РАЦІОНАЛЬНА ФАРМАКОТЕРАПІЯ № 4 (45) 201710

ЛЕКЦІЯ

Количество больных хронической болез-нью почек (ХБП) во всем мире уже при-ближается к 500 млн человек, а  основ-

ной причиной терминальной стадии ХБП в боль-шинстве развитых стран в настоящее время явля-ется сахарный диабет (СД). Его распространен-ность в мире достигла эпидемических размеров; к 2040 году предполагается увеличение количества таких больных до 642 млн человек [46]. Согласно данным Американской диабетической ассоциа-ции, у 40% больных СД развивается диабетическая нефропатия (ДН) [7], которая у значительного количества этих больных будет прогрессировать до терминальной стадии ХБП [43]. Однако извест-но, что пациенты с ХБП чаще умирают от сердеч-но-сосудистых причин, чем от почечной недо-статочности [44] – у этих больных почти в 20 раз выше риск кардиоваскулярных событий (КВС) по сравнению с пациентами, у которых расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) состав-ляет 60 мл/мин на 1,73 м2. Кроме того, для паци-ентов с  ХБП, еще не требующих почечной заме-стительной терапии, уровень развивающихся КВС

намного выше, чем у пациентов, достигающих терминальной стадии почечной недостаточности и требующих почечной заместительной терапии. При этом общепринятые факторы сердечно-сосу-дистого риска не объясняют высокий уровень смертности от КВС при таком сочетании [1].

Патогенез васкулопатии при ХБПСосудистый кальциноз (СК) при ХБП в основ-ном представлен медиальным артериосклерозом, известным как склероз Менкеберга (Mönckeberg’s arteriosclerosis), при котором аморфный минерал формируется в медиальном слое сосудов [40]. Полагают, что ускоренное развитие поврежде-ний сосудистой стенки у больных ХБП связано с несколькими механизмами, которые приводят к развитию КВС у пациентов с ХБП. Одними из чрезвычайно важных составляющих патогенеза осложнений болезней почек являются наруше-ния минерального обмена [15]. После того как было установлено, что минеральные и скелетные нарушения, сопутствующие почечной недостаточ-ности, являются важными компонентами ССЗ

Регуляцияфосфорно-кальциевогообменаиметодыкоррекциигиперфосфатемииубольныххроническойболезньюпочек

У пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) отмечается высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), отражающая в какой-то мере наличие традиционных факторов риска. Отличительный признак течения ССЗ при ХБП – особенности атеросклеротических изменений с увеличением воспалительных медиаторов и наличием кальциноза сосудов. Сосудистый кальциноз (СК) – одна из ведущих причин смерти при ХБП. Кроме традиционных факторов риска, несколько новых факторов, таких как нарушения минерального обмена, избыток FGF23 и недостаток белка Klotho, вносят главный вклад в инициирование и прогрессирование СК при ХБП. В последние годы при изучении факторов риска кардиоваскулярных событий (КВС) большое внимание уделяется нарушениям фосфорно-кальциевого обмена (ФКО), однако терапевтические вмешательства, которые минимизируют развитие КВС у больных с ХБП, в основном ограничивались статинами, что определялось дизайном многоцентровых клинических испытаний. Данные доказательной медицины относительно других доступных терапевтических мер практически отсутствуют в связи с исключением пациентов с ХБП из многоцентровых исследований, посвященных изучению ССЗ. Результаты изучения влияния фосфатбиндеров на развитие КВС у больных ХБП не показали значительных результатов, и в настоящее время внимание разработчиков лекарственных средств направлено на синтез препаратов, оказывающих влияние на котранспортеры фосфора в кишечнике и почке. Многоцентровые исследования на эту тему еще не закончены, а вместе с тем в арсенале врачей Украины имеются препараты, уже зарекомендовавшие себя при коррекции определенных факторов риска КВС. К ним относится никотиновая кислота, которая в организме человека превращается в никотинамид. В обзоре представлены некоторые результаты нашего пилотного исследования по изучению влияния никотиновой кислоты на ФКО у больных диабетической нефропатией.

И.И. Топчий, д.мед.н., профессор, заведующий отделом нефрологии, ГУ «Национальный институт терапии имени Л.Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков

РАЦІОНАЛЬНА ФАРМАКОТЕРАПІЯ № 4 (45) 2017 11

ЛЕКЦІЯ

и высокой летальности у больных ХБП, в 2006 году был принят термин CKD-MBD синдром (Chronic kidney disease–mineral and bone disorder, синдром минеральных и костных нарушений при хрониче-ской болезни почек) [48]. Этот синдром предпо-лагает наличие: • биохимических изменений минерального обмена; • нарушения ремоделирования костей; • внескелетного кальциноза.Нарушения развиваются при снижении гломеру-

лярной фильтрации больше чем на 40%. При опре-делении концепции синдрома CKD-MBD, связан-ной с изучением сердечно-сосудистых факторов риска, учитывают три новых признака [28]:

1) изменение содержания фосфора;2) отклонения в содержании фактора роста

фибробластов 23 (FGF23) и белка α-Klotho (Klotho);3) наличие сосудистого кальциноза.

Регуляция обмена фосфора у здоровых лицФосфор в форме неорганического фосфата являет-ся макроэлементом, существенным для множества клеточных функций, включая структуру, энерге-тическую продуктивность, метаболические прово-дящие пути и сигнальную систему. Комплексная система, включающая диету, полиорганную пере-крестную связь, гормоны и другие факторы, коор-

динирует регуляцию фосфатов и удерживает серо-логические уровни в пределах нормального диа-пазона: 2,48-4,65 мг/дл для взрослых. У человека 85% всех фосфатов находится в костях и зубах, 10-15% – в мягких тканях и < 1% – во внеклеточ-ных жидкостях. Поддержание нормального серо-логического уровня фосфатов зависит от абсорб-ции в  кишке, реабсорбции и экскреции почками, а  также от потоков между внеклеточными и ске-летными пулами (рис. 1).

