FACTORII CARE INFLUENTEAZA BIODISPONIBLITATEA

Factorii care influenteaza biodisponibilitatea sint dependenti de: medicament

organism

substante/alimente asociate

Factorii dependenti de medicament care influenteaza biodisponibilitatea.

Sint factori farmaceutici si fizico- chimici dependenti de:

1) forma farmaceutica tipul de forma farmaceutica (solutie, comprimat, drajeu, etc.)forma geometrica a formei farmaceuticeformularea influenteaza viteza si timpul tehnologia de fabricare de eliberare a substantei active din adjuvanti (tipul si proportia) forma farmaceutica

2) substanta activastructura chimica (sare, ester, complex, etc.)marimea particulelorsolubilitatea (hidro- / lipo - solubilitatea) dizolvareacoeficient de partitie lipide/apastarea fizica (anhidra/hidratata, cristalina/ amorfa, polimorfism) influenteaza viteza si timpul de doza de administrare dizolvare precum si absorbtia particularitati farmacocinetice la locul absorbtie substantei active.profil farmacocinetic retard

Dizolvarea

Reprezinta dispersarea unei substantei pina la nivel molecular/ionic, intr-un solvent. In organism dizolvarea se produce in lichidul biologic de la locul de administrare. Dizolvarea este o etapa:

prealabila absorbtiei si limitanta pentru absorbtie in cazul substantelor greu solubile in apa (sub 0,3 g / 100ml).

Viteza de dizolvare este dependenta de: raza particulelor

solubilitatea substantei

1

Marimea particulelor

Reducerea marimii particulelor creste suprafata de schimb substanta-solvent si implicit viteza de dizolvare (viteza de dizolvare creste cu gradul de dispersie si deci cu gradul de pulverizare).

Exemplu: griseofulvina se dizolva si se absoarbe cu atit mai bine cu cit este mai avansat pulverizata (ultramicronizata), astfel ca 250 mg ultramicronizate dau concentratii plasmatice mai mari decit 500 mg micronizate.

Exista si situatii in care nu este indicata reducerea dimensiunilor particulelor - substantele degradabile la pH-ul acid al stomacului (eritromicina baza).

Solubilitatea substantei

Este dependenta de starea fizica

starea chimica

constanta de disociere

Tabel 1 Influenta starii fizice asupra solubilitatii substantei

Starea fizica

Amorfa sau cristalina Formele amorfe sint mai solubile decit formele cristaline.Exemplu: insulina amorfa

Hidratata sau anhidra Forma anhidra este mai hidrosolubila decit forma hidratataExemplu: ampicilina anhidra este usor solubila in apa (1-10 ml),ampicilina trihidrat este foarte putin solubila in apa (150 ml )

Polimorfismul* Formele metastabile sint mai hidrosolubile decit forma stabila spre care tind.Exemplu: untul de cacao prezinta 4 forme polimorfe :

Forme polimorfe

Punct detopire °C

γ 18α instabile 22β’ 28β stabila 34,5

Formele polimorfe ale untului de cacao se transforma dupa secventaγ → α→β’→βExista deosebiri de solubilitate si biodisponibilitate intre diverseleforme de cristalizare ale substantei.Exemplu: forma I a aspirinei (cristalizata din etanol) realizeaza concentratii plasmatice duble fata de forma II (cristalizata din n- hexan)

2

* Polimorfism - proprietatea unei substante de a exista in mai multe forme cristaline, cu retele interne diferite, care prezinta proprietati fizice (densitate, solubilitate, spectru de absorbtie IR) si farmacologice diferite.

