Embed Size (px)
Citation preview
FABRY HASTALIĞI
Dr. Kültigin TÜRKMENNE Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları Anabilim Dalı
Nefroloji Bilim Dalı
TEDAVĠ ETMEK ĠÇĠN TANIMAK GEREKĠR
Johannes Fabry (1860–1930)
Anderson, Br J Dermatol 1898;18:113–17; Fabry, Arch Derm Syph 1898;43:187–200
William Anderson (1842–1900)
Anderson-Fabry Hastalığı 1898 Yılında 2 Ayrı Bilim İnsanı Tarafından Tanımlanmıştır
Anderson-Fabry hastalığı
Alfa-galaktosidaz eksikliği
Angiokeratoma corporis diffusum
Seramid triheksidozis
Ruiter-Pompen-Wyers sendromu
Sweeley-Klionsky hastalığı
Fabry Hastalığı Tanımı
Seramid Triheksosidaz Yolağı
a-galaktozidaz A (a-Gal A)
Gaucher Hastalığından sonra ikinci en sık lizozomal depo hastalığıdır
X-linked GLĠKOSPĠNGOLĠPĠD METABOLĠZMA HASTALIĞIDIR
• Pompen (1947): Hastaların kan damarlarında anormal vakuoller olduğunu bildirdi ve jeneralize bir depo hastalığı olduğunu ileri sürdü.
• Scriba (1950): Biriken maddenin lipid karakterinde olduğunu buldu.
• Hornbostel ve Scriba (1953): Tanıyı deri biyopsisi ile doğruladılar.• Sweeley ve Klionsky (1963): Glikosfingolipid birikimini gösterdiler.• Opitz ve ark. (1965): X kromozomuna bağlı resesif geçiş
gösterdiğini buldular.• Brady ve ark. (1967): Seramidtriheksosidaz (a-galaktosidaz A)
eksikliği olduğunu buldular.• Kint (1970): Hastaların dokularında a-galaktosidaz A eksikliği
olduğunu buldu.• Kornreich ve ark. (1989): a-galaktosidaz A genini (GLA geni)
buldular.
Fabry Hastalığı Tarihçesi
Fabry Hastalığı İnsidans ve Prevalansı
• Gerçek insidans ve prevalans tahmin edilenden daha fazla olabilir1,2.
• Genel popülasyonda “Klasik Fabry Hastalığı”nın insidansının
1/3,100 ile 1/117,000 arasında olduğu tahmin edilmektedir.
– Fabry hastalığının tanısını koymak zordur1
– Atipik ya da oligosemptomatik formlar nedeniyle Fabry hastalığının gerçek insidansı ve prevalansı bilinmemektedir2
1. Fuller M, et al. Epidemiology of lysosomal storage diseases: an overview. In: Mehta A, et al. ed. Fabrydisease: perspectives from 5 years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006:Chapter 2;
2. 2. Barba-Romero et al. Int J Clin Pract 2011;65:903–10.
Fabry Hastalığı Genellikle Yanlış Tanı Konan, Yaşamı Tehdit Edici bir
Hastalıktır
Fabry Hastalığının İnsidansı ve Prevalansı Coğrafi Değişkenlik Gösterir
1. MacDermot KD, et al. J Med Genet 2001;38:750–60; 2. MacDermot KD, et al. J Med Genet 2001;38:769–75; 3. Fuller M, et al. Epidemiology of lysosomal storage diseases: an overview. In: Mehta A, et al. ed. Fabry disease: perspectives from 5 years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006:Chapter 2; 4. Spada M, et al. Am J Hum Genet 2006;79:31–40; 5. Meikle PJ, et al. JAMA 1999;281:249–54; 6. Hwu WL, et al. Hum Mutat2009;30:1397–405.