Главными регуляторами обмена фосфатов явля-ются три гормона [11]: • паратиреоидный (parathyroid hormone, PTH); • кальцитриол; • FGF23 – мощный фосфатурический гликопроте-ид, секретируемый остеобластами и остеоцита-ми, который связывается с рецептором фактора роста фибробластов-1 (fibroblast growth factor receptor 1, FGFR1) в присутствии его корецепто-ра Klotho.Поддержание нормальных серологических уров-

ней фосфатов зависит от абсорбции диетического фосфата в кишке, повторной абсорбции и экс-креции фосфата в почках, а также потока фосфа-тов между внеклеточными и скелетными пула-ми. Традиционная «западная диета» обеспечивает приблизительно 20 мг/кг в сутки фосфата, из кото-рого приблизительно 13 мг/кг в сутки поглоща-ются в проксимальной кишке (главным образом

Рисунок 1. Регуляции обмена фосфора в организме человека (по H. Komaba, 2016, с изменениями; объяснения в тексте)

Потребление фосфатов с пищей 1500 мг/день

Паращитовидные железы

Стимулирует секрецию PTH

Тонкий кишечник

Поглощение фосфатов

900 мг/день

Выведение фосфатов с калом 600 мг/день

Формирование

Кость

Резорбция

Стимулирует секрецию FGF23

Выведение фосфатов с мочой 900 мг/день

Фильтрация

Реабсорбция

Почка

Паратиреоидный гормон

Котранспортер Npt 2a/2c

FGF23

Npt2

Фосфаты во внеклеточной

среде

РАЦІОНАЛЬНА ФАРМАКОТЕРАПІЯ № 4 (45) 201712

ЛЕКЦІЯ

в тощей кишке) и приблизительно 7 мг/кг в сутки выводятся с калом. В кишечнике диетический фос-фат поглощается путем пассивной параклеточной диффузии (управляемой высокой внутриполост-ной концентрацией фосфатов) и активным пере-носом фосфата с помощью Npt-2b котранспортера на внутриполостной стороне энтероцитов (регу-лируемым диетическим фосфатом, кальцитрио-лом и  FGF23). Поглощенный фосфат поступает во  внеклеточную жидкость и доставляется как в, так и  из скелетного пула при необходимости (приблизительно 3 мг/кг в сутки). Фосфат сво-бодно проникает в гломерулы и повторно реаб-сорбируется через почечные натрий/фосфатные котранспортеры 2-го типа Npt-2a и Npt-2c, кото-рые экспрессируются на внутриполостной стороне эпителиальных клеток проксимальных канальцев. Нарушения обмена фосфора развиваются парал-лельно с ухудшением функции почек.

Нарушения обмена фосфатов у больных ХБПДля поддержания суточного объема фосфатов тре-буется, чтобы их количество, которое поступает во внеклеточную жидкость, равнялось количеству, которое экскретируется с мочой. Установлено, что канальцевая повторная абсорбция фосфатов уменьшается пропорционально тяжести ХБП. При нормальной СКФ (120 мл/мин) экскретируется при-близительно 10% фильтрованного фосфата, тогда как при очень низкой СКФ (< 20 мл/мин) экскреция фосфатов в нефроне увеличивается приблизитель-но на 80-90%. Эпидемиологические исследования показали, что более высокие уровни фосфатов или FGF23 в сыворотке являются предикторами более быстрого снижения почечной функции в  популя-ции лиц с ХБП [31]. Эти данные позволяют пред-положить, что высокое потребление фосфатов при сокращенном числе нефронов может закончиться повышением концентрации внутриканальцевых фосфатов, что индуцирует канальцевое повреж-дение и почечный фиброз. В настоящее время признается также, что преждевременное старение связано с тяжелой гиперфосфатемией в  резуль-тате сниженной функции системы FGF23-Klotho. Следует отметить, однако, что, несмотря на при-знание важности контроля содержания фосфатов при ХБП, не решен вопрос относительно исследо-ваний баланса традиционного питания. В  недав-нем исследовании K.M.  Hill et  al. (2013) установ-лено, что у ряда пациентов с  3-й  стадией ХБП фосфатный баланс оставался в целом нейтраль-ным [27]. Эти данные подчеркивают тот факт, что многие факторы (в том числе FGF23 и Klotho, как обсуждается ниже) играют определенную роль в  комплексном характере фосфатного гомеостаза. Предполагается, что FGF23 является ранним био-маркером патологического минерального обмена при CKD. По  нашим данным (рис. 2), при увели-чении уровня фосфатов повышается и содержание FGF23, причем уже на ранних этапах ХБП.

Связь между гиперфосфатемией и увеличенным риском смерти у больных с ХБПИмеющиеся в настоящее время результаты иссле-дований показали связь между более высокими серологическими уровнями фосфатов и плохи-ми клиническими результатами у больных ХБП на додиализной стадии [20]. Эпидемиологические исследования в общей популяции также показали связь серологических фосфатов с сердечно-сосу-дистыми событиями и сосудистым кальцинозом [23]. Однако необходимо отметить, что серологи-ческие уровни фосфатов в этой популяции, связан-ные с  неблагоприятными результатами, находят-ся в пределах нормальных значений (или только немного превышают их), и они намного ниже, чем те, которые могут индуцировать патологический кальциноз в экспериментальных моделях. Эти дан-ные можно объяснить следующим образом: • Во-первых, незначительное увеличение серо-логического уровня фосфатов может отражать повышение внутриканальцевой концентрации фосфатов, которая может вызвать повреждение почек, как описано ранее. В клинике это воз-можно, потому что сниженная почечная функ-ция – сильный предиктор летальности и сердеч-но-сосудистых событий. • Во-вторых, возможно, что единичное измерение серологических фосфатов не дает полной кар-тины фосфатного баланса и связанного с ним риска кальциноза. В пользу этого свидетель-ствует то, что серологический уровень кальций-протеиновых частиц, потенциального маркера склонности к кальцинозу, начинает повышаться у больных ХБП еще до появления гиперфосфа-темии [62]. • В-третьих, гомеостатические реакции, направ-ленные на сохранение фосфатного баланса, могут быть ответственными за связь между более высокими серологическими уровнями фосфатов и неблагоприятными результатами.

FGF23, пмоль/л P, ммоль/л7

6

5

4

3

2

1

0 0

1,5

0,5

2,5

2

1

Контроль ГХ ДН I-II ст. ДН III ст. ДН IV ст.

FGF23 P

Рисунок 2. Взаимосвязь содержания FGF23 и уровня фосфора (P) в крови больных диабетической

нефропатией

РАЦІОНАЛЬНА ФАРМАКОТЕРАПІЯ № 4 (45) 2017 13

ЛЕКЦІЯ

По нашим данным и данным литературы, имеют-ся доказательства причинной связи между уровнем FGF23, развитием гипертрофии миокарда левого желудочка и фиброза миокарда с последующими нарушениями сердечного ритма [4, 8]. Кроме того, как показали многие наблюдательные исследования, одним из наиболее вероятных механизмов, связыва-ющих гиперфосфатемию с более высокими риска-ми летальности, является дисфункция со судистого эндотелия у больных ХБП [3]. Установлено также, что повышение концентрации внеклеточных фос-фатов вызывает оксидантный стресс митохондрий, увеличивая их мембранный потенциал, приво-дя к  активации каспаз с последующей индукцией апоптоза [51]. По нашим данным, высокие уровни фосфатов прямо индуцируют системное воспале-ние, которое может вызвать ускоренное старение и сосудистый кальциноз [5]. Эти результаты согла-суются с данными S. Yamada et al. (2014), которые показали, что высокие уровни фосфатов не только индуцируют апоптоз клеток эндотелия, нарушая целостность его монослоя, но также индуцируют апоптоз гладкомышечных сосудистых клеток, что в свою очередь, по данным R. Jimbo (2014), запуска-ет развитие кальциноза сосудов [35]. Высокие уров-ни фосфатов также способствуют неблагоприят-ным результатам посредством увеличения уровней FGF23 и паратгормона [9, 26]. Согласно результа-там ряда американских исследователей, увеличение серологических уровней фосфатов с увеличением сердечно-сосудистого риска у лиц без ХБП [19] обу-словлено тем, что содержание фосфора в американ-ских продуктах продолжает увеличиваться и корре-лирует с более частым использованием фосфатных добавок. Последние представляют собой главным образом неорганические фосфатные соли, которые быстро всасываются в кишечнике и обладают высо-кой биодоступностью [14].

