéressés aux prescriptions probabilistes de CBP. Une infection sur

4 était traitée en probabiliste par une antibiothérapie comprenant un CBP, seulement

un tiers de ces prescriptions étaient appropriées. Le sexe masculin, une infection par

le VIH et l’utilisation récente de céphalosporines étaient associés à une utilisation

appropriée de CBP.

Une fois la documentation microbiologique disponible, la m

Documents

Evaluation du bon usage des carbapénèmes au cours de la ...medias.desar.org/Memoires-Theses/Memoires/2014/c_Chateau...une nouvelle compétence hydrolytique pour les céphalosporines