1:117,0005
Avustralya
1:476,0003
Hollandaİngiltere
1:37,000 (erkek)4
İtalya
Tayvan
Tahmini insidans
Tahmini prevalans
1:366,000 (erkek)1
1:339,000 (kadın taşıyıcı)2
1:1,250 (erkek)6
1:40,840 (kadın)6
TÜRKİYE
Fabry Hastalığı Yaşamı Tehdit Edici, İlerleyici Bir Hastalıktır
• Fabry hastalığı en sık karşılaşılan lizozomal depo hastalıklarından biridir1,2
• Fabry hastalığının tahmini prevalansı 117.000 canlı doğumda 1’dir3
• X kromozomu üzerindeki GLA geninin mutasyonu α-galaktosidaz A eksikliğine yol açar4
• Bütün dünyada 600’ün üzerinde mutasyon tanımlanmıştır – çoğu kişiye ya da aileye özel5
• Bu durum globotriaosilseramidin (Gb3) patolojik bir şekilde birikimine neden olur 1,6
1. Barbey et al. Curr Med Chem Cardiovasc Hematol Agents 2004;2:277–86; 2. Fuller M, et al. Epidemiology of lysosomal storage diseases: an overview. In: Mehta A, et al. ed. Fabry disease: perspectives from 5 years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006:Chapter 2; 3. Meikle et al. JAMA 1999;281:249–54; 4. Schäfer E, et al.Hum Mutat 2005;25:412; 5. Barba-Romero et al. Int J Clin Pract 2011;65:903–10; 6. Mehta et al. Eur J Clin Invest 2004;34:236–42.
Yorgunluk
Cornea verticillata
Hipohidroz
kuru cilt
sıcak, soğuk ve
egzersiz intoleransı
Kardiyak komplikasyonlar
aritmiler
ileti bozuklukları
valvular disfonksiyon
sol ventrikül hipertrofisi
myokard enfarktüsü
kalp yetmeziği
ani ölüm
Periferik nöropati
kronik yanma
şeklinde ağrı
ciddi epizodik ağrı
krizleri
parestezi
duyusal anomaliler
Psikolojik Problemler
(depresyon)
Erken inme, TĠA
Duyma kaybı, tinnitus
Renal
komplikasyonlar
GFR’de düşüş
Proteinüri
SDBY
GI dismotilite
abdominal kramp
diyare
abdominal şişkinlik
bulantı
AnjiyokeratomKardiyovasküler,nörolojik verenal tutulumbeklenen yaşam süresini kısaltır.
‘Klasik’ ya da ‘Ağır’ Fenotip
α-galaktosidaz A enziminin saptanabilir işlevsel aktivitesi yok
Birden çok organ sistemini etkileyen semptomlar1
Klasik fenotipin görüldüğü bireylerde sık rastlanan mutasyonlar2
Büyük ve küçük gen yeniden düzenlenmeleri
Splicing defektleri
Yanlış anlamalı (missense) ya da anlamsız (nonsense) mutasyonlar
‘Varyant’ yada ‘Hafif’ Fenotip
•Geç başlangıçlı,
•α-galaktosidaz A’da bir miktar işlevsel aktivite 1
•Belirtiler genellikle kardiyak anormalliklerle sınırlı1
•Mutasyonlar tipik olarak splicing defektleri ya da yanlış anlamalı mutasyonlardır2
1. Garman & Garboczi. J Mol Biol 2004;337:319–35; 2. Mehta & Hughes. In: Pagon RA et al. (eds.). Fabry Disease. GeneReviews™, 2011.
Her iki fenotipteki hastalarda az sayıda mutasyona rastlanmış olması başka modifiye edici etkenlerin de rol oynadığını