Прогностическое значение FGF23 в развитии кардиоваскулярных событийВ литературе было много споров относительно того, является ли FGF23 «первичным импульсом» в развитии аномального минерального обмена при ХБП, однако факт остается фактом – ретенция фосфатов является движущей силой для повыше-ния содержания FGF23.

FGF23 – вырабатывающийся в остео­бластах и остеоцитах костей фосфатури­ческий гормон, который может стать полезным биомаркером для идентифи­кации пациентов с высоким риском КВС при хронических и острых заболеваниях почек.

Несмотря на то, что остеоциты – самый обиль-ный тип костных клеток, их роль как эндокринных клеток была установлена лишь недавно. Остеоциты экспрессируют несколько молекул, которые вклю-чены в фосфатный метаболизм, такие как FGF23, фосфат-регулирующий ген с  гомологией к эндо-пептидазам на X-хромосоме (PHEX), матрич-ный внеклеточный фосфогликопротеин (MEPE) и белок дентинового матрикса 1 (DMP-1) [18]. Исследования in vitro показали прямое влияние фосфатов на FGF23 – клетки линии IDG-SW3 (Immortomouse/Dmp1-GFP-SW3) дифференци-руются из остеобластов в остеоцитарноподоб-ные клетки и относительно обильно выделяют FGF23 через 3-5 недель культивирования [43, 66]. N. Ito et al. (2013) сообщили, что высокие концен-трации фосфатов повышают активность мРНК FGF23 в этих клетках [32]. Установлено, что FGF23 совместно с PTH и кальцитриолом (1,25  (О)2D, активная форма витамина D) является главным регулятором фосфатного гомеостаза. В  работе L.F. Bonewald (2011) показано, что остеоцит лаку-но-канальцевой сети может функционировать как клетка эндокринной системы, воздействуя на отда-ленные органы. Так, в почках FGF23 ингибиру-ет фосфорно-натриевые котранспортеры 2a и  2c и  таким образом увеличивает экскрецию фосфа-тов с мочой, а PTH и кальцитриол увеличивают экспрессию FGF23 [12]. Таким образом, формиру-ется несколько петель противосвязи между тремя главными регуляторами фосфатного метаболизма (см. рис. 1).

Внимание исследователей к роли FGF23 было привлечено еще в 2008 году, когда O. Gutiérrez et  al. впервые сообщали об увеличении риска летальности за год по результатам большого про-спективного исследования ArMORR с участием более 10 000 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым начали про-водить гемодиализ. B 2010 г. D. Parker et al. пока-зали, что, независимо от уровней фосфатов, почти 6-кратное увеличение риска смерти было отме-чено при самой высокой квартили уровня FGF23 (> 4010 ОЕ1/мл) по сравнению с самым низким его уровнем (< 1090 ОЕ/мл), и эта взаимосвязь была линейная. В этом исследовании было установлено, что у чернокожих пациентов уровни FGF23 были значительно ниже, но болезнь коронарных арте-рий и уровень FGF23 были также связаны с более высоким риском летальности и сердечно-сосуди-стых событий [53]. Такая связь оставалась значи-мой и после учета традиционных факторов риска КВС, содержания С-реактивного белка и почечной функции.

С этими данными согласуются результа-ты исследования LURIC (Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study), в рамках которого почти 3000 пациентов общей популяции была про-изведена коронарография (средний возраст участ-

1 Относительные единицы (прим. ред.).

РАЦІОНАЛЬНА ФАРМАКОТЕРАПІЯ № 4 (45) 201714

ЛЕКЦІЯ

ников 63 ± 10 лет). У этих пациентов уровни FGF23 были независимыми предикторами смерти от всех причин и сердечно-сосудистой летальности при наблюдении в течение 10 лет. Средние серологи-ческие уровни FGF23 составили 54 (40-78) ОЕ/мл. Согласование по полу и возрасту показало, что при повышении FGF23 смертность от всех причин и сердечно-сосудистая летальность были выше в  2,5 раза. Эта связь была сильной и незави-симой от других сердечно-сосудистых факторов риска и содержания фосфатов в сыворотке [13]. Даже в  общей популяции уровни FGF23 связаны со  смертью, сердечно-сосудистыми заболевания-ми и сердечной недостаточностью. Более 3100 лиц 65-летнего возраста наблюдали в течение 10 лет. Было зарегистрировано 1730 смертей от всех при-чин, 697 случаев смерти от сердечной недостаточ-ности и 797 КВС. Высокие уровни FGF23 были отмечены при каждом событии, но связь была сильнее при ХБП (n = 1128). В этой подгруппе, по сравнению с самыми низкими значениями, самый высокий уровень FGF23 являлся предикто-ром плохого прогноза: для смерти от всех причин он составил 1,9; для сердечной недостаточности – также 1,9 и для КВС событий – 1,5, в то время как в группе без ХБП – 1,3 для летальности, 1,4 – для СН и 1,1 – для КВС [34].

В другом большом наблюдательном исследова-нии HOST (Homocysteine in Kidney and End-Stage Renal Disease) у 1099 пациентов с 4-5-й стадиями ХБП было выявлено, что FGF23 является неза-висимым фактором риска сердечно-сосудистых событий, инициирования диализа и смертности от всех причин [36]. По данным M.A.I. Mirza (2011), FGF23 связан с массой тела и дислипидемией [47], а  также с резистентностью к инсулину при ХБП [24]. Кроме того, уровни FGF23 были выше при ожирении и снижались при уменьшении массы тела [22]. Недавно показано также, что FGF23 инги-бирует экстраренальную активацию витамина  D и подавляет синтез антимикробной молекулы LL37 в периферической крови мононуклеарными моно-цитами [10]. Это может приводить к увеличению чувствительности больных ХБП к инфекциям [16].