Tabel 2 Influenta starii chimice asupra solubilitatii

Starea chimica

Structura chimica tip sare Substantele bazice sau acide pot fi transformate in saruri pentrua li se mari hidrosolubilitatea (alcaloizi, anestezice locale).In cazul acizilor slabi, pentru a le creste solubilitatea in mediulacid gastric se recurge la transformarea acestora in saruri; sareaacidului respectiv functioneaza ca propriul ei tampon, ridicindpH-ul gastric de la acid, la un pHde 5-6, la care va aparea o cantitate mai mare de forma ionizata (mai hidrosolubila).Exemplu: acidul acetilsalicilic se utilizeaza sub forma de sarede sodiu.Nu toate sarurile cresc hidrosolibilitatea.Exemplu: la pencilina G, hidrosolubilitatea scade in ordinea:

sare de sodiu, sare de potasiu, sare de calciu, penicilina G acid, procain penicilina benzatin penicilina (structura retard)

Structura chimica tip ester Se recurge la transformarea in ester pentru a: masca gustul rau al substantei (cloramfenicol palmitat) impiedica distrugerea substantei active in tubul digestiv(eritromicina propionat) realiza structuri retard, deoarece in general transformarea in ester scade hidrosolubilitatea si viteza de dizolvare (esterii hormonilor steroizi sexuali, substante neuroleptice)Sint si situatii in care transformarea in ester determina crestereahidrosolubilitatii ( hidrocortizon hemisuccinat, formulat ca solutie i.v.)

Valenta Modificarea valentei poate influenta absorbtia si biodisponibilitatea.Exemplu: Fe2+ se absoarbe prin transport activ, iar Fe3+ nu;absorbtia Fe2+ este diferita si in functie de felul anionului, careinfluenteaza gradul de ionizare.

3

Tabel 3 Influenta gradului de disociere si relatia dintre pKa si pH

Gradul de disociere Gradul de disociere depinde de constanta de disociere (pKa) si pH-ul mediului de lalocul de administrare.pH-ul modifica gradul de ionizare si raportul intre cantitatea de forma:

ionizata - mai hidrosolubila si

neionizata- mai liposolubilaAcizii slabi se afla sub forma ionizata, in cantitate mai mare, intr-un mediu bazic, incare se vor dizolva mai rapid; bazele slabe sint sub forma ionizata in mediu acid.Pentru a favoriza hidrosolubilitatea acizilor se poate adauga ca substanta auxiliara informa farmaceutica o substanta bazica (creste pH-ul si favorizeaza ionizarea).Exemplu:

acid acetilsalicilic + bicarbonat de sodiu acid acetilsalicilic + gluconat de calciu aspirina tamponata

pH-ul care favorizeaza ionizarea influenteaza negativ trecerea prin membranelebiologice si deci absorbtia (forma neionizata este mai liposolubila si trece mai usor prin membrane).pH-urile extreme (acid,bazic) favorizeaza disocierea si dizolvarea defavorizeaza difuziunea simpla (prin membrana)Concluzie: trebuie gasit un pH optim care sa asigure atit o dizolvare cit si o absobtie mai buna.

Figura 1 Disocierea in apa a unui acid, a unei baze si a unei sari

4

Figura 2 Disocierea in apa a unui acid slab si a unui acid tare

Factorii dependenti de organism care influenteaza biodisponibilitatea

Factori generali care influenteaza transferul prin membranele biologice

Tabel 4 Factori generali care influenteaza transferul prin membranele biologice

Factori dependenti de Membrana Mediul de pe cele doua fete ale membranelor

Tipul membranei Lipidele Porii Sistemele membranare active de transport Polarizarea Starea fiziologica /patologica a membranei

Proteinele din mediul respectiv (cavitare,plasmatice, tisulare) pH-ul mediului Alte substante, cu care substanta respectivapoate interactiona Vascularizatia si debitul circulator local

Acesti factori pot suferi modificari; principalul factor care poate fi modificat este pH-ul:

virsta → la nou-nascut pH-ul gastric este neutru, ajungind la pH acid in jurul virstei de trei ani

stari fiziologice particulare → la gravide pH-ul gastric creste cu 40% fata de normal

stari patologice →hipo-, a-, hiper- / clorhidrie

bioritmuri → in timpul noptii, in stare de somn, se instituie o acidoza.