düşündürmektedir2
Fabry Hastalığında Progresyon Evreleri
1. Eng CM, et al. J Inherit Metab Dis. 2007;30:18492; 2. Eng CM, et al. Genet Med 2006;8:539–48.
Hastalık yükü
SÜRE (YIL) Yaşamın 3.–4. dekadları
AğrıGİ semptomlar
HipohidrozSoğuk/sıcak intoleransı
QoL bozulması
Organ yetmezliği
Doku tutulumu
Gb3 depolanması
Erken belirtiler2
Böbrek yetmezliğiKardiyovasküler komp.MSS komplikasyonları
Ölüm
Geç komplikasyonlar2
Klasik Fabry Hastalığının Seyri
v
+
Ekstremite uçlarında ağrı atakları (Fabry krizi)
Ekstremitelerde kronik ağrılar
Akroparesteziler
Karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma
Anhidroz, hipohidroz
Anjiyokeratomlar
Kornea değişiklikleri(“Cornea verticillata”)
Tinnitus, işitme kaybı
Ekstremite uçlarında ağrı atakları (Fabry krizi)
Ekstremitelerde kronik ağrılar
Akroparesteziler
Karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma
Anhidroz, hipohidroz
Anjiyokeratomlar
Kornea değişiklikleri(“Cornea verticillata”)
Tinnitus, işitme kaybı
Proteinüri
Yaş 10 20 30 40 50
Yaş 10 20 30 40 50
Böbrek Yetersizliği
İnme
Sol Ventrikül Hipertrofisi
Proteinüri Böbrek Yetersizliği
İnme
Sol Ventrikül Hipertrofisi
Erkeklerde çoğu kez55 yaşına kadar
organ tutulumu olur
Kadınlarda çoğu kez bulgular daha siliktir.
Organ tutulumu olmayabilir.
Fabry Hastalığının Tanısı Multidisipliner Yaklaşım Gerektirir
• Tanı konana dek Fabry hastaları pek çok farklı uzman tarafından görülmüş olabilir1,2
• Belirtilerin başlangıcı ile tanı arasında geçen ortalama süre 12-16 yıl olmakla birlikte >20 yıllık gecikmeler sıktır, hatta bazı hastalarda >50 yıllık gecikmelere rastlanmıştır1
• Hastaların %25’inden fazlasına yanlış tanı konur1
1. Mehta et al. Eur J Clin Invest 2004;34:236–42; 2. Data in Beck M, et al. Demographics of FOS – the Fabry Outcome Survey. In: Mehta A, et al. ed. Fabry disease: perspectives from 5 years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006:Chapter 16.
Diğer %51
Nefrologlar %14
Genetik Uzmanı %10
Pediyatristler %8
Dermatologlar %7
Aile Hekimleri %5
Kardiyologlar %5
Tanıda farklı uzmanların rol oynadığı vakaların yüzdesi
Hastalığın Başlangıcı ile Tanı Arasında Genellikle Ciddi Gecikme
*Gözlemsel veritabanı çalışması† İndeks Fabry hastalığı vakaları1. Mehta et al. Q J Med 2010;103:641–59; 2. Mehta et al. Eur J Clin Invest 2004;34:236–42.
• Tanı genellikle en az üç yıl gecikir– Sıklıkla belirti ve bulguların
başlangıcından >20 yıl sonra1
– Bazı hastalarda >50 yıla varan gecikmeler yaşanmıştır2
• Büyük ölçüde klinisyenlerdekifarkındalık eksikliği ile semptomların çeşitliliğinden ve özgül olmamasından kaynaklanır1
• FOS* veritabanındasemptomların başlangıcıyla tanı arasında geçen ortalama süre erkeklerde 13.7, kadınlarda 16.3 yıldır2
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5550
0
10
20
30
40
50
Has
tala
rın
yü
zde
si(%
)
Fabry hastalığı olan 194 kişide† semptomların başlangıcından sonra tanıda gecikme2
Semptomların başlangıç yaşından tanı yaşına kadar geçen süre (yıl)
Organ / Sistem Bulgu / Semptom
Sinir Sistemi AkroparesteziSinirsel sağırlıkSıcağa tahammülsüzlükİşitme kaybı, tinnitus
Gastrointestinal Sistem Bulantı, kusma, diyarePostprandial şişkinlik ve ağrı, erken doyma hissiKilo alamama
Deri AnjiyokeratomlarHipohidrozis
Gözler Korneal ve lentiküler opasitelerVaskülopati (retina, konjunktiva)
Böbrekler Mikroalbüminüri, proteinüriKonsantrasyon yeteneğinin bozulmasıHiperfiltrasyonİdrarla Gb3 atılımının artması
Kalp Kalp hızı değişkenliğinin artmasıAritmilerEKG bozuklukları (PR aralığının azalması)Hafif kapak yetersizlikleri
Fabry Hastalığının Erken Semptom ve Bulguları
Anjiyokeratomlar
Fabry Hastalığında Oküler Tutulum
• Cornea verticillata: En sık ve en erken görülen bulgudur. Görme sorununa yol açmaz. Amiodaron veya klorokin kullanımına bağlı benzer görünüm olabilir.