Таким образом, имеются различные механизмы, связывающие физиологиче­скую реакцию для сохранения фосфат­ного гомеостаза с неблагоприятными клиническими результатами при ХБП. Накопленные доказательства предпо­лагают, что FGF23 – решающий фактор в развитии CKD­MBD, а высокий уровень FGF23 связан с другими осложнениями, такими как фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность и кальциноз сосудов.

Роль белка Klotho в регуляции фосфорно-кальциевого обменаВ почечных клетках FGF23 связывается с ком-плексом рецепторов FGF/Klotho [37], оказывая влияние на почечные проксимальные и дис-тальные канальцы Klotho-зависимым путем. α-Klotho представляет собой трансмембранный белок с массой 130 кДа, который первоначально был идентифицирован как фактор антистаре-ния, но теперь признается «ключевым игроком» в гомеостазе кальция и фосфатов. Растворимая форма Klotho, обладающая эндокринными и физиологическими эффектами и действу-ющая независимо от FGF23, обнаруживается в  крови, моче и цереброспинальной жидкости. Растворимый Klotho образуется путем протео-литического отщепления его внеклеточного домена от трансмембранной формы, при этом почки считаются основным источником раство-римого Klotho [6]. J.R. Chang et al. (2016) обна-ружили, что содержание Klotho было снижено в кальцинированных гладкомышечных клетках сосудов, и такое снижение предотвращалось под влиянием меланоцитостимулирующего гормона интермедина (IMD1-53) [15] (рис. 3).

IMD1-53 предохраняет сосудистую сеть от каль-циноза при ХБП прямыми и косвенными воз-действиями. Косвенная профилактика сосуди-стого кальциноза определяется ролью IMD1-53 в замедлении прогрессирования ХБП, улучше-нии почечной экспрессии Klotho и, следова-тельно, увеличении уровня плазменного Klotho при ХБП. IMD1-53 прямо стимулирует Klotho и  матриксный белок (MGP) в сосудистых глад-комышечных клетках. Повышение уровня Klotho блокирует трансдифференциацию сосудистых гладкомышечных клеток в  остеобласты и инги-бирует сосудистый кальциноз. Может ли IMD1-53 прямо предохранять эндотелий от уремических токсинов, высоких уровней фосфатов и предот-вратить сосудистый кальциноз, еще необходимо исследовать.

Klotho действует как непосредственно на каль-циевые каналы и транспортеры фосфатов (рас-творимая форма Klotho), так и косвенно, в каче-стве мембранного кофактора, преобразующего FGFR1 в специфический рецептор для FGF23. Экспрессия мембраносвязанного Klotho, следо-вательно, определяет тканевую специфичность функции FGF23. Klotho экспрессируется в боль-шом количестве в  почках и в разной степени в других тканях, в  том числе гипофизе, под-желудочной железе, яичниках, семенниках, пла-центе, сосудистом сплетении головного мозга и аорте [55]. Было много споров по поводу нали-чия Klotho в сосудистой системе. В ряде иссле-дований показано наличие [21] или отсутствие [45] эндогенного Klotho в  сосудистой сети. Эти расхождения вполне могут быть вызваны услови-ями эксперимента, подготовки проб или, скорее, вида антител, используемых для анализа [39].

РАЦІОНАЛЬНА ФАРМАКОТЕРАПІЯ № 4 (45) 2017 15

ЛЕКЦІЯ

Недавнее исследование может положить конец спорам о выделении Klotho в сосудистую систему. Группа K. Lim et al. (2015) первой использова-ла последнее поколение методов, ориентирован-ных на протеомический анализ с использованием параллельного мониторинга реакции на  основе антител для изучения распределения и экспрес-сии Klotho в тканях человека c использованием масс-спектрометрии высокого разрешения [41]. Важно отметить, что этот метод позволяет разли-чать мембраносвязанный и растворимый Klotho. Группа подтвердила наличие мембраносвязанно-го Klotho в человеческой аорте, эпигастральной и почечных артериях.

Klotho может быть одним из самых ранних био-маркеров острого повреждения почек – в организ-ме таких пациентов уровни растворимого Klotho были снижены [42]. В другом исследовании экс-прессия почечного Klotho снижалась у  больных с острой почечной недостаточностью в зависимо-сти от тяжести заболевания, независимо от этио-логии, а низкая экспрессия Klotho была связана с плохим краткосрочным исходом [59]. Поэтому снижение содержания Klotho может быть клю-чевым патологическим признаком при развитии и прогрессировании ХБП.

ХБП, как правило, считается состоянием с  острым дефицитом Klotho, и снижение экс-прессии Klotho в почках является одним из самых ранних изменений, наблюдаемых при ХБП [52]. На поздних стадиях ХПН резистентность к FGF23 объясняется пониженной экспрессией рецептор-ного комплекса Klotho-FGFR1 к паратгормону в почках и аорте [40].

Методы коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с ХБПТрадиционные факторы риска КВС, такие как высокий уровень артериального давления (АД) и  дислипидемия, сохраняют свою значимость и  при ХБП. За последние годы отмечается про-гресс в оценке вмешательств на развитие КВС при ХБП. Недавние руководства KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) по контро-лю АД [64] и коррекции нарушения липидного обмена [63] рекомендовали основанные на дока-зательствах стратегии лечения. Они включа-ют блокаду ренин-ангиотензиновой системы с достижением АД ниже 130/80 мм рт. ст. у боль-ных с  СД и альбуминурией (соотношение аль-бумина и креатинина в моче > 3 мг/моль, или > 30 мг/г) наряду с  лечением гиперлипидемии статинами с/без эзетимида при ХБП. Однако имеющиеся в настоящее время в арсенале врача лекарственные средства для профилактики сер-дечно-сосудистых осложнений у больных ХБП не обеспечивают достаточного эффекта  – так, 4D исследование продемонстрировало, что пони-жение содержания холестерола липопротеинов низкой плотности аторвастатином не  имело статистически достоверного влияния на  разви-тие КВС [65]. Поэтому, с учетом вклада таких осложнений ХБП, как нарушение минерального обмена, анемия и задержка жидкости, в разви-тии широкого распространения КВС при ХБП необходимы дальнейшие исследования по поис-ку эффективных препаратов и разработке новых терапевтических технологий.

Рисунок 3. Схематическая модель участия Klotho в супрессии сосудистого кальциноза при хронической болезни почек (адаптировано по ФJ.R. Chang et al., 2016)

Интермедин1-53

Защита почек ↑ Почечный Klotho

↑ Циркулирующий Klotho

↑ Белки Klotho и MGP

Гладкомышечные клетки сосудов

Эндотелиальные клетки

Трансдифференциация остеобластов

↓ Сосудистый кальциноз?