Continutul in proteine pe cele doua fete ale membranei poate fluctua in starile:

fiziologice particulare → hipoproteinemie in sarcina si la virstele extreme

patologice → hipoproteinemie in insuficienta hepatica

5

Factorii particulari dependenti de organism care influenteaza biodisponibilitatea

Tabel 5 Clasificarea factorilor particulari dependenti de organism

Factori particulari Calea de administrare Tipul membranelor biologice strabatute si numarul lor,la nivelul caii de administrareSuprafata si grosimeaVascularizatia si debitul circulator localTimpul de contactpH-ul la locul de absorbtieEfectul de prim pasajModul de administrare (perfuzie/bolus, doza unica/ doze repetate)

Starea fiziologica ObisnuitaParticulara (stare de graviditate, virste extreme, etc.)Bioritmurile

Starea patologica A caii respectiveSistemicaAnomalii genetice

Numarul de membrane strabatute

dupa administrarea pe cai naturale, absorbtia necesita transferul prin doua tipuri de membrane:

1) Epiteliile mucoaselor sau epiderma2) Endoteliul capilarelor din tesutul subepitelial sau subepidermic

dupa administrarea pe cai artificiale (parenterale) absorbtia se reduce la traversarea unui singur tip de membrana:

1) Endoteliul capilar

Prin urmare, biodisponibilitatea pe caile injectabile este in general mai mare comparativ cu caile naturale (exceptie caile sublinguala si alveolara).

Suprafata membranei

Se remarca prin suprafata mare mucoasa intestinala (calea p.o.) - 100 m2

epiteliul alveolar (calea respiratorie) - 200m2

Grosimea membranei

Se evidentiaza ca membrane subtiri epiteliul alveolar

mucoasa sublinguala

6

Timpul de contact

Timpul de contact intre suprafata absorbanta si substanta activa este mare in cazul caii:

1) p.o. pentru absorbitia la nivel intestinal (in conditii fiziologice)2) i.m. si s.c. in functie de debitul circulator local si de forma farmacutica

Tabel 6 Factori specifici care modifica timpul de contact

Factori care tind sa scurteze timpul de contact prelungeasca timpul de contact calea sublinguala - secretia salivara (apar 2 pic-uri ale concentratiei plasmatice: unul pentru absorbtia sublinguala ,iarcelalalt pentru absorbtia per os) calea intrarectala - reflexul de respingere calea oculara - secretia lacrimala si canalul lacrimo-nazal calea respiratorie:

secretiile nazale secretiile bronsice mucoase umiditatea aerului (reduce bd. substantelor higroscopiceprin marirea diametrului particulelor de aerosoli si retinerealor in caile respiratorii superioare)

In cazul mucoasei gastrice - administrareain prezenta alimentelor

Vascularizatia

Mucoasele foarte bine vascularizate sint:

1) mucoasa intestinala2) mucoasa sublinguala3) mucoasa nazala

Efectul de prim pasaj

metabolizarea substantei active inainte de a ajunge in circulatia sistemica reprezentat de pierderea de substanta activa prin metabolizare la nivelul caii de administrare si

diminuarea concentratiei sangvine circulante si deci a efectului terapeutic se exprima prin coeficientul de extractie al organului care extrage substanta activa si o

metabolizeaza (E)

Tabel 7 Caile de administrare ale medicamentelor si efectele de prim pasaj posibile

Efectul de prim pasaj Caile supuse efectului de prim pasajFara efect de prim pasaj Intrarateriala

Intracardiaca Efect de prim pasaj pulmonar Intravenoasa

Sublinguala

7

Intrarectala inferioara Intraosoasa Intraseroasa

Efect de prim pasaj hepatic si pulmonar Intrarectala superioaraEfect de prim pasaj intestinal, hepatic si pulmonar Orala

Figura 3 Efectul de prim pasaj hepatic

Modificarile de biodisponibilitate pot induce variatii din punct de vedere terapeutic, echivalente cu o modificare de doza si anume in:

Intensitatea efectului farmacologic Timpul de debut al efectului Timpul efectului maxim Durata efectului farmacologic

8

Intensitatea si frecventa efectelor secundare

Exemplu: aspirina

Forma I realizeaza concentratii plasmatice duble fata de forma IIComprimatele efervescente dau concentratii duble fata de comprimatele obisnuiteFormele enterosolubile determina concentratia plasmatica maxima la 6 ore de la administrare (cele gastrosolubile la ~ 1 ora de la administrare)

9