• Konjunktiva ve retina damarlarında hafif ve orta derecede kıvrılmalar olabilir. Görme sorununa yol açmaz.
• Santral retinal arterde tıkanıklığa bağlı akut görme kaybı bildirilmiştir.
• Ön ve arka subkapsüler katarakt gelişebilir.
• Arka subkapsüler katarakt (Fabry kataraktı), Fabry hastalığının patognomonik oküler bulgusudur.
Germain DP: Orphanet Journal of Rare Diseases 5-30, 2010
Cornea Verticillata
Subepitelyal kahverengi çiziler
İnme
27 yaşında asemptomatik erkek hastaSol serebellar hemisferde iskemik lezyon
Erkeklerin %4.9’unda (21/432),kadınların %2.4’ünde (7/289) a-GAL gen mutasyonu saptandı.
Erkeklerde inme yaşı ort. 38.4,kadınlarda inme yaşı ort. 40.3 idi.
Gençlerde nedeni anlaşılamayan tüm inmelerde (özellikle vertebrobaziler arter sistemini ilgilendiriyorsa ve proteinüri varsa) Fabry hastalığı akla gelmelidir.
“Pulvinar” Belirtisi
66 yaşındaerkek hasta
42 yaşındaerkek hasta
Vertebrobaziler Damarlarda Dolikoektazi
Sol Ventrikül Hipertrofisi
Kardiyak MR
51 yaşında erkek hastaDiyaliz tedavisi görmekteSerebrovasküler tutulumhikâyesi var.
Sol Ventrikül Hipertrofisi Hipertrofik Kardiyomiyopati
56 yaşında erkek hastaBöbrek transplantlıAritmileri var
Fabry hastalığına özgü bulgular yok!
Sol Ventrikül Hipertrofisi Olan 230 Hastadan 7’sinde Fabry Hastalığı Saptandı (%3)
Endomyokardiyal Biyopsi
Sarkoplazmik Vakuolizasyon
0.1 mm
3 mm
Erkeklerde nedeni anlaşılamayansol ventrikül hipertrofisi varlığında
Fabry hastalığı akla gelmelidir.
11 Ülkeden 714 Hastanın 369’u kadın hasta(336’si agalsidaz alfa tedavisi görmekte)
Yaş ortalaması: 35 + 17;
Sol ventrikül hipertrofisi yok
Sol ventrikül hipertrofisi var
Aort Kökünde Dilatasyon
İşitme Kaybı
54 yaşında böbrek transplantlı erkek hastaSol kulakta ani işitme kaybı ve bilateral hipoakuzi
Tinnitus, vertigo, vertebrobaziler geçici iskemik atak hikâyesi var
Fabry Hastalığında Renal Tutulum• Fabry hastalığı olan kişilerin %55’inde renal tutulum olur.1
• Renal tutulum tipik olarak 30’lu yaşların ortalarında aşikâr hale gelirse de2
çocukluk çağında da görülebilir.3
• Renal fonksiyon genellikle zaman içinde progresif olarak azalır ve erkek hastaların hemen hepsinde ve bazı kadın hastalarda SDBY ile sonuçlanabilir.4,5
• SDBY, kronik hemodiyaliz ya da böbrek transplantasyonu yapılmadığı zaman tedavi edilmemiş erkek hastalarda ölüme neden olur1,6 7
1. Mehta et al. J Med Genet: 2009; 46:548-552; 2. Mehta et al. J Med Genet 2009;46(8):548–52; 3. Ries et al. Eur J Pediatr 2003;162:767–72; 4. Brantonet al. Medicine (Baltimore) 2002;81:122–38; 5. Sunder-Plassmann In: Mehta et al. (eds). Fabry disease: perspectives from five years of FOS, 2006; UK: Oxford PharmaGenesis; 6. Germain et al. Orphanet J Rare Dis 2010;5:30; 7. Schiffmann et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:2102–11;