РАЦІОНАЛЬНА ФАРМАКОТЕРАПІЯ № 4 (45) 201716

ЛЕКЦІЯ

Множество новых фактов подтверж­дают, что повышение уровней FGF23 и PTH ответственно за неблагоприят­ные эффекты избыточного содержания фосфатов, но ингибирование этих ком­пенсационных механизмов клинически невыполнимо, потому что это приводит к опасным изменениям в минеральном обмене [38, 61].

Таким образом, адекватный подход мог бы заключаться в диетических ограничениях фосфа-тов и назначении фосфатбиндеров. Проверяя этот подход, несколько недавних исследований срав-нили эффекты фосфатбиндеров и плацебо при сердечно-сосудистых заболеваниях [11]. К сожале-нию, эти исследования не показали значительно-го положительного эффекта при их применении. Одной из возможных причин этих нулевых резуль-татов может быть компенсационная стимуляция Npt2b в кишечнике, которая могла противодей-ствовать эффектам фосфатбиндеров. Эта возмож-ность была недавно продемонстрирована в  экс-периментальном исследовании, где использова-лись Npt2b-дефицитные мыши [58]. Проверке этой гипотезы будет посвящено также многоцентровое исследование COMBINE [31]. В этом клиническом исследовании будут изучать влияние комбинации никотинамида и лантанума карбоната, которые уменьшают экспрессию Npt2b, на снижение уров-ней серологических фосфатов и FGF23 у больных с ХБП 3-4-й стадии. В ряде исследований пока-зано также, что контроль потребления кальция или снижение уровня паратгормона, особенно при помощи кальциомиметика cinacalcet, приво-дит к снижению содержания кальция в сосудистой сети у больных с ХБП. Однако это не привело к снижению частоты КВС у больных с ХБП [29].

Суммируя сказанное, можно считать установленным, что профилактика кардио васкулярных осложнений у лиц с нарушениями в системе FGF23/Klotho должна включать коррекцию содержа­ния фосфатов, так как их атерогенная роль продемонстрирована.

Большое внимание в настоящее время уделяется разработке лекарственных препаратов, блокирую-щих транспорт фосфатов через стенку кишечника. Одним из таких лекарственных средств являет-ся никотинамид (витамин В3, также названный ниацинамидом), который уменьшает кишечную экспрессию Npt2b. Полагают, что это один из меха-

низмов, с помощью которых никотинамид и его производные уменьшают абсорбцию диетических фосфатов и понижают серологические уровни фосфатов у животных [57]. Учитывая тот факт, что никотиновая кислота в результате метаболических изменений превращается в организме человека в никотинамид, сопоставимые данные также полу-чены при объединенном анализе двух исследова-ний у дислипидемических пациентов с 3-й стадией ХБП, которых лечили в течение 24 недель никоти-новой кислотой или плацебо. Активное лечение приводило к значительному и длительному умень-шению уровней серологических фосфатов натощак [33]. В другом исследовании показано, что такое же вмешательство приводило к снижению на 11% содержания FGF23 в группе никотиновой кислоты по сравнению с группой плацебо [54]. Еще одно наблюдение позволяет предположить, что в допол-нение к блокированию активного фосфатного переноса в кишечнике ницеритрол и другие про-изводные никотиновой кислоты могут индуциро-вать несостоятельность почечных котранспорте-ров фосфорнокислого натрия (Npt2a и NPt2c). Эти двойные действия могут объяснить длительные гипофосфатемические эффекты никотиновой кис-лоты у больных с 3-й стадией ХБП [33].

Согласно нашим данным, базовая терапия боль-ных ДН с применением ингибиторов ангиотен-зинпревращающего фермента и антагонистов кальция приводила к снижению уровня FGF23 в  крови, содержание фосфора при этом досто-верно не  изменялось (рис. 4). Лечение с приме-нением никотиновой кислоты – по 1 мл 1% рас-твора внутривенно 1 раз в день в течение 10 дней с дальнейшим применением 100 мг 3 раза в сутки перорально в течение 3 месяцев – способствовало достоверному уменьшению содержания фосфора в крови.

Влияние блокирования абсорбции диетических фосфатов на биохимические и даже сердечно-сосудистые конечные точки при ХБП также под-держано результатами недавних эксперименталь-ных исследований. Когда ингибитор кишечного

До лечения Базовая терапия Базовая терапия + никотиновая

кислотаFGF23

0

100

200

300

400

500

600

Фосфор

580

320 305

150 Контроль

197210

Соде

ржан

ие о

т ко

нтро

ля, %

Рисунок 4. Влияние лечения с применением никотиновой кислоты на уровни фосфора и FGF23

РАЦІОНАЛЬНА ФАРМАКОТЕРАПІЯ № 4 (45) 2017 17

ЛЕКЦІЯ

водородно-натриевого обменника 3 тенапанор, который также блокировал абсорбцию диетиче-ских фосфатов [56], применялся у крыс с ХБП, это уменьшило мочевую экскрецию фосфатов, приво-дило к снижению уровня серологических фосфа-тов и FGF23, уменьшению сосудистого кальциноза и массы миокарда.

Представленные данные позволяют сделать следующее заключение: попыт­ки уменьшить абсорбцию фосфатов с использованием только фосфатбинде­ров могут быть ограничены стимуляци­ей Npt2b и, в результате, увеличением абсорбции фосфатов в то время, когда фосфатбиндеры не присутствуют в поло­сти кишечника. Блокада кишечного активного переноса фосфатов добавле­нием никотинамида (никотиновой кис­лоты) может максимизировать сниже­ние диетической фосфатной абсорбции. Кроме того, фосфатурический эффект никотинамида может способствовать большему снижению уровней серологи­ческих фосфатов и FGF23 при хрониче­ской болезни почек.

Список литературы1. Колесник М.О., Лапчинська І.І., Тащук В.К., Дядик О.І.,

Кулизький М.В. Кардіоваскулярні ускладнення у хворих на хронічну хворобу нирок. / Київ, 2010. – 224 с.

2. Сусла О.Б. Судинна кальцифікація у хворих на ХХН: механізми розвитку та перспектива досліджень. // Український журнал нефрології та діалізу. – 2017. – № 3 (55). – С. 32-33.

3. Топчий И.И., Кириенко А.Н., Щенявская Е.Н., Ефимова Н.В., Аболмасов А.Н. Показатели нарушения целостности эндотелия при остром коронарном синдроме у больных хронической болезнью почек. // Острые и неотложные состояния в практике врача. – 2015. – № 1. – С. 23-28.

4. Топчій І.І., Денисенко В.П., Кірієнко О.М., Семенових П.С., Якименко Ю.С., Мазій В.В., Щенявська О.М. Зв’язок стану міокарда з порушеннями фосфорно-кальцієвого обміну у хворих на діабетичну нефропатію. // Український журнал нефрології та діалізу. – 2017. – № 2 (54). – С. 27-33.

5. Топчій І.І., Якименко Ю.С., Гальчинська В.Ю., Денисенко В.П., Семенових П.С. Особливості продукції фактора росту фібробластів-23 у хворих на діабетичну нефропатію на різних стадіях захворювання.  // Актуальні проблеми сучасної медицини: Вісник Української медичної стоматологічної академії. – 2017. – Том 17. – Випуск 3 (59). – С. 182-187.

6. Akimoto T., Kimura T., Watanabe Y., Ishikawa N. The impact of  nephrectomy and renal transplantation on serum levels of soluble Klotho protein. // Transplant Proc 45: 134-136, 2013.

7. American Diabetes Association. Standards of medical care in dia-betes – 2014 // Diabetes Care. – 2014. –V. 37. – Suppl. 1. – P. 14-80.

8. Andrukhova O., Slavic S., Smorodchenko A. et al. FGF23 regulates renal sodium handling and blood pressure. // EMBO Mol Med. 2014. – V. 6. – P. 744-759.

9. Arnlov J., Carlsson A.C., Sundstrom J. et al. Higher fibroblast growth factor-23 increases the risk of all-cause and cardiovascular mortality in the community. // Kidney Int. – 2013. – V. 83. – P. 160-166.

10. Bacchetta J., Sea J.L., Chun R.F. et al. Fibroblast growth factor 23  inhibits extrarenal synthesis of 1,25-dihydroxyvitamin D in human monocytes. // Journal of Bone and Mineral Research, vol. 28, no. 1, pp. 46-55, 2013.

11. Block G.A., Ix J.H., Ketteler M., Martin K.J., Thadhani R.I., Tonelli M., Wolf M., Jüppner H., Hruska K., Wheeler D.C. Phosphate homeo stasis in  CKD: Report of a scientific symposium sponsored by the National Kidney Foundation. // Am J Kidney Dis. – 2013. – V. 62. – P.  457-473.

12. Bonewald L.F. The amazing osteocyte. // Journal of Bone and Mineral Research. – 2011. – Vol. 26. – № 2. – P. 229-238.

13. Brandenburg V.M., Kleber M.E., Vervloet M.G. et al. Fibroblast growth factor 23 (FGF23) and mortality: the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study. // Atherosclerosis. – 2014. – V. 237. – № 1. – P. 53-59.

14. Calvo M.S., Moshfegh A.J. and Tucker K.L. Assessing the health impact of phosphorus in the food supply: issues and considerations. // Adv Nutr. – 2014. – V. 5. – P.104-113.

15. Chang J.R., Guo J., Wang Y. et al. Intermedin1–53 attenuates vas-cular calcification in rats with chronic kidney disease by upregulation of α-Klotho. // Kidney Int. – 2016. – V. 89. – P. 586-600.

16. Christov M., Waikar S.S., Pereira R.C. et al. Plasma FGF23 levels increase rapidly after acute kidney injury. // Kidney Int. – 2013. – V. 84. – № 4. – P. 776-785.

17. Chue C.D., Townend J.N., Moody W.E. et al. Cardiovascular effects of sevelamer in stage 3 CKD. // J Am Soc Nephrol. – 2013. – V. 24. – P. 842-852.

18. Dallas S.L., Prideaux M. Bonewald L.F. The osteocyte: an endocrine cell. and more. // Endocrine Reviews. – 2013. – V. 34. – № 5. – P. 658-690.

19. Dhingra R., Sullivan L.M., Fox C.S. et al. Relations of serum phos-phorus and calcium levels to the incidence of cardiovascular disease in the community. // Arch Intern Med. – 2007. – V. 167. – P. 879-885.

20. Eddington H., Hoefield R., Sinha S. et al. Serum phosphate and mortality in patients with chronic kidney disease. // Clin J Am Soc Nephrol. – 2010. – V. 5. – P. 2251-2257.

21. Fang Y., Ginsberg C., Sugatani T., Monier-Faugere M.C., Malluche H., Hruska K.A. Early chronic kidney disease-mineral bone disorder stimu-lates vascular calcification. // Kidney Int 85: 142-150, 2014.

22. Fernґandez-Real J.M., Puig J., Serrano M. et al. Iron and obesity status-associated insulin resistance influence circulating fibroblast-growth factor-23 concentrations. // PLoS ONE. – 2013. – V. 8. – № 3. – P. 58961.

23. Foley R.N., Collins A.J., Herzog C.A. et al. Serum phosphorus le vels associate with coronary atherosclerosis in young adults. // J Am Soc Nephrol. – 2009. – V. 20. – P. 397-404.

24. Garland J.S., Holden R.M., Ross R. et al. Insulin resistance is associ-ated with Fibroblast Growth Factor-23 in stage 3-5 chronic kidney disease patients. // Journal of Diabetes and its Complications. – 2014. – V. 28. – № 1. – P. 61-65.

25. Grabner A., Amaral A.P., Schramm K. et al. Activation of cardiac fibroblast growth factor receptor 4 causes left ventricular hypertrophy. // Cell Metab. – 2015. – V. 22. – P. 1020-1032.

26. Gravesen E., Mace M.L., Hofman-Bang J., Olgaard K., Lewin E. Circulating FGF23 levels in response to acute changes in plasma Ca(2+). // Calcif Tissue Int. – 2014. – V. 95. – P. 46-53.

27. Hill K.M., Martin B.R., Wastney M.E. Oral calcium carbonate affects calcium but not phosphorus balance in stage 3-4 chronic kidney disease. // Kidney Int. – 2013. – V. 83. – P. 959-966.

28. IDF Diabetes Atlas. 2015. – 7th Edition.29. Investigators E.T., Chertow G.M., Block G.A. et al. Effect of cina-

calcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. // N Engl J Med. – 2012. – V. 367. – P. 2482-2494.

30. Topchii I., Yakymenko Y., Semenovykh P., Galchiskaya V. Association of fibroblast growth factor 23 with inflammatory and fibrotic markers in patients with diabetic nephropathy // 54th ERA-EDTA Congress, Madrid, Spain (June 3-6, 2017). Poster № SP443.

31. Isakova T., Ix J.H., Sprague S.M. et al. Rationale and approaches to  phosphate and fibroblast growth factor 23 reduction in CKD. // J Am Soc Nephrol. – 2015. – V. 26. – P. 2328-2339.

32. Ito N., Findlay D.M., Anderson P.H., Bonewald L.F., Atkins G.J. Extracellular phosphate modulates the effect of 1α,25-dihydroxy vita-min  D3 (1,25D) on osteocyte like cells. // J Steroid Biochem Mol Biol. – 2013. – V. 136. – P. 183-186.