Fabry Hastalığında Böbrek Yetmezliği
1. Mehta et al. J Med Genet 2009;46:548–52; 2. Waldek et al. Genet Med 2009;11:790–6.
FOS* (n=1453, 2001Aralık 2007)1
• 42 hasta kaybedilmiş
• Ölümlerden 3’ünde neden renal hastalık (hepsi erkek)
• En sık ölüm nedeni kalp hastalığı (12 erkek, 4 kadın)
Fabry Kayıt (n=2848, Nisan 2001–Ağustos 2008)2
• 87 hasta kaybedilmiş; ölüm nedeni 66’sında biliniyor (56 erkek, 10 kadın)
• Ölümlerden 7’sinde neden renal hastalık (6 erkek, 1 kadın)
• En sık ölüm nedeni kalp hastalığı (30 erkek, 5 kadın); %60’ına (19 erkek, 2 kadın) renal replasman tedavisi uygulanmış
FOS’ta kayıtlı hastaların etkilenmiş akrabaları (n= 181 Aralık 2007 itibariyle)1
• 181 hasta kaybedilmiş; çoğu 2001’den önce
• En sık ölüm nedeni renal hastalık (50 erkek, 7 kadın)
Fabry Hastalığında Renal Tutulum ‘Klasik’ ve ‘Varyant’ Olarak Sınıflandırılır
• ‘Klasik’ renal tutulumun önde gelen bulguları1:– Glomerüler hasar ve glomerüloskleroz– Proteinüri, mikroalbüminüri ve hematüri– Böbrek kistleri– GFR’de progresif azalma Erkeklerde yaşamın ikinci ya da üçüncü dekadlarında diyaliz veya böbrek transplantasyonu
• ‘Varyant’ tutulum olan hastalarda ‘klasik’ bulguların çoğu görülmez2
– Tipik olarak 50 yaşından sonra geç başlangıçlı proteinüri ve SDBY2
– Hemodiyalize giren erkeklerin %0.24–1.00’inde saptanır2
– α-Gal A gen mutasyonları E66Q, A97V, M296I ve G373D ‘varyant’ hasta fenotipi ile ilişkili bulunmuştur3
1. Golfomitsos et al. Br J Cardiol 2012;28:1228–3; 2. Mehta et al. Int J Clin Pharm Ther 2009;47(suppl1):S66S74; 3. Nakao S et al. Kidney Int 2003;64:801–7.
Fabry Hastalığında Proteinüri
• Proteinüri nefropatinin ilerlemesinde yüksek risk faktörüdür.1,2
• Adolesan çağda başlayabilir, yaşamın üçüncü ve dördüncü dekadlarında sıklığı artar.2,3
• Fabry hastalığı olan erkeklerde %48’e, kadınlarda ise %35’e varan oranda proteinüri gelişir.4
• Başlangıçta KBH’si olan Fabry hastaları arasında, erkeklerde %96, kadınlarda %50 oranında aşikâr proteinüri görülür (>0.3 g/24 h).1
• Başlangıçtaki proteinüri düzeylerinin yüksek olması renal hastalığın hızlı ilerlemesi ve SDBY’Ne progresyon ile ilişkilidir.1
1. Schiffmann et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:2102–11; 2. Germain at al. Orphanet J Rare Dis 2010;5:30; 3. Branton et al. Medicine (Baltimore) 2002;81:122–384; 4. Mehta et al. J Med Genet 2009;46:548–52.
Türkiye’de Hemodiyaliz Hastalarında Fabry Hastalığı Prevalansı• 32 hemodiyaliz merkezinde tedavi görmekte olan ve Fabry hastalığı tanısı olmayan
2849 hasta
• 1556 (%54.6) erkek, 1293 (%45.4) kadın
• Yaş ortalaması: 60.3 + 14.7 (11 – 94 arasında)
• Her hastadan DBS yöntemi ile a-galaktosidaz A enzimi eksikliği olup olmadığı tarandı.
• Düşük bulunan 53 hastada 2. kez bakıldı.
• İkinci kez düşük bulunan 12 hastada genetik analiz yapıldı.
• İki erkek hastada gen mutasyonu bulundu.