33. Ix J.H., Ganjoo P., Tipping D. Sustained hypophosphatemic effect of once-daily niacin/laropiprant in dyslipidemic CKD stage 3 patients. // Am J Kidney Dis. – 2011. – V. 57. – P. 963-965.

34. Ix H., Katz R., Kestenbaum B.R. et al. Fibroblast growthfac-tor-23 and death, heart failure, and cardiovascular eventsin commu-nity-living individuals: CHS (Cardiovascular Health Study). // Journal of the American College of Cardiology. – 2012. – V. 60. – № 3. – P. 200-207.

35. Jimbo R., Kawakami-Mori F., Mu S. et al. Fibroblast growth factor 23 accelerates phosphate-induced vascular calcification in the absence of Klotho deficiency. // Kidney Int. – 2014. – V. 85. – P. 1103-1111.

36. Kendrick J., Cheung A.K., Kaufman J.S. et al. FGF-23 associates with death, cardiovascular events, and initiation of chronic dialysis. // Journal of the American Society of Nephrology. – 2011. – V. 22. – № 10. – P. 1913-1922.

РАЦІОНАЛЬНА ФАРМАКОТЕРАПІЯ № 4 (45) 201718

ЛЕКЦІЯ

37. Kuro-o M. Klotho and the aging process. // The Korean Journal of Internal Medicine. – 2011. – Vol. 26. – № 2. – P. 113-122.

38. Lavi-Moshayoff V., Wasserman G., Meir T. et al. PTH increases FGF23 gene expression and mediates the high-FGF23 levels of experimental kidney failure: a bone parathyroid feedback loop. // Am J Physiol Renal Physiol. – 2010. – V. 299. – P. 882-889.

39. Lewin E., Olgaard K. The vascular secret of Klotho. // Kidney Int. – 2015. – V. 87. – P. 1089-1091.40. Lim K., Lu T.S., Molostvov G., Lee C. Vascular Klotho deficiency potentiates the development

of human artery calcification and mediates resistance to fibroblast growth factor 23. // Circulation. – 2012. – V. 125. – P. 2243-2255.

41. Lim K., Groen A., Molostvov G., Lu T. α-Klotho expression in  human tissues. // J Clin Endocrinol Metab. – 2015. – V. 100. – P. 1308-1318.

42. Liu Y.J., Sun H.D., Chen J. Klotho: A novel and early biomarker of acute kidney injury after cardiac val ve replacement surgery in adults. // Int J Clin Exp Med. – 2015. – V. 8. – P. 7351-7358.

43. Liyanage T., Ninomiya T., Jha V. et al. Worldwide access to treatment for end-stage kidney disease: a systematic review. // Lancet. – 2015. – V. 385. – P. 1975-1982.

44. Mendoza J.M., Isakova T., Cai X., Bayes L.Y., Faul C., Scialla  J. Inflammation and elevated le vels of fibroblast growth factor 23 are independent risk factors for death in chronic kidney di-sease. // Kidney Int. – 2017. – V. 91. – I. 3. – P. 711-719.

45. Mencke R., Harms G., Mirković K. NIGRAM Consortium: Membrane-bound Klotho is not expressed endogenously in healthy or uraemic human vascular tissue. // Cardiovasc Res. – 2015. – V. 108. – P. 220-231.

46. Mills K.T., Xu Y., Zhang W. et al. A systematic analysis of worldwide population-based data on the global burden of chronic kidney disease in 2010. // Kidney Int. – 2015. – V. 88. – P. 950-957.

47. Mirza M.A.I., Alsiö J., Hammarstedt A. et al. Circulating fibroblast growth factor-23 is associated with fat mass and dyslipidemia in two independent cohorts of elderly individuals. // Arteriosclerosis,Thrombosis and Vascular Biology. – 2011. – V. 31. – № 1. – P. 219-227.

48. Moe S., Drueke T., Cunningham J. et al. Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). // Kidney Int. – 2006. – Vol. 69. – P. 945-1953.

49. Navarro-González J.F., Donate-Correa J., Muros de Fuentes M. Reduced Klotho is associated with the presence and severity of coronary artery disease. // Heart. – 2014. – V. 100. – P. 34-40.

50. Paloian N.J., Leaf E.M., Giachelli C.M. Osteopontin protects against high phosphate-induced nephrocalcinosis and vascular calcification. // Kidney Int. – 2016. – V. 89. – P. 1027-1036.

51. Nguyen T.T., Quan X., Hwang K.H. et al. Mitochondrial oxidative stress mediates high-phos-phate-induced secretory defects and apoptosis in insulin-secreting cells. // Am J Physiol Endocrinol Metab. – 2015. – V. 308. – P. 933-941.

52. Pavik I., Jaeger P., Ebner L., Wagner C.A., Petzold K. Secreted Klotho and FGF23 in chronic kidney disease Stage 1 to 5: A sequence suggested from a cross-sectional study. // Nephrol Dial Transplant. – 2013. – V. 28. – P. 352-359.

53. Parker B.D., Schurgers L.J., Brandenburg V.M. et al. The associations of fibroblast growth factor 23 and uncarboxylated matrix Gla protein with mortality in coronary artery disease: the Heart and Soul Study. // Annals of Internal Medicine. – 2010. – V. 152. – № 10. – P. 640-648.

54. Rao M., Steffes M., Bostom A., Ix J.H. Effect of niacin on FGF23 concentration in chronic kidney disease. // Am J Nephrol. – 2014. – V. 39. – P. 484-490.

55. Ritter C.S., Zhang S., Delmez J., Finch J.L., Slatopolsky E. Differential expression and regula-tion of Klotho by paricalcitol in the kidney, parathyroid, and aorta of uremic rats. // Kidney Int. – 2015. – V. 87. – P. 1141-1152.

56. Rosenbaum D.P., Johansson S., Carlsson B. Tenapanor, a minimally absorbed NHE3 inhibitor, reduces dietary phosphorus absorption in healthy volunteers. // J Am Soc Nephrol. – 2014. – V. 25. – P. 72A.

57. Sabbagh Y., O’Brien S.P., Song W. Intestinal Npt2b plays a major role in phosphate absorption and homeostasis. // J Am Soc Nephrol. – 2009. – V. 20. – P. 2348-2358.

58. Schiavi S.C., Tang W., Bracken C. et al. Npt2b deletion attenuates hyperphosphatemia associ-ated with CKD. // J Am Soc Nephrol. – 2012. – V. 23. – P. 1691-1700.

59. Seo M.Y., Yang J., Lee J.Y., Kim K., Kim S.C. Renal Klotho expression in patients with acute kidney injury is associated with the severity of the injury. // Korean J Intern Med. – 2015. – V. 30. – P. 489-495.