Okur et al: Prevalence of Fabry disease among hemodialysis patients in Turkey: ERA-EDTA 2013 Annual Congress
Hemodiyaliz hastalarında Fabry hastalığı prevalansı: %0.07
Vakuolizasyon
Glomerüler Endotel Hücrelerde, Mezangeal Hücrelerde, İnterstisyel Hücrelerdeve Podositlerde Glikosfingolipid Depolanması
“Zebra Cisimleri” ve “Myelin Figürleri”
Podositlerin lizozomlarında yoğun glikosfingolipid birikimi
Renal arteriyolde endotel hücrelerinde ve düz kas hücrelerinde glikosfingolipid birikimi
Fabry Hastalığında Diğer Sistemler
• Solunum sistemi
Dispne
Efor dispnesi
Bronkoobstrüksiyon
• İskelet sistemi
Osteoporoz
Spontan fraktürler
Germain DP: Orphanet Journal of Rare Diseases 5-30, 2010
Fabry Hastalığında Diğer Bulgular
• Anemi
• Yüz anomalileri (dismorfizmler)
• Hipotiroidi
• Lenfödem
• Parapelvik böbrek kistleri
• Azoospermi
• Priapizm
Germain DP: Orphanet Journal of Rare Diseases 5-30, 2010
Tedavi Hedefleri
•Konvansiyonel medikal tedavi
Semptomatik tedavi
Organ koruyucu tedavi
•Enzim replasman tedavisi
Semptomatik Tedavi• Ağrıların tedavisiNöropatik ağrıların tedavisinde karbamazepin, gabapentin, pregabalin, fenitoin
kullanılabilir.
Nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar etkisizdir.
Narkotik analjezikler kullanılmamalıdır.
• Gastrointestinal semptomların tedavisiMide boşalmasında gecikmeye ve barsak hareketlerindeki yavaşlamaya bağlı
semptomların tedavisinde metoklopramid kullanılabilir.
Agalsidase alpha (Replagal)0.2 mg/kg, İV infüzyon (40 dakikada)2 haftada bir
Rekombinant a-Gal A
Agalsidase beta (Fabrazyme)1.0 mg/kg, İV infüzyon (4 saatte)2 haftada bir
Enzim Replasman Tedavisi Endikasyonları
• Erkekler>16 yaş Fabry hastalığı tanısı konduğu zaman
<16 yaş Belirgin semptomlar başladığı zaman
Asemptomatik ise 7 – 10 yaşlarında
• Kadınlar (Tüm Yaşlarda)
Semptomlar varsa
İlerleyici organ tutulumu varsa
Eng et al: Fabry disease: Guidelines for the evaluation and management of multiorgan system involvement. Genet Med 8: 539-548, 2006
Nephrol Dial Transplant 28: 505-517, 2013
Kimler taranmalı?
Genel popülasyonun taranmasını önermiyoruz.
Tarama yapılmadan önce, hastadan bilgilendirilmiş onam alınmasını öneriyoruz.
Nedeni anlaşılamamış kronik böbrek hastalığı olan 50 yaşın altındaki tüm erkeklerin Fabry hastalığı açısından taranmasını öneriyoruz.
Nedeni anlaşılamamış kronik böbrek hastalığı olan ve Fabry hastalığı ile ilişkili olabilecek nedeni açıklanamayan semptomları olan tüm kadın hastaların, yaşa bakılmaksızın taranmasını tavsiye ediyoruz.
Nephrol Dial Transplant 28: 505-517, 2013
Tarama metotları
Erkeklerde öncelikle a-Gal A enzimi aktivitesinin tayin edilmesini, bunun düşük bulunması durumunda mutasyon analizi yapılmasını öneriyoruz.
Kadınlarda öncelikli tarama metodu olarak mutasyon analizi yapılmasını tavsiye ediyoruz.
Takip
Tedavi
Böbrek dışı nedenlere bağlı indikasyon olmadığı sürece, proteinürisi (protein-kreatinin oranı >1 g/g) olan veya eGFR <60 ml/dak/1.73 m2 olan hastalarda enzim replasman tedavisine (ERT) başlanmasını önermiyoruz (1D).
Hemodiyaliz tedavisi gören bir hastada ERT indikasyonu varsa, bu tedavinin hemodiyaliz seansı sırasında yapılmasını öneriyoruz (1A).
Böbrek transplantasyonu için uygun olan hastalarda böbrek transplantasyonunu kıymetli bir seçenek olarak öneriyoruz.
Böbrek transplantasyonu yapıldıktan sonra, renal açıdan ERT tavsiye etmiyoruz fakat böbrek dışı indikasyonlarla tedavi verilebilir.
Çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü, çift-kör çalışma; 58 Fabry Hastası20 hafta boyunca 2 haftada bir, rekombinant a-galaktosidaz-A (1 mg/kg) veya plasebo
Eng et al: N Engl J Med 345; 9-16, 2001
Birincil Sonlanım Noktası: Renal mikrovasküler endotelyal globotriaosilseramid birikimininortadan kalktığı hastaların yüzdesi
20 haftalık takipte renal fonksiyonlarda iyileşme ve nöropatik ağrıda azalma plasebo ile aynı
• 6 ay sonra kontrol biyopsi yapılmış
• ERT alanlarda Glb3 endotelden, mesangiyal hücrelerden ve interstisyel alandan temizlenmiş,
• Fakat podositlerde, distal RT hücresinde ve düz kas hücresinde Glb3 depolanmasının devam ettiği gözlenmiş.
• Aynı hasta grubunun 4 yıllık takibinde
• 6 hastada (hepsi 40 yaş üstü) renal hastalık progresyonu olduğu,
• 2g/gün üzerinde proteinürileri mevcut,
• Başlangıca göre %50 oranında GS artışı olduğu tespit edilmiş.
• Kalan 52 hastada böbrek fonksiyonları stabil seyretmiş.
Banikazemi et al: Ann Intern Med 146: 77-86, 2007
9 ülkede, 41 merkezde, randomize, plasebo kontrollü, çift-kör çalışma; 82 Fabry Hastası35 hafta boyunca 2 haftada bir, agalsidaz beta (1 mg/kg) veya plasebo
Birincil Sonlanım Noktası: İlk klinik olaya kadar geçen süre(renal, kardiyak, serebrovasküler olay veya ölüm)
Banikazemi et al: Ann Intern Med 146: 77-86, 2007
%27 %42
82 hasta, hafif-orta KBH ort 53 ml/dak ve 1.3 g/d proteinüri) randomize agalsidaz b (1 mg/kg) veya plasebo, 35 aylık izlem
Banikazemi et al: Ann Intern Med 146: 77-86, 2007
Tedaviden yararlanan grup GFR≥55 ml/dak ve sKreatinin ≤1.5 mg/dl olan hastalar, fakat istatisteksel olarak anlamlı değil
Hughes et al: Heart 94: 153-158, 2008
Randomize, Çift-kör, Plasebo-kontrollü Çalışma; 6 Aydan sonra 2 Yıl Boyunca Açık Etiketli15 Hasta: 7 Hastada Agalsidaz Alfa Tedavisi, 8 Hastada Plasebo
Hughes et al: Heart 94: 153-158, 2008
Randomize, Çift-kör, Plasebo-kontrollü Çalışma; 6 Aydan sonra 2 Yıl Boyunca Açık Etiketli15 Hasta: 7 Hastada Agalsidaz Alfa Tedavisi, 8 Hastada Plasebo
24 saatlik Ġdrarda Glb3
atılında azalma
Plazmada Glb3 miktarında
azalma
Üç Farklı Prospektif Randomize, Plasebo-kontrollü Çalışmanın Verilerinin Analizi108 Erkek Hasta
Yıllık GFR düşüşü agalsidaz α grubunda 4.8 ml/dak iken, plasebo grubunda 7.0
ml/dak saptandı.
Aktif tedavi alan grupta proteinürisi 1g/d altında olan hastalarda GFR düşüşü 2.1
ml/dak iken, proteinürisi 1g/d üzerinde olan hastalarda GFR azalması 6.4 m/dak
olarak tespit edildi.
Sonuç olarak; yazarlar, bu veriler ışığında agalsidaz α’nın erkek hastalarda böbrek
fonksiyonlarını stabilize edebileceğini belirtmiş
Sonuç Olarak
• İntermittan, episodik ekstremite ağrısı,
• Kutanöz vasküler lezyonları (Angiokeratom),
• Hipohidrosis ,
• Genç erişkin bir hastada nedeni bilinmeyen SVH, stroke ve KBH bulunan ve
• İnsidental olarak renal sinus kistleri saptanan hastalarda
FABRY HASTALIĞI DÜŞÜNÜLMELİDİR
İlginiz için Teşekkürler …