60. Shahbazian H., Zafar Mohtashami A., Ghorbani A. Oral nicotinamide reduces serum phos-phorus, increases HDL and induces thrombocytopenia in hemodialysis patients: a double-blind randomized clinical trial. // Nefrologia. – 2011. – V. 31. – P. 58-65.

61. Shalhoub V., Shatzen E.M., Ward S.C. et al. FGF23 neutralization improves chronic kidney disease-associated hyperparathyroidism yet increases mortality. // J Clin Invest. – 2012. – V. 122. – P. 2543-2553.

62. Smith E.R., Ford M.L., Tomlinson L.A. et al. Phosphorylated fetuin-A-containing calciprotein particles are associated with aortic stiffness and a procalcific milieu in patients with pre-dialysis CKD. // Nephrol Dial Transplant. – 2012. – V. 27. – P. 1957-1966.

63. Wanner C., Tonelli M. KDIGO Clinical practice guideline for lipid management in CKD: sum-mary of recommendation statements and clinical approach to the patient. // Kidney Int. – 2014. – V. 85. – P. 1303-1309.

64. Wheeler D.C., Becker G.J. Summary of KDIGO guideline. What do we really know about manage-ment of blood pressure in patients with chronic kidney disease? // Kidney Int. 2013. – V. 83. – P. 377-383.

65. Wheeler D.C., Kasiske B.L. Statins for hemodialysis patients with diabetes? Long-term follow-up endorses the original conclusions of the 4D Study // Kidney Int. – 2016. – V. 89. – I. 6. – P. 1189-1191.

66. Woo S.M., Rosser J., Dusevich V. Cell line IDG-SW3 replicates osteoblast-to-late-osteocyte differentiation in vitro and accelerates bone formation in vivo. // J Bone Miner Res. – 2011. – V. 26. – P. 2634-2646.

67. Yamada S., Tokumoto M., Tatsumoto N. et al. Phosphate overload directly induces systemic inflammation and malnutrition as well as  vascular calcification in uremia. // Am J Physiol Renal Physiol. – 2014. – V. 306. – P. 1418-1428.

68. Yamada S., Giachelli C.M. Vascular calcification in CKD-MBD: Roles for phosphate, FGF23, and Klotho. // Bone. – 2016. – № 12. – P. 8756-3282.

науково-практичне видання для лікарів

Здоров’я нації – добробут держави

3 (44) 2017

ISSN 2520-677X

Моксонидин в современном лечении артериальной гипертензии

Проблемы и перспективы фармакотерапии острой сердечной недостаточности

Аспирин в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний: эффективность и безопасность

Статины и здоровье женщины: влияние на сердечно-сосудистую и репродуктивную системы

Резистентна артеріальна гіпертензія у літніх пацієнтів: пошук оптимальної фармакотерапевтичної стратегії

Передплатний індекс 96488rpht.com.ua

Тема номера:

Актуальні питання фармакотерапії в кардіології

ГОСТРІ ТА НЕВІДКЛАДНІСТАНИ

у практиці лікаря©

3 (

66

) 2

01

7u

rge

nt.

co

m.u

a

urg

en

t.c

om

.ua

Пер

ед

пл

атн

ий

ін

декс

95

40

3

ISSN 2521-1005

Вазопрессорные и инотропные агенты в интенсивной терапии циркуляторного шока

Аритмії шлуночкові: діагностика та лікування

Декомпенсація цукрового діабету у хворих із гострими порушеннями мозкового кровообігу

Порушення водно-електролітного балансу та їх корекція

Журнал для лікаря-практика

Здоров’я нації – добробут держави

Medical aspects of woman’s health

Медицинские аспекты здоровья женщины

Передплатний індекс – 95404www.mazg.com.ua

ISSN 2311-5335

Журнал для лікаря-практика

Здоров’я нації – добробут держави

Medical aspects of woman’s health

Медицинские аспекты здоровья женщины

Передплатний індекс – 95404www.mazg.com.ua

ISSN 2311-5335

Ме

ди

чн

і асп

екти

зд

ор

ов

’я ж

інки

5

17

№ 5 (110)’ 2017

Медичні аспекти здоров’я жінкиМедичні аспекти здоров’я жінки

Досвід анестезіологічної амбулаторно-консультативної служби у лікуванні

породіль високого ризику

Роль гормонального та обмінного дисбалансу в розвитку порушень

обтураційної функції шийки матки та способи його корекції

Визначення передміхурової залози у жінок репродуктивного віку

Современные представления о патогенезе и лечении воспалительных

заболеваний нижних отделов половых путей у женщин

№ 4 (101) 2017

ISSN 2411-2852

©

Передплатний індекс – 94977www.kiai.com.ua

Химиопрофилактика рака: гормоны и антигормоны

Показания к применению препаратов гамма-интерферона человека в клинической практике

Передплатний індекс 37812

d-l.com.ua

3 (54) 2017

ISSN 2311-9136

ОглядДискусійні питання малюкової кольки (у світлі Римських критеріїв ІV)

Зарубіжний досвідДитяча плоскостопість: огляд сучасного стану проблеми

Погляд фахівцяДіагностичне значення клінічних симптомів транзиторної лактазної недостатності у дітей першого півріччя життя

Школа педіатраХимический ожог борщевиком у детей

ISSN 2311-7931Здоров’я нації – добробут держави

Передплатний індекс 89519www.mazm.com.ua

Медицинские аспекты здоровья мужчины

Медичні аспекти здоров’я чоловікаМедичні аспекти здоров’я чоловіка

Мед

ичні

асп

екти

здо

ров’

я чо

лові

ка

Видання для лікаря-практика2

17

№ 2 (25) 2017

Органозберігаючий підхід в хірургічному лікуванні

пухлин нирки

Рання діагностика раку передміхурової залози

Новітній алгоритм тактики ведення пацієнтів

з гострим епідидимітом

Варикоцеле: анатомо-фізіологічні особливості та сучасні методи

оперативного лікування

«Еще ни один пессимист не проник в тайны звезд,

не открыл неизвестную землю и не распахнул перед человеческим

духом новые небеса»

Хелен Келлер

Раціональна фармакотерапія

96488rpht.com.ua

Практична ангіологія

94976angiology.com.ua

Гострі та невідкладні

стани у практиці лікаря

95403urgent.com.ua

Медичні аспекти

здоров’я жінки95404

mazg.com.ua

Медичні аспекти здоров’я чоловіка89519mazm.com.ua

Нейро News: психоневрологія та нейропсихіатрія96489neuronews.com.ua

Клінічна імунологія. Алергологія.Інфектологія94977kiai.com.ua

Дитячий лікар37812d-l.com.ua

Адреса:03035, м. Київ, вул. Механізаторів, 2

Тел.: (044) 364-40